JP2020500006A - 抗lag−3抗体および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、その全体が引用により本明細書に取り込まれる配列表を含む。2017年10月5日に作成された配列表の電子コピーの名称は022675_WO057_SL.txtであり、そのサイズは64,693バイトである。
a)それぞれ配列番号35、36、37、38、39および40;
b)それぞれ配列番号41、42、43、44、45および40;
c)それぞれ配列番号35、42、46、44、47および40;
d)それぞれ配列番号48、49、50、51、47および52;
e)それぞれ配列番号53、54、55、44、45および40;
f)それぞれ配列番号56、57、58、59、60および61;または
g)それぞれ配列番号62、63、64、65、66および67。
a)配列番号3のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%)同一であるVH、および配列番号4のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%)同一であるVLを有する;
b)配列番号7のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%)同一であるVH、および配列番号8のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%)同一であるVLを有する;
c)配列番号11のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%)同一であるVH、および配列番号12のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%)同一であるVLを有する;
d)配列番号15のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%)同一であるVH、および配列番号16のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%)同一であるVLを有する;
e)配列番号19のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%)同一であるVH、および配列番号20のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%)同一であるVLを有する;
f)配列番号23のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%)同一であるVH、および配列番号24のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%)同一であるVLを有する;または
g)配列番号27のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%)同一であるVH、および配列番号28のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%)同一であるVLを有する。
a)配列番号3のアミノ酸配列を含むか、またはからなるVH、および配列番号4のアミノ酸配列を含むか、またはからなるVLを有する;
b)配列番号7のアミノ酸配列を含むか、またはからなるVH、および配列番号8のアミノ酸配列を含むか、またはからなるVLを有する;
c)配列番号11のアミノ酸配列を含むか、またはからなるVH、および配列番号12のアミノ酸配列を含むか、またはからなるVLを有する;
d)配列番号15のアミノ酸配列を含むか、またはからなるVH、および配列番号16のアミノ酸配列を含むか、またはからなるVLを有する;
e)配列番号19のアミノ酸配列を含むか、またはからなるVH、および配列番号20のアミノ酸配列を含むか、またはからなるVLを有する;
f)配列番号23のアミノ酸配列を含むか、またはからなるVH、および配列番号24のアミノ酸配列を含むか、またはからなるVLを有する;または
g)配列番号27のアミノ酸配列を含むか、またはからなるVH、および配列番号28のアミノ酸配列を含むか、またはからなるVLを有する。
a)配列番号4および34のアミノ酸配列を含むか、またはからなるLC;ならびに配列番号3および30のアミノ酸配列を含むか、またはからなるHCを有する;
b)配列番号8および34のアミノ酸配列を含むか、またはからなるLC;ならびに配列番号7および30のアミノ酸配列を含むか、またはからなるHCを有する;
c)配列番号12および34のアミノ酸配列を含むか、またはからなるLC;ならびに配列番号11および30のアミノ酸配列を含むか、またはからなるHCを有する;
d)配列番号16および34のアミノ酸配列を含むか、またはからなるLC;ならびに配列番号15および30のアミノ酸配列を含むか、またはからなるHCを有する;
e)配列番号20および34のアミノ酸配列を含むか、またはからなるLC;ならびに配列番号19および30のアミノ酸配列を含むか、またはからなるHCを有する;
f)配列番号24および34のアミノ酸配列を含むか、またはからなるLC;ならびに配列番号23および30のアミノ酸配列を含むか、またはからなるHCを有する;または
g)配列番号28および32のアミノ酸配列を含むか、またはからなるLC;ならびに配列番号27および30のアミノ酸配列を含むか、またはからなるHCを有する。
a)20μg/mLの濃度において、フローサイトメトリーによる競合アッセイによって決定された場合に、ヒトLAG−3のA375細胞上のヒトMHCクラスIIへの結合を陰性対照抗体と比較して85%よりも大きく減少させる;
b)20μg/mLの濃度において、フローサイトメトリーによる競合アッセイによって決定された場合に、ヒトLAG−3のA375細胞上のヒトMHCクラスIIへの結合を陰性対照抗体と比較して35%〜85%減少させる;
c)Jurkat細胞上に発現しているヒトLAG−3とRaji細胞上に発現しているヒトMHCクラスIIとの間の結合を遮断する;
d)フローサイトメトリーによって測定された場合、ヒトLAG−3に0.1nM以下のEC50で結合する;
e)フローサイトメトリーによって測定された場合、カニクイザルLAG−3に0.3nM以下のEC50で結合する;
f)表面プラズモン共鳴によって測定された場合、ヒトLAG−3に3.0×10−8以下のKDで結合する;
g)表面プラズモン共鳴によって測定された場合、カニクイザルLAG−3に1.5×10−7以下のKDで結合する;
h)表面プラズモン共鳴によって測定された場合、マウスLAG−3に3.5×10−8以下のKDで結合する;
i)ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)で処理されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)におけるIL−2産生を刺激する;
j)ヒトT細胞中のLAG−3の細胞内レベルを減少させる;
k)ヒトT細胞の培養物中のLAG−3の溶解レベルを減少させる
l)インビボ(in vivo)において腫瘍増殖の退縮を誘導する;
m)インビボにおいて腫瘍増殖を遅延させる;および
n)抗体25F7−Lag3.5と同一のヒトLAG−3のエピトープに結合しない。
a)配列番号68のアミノ酸残基H85、P86、A87、P89、S91、W92およびG93;
b)配列番号68のアミノ酸残基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、G93、P94、P96、R98、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148およびR163;
c)配列番号68のアミノ酸残基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、P96、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148およびR163;または
d)配列番号68のアミノ酸残基G107、L109、R110およびS111。
a)配列番号68のアミノ酸残基78〜105および123〜131;
b)配列番号68のアミノ酸残基23〜30、40〜66、88〜105、123〜137および148〜152;または
c)配列番号68のアミノ酸残基23〜30、40〜66、98〜105、118〜137および148〜161。
本発明は、LAG−3に対する抗体およびその抗原結合部分を提供する。特定の実施態様において、本明細書に開示される抗体は、ヒトイディオタイプを有する抗体を作成できるトランスジェニックラットから作成されたヒト抗体である。別の実施態様において、抗体はニワトリCDR配列およびヒトフレームワーク領域を含むニワトリ由来キメラ抗体であり、ここでフレームワーク領域はヒト化されている。
a)それぞれ配列番号35、36、37、38、39および40;
b)それぞれ配列番号41、42、43、44、45および40;
c)それぞれ配列番号35、42、46、44、47および40;
d)それぞれ配列番号48、49、50、51、47および52;
e)それぞれ配列番号53、54、55、44、45および40;
f)それぞれ配列番号56、57、58、59、60および61;または
g)それぞれ配列番号62、63、64、65、66および67。
a)それぞれ配列番号37および40;
b)それぞれ配列番号43および40;
c)それぞれ配列番号46および40;
d)それぞれ配列番号50および52;
e)それぞれ配列番号55および40;
f)それぞれ配列番号58および61;または
g)それぞれ配列番号64および67。
a)それぞれ配列番号3および4;
b)それぞれ配列番号7および8;
c)それぞれ配列番号11および12;
d)それぞれ配列番号15および16;
e)それぞれ配列番号19および20;
f)それぞれ配列番号23および24;または
g)それぞれ配列番号27および28。
a)それぞれ配列番号3および4;
b)それぞれ配列番号7および8;
c)それぞれ配列番号11および12;
d)それぞれ配列番号15および16;
e)それぞれ配列番号19および20;
f)それぞれ配列番号23および24;または
g)それぞれ配列番号27および28。
a)配列番号3および30のアミノ酸配列を含むHCならびに配列番号4および34のアミノ酸配列を含むLC;
b)配列番号7および30のアミノ酸配列を含むHCならびに配列番号8および34のアミノ酸配列を含むLC;
c)配列番号11および30のアミノ酸配列を含むHCならびに配列番号12および34のアミノ酸配列を含むLC;
d)配列番号15および30のアミノ酸配列を含むHCならびに配列番号16および34のアミノ酸配列を含むLC;
e)配列番号19および30のアミノ酸配列を含むHCならびに配列番号20および34のアミノ酸配列を含むLC;
f)配列番号23および30のアミノ酸配列を含むHCならびに配列番号24および34のアミノ酸配列を含むLC;または
g)配列番号27および30のアミノ酸配列を含むHCならびに配列番号28および32のアミノ酸配列を含むLC。
a)配列番号68のH85、P86、A87、P89、S91、W92およびG93から選択される1、2、3、4、5、6または全7個のアミノ酸残基(例えば抗体15532);
b)配列番号68のA40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、G93、P94、P96、R98、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148およびR163から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31または全32個のアミノ酸残基(例えば抗体15431);
c)配列番号68のA40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、P96、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148およびR163から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28または全29個のアミノ酸残基(例えば抗体15572);または
d)配列番号68のG107、L109、R110およびS111から選択される1、2、3または全4個のアミノ酸残基(例えば抗体15011)。
a)配列番号68の残基78〜105および123〜131から選択される2または3個のアミノ酸セグメント(例えば抗体15532);
b)配列番号68の残基23〜30、40〜66、88〜105、123〜137および148〜152から選択される1、2、3、4または5個のアミノ酸セグメント(例えば抗体15431);
c)配列番号68の残基23〜30、40〜66、98〜105、118〜137および148〜161から選択される1、2、3、4または5個のアミノ酸セグメント(例えば抗体15572);または
d)配列番号68のアミノ酸残基98〜105(例えば抗体15011)。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の抗LAG−3抗体の結合特異性(例えば抗原結合部分を含む)、および別の抗LAG−3抗体(例えば、本明細書に記載の別の抗LAG−3抗体)または異なるタンパク質(別の免疫チェックポイントタンパク質、がん抗原、またはその活性が疾患状態(がんなど)を媒介する別の細胞表面分子など)を標的とする抗体の結合特異性を有する二重特異性結合分子を提供する。そのような二重特異性結合分子は当分野で公知であり、様々な種類の二重特異性結合分子の例が本明細書の他の箇所で与えられる。
本発明はまた、本明細書に記載の抗LAG−3抗体またはその抗原結合部分をコードする核酸分子および配列を提供する。いくつかの実施態様において、種々の核酸分子が、抗LAG−3抗体またはその抗原結合部分の重鎖および軽鎖アミノ酸配列をコードしている。他の実施態様において、同じ核酸分子が、抗LAG−3抗体またはその抗原結合部分の重鎖および軽鎖アミノ酸配列をコードしている。
発現ベクターには、プラスミド、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、植物ウイルス(カリフラワーモザイクウイルス、タバコモザイクウイルスなど)、コスミド、YACおよびEBV由来エピソームなどが含まれる。抗体をコードする配列は、ベクター内の転写および翻訳制御配列が抗体をコードする配列の転写および翻訳を調節するという意図される機能を発揮するように、ベクターに連結され得る。発現ベクターおよび発現制御配列は、使用される発現宿主細胞と適合するように選択され得る。抗体の軽鎖をコードする配列および抗体の重鎖をコードする配列は別々のベクターに挿入され得、同一または異なる発現制御配列(例えばプロモーター)に動作可能に連結され得る。ある実施態様において、両方のコード配列は同一の発現ベクターに挿入され、同一の発現制御配列(例えばプロモーター)を分離するために同一の発現制御配列(例えば共通のプロモーター)に、または異なる発現制御配列(例えばプロモーター)に動作可能に連結され得る。抗体をコードする配列は、標準的な方法(例えば、抗体遺伝子フラグメントおよびベクター上の相補的な制限部位の連結、または制限部位が存在しない場合には平滑末端の連結)によって発現ベクターに挿入され得る。
本発明のさらなる態様は、本発明の抗体組成物ならびに抗体およびその抗原結合部分を産生する方法に関する。本発明のこの態様のある実施態様は、本明細書に規定される抗体を産生する方法に関し、この方法は、抗体を発現できる組換え宿主細胞を提供すること、前記宿主細胞を抗体の発現に適した条件下で培養すること、および得られた抗体を単離することを含む。そのような組換え宿主細胞におけるそのような発現によって産生した抗体は、本明細書において「組換え抗体」と呼ばれる。本発明はまた、そのような宿主細胞の子孫細胞、およびこの子孫細胞によって産生された抗体も提供する。
本発明の別の態様は、本発明の抗LAG−3抗体もしくはその抗原結合部分、二重特異性結合分子または抗体組成物を活性成分として(または唯一の活性成分として)含む医薬組成物である。医薬組成物は、本明細書に記載のあらゆる抗LAG−3抗体もしくはその抗原結合部分、二重特異性結合分子または抗体組成物を含み得る。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、LAG−3関連障害および/またはがんの改善、予防および/または処置を対象とする。本明細書において、LAG−3関連障害またはLAG−3介在性障害は、LAG−3活性の調節によって改善し、またはその進行が遅延する障害、疾患または状態を指す。いくつかの実施態様において、組成物は、免疫系の活性化を対象とする。ある実施態様において、組成物は、組織(皮膚、肺、腸、結腸、卵巣、脳、前立腺、腎臓、軟部組織、造血系、頭頚部、肝臓、膀胱、***、胃、子宮および膵臓など)から生じたがんの改善、予防および/または処置を対象とする。ある実施態様において、がんは、線維肉腫、肺がんまたは黒色腫である。ある実施態様において、がんは、神経膠芽腫、神経膠肉腫または大腸がんである。ある実施態様において、本発明の医薬組成物は乾癬の処置を対象とする。
ある態様において、本発明の抗LAG−3抗体およびその抗原結合部分、抗LAG−3組成物ならびに二重特異性結合分子は、それを必要とするヒトの免疫系を増強または活性化するのに使用される。いくつかの実施態様において、患者は免疫抑制されている。例えば、医師は、本発明の抗LAG−3抗体を単独または他の治療物質と組み合わせて(連続的または同時に)投与することによって、患者自身の免疫系の抗がん活性を増強し得る。LAG−3抗体は免疫細胞におけるLAG−3の活性を調節し、抗がん免疫の増強をもたらす。
a)そのような成分が、処置を必要とする患者に前記成分を実質的に同時に放出する単回投与形態に共に製剤化されている場合における、本発明の抗体/抗原結合部分/抗体組成物/二重特異性結合分子および治療物質のそのような組み合わせの前記患者への同時投与、
b)そのような成分が、処置を必要とする患者によって実質的に同時に服用される別々の投与形態に互いに別々に製剤化されている場合(これにより前記成分は前記患者に実質的に同時に放出される)における、本発明の抗体/抗原結合部分/抗体組成物/二重特異性結合分子および治療物質のそのような組み合わせの前記患者への実質的な同時投与、
c)そのような成分が、処置を必要とする患者によって各投与間に有意な時間間隔を伴って連続して服用される別々の投与形態に互いに別々に製剤化されている場合(これにより前記成分は前記患者に実質的に異なる時間に放出される)における、本発明の抗体/抗原結合部分/抗体組成物/二重特異性結合分子および治療物質のそのような組み合わせの前記患者への連続投与;および
d)そのような成分が、前記成分を制御された様式で放出する単回投与形態に共に製剤化されている場合(これにより、これらは前記患者に同時および/または異なる時間に、同時に、連続的に、および/または重複して放出される)における、本発明の抗体/抗原結合部分/抗体組成物/二重特異性結合分子および治療物質のそのような組み合わせの前記患者への連続投与、ここで各部分は同じ経路または異なる経路のいずれかで投与され得る。
本発明の抗体もしくはその抗原結合部分、抗体組成物または二重特異性結合分子は、問題となる状態の処置のために有効量で(すなわち所望の結果を達成するのに必要な用量および期間で)投与される。治療有効量は、処置される特定の状態、患者の年齢、性別および体重、ならびに抗体が単独の処置として投与されるか、または1以上のさらなる抗がん処置と組み合わせて投与されるかなどの要因に従って変動し得る。
本発明の抗体はまた、診断プロセス(例えばインビトロ、エクスビボ)において有用である。例えば、抗体は、患者由来の試料(例えば組織試料または体液試料(炎症性滲出液、血液、血清、腸液、唾液または尿など))中のLAG−3のレベルを検出および/または測定するのに使用され得る。適切な検出および測定方法には、フローサイトメトリー、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、化学発光アッセイ、ラジオイムノアッセイおよび免疫組織学などの免疫学的方法が含まれる。本発明はさらに、本明細書に記載の抗体を含むキット(例えば診断キット)を包含する。
2つの抗LAG−3抗体レパートリーを、LAG−3細胞外ドメイン(ECD)またはLAG−3 ECD Fc融合タンパク質での免疫によって作製した。1つの抗体ライブラリーを、免疫化OmniRat(登録商標)ラット由来の単一細胞ソーティングされたB細胞からSymplex(商標)抗体発見技術(Osborn et al., J Immunol. 190(4): 1481-90 (2013); Meijer et al., J Mol Biol. 358(3): 764-72 (2006))を用いて調製した。この抗体レパートリー由来の発現コンストラクトは、IgG1抗体のFc領域のエフェクター機能を減少させることが知られている2つの変異(L234A/L235A)(Hezareh et al., J Virol. 75(24):12161-8 (2001))を有するIgG1形式の完全ヒト免疫グロブリンをコードしていた。第2の抗体レパートリーを、免疫化野生型ニワトリ(セキショクヤケイ)のリンパ器官から生じた単一細胞ソーティングされたB細胞を用いて構築した。
ヒトに投与した場合に最小限の免疫原性を有するが、親のニワトリ抗体の特異性および親和性を実質的に保持する抗体分子を作製するために、ニワトリ由来抗LAG−3抗体のフレームワーク領域のヒト化を行った。
25F7−Lag3.5およびBAP050の抗体類似体の重鎖および軽鎖可変領域をコードするアミノ酸配列を、それぞれ米国特許出願公開2014/0093511 A1(配列番号12および14)およびPCT特許出願公開WO2015/138920 Al(配列番号6および16)から取得した。タンパク質配列を、ヒトコドンの使用を伴ってDNA配列に逆翻訳した。次に、対応するDNA配列を合成し、ヒトIgG4重鎖またはカッパ軽鎖定常領域のコード配列を含む発現ベクターにクローン化し、これは完全長抗体の発現をもたらした。Fabアームの交換を妨げるために、228位のセリン残基をプロリンに置換した(Angal et al., Mol. Immunol. 30:105-108 (1993))。得られた発現プラスミドをCHO細胞に標準的なタンパク質発現系を用いて遺伝子導入した。対応する抗体上清を標準的なプロテインA精製カラムクロマトグラフィーを用いて精製した。
大規模なパネルのLAG−3特異的mAbがブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)で処理された末梢血単核細胞(PBMC)からのIL−2分泌を刺激する能力を、単一のドナー由来のPBMCを用いて評価した。SEBはMHCクラスII分子およびT細胞受容体(TCR)の特異的なVβ領域に結合するスーパー抗原であり、T細胞の非特異的な刺激を誘導する。これは、ポリクローナルT細胞活性化/増殖およびサイトカイン(IL−2を含む)の放出をもたらす。健常なドナー由来のバフィーコートから単離されたヒトPBMCを384ウェルプレートに播種し、未処理のまま放置したか、または10ng/mL SEBおよび10μg/mLの抗体で処理した。加湿インキュベーター中において37℃で48時間後、上清を取り出し、IL−2 ELISAキット(Life Technologies)を用いてIL−2レベルを分析した。
抗体の結合についてのEC50値をフローサイトメトリーによって決定するために、FreeStyle(商標) MAX試薬(Invitrogen、カタログ番号16447−100)を用いて、CHO−S細胞に一過性に遺伝子導入し、ヒトまたはカニクイザルLAG−3を発現させた。抗体を染色緩衝液(PBS;2% FBS;NaN3)中に10μg/mLから0.05μg/mLまで3倍希釈で滴定し、ヒトまたはカニクイザルLAG−3遺伝子導入細胞のいずれかと混合およびインキュベートした。染色緩衝液で2回洗浄した後、細胞に結合した抗体をヤギ抗ヒトIgG(H+L)AF647二次抗体(Molecular Probes、カタログ番号A21445)の添加によって明らかにした。ハイスループットフローサイトメトリー(iQue(登録商標) Screener、Intellicyt)を用いて試料を取得し、ForeCyt(登録商標)ソフトウェアを用いてAF647について抗体濃度に対して平均蛍光強度(MFI)をプロットすることによってデータを分析した。EC50値をForeCyt(登録商標)の「用量反応グラフ」機能を用いて計算した。
表1.抗体特性の概要
この実施例は、表面MHCII陽性A375細胞および蛍光色素標識された可溶性LAG−3を用いてフローサイトメトリー競合アッセイを行うことによって、抗LAG−3抗体が主要組織適合複合体II(MHCII)遮断活性についてどのようにテストされたかを説明する。
表2.抗LAG−3抗体存在下におけるLAG−3のA375細胞上のMHCIIへの結合の遮断
7種の抗LAG−3 mAbがブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)で処理された末梢血単核細胞(PBMC)からのIL−2分泌を刺激する能力を評価した。この実施例は、数種のPBMCドナーにおける7種の抗LAG−3 mAbの有効性を記述する。さらに、他の配列クラスター由来の4種の抗LAG−3 mAbの有効性を記述する。配列クラスターの番号は抗体番号の後の括弧内に示され、実施例13にさらに記述される。抗LAG−3抗体を、実施例4に記載されるようにSEB+PBMCアッセイにおいて10または12.5μg/mLでテストした。
7種の抗LAG−3 mAbをさらに特徴付けるため、LAG−3−MHCクラスII相互作用を遮断する能力を細胞に基づくアッセイにおいてテストした。
選択された抗LAG−3 mAbをさらに特徴付けるために、LAG−3レベルを下方制御する能力を、LAG−3を過剰発現するT細胞株においてテストした。
この実施例は、2つの同質遺伝子的なマウス腫瘍モデルにおける抗体15011のインビボ有効性を示す。
2×105個のSa1N(線維肉腫)細胞および5×106個のASB−XIV(肺がん)細胞を、6〜8週齢の雌性A/J(Sa1N)マウスまたはBALB/cAnNRj(ASB−XIV)マウスの側腹部に皮下接種した。腫瘍を2つの寸法においてキャリパーで週に3回測定し、mm3における腫瘍体積を、式:(幅)2×長さ×0.5に従って計算した。接種後5〜7日目の30〜50mm3の平均腫瘍サイズにおいて、マウスを10匹の動物の2つの群に無作為に分け、処理を開始した。マウスを、賦形剤緩衝液またはモノクローナル抗体15011の腹腔内注射によって週に3回、全体で6回処理し、その後を観察期間とした。抗体処理を10mg/kgで投与した。ボンフェローニの多重比較検定を伴う二元配置分散分析を適用し、処理群間の各時点における腫瘍体積を比較した。GraphPad Prismバージョン5.0(GraphPad Software, Inc.)を用いて統計解析を行った。
結果は、テストされた同質遺伝子的腫瘍モデルにおける抗体15011の著しい腫瘍阻害効果を示した(*P<0.001)(図6)。15011は、Sa1N腫瘍を移植されたマウスの50%において腫瘍増殖の退縮を誘導し、ASB−XIV同質遺伝子的腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖の遅延をもたらした。
この実施例は、半ヒト化異種移植腫瘍モデルにおける抗体15532のインビボ有効性を示し、ここでNOGマウスの免疫系はヒトPBMCを用いて再構成され、マウスにヒトメラノーマA375細胞を移植した。
試験の0日目において、NOGマウスに2〜4.5×106個のA375メラノーマ細胞を皮下注射し、試験の2日目においてマウスは9または12×106個のPBMCを腹腔内に受けた。各実験において単一のドナー由来のPBMCを用いた。PBMCを接種した日に処理を開始し、マウスを賦形剤緩衝液またはモノクローナル抗体15532(10mg/kg)の腹腔内注射によって週に3回、全体で6または9回処理し、その後を観察期間とした。腫瘍を2つの寸法においてキャリパーで週に3回測定し、mm3における腫瘍体積を、式:(幅)2×長さ×0.5に従って計算した。ボンフェローニの多重比較検定を伴う二元配置分散分析を適用し、処理群間の各時点における腫瘍体積を比較した。GraphPad Prismバージョン5.0(GraphPad Software, Inc.)を用いて統計解析を行った。
図7は、抗LAG−3処理に応答した2つの異なるヒトPBMCドナーを用いた2つの実験からの結果を示す。15532での処理は、賦形剤で処理した群と比較して有意な腫瘍増殖の遅延をもたらした[P<0.05(ドナー1)およびP<0.001(ドナー2)]。
この実施例は、表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定される抗LAG−3抗体のヒト、カニクイザルおよびマウスLAG−3細胞外ドメインへの結合を示す。ヒトLAG−3のタンパク質配列は、UniProtアクセッション番号P18627(配列番号68)として入手可能である。カニクイザルLAG−3のタンパク質配列は、NCBIアクセッション番号XP_005570011.1(配列番号69)として入手可能である。マウスLAG−3のタンパク質配列は、UniProtアクセッション番号Q617900(配列番号72)として入手可能である。
速度論的結合解析を、IBIS MX96 SPR装置(IBIS Technologies, The Netherlands)と組み合わせた連続フローマイクロスポッター(Continuous Flow Microspotter)(CFM、Wasatch Microfluidics、Salt Lake City、US)を用いて表面プラズモン共鳴(SPR)によって行った。
親和性測定の結果は、評価された抗体15532、15431、15572、15011および参照抗体類似体25F7−Lag3.5が種々の親和性でヒトおよびカニクイザルLAG−3に結合することを示す。15011はマウスLAG−3との交差反応性を有する唯一の抗体である。詳細な結合の速度論を以下の表3に示す。
表3.SPRによって測定された抗LAG−3 Fabフラグメントの、ヒト、カニクイザルおよびマウスLAG−3 ECDへの結合の速度論
この実施例は、サンドウィッチアッセイにおける対での競合パターンに基づいて、抗LAG−3抗体をどのようにエピトープビンに分類したかを説明する。異なるエピトープビンに属する抗体は、LAG−3 ECD上の異なるエピトープを認識する。
対の抗体競合の調査を、IBIS MX96 SPR装置(IBIS Technologies, The Netherlands)と組み合わせた連続フローマイクロスポッター(CFM)(Wasatch Microfluidics, US)を用いて表面プラズモン共鳴(SPR)分析によって行った。表面プラズモン共鳴イメージング分析を、ヤギ抗ヒトIgG Fc SensEye(登録商標) SPRセンサー(Ssens BV, The Netherlands)上で行った。全13種の抗LAG−3抗体(参照抗体25F7−Lag3.5を含む)を、0.05%Tween20を含むPBS緩衝液(PBS−T)、pH7.0で7.5μg/mLに希釈した。抗体を、連続フローマイクロスポッターを用いて15分間スポッティングすることによって抗Fcセンサー表面上に捕獲した。スポッティング後、SensEye(登録商標)をIBIS MX96バイオセンサー内に配置し、残りの抗Fc部位を30μg/mLの非特異的ヒトIgG1の注入によって遮断した。捕獲された抗体をFixIt kit(Ssens BV、The Netherlands)を用いて表面に結合した。センサーを調製した後、センサー上に注入された場合に、固定化された抗体(リガンド)を用いて溶液中の一価のLAG−3抗原(50nM、Acro Biosystems, China)を捕獲した。次に、(PBS−T緩衝液で15μg/mLに希釈された)LAG−3抗体のパネルを分析物としてセンサー上に1つずつ注入し、サンドウィッチアッセイにおいて捕獲されたLAG−3への結合についてテストし、抗体競合パターンを確立した。各抗体の注入後、センサー表面を100mM H3PO4緩衝液、pH3.0を用いて再生した。
13種の抗LAG−3抗体の競合パターンを図8に示す。抗体をそれらのID番号に従って名付け、クラスター群を括弧内に記載している。クラスターメンバー由来のタンパク質配列は高度に関連しており、数個の位置が異なるのみであるため、同一のクラスター群由来のmAbは同一のエピトープビンに結合することが予想される。
抗体エピトープは一般に、直線状エピトープ(連続エピトープとも呼ばれる)または立体構造エピトープ(不連続エピトープとも呼ばれる)として特徴付けられ得る。直線状エピトープは単一の連続するアミノ酸配列に基づいて規定されるが、立体構造エピトープは多くのより小さく不連続な直鎖状配列または単一の接触残基からなり得る。抗体と抗原との間の分子間タンパク質界面でクラスター形成する接触残基の一群はホットスポットとも呼ばれる(Moreira et al., Proteins 68(4):803-12 (2007))。現在、ほとんどのB細胞エピトープは、2〜5アミノ酸が結合の大部分に寄与する15〜22アミノ酸残基に及ぶ平均的なエピトープを伴って(Sivalingam and Shepherd, Mol Immunol. 51(3-4):304-92012 (2012), Kringelum et al., Mol Immunol. 53(1-2):24-34 (2013))、本質的に不連続であることが広く認められている(Sivalingam and Shepherd、上記)。
ヒトLAG−3受容体(CD223)は、427アミノ酸(23〜450残基)の細胞外ドメイン(ECD)ならびにそれに続く膜貫通ドメイン(451〜471残基)および細胞質ドメイン(472〜525残基)を含む525アミノ酸(AA)の膜貫通タンパク質である。LAG−3 ECDは4つの免疫グロブリンドメイン(D1〜D4)を含み、第1のドメイン(IgV型ドメイン)はリガンド結合(MHCII結合)に関与し、残りの3つのドメインはIgC2型ドメインである。リガンド結合には最初の2つのN末端ドメイン(D1〜D2)のみで十分であり、D2は正確な受容体提示に必要であることが示されている(Huard et al., Proc Natl Acad Sci USA 94:5744-5749 (1997), Andrews et al., Immunol Rev. 276(1):80-96 (2017))。ドメイン1は、他のIgVドメインには見出されない、リガンド結合に重要であることが示されている30アミノ酸のさらなる固有の区間(追加のループ)を含む。アミノ酸(AA)99、110、125、131および137はまた、リガンド結合に重要なアミノ酸(成熟タンパク質におけるY77、R88、R103、D109、R115)として同定されている(Huard et al.、上記;Andrews et al.、上記)。LAG−3の構造は公表されていない。しかしながら、LAG−3とCD4との間の配列相同性および進化的相同性が同定されており、したがってCD4のホモロジーモデリングに基づいてLAG−3の構造情報を利用することが可能である(Huard et al.、上記;Andrews et al.、上記)。
表4.異なる種由来のLAG−3の細胞外ドメインにおけるヒトLAG−3とのアミノ酸の差異および配列同一性の表
抗LAG−3抗体15532、15431、15572、15011および参照抗体25F7−Lag3.5類似体のFabフラグメントの結合親和性を、LAG−3変異体構成物への結合の変化に関して評価した。Fabフラグメントの変異LAG−3構成物への結合の結合親和性を、KD変異体/KD野生型の比(規格化された結合親和性)として表した。以下の表5および6はそれぞれ、テストされた全てのキメラタンパク質への規格化された結合親和性、およびアラニンスキャニング実験の規格化された結合親和性を示す。少なくとも5倍の親和性減少のカットオフを、変異LAG−3構成物への有意に減少した結合親和性を検出する基準として利用した。いくつかの例において、特異的抗体への結合は検出できなかった。これらの構成物は結合なし(N.B.)として記載されている。
表5.抗LAG−3抗体のFabフラグメントの、ラット、イヌまたはカニクイザル配列セグメントの挿入を含む変異LAG−3 ECD構成物への結合についての結合親和性分析の要約。規格化された結合はKD変異体/KD野生型として表した。
VHおよびVL DNAおよびタンパク質配列
配列番号1(15646 VH DNA配列)
CAGGTGCAGCTGCAGCAGTGGGGTGCCGGTCTGCTGAAGCCTTCTGAAACTCTGTCTCTGACTTGTGCCGTCTATGGTGGATCATTCAGCGGCTACTATTGGTCCTGGATCAGGCAGCCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGAGATCAACCACCGGGGCTCTACCAACTACAATCCCTCTCTGAAGAGCAGGGTGACCATCTCCGTGGACACATCTAAGAATCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCTCCGTGACCGCCGCTGATACAGCCGTGTACTATTGCACAAGGGGGGAGGAATGGGAGTCACTGTTCTTTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTGGTCACAGTCTCGAGT
配列番号2(15646 VL DNA配列)
GAAATCGTCCTGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGAGCCTGAGCCCCGGAGAAAGAGCCACCCTGTCCTGCCGAGCAAGCCAGTCCATCAGCTCCTATCTCGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGCCAGGCTCCCCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCCAACAGAGCTACAGGAATCCCAGCCCGCTTCAGCGGCTCCGGCTCTGGCACAGACTTTACCCTGACAATCTCTAGCCTGGAGCCTGAGGATTTCGCCGTGTACTATTGCCAGCAGAGATCTAATTGGCCACTGACATTCGGCGGCGGCACACGGGTGGAGATCAAG
配列番号3(15646 VHタンパク質配列)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCTRGEEWESLFFDYWGQGTLVTVSS
配列番号4(15646 VLタンパク質配列)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTRVEIK
配列番号5(15532 VH DNA配列)
CAGGTTCAGCTGCAGCAGTGGGGCGCCGGCCTGCTGAGACCAAGCGAGACCCTGTCCCTGACATGCGCCGTGTATGGCGAGAGCTTCTCCGGCTATTACTGGAACTGGATCCGGCAGCCTCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGAGATCAATCACTCCGGCTCCACCAATTACAACCCATCCCTGAAGTCTCGGGTGACAATCAGCGTGGATACAAGCAAGACCCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCTCCGTGACAGCTGCCGATACCGCCGTGTATTACTGCGCCAGAGGCTGGGACCTGCTGGATTGGAATGACTACTGGAATGAGTACTGGGGCCAGGGGACCCTGGTGACCGTCTCGAGT
配列番号6(15532 VL DNA配列)
GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCTCTGTCCCCTGGCGAGCGGGCCACCCTGTCCTGTAGAGCTTCTCAGTCCGTGTCTTCCTACCTGGCTTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCCCCAAGACTGCTGATCTATGACGCTTCCAATCGGGCTACCGGCATCCCAGCTCGCTTTAGCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACAATCAGCTCCCTGGAGCCAGAGGATTTTGCCGTGTATTACTGTCAGCAGAGGTCCAATTGGCCACTGACATTTGGCGGCGGCACAAAGGTTGAGATCAAG
配列番号7(15532 VHタンパク質配列)
QVQLQQWGAGLLRPSETLSLTCAVYGESFSGYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKTQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGWDLLDWNDYWNEYWGQGTLVTVSS
配列番号8(15532 VLタンパク質配列)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
配列番号9(15723 VH DNA配列)
CAGGTTCAGCTGCAGCAGTGGGGCGCTGGCCTGCTGAAGCCCTCTGAGACCCTGTCTCTGACCTGTGCCGTGTATGGCGGCAGCTTCTCCGGCTATTACTGGAACTGGATCCGCCAGCCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGAGATCAACCACTCCGGCTCTACCAACTACAATCCTTCTCTGAAGTCCAGGGTGACAATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTTAGCCTGAAGCTGTCCAGCGTGACAGCTGCCGATACAGCCGTGTATTACTGCGCCAGAGGCGAGGATTGGGGCGAGAGCTTCTTTGATTACTGGGGCCAGGGGACCCTGGTGACCGTCTCGAGT
配列番号10(15723 VL DNA配列)
GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCTCTGTCCCCTGGCGAGCGGGCCACCCTGAGCTGTCGGGCCTCCCAGTCCGTGAGCTCCTACCTGGCTTGGTATCAGCAGAAGCCAGGACAGGCCCCAAGACTGCTGATCTACGCCGCTTCCAATCGGGCCACCGGCATCCCCGCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGATTTCACCCTGACAATCAGCTCCCTGGAGCCAGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAGGTCTAATTGGCCACTGACATTTGGCGGCGGCACCAAGGTTGAGATCAAG
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGEDWGESFFDYWGQGTLVTVSS
配列番号12(15723 VLタンパク質配列)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYAASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
配列番号13(15595 VH DNA配列)
CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGAGCTTCTGTGAAGGTTTCCTGTAAGGTTTCCGGCTATAGCCTGACCGAGATCTCTATGCACTGGGTACGGCAAGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGATGGGCGGCTTTGACCCAGAGGATGGCGAGACCATCTACGCTCAGAGGTTTCAGGGGCGCGTGATCATGACCGAGGATACCAGCACCGATACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGCCTGAGATCCGAGGATACCGCCGTGTATTACTGCGCTACTGGTGGCTGGGGCCCCAATTGGTTCGATCCTTGGGGCCAGGGGACCCTGGTGACCGTCTCGAGT
配列番号14(15595 VL DNA配列)
GACATCCAGATGACACAGTCTCCTTCCTCTGTGAGCGCCTCTGTGGGCGACCGCGTGACCATCACATGCCGCGCTTCCCAGGGGATCTCTTCCTGGCTGGCTTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTATGCTGCCAGCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCTTCCAGGTTTAGCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTTACACTGACAATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGATTTTGCCACCTATTACTGTCAGCAGGCGAATTCCTTCCCTTTTACATTCGGCCCTGGCACCAAGGTTGATATCAAG
配列番号15(15595 VHタンパク質配列)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYSLTEISMHWVRQAPGKGLEWMGGFDPEDGETIYAQRFQGRVIMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGGWGPNWFDPWGQGTLVTVSS
配列番号16(15595 VLタンパク質配列)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPFTFGPGTKVDIK
配列番号17(15431 VH DNA配列)
CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCCGGCCCCGGCCTGGTGAAGCCAAGCCAGACCCTGTCTCTGACATGCGCCATCTCCGGCGACAGCGTGTCCTCTAACTCCGCCGCTTGGAATTGGATCCGGCAGTCTCCATCCAGAGGCCTGGAGTGGCTGGGCAGAACCTATTACCGGTCCAAGTGGTACAACGATTATGCCGTGTCCGTGAAGAGCAGAATCACCATCAACCCTGATACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGCAGCTGAATTCCGTGACCCCAGAGGATACAGCCGTGTATTACTGTGCTAGGGACGATGATTGGAATGACTTCGATTACTGGGGCCAGGGGACCCTGGTGACAGTCTCGAGT
配列番号18(15431 VL DNA配列)
GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCAGCTACACTGTCCCTGTCTCCCGGCGAGCGGGCCACCCTGAGCTGTAGAGCTTCCCAGTCCGTGTCTTCCTATCTGGCTTGGTATCAGCAGAAGCCAGGACAGGCCCCAAGGCTGCTGATCTACGACGCCTCCAATAGAGCCACCGGCATCCCAGCTAGATTTTCTGGCTCCGGCTCCGGCACCGATTTCACACTGACCATCTCTAGCCTGGAGCCAGAGGATTTTGCTGTATATTACTGCCAGCAGCGCAGCAACTGGCCCCTGACATTTGGCGGCGGCACCAAGGTTGAGATCAAG
配列番号19(15431 VHタンパク質配列)
QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGRTYYRSKWYNDYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARDDDWNDFDYWGQGTLVTVSS
配列番号20(15431 VLタンパク質配列)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
CAGCTGCAGCTGCAGGAAAGCGGCCCCGGCCTGGTGAAGCCCTCTGAGACCCTGTCCCTGACATGCACCGTGAGCGGCGATTCCATCAGCTCTTCCAGCTATTACTGGGGCTGGATCCGGCAGCCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCAGCATCTTCTACTCCGGCAATACATATTATAATCCTTCTCTGAAGAGCAGGGTGACAATCAGCGTGGATACCTCCAAGAATCAGTTTAGCCTGAAGCTGAGCTCCGTGACAGCTGCCGATACAGCCGTGTATTACTGCGCTAGGGAGGACGATTTTCTGACCGATTATTACGGCGCTTTCGACATCTGGGGCCAGGGGACAATGGTGACAGTCTCGAGT
配列番号22(15572 VL DNA配列)
GATATCCAGATGACCCAGTCTCCAAGCACCCTGAGCGCCTCTGTGGGCGATCGGGTGACCATCACATGTCGGGCTTCTCAGTCCATCAGCAGCTGGCTGGCTTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACAAGGCCTCTTCCAGCGAGAGCGGCGTGCCATCCAGGTTTAGCGGCTCCGGCTCCGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCTTCCCTGCAGCCCGATGACTTTGCCACCTACTACTGTCAGCAGTACAATTCCTATCTGACATTCGGCGGCGGCACCAAGGTTGAGATCAAG
配列番号23(15572 VHタンパク質配列)
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGDSISSSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIFYSGNTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREDDFLTDYYGAFDIWGQGTMVTVSS
配列番号24(15572 VLタンパク質配列)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSSESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYLTFGGGTKVEIK
配列番号25(15011 VH DNA配列)
GAGGTGCAGCTGCTGGAATCCGGAGGAGGACTGGTCCAGCCAGGTGGATCCCTGCGACTGAGCTGCGCCGCTTCTGGCTTCGACTTTAGAAGCTACGCAATGATGTGGGTCCGCCAGGCACCAGGAAAGGGACTGGAGTGGGTGGGAGGGATCAACGGTGAAGTCGGTGGCTCTAATACATACTATGCACCTGCCGTCAAGGGAAGGGCTACTATTAGTCGGGACAACTCAAAAAATACCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGCGTGAAAGGTGCTGGCGCATGCGGCATCTGTAATGACGATATTGATGCATGGGGACAGGGGACCCTGGTGACAGTCTCGAGT
配列番号26(15011 VL DNA配列)
AGTTATGAGCTGACTCAGGACCCAGCAGTGTCAGTCGCCCTGGGCCAGACAGTGAGAATCACTTGCAGTGGGGCTGGTTCATATGCAGGCTCCTACTATTACGGATGGCACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCACCTGTGACAGTCATCTACGACAACGATAAAAGGCCAAGCAATATTCCCGACCGGTTCTCTGGGTCCAGCTCTGGTAACACCGCCTCCCTGACCATTACTGGGGCCCAGGCTGAGGACGAAGCTGATTATTACTGTGGCTCTACAAACGATAATGACGATGGCGGACTGTTTGGCTCCGGAACTAAGGTCACCGTCCTA
配列番号27(15011 VHタンパク質配列)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFRSYAMMWVRQAPGKGLEWVGGINGEVGGSNTYYAPAVKGRATISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGAGACGICNDDIDAWGQGTLVTVSS
配列番号28(15011 VLタンパク質配列)
SYELTQDPAVSVALGQTVRITCSGAGSYAGSYYYGWHQQKPGQAPVTVIYDNDKRPSNIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCGSTNDNDDGGLFGSGTKVTVL
定常領域DNAおよびタンパク質配列
配列番号29(IgHC定常領域DNA配列)
GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCCGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAA
配列番号30(IgHC定常領域タンパク質配列)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
GGCCAGCCCAAGGCCAACCCCACTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTCCAAGCCAACAAGGCCACACTAGTGTGTCTGATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCTGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATGGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCAAACCCTCCAAACAGAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACGCCCGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
配列番号32(IgLC定常領域タンパク質配列)
GQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
配列番号33(IgKC定常領域DNA配列)
CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号34(IgKC定常領域タンパク質配列)
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号35(15646/15723 H−CDR1)
GGSFSGYY
配列番号36(15646 H−CDR2)
INHRGST
配列番号37(15646 H−CDR3)
CTRGEEWESLFFDYW
配列番号38(15646 L−CDR1)
QSISSY
配列番号39(15646 L−CDR2)
GAS
配列番号40(15646/15532/15723/15431 L−CDR3)
CQQRSNWPLTF
GESFSGYY
配列番号42(15532/15723 H−CDR2)
INHSGST
配列番号43(15532 H−CDR3)
CARGWDLLDWNDYWNEYW
配列番号44(15532/15723/15431 L−CDR1)
QSVSSY
配列番号45(15532/15431 L−CDR2)
DAS
配列番号46(15723 H−CDR3)
CARGEDWGESFFDYW
配列番号47(15723/15595 L−CDR2)
AAS
配列番号48(15595 H−CDR1)
GYSLTEIS
配列番号49(15595 H−CDR2)
FDPEDGET
配列番号50(15595 H−CDR3)
CATGGWGPNWFDPW
QGISSW
配列番号52(15595 L−CDR3)
CQQANSFPFTF
配列番号53(15431 H−CDR1)
GDSVSSNSA
配列番号54(15431 H−CDR2)
TYYRSKW
配列番号55(15431 H−CDR3)
CARDDDWNDFDYW
配列番号56(15572 H−CDR1)GDSISSSSYY
配列番号57(15572 H−CDR2)
IFYSGNT
配列番号58(15572 H−CDR3)
CAREDDFLTDYYGAFDIW
配列番号59(15572 L−CDR1)
QSISSW
KAS
配列番号61(15572 L−CDR3)
CQQYNSYLTF
配列番号62(15011 H−CDR1)
GFDFRSYA
配列番号63(15011 H−CDR2)
INGEVGGSNT
配列番号64(15011 H−CDR3)
CVKGAGACGICNDDIDAW
配列番号65(15011 L−CDR1)
GSYAGSY
配列番号66(15011 L−CDR2)
DND
配列番号67(15011 L−CDR3)
CGSTNDNDDGGLF
配列番号68(ヒトLAG−3)
MWEAQFLGLLFLQPLWVAPVKPLQPGAEVPVVWAQEGAPAQLPCSPTIPLQDLSLLRRAG
VTWQHQPDSGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVLSVGPGGLRSGRLPLQPRV
QLDERGRQRGDFSLWLRPARRADAGEYRAAVHLRDRALSCRLRLRLGQASMTASPPGSLR
ASDWVILNCSFSRPDRPASVHWFRNRGQGRVPVRESPHHHLAESFLFLPQVSPMDSGPWG
CILTYRDGFNVSIMYNLTVLGLEPPTPLTVYAGAGSRVGLPCRLPAGVGTRSFLTAKWTP
PGGGPDLLVTGDNGDFTLRLEDVSQAQAGTYTCHIHLQEQQLNATVTLAIITVTPKSFGS
PGSLGKLLCEVTPVSGQERFVWSSLDTPSQRSFSGPWLEAQEAQLLSQPWQCQLYQGERL
LGAAVYFTELSSPGAQRSGRAPGALPAGHLLLFLILGVLSLLLLVTGAFGFHLWRRQWRP
RRFSALEQGIHPPQAQSKIEELEQEPEPEPEPEPEPEPEPEPEQL
配列番号69(カニクイザルLAG−3)
MWEAQFLGLLFLQPLWVAPVKPPQPGAEISVVWAQEGAPAQLPCSPTIPLQDLSLLRRAGVTWQHQPDSG
PPAXAPGHPPVPGHRPAAPYSWGPRPRRYTVLSVGPGGLRSGRLPLQPRVQLDERGRQRGDFSLWLRPAR
RADAGEYRATVHLRDRALSCRLRLRVGQASMTASPPGSLRTSDWVILNCSFSRPDRPASVHWFRSRGQGR
VPVQGSPHHHLAESFLFLPHVGPMDSGLWGCILTYRDGFNVSIMYNLTVLGLEPATPLTVYAGAGSRVEL
PCRLPPAVGTQSFLTAKWAPPGGGPDLLVAGDNGDFTLRLEDVSQAQAGTYICHIRLQGQQLNATVTLAI
ITVTPKSFGSPGSLGKLLCEVTPASGQEHFVWSPLNTPSQRSFSGPWLEAQEAQLLSQPWQCQLHQGERL
LGAAVYFTELSSPGAQRSGRAPGALRAGHLPLFLILGVLFLLLLVTGAFGFHLWRRQWRPRRFSALEQGI
HPPQAQSKIEELEQEPELEPEPELERELGPEPEPGPEPEPEQL
配列番号70(ラットLAG−3)
MRQDLFLDLLLLQLLWEAPVVSSGPGKELSVVWAQEGAPVHLPCSLEFPHLDPNFLRRGW
VTWQHRPDSDQPASIPALDLLQGMPSTRRHPPHRYTVLSVAPGGLRSGRQPLLSHVQLEK
RGPQRGDFSLWLRPATRKDAGEYHAFVRLPDRDFSCSLRLRVGQASMIASPPGTLKPSDW
VILNCSFSRPDRPVSVHWFQGQSRVPVHNSPRHYLAESFLLLPQVSPLDSGTWGCVLTYR
DGFNVSITYNLKVQGLEPVAPLTVYAAEGSRVELPCHLPPVVGTPSLLIAKWTPPGGGPE
LPVTGKSGNFTLQLENVGRAQAGTYTCSIHLQGRQLSAAVTLAVITVTPKSFGLPGSPQK
LLCEVVPASGEGRFVWRPLSDLSRSSLGPVLELQEAKLLAEQWQCQLYEGQKLLGATVYT
AESSSGAWSAKRISGDLKGGHLFLSLILGALALFLLVTGAFGFHLWRRQLLRRRFSALEH
GIRPPPVQSKIEELEREPETEMEPETEPDPEPQPEPELEPESRQL
MWEVQFLVLLLLQLLWVAPVAAPGSGTEVQVVWAQEGAPVQLPCSPTIPLQDVSLLRNAG
VTWYHLPESGPAAPALSLRPAAPSARGPGPRSYVVLMRAPGGLRSGLVPTVNALALNSPG
PTRFSLALQTVISLPHSWLFPGPSSLPGQPLASCWPSPHVGVGCVCEHPPFIHLTLLPAR
QSPLLFLLPSLQPQCSASLYLSLSASTLASSFPGLEPSGPLTVYTGAGSRVGLPCRLPPG
VGTQSFLTAKWTPPGGGPDLLVAGDDGNFTLQLEVVNQAQAGTYTCHIHLQGQQLSTTVT
LAVITVTPKSSGLPGNLRKLLCEVTPASGQERFVWSPLDKQSWRGSPGPCLEMQETRLLS
QPWQCHVYQAERLLGTAVYLIDPAGPGAQRSGRAQGVLKTGHLSLLLILGILFLLLLMTG
AFGFQLWRRQWRPRRFSALELGTHPPQAQSKIGELEQEPELELEPEPELEPEPEPE
配列番号72(マウスLAG−3)
MREDLLLGFLLLGLLWEAPVVSSGPGKELPVVWAQEGAPVHLPCSLKSPNLDPNFLRRGG
VIWQHQPDSGQPTPIPALDLHQGMPSPRQPAPGRYTVLSVAPGGLRSGRQPLHPHVQLEE
RGLQRGDFSLWLRPALRTDAGEYHATVRLPNRALSCSLRLRVGQASMIASPSGVLKLSDW
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GIQPFPAQRKIEELERELETEMGQEPEPEPEPQLEPEPRQL
Claims (40)
- 抗LAG−3抗体またはその抗原結合部分、ここで該抗体は、抗体15532、15646、15723、15595、15431、15572または15011と同一のヒトLAG−3のエピトープに結合する。
- 抗LAG−3抗体が以下からなる群から選択される、請求項1記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分:
a)重鎖相補性決定領域(H−CDR)3が配列番号43のアミノ酸配列を含む抗体;
b)H−CDR1〜3が配列番号41〜43のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
c)重鎖可変領域(VH)の配列が配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
d)VHが配列番号7のアミノ酸配列を含む抗体;
e)重鎖(HC)が配列番号7および30のアミノ酸配列を含む抗体;
f)軽鎖相補性決定領域1〜3(L−CDR1〜3)が配列番号44、45および40のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
g)軽鎖可変領域(VL)の配列が配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
h)VLが配列番号8のアミノ酸配列を含む抗体;
i)軽鎖(LC)が配列番号8および34のアミノ酸配列を含む抗体;
j)H−CDR3が配列番号43のアミノ酸配列を含み、L−CDR3が配列番号40のアミノ酸配列を含む抗体;
k)H−CDR1〜3およびL−CDR1〜3が配列番号41、42、43、44、45および40のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
l)VHの配列が配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であり、VLの配列が配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
m)VHが配列番号7のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号8のアミノ酸配列を含む抗体;および
n)HCが配列番号7および30のアミノ酸配列を含み、LCが配列番号8および34のアミノ酸配列を含む抗体。 - 抗LAG−3抗体が以下からなる群から選択される、請求項1記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分:
a)H−CDR3が配列番号37のアミノ酸配列を含む抗体;
b)H−CDR1〜3が配列番号35〜37のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
c)重鎖可変領域(VH)の配列が配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
d)VHが配列番号3のアミノ酸配列を含む抗体;
e)重鎖(HC)が配列番号3および30のアミノ酸配列を含む抗体;
f)L−CDR1〜3が配列番号38〜40のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
g)軽鎖可変領域(VL)の配列が配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
h)VLが配列番号4のアミノ酸配列を含む抗体;
i)軽鎖(LC)が配列番号4および34のアミノ酸配列を含む抗体;
j)H−CDR3が配列番号37のアミノ酸配列を含み、L−CDR3が配列番号40のアミノ酸配列を含む抗体;
k)H−CDR1〜3およびL−CDR1〜3が配列番号35〜40のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
l)VHの配列が配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であり、VLの配列が配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
m)VHが配列番号3のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号4のアミノ酸配列を含む抗体;および
n)HCが配列番号3および30のアミノ酸配列を含み、LCが配列番号4および34のアミノ酸配列を含む抗体。 - 抗LAG−3抗体が以下からなる群から選択される、請求項1記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分:
a)H−CDR3が配列番号46のアミノ酸配列を含む抗体;
b)H−CDR1〜3が配列番号35、42および46のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
c)重鎖可変領域(VH)の配列が配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
d)VHが配列番号11のアミノ酸配列を含む抗体;
e)重鎖(HC)が配列番号11および30のアミノ酸配列を含む抗体;
f)L−CDR1〜3が配列番号44、47および40のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
g)軽鎖可変領域(VL)の配列が配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
h)VLが配列番号12のアミノ酸配列を含む抗体;
i)軽鎖(LC)が配列番号12および34のアミノ酸配列を含む抗体;
j)H−CDR3が配列番号46のアミノ酸配列を含み、L−CDR3が配列番号40のアミノ酸配列を含む抗体;
k)H−CDR1〜3およびL−CDR1〜3が配列番号35、42、46、44、47および40のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
l)VHの配列が配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であり、VLの配列が配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
m)VHが配列番号11のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号12のアミノ酸配列を含む抗体;および
n)HCが配列番号11および30のアミノ酸配列を含み、LCが配列番号12および34のアミノ酸配列を含む抗体。 - 抗LAG−3抗体が以下からなる群から選択される、請求項1記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分:
a)H−CDR3が配列番号50のアミノ酸配列を含む抗体;
b)H−CDR1〜3が配列番号48〜50のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
c)重鎖可変領域(VH)の配列が配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
d)VHが配列番号15のアミノ酸配列を含む抗体;
e)重鎖(HC)が配列番号15および30のアミノ酸配列を含む抗体;
f)L−CDR1〜3が配列番号51、47および52のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
g)軽鎖可変領域(VL)の配列が配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
h)VLが配列番号16のアミノ酸配列を含む抗体;
i)軽鎖(LC)が配列番号16および34のアミノ酸配列を含む抗体;
j)H−CDR3が配列番号50のアミノ酸配列を含み、L−CDR3が配列番号52のアミノ酸配列を含む抗体;
k)H−CDR1〜3およびL−CDR1〜3が配列番号48、49、50、51、47および52のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
l)VHの配列が配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であり、VLの配列が配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
m)VHが配列番号15のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号16のアミノ酸配列を含む抗体;および
n)HCが配列番号15および30のアミノ酸配列を含み、LCが配列番号16および34のアミノ酸配列を含む抗体。 - 抗LAG−3抗体が以下からなる群から選択される、請求項1記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分:
a)H−CDR3が配列番号55のアミノ酸配列を含む抗体;
b)H−CDR1〜3が配列番号53〜55のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
c)重鎖可変領域(VH)の配列が配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
d)VHが配列番号19のアミノ酸配列を含む抗体;
e)重鎖(HC)が配列番号19および30のアミノ酸配列を含む抗体;
f)L−CDR1〜3が配列番号44、45および40のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
g)軽鎖可変領域(VL)の配列が配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
h)VLが配列番号20のアミノ酸配列を含む抗体;
i)軽鎖(LC)が配列番号20および34のアミノ酸配列を含む抗体;
j)H−CDR3が配列番号55のアミノ酸配列を含み、L−CDR3が配列番号40のアミノ酸配列を含む抗体;
k)H−CDR1〜3およびL−CDR1〜3が配列番号53、54、55、44、45および40のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
l)VHの配列が配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であり、VLの配列が配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
m)VHが配列番号19のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号20のアミノ酸配列を含む抗体;および
n)HCが配列番号19および30のアミノ酸配列を含み、LCが配列番号20および34のアミノ酸配列を含む抗体。 - 抗LAG−3抗体が以下からなる群から選択される、請求項1記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分:
a)H−CDR3が配列番号58のアミノ酸配列を含む抗体;
b)H−CDR1〜3が配列番号56〜58のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
c)重鎖可変領域(VH)の配列が配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
d)VHが配列番号23のアミノ酸配列を含む抗体;
e)重鎖(HC)が配列番号23および30のアミノ酸配列を含む抗体;
f)L−CDR1〜3が配列番号59〜61のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
g)軽鎖可変領域(VL)の配列が配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
h)VLが配列番号24のアミノ酸配列を含む抗体;
i)軽鎖(LC)が配列番号24および34のアミノ酸配列を含む抗体;
j)H−CDR3が配列番号58のアミノ酸配列を含み、L−CDR3が配列番号61のアミノ酸配列を含む抗体;
k)H−CDR1〜3およびL−CDR1〜3が配列番号56〜61のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
l)VHの配列が配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であり、VLの配列が配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
m)VHが配列番号23のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号24のアミノ酸配列を含む抗体;および
n)HCが配列番号23および30のアミノ酸配列を含み、LCが配列番号24および34のアミノ酸配列を含む抗体。 - 抗LAG−3抗体が以下からなる群から選択される、請求項1記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分:
a)H−CDR3が配列番号64のアミノ酸配列を含む抗体;
b)H−CDR1〜3が配列番号62〜64のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
c)重鎖可変領域(VH)の配列が配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
d)VHが配列番号27のアミノ酸配列を含む抗体;
e)重鎖(HC)が配列番号27および30のアミノ酸配列を含む抗体;
f)L−CDR1〜3が配列番号65〜67のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
g)軽鎖可変領域(VL)の配列が配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
h)VLが配列番号28のアミノ酸配列を含む抗体;
i)軽鎖(LC)が配列番号28および32のアミノ酸配列を含む抗体;
j)H−CDR3が配列番号64のアミノ酸配列を含み、L−CDR3が配列番号67のアミノ酸配列を含む抗体;
k)H−CDR1〜3およびL−CDR1〜3が配列番号62〜67のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体;
l)VHの配列が配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であり、VLの配列が配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である抗体;
m)VHが配列番号27のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号28のアミノ酸配列を含む抗体;および
n)HCが配列番号27および30のアミノ酸配列を含み、LCが配列番号28および32のアミノ酸配列を含む抗体。 - 抗LAG−3抗体が以下のH−CDR1〜3およびL−CDR1〜3アミノ酸配列を含む、抗LAG−3抗体またはその抗原結合部分:
a)それぞれ配列番号41、42、43、44、45および40;
b)それぞれ配列番号35、36、37、38、39および40;
c)それぞれ配列番号35、42、46、44、47および40;
d)それぞれ配列番号48、49、50、51、47および52;
e)それぞれ配列番号53、54、55、44、45および40;
f)それぞれ配列番号56、57、58、59、60および61;または
g)それぞれ配列番号62、63、64、65、66および67。 - 抗LAG−3抗体が以下のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、抗LAG−3抗体またはその抗原結合部分:
a)それぞれ配列番号7および8;
b)それぞれ配列番号3および4;
c)それぞれ配列番号11および12;
d)それぞれ配列番号15および16;
e)それぞれ配列番号19および20;
f)それぞれ配列番号23および24;または
g)それぞれ配列番号27および28。 - 以下を含む抗LAG−3抗体:
a)配列番号7および30のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号8および34のアミノ酸配列を含むLC;
b)配列番号3および30のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号4および34のアミノ酸配列を含むLC;
c)配列番号11および30のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号12および34のアミノ酸配列を含むLC;
d)配列番号15および30のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号16および34のアミノ酸配列を含むLC;
e)配列番号19および30のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号20および34のアミノ酸配列を含むLC;
f)配列番号23および30のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号24および34のアミノ酸配列を含むLC;または
g)配列番号27および30のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号28および32のアミノ酸配列を含むLC。 - 以下から選択される少なくとも1つの性質を有する、請求項1〜10のいずれかに記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分:
a)20μg/mLの濃度において、フローサイトメトリーによる競合アッセイによって決定された場合に、ヒトLAG−3のA375細胞上のヒトMHCクラスIIへの結合を陰性対照抗体と比較して85%よりも大きく減少させる;
b)20μg/mLの濃度において、フローサイトメトリーによる競合アッセイによって決定された場合に、ヒトLAG−3のA375細胞上のヒトMHCクラスIIへの結合を陰性対照抗体と比較して35%〜85%減少させる;
c)Jurkat細胞上に発現しているヒトLAG−3とRaji細胞上に発現しているヒトMHCクラスIIとの間の結合を遮断する;
d)フローサイトメトリーによって測定された場合、ヒトLAG−3に0.1nM以下のEC50で結合する;
e)フローサイトメトリーによって測定された場合、カニクイザルLAG−3に0.3nM以下のEC50で結合する;
f)表面プラズモン共鳴によって測定された場合、ヒトLAG−3に3.0×10−8以下のKDで結合する;
g)表面プラズモン共鳴によって測定された場合、カニクイザルLAG−3に1.5×10−7以下のKDで結合する;
h)表面プラズモン共鳴によって測定された場合、マウスLAG−3に3.5×10−8以下のKDで結合する;
i)ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)で処理されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)におけるIL−2産生を刺激する;
j)ヒトT細胞中のLAG−3の細胞内レベルを減少させる;
k)ヒトT細胞の培養物中のLAG−3の溶解レベルを減少させる;
l)インビボにおいて腫瘍増殖の退縮を誘導する;
m)インビボにおいて腫瘍増殖を遅延させる;および
n)抗体25F7−Lag3.5と同一のヒトLAG−3のエピトープに結合しない。 - 抗体がヒトLAG−3への結合について抗体15011と競合する、請求項1〜12のいずれかに記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分。
- 抗体がヒトLAG−3への結合について抗体15572と競合する、請求項1〜12のいずれかに記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分。
- 抗体がヒトLAG−3への結合について抗体15431と競合する、請求項1〜12のいずれかに記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分。
- 抗体または部分が以下を有するヒトLAG−3のエピトープに結合する、請求項1〜12のいずれかに記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分:
a)配列番号68のアミノ酸残基H85、P86、A87、P89、S91、W92およびG93;
b)配列番号68のアミノ酸残基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、G93、P94、P96、R98、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148およびR163;
c)配列番号68のアミノ酸残基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、P96、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148およびR163;または
d)配列番号68のアミノ酸残基G107、L109、R110およびS111。 - 抗体または部分が配列番号68のアミノ酸残基98〜105を有するエピトープに結合する、請求項1または12に記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分。
- 前記抗体または部分が以下を有するエピトープに結合する、請求項17記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分:
a)配列番号68のアミノ酸残基78〜105および123〜131;
b)配列番号68のアミノ酸残基23〜30、40〜66、88〜105、123〜137および148〜152;または
c)配列番号68のアミノ酸残基23〜30、40〜66、98〜105、118〜137および148〜161。 - 抗体がアイソタイプIgGである、請求項1〜18のいずれかに記載の抗LAG−3抗体。
- 抗体がアイソタイプIgGのサブクラスIgG1である、請求項19記載の抗LAG−3抗体。
- 抗体がFc領域に少なくとも1つの変異を含む、請求項20記載の抗LAG−3抗体。
- 抗体が、重鎖アミノ酸位置228、234および235のうち1つ以上に変異を含み、これらがIMGT(登録商標)ナンバリングスキームに従って番号付けされている、請求項21記載の抗LAG−3抗体。
- 234位および235位のアミノ酸残基の一方または両方がLeuからAlaに変異しており、かつ/または228位のアミノ酸残基がSerからProに変異している、請求項22記載の抗LAG−3抗体。
- 請求項1〜23のいずれかに記載の少なくとも1つの抗LAG−3抗体またはその抗原結合部分および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 1つの抗LAG−3抗体またはその抗原結合部分を含む、請求項24記載の医薬組成物。
- 請求項1〜23のいずれかに記載の抗LAG−3抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、または軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、またはその両方を含む単離された核酸分子。
- 発現制御配列をさらに含む、請求項26に記載の単離された核酸分子を含むベクター。
- 請求項1〜23のいずれかに記載の抗LAG−3抗体の重鎖またはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、および軽鎖またはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
- 請求項28記載の宿主細胞を提供すること、前記宿主細胞を抗体または部分の発現に適した条件下で培養すること、および得られた抗体または部分を単離することを含む、抗LAG−3抗体またはその抗原結合部分を作製する方法。
- 請求項1〜23のいずれかに記載の2つの異なる抗LAG−3抗体の抗原結合部分を含む二重特異性結合分子。
- 請求項1〜23のいずれかに記載の抗LAG−3抗体もしくは抗原結合部分、請求項24もしくは25に記載の医薬組成物、または請求項30記載の二重特異性結合分子を、LAG−3関連障害に罹患している患者に投与することを含む、前記患者を処置する方法。
- 請求項1〜23のいずれかに記載の抗体もしくは抗原結合部分、請求項24もしくは25に記載の医薬組成物、または請求項30記載の二重特異性結合分子を患者に投与することを含む、前記患者のがんを処置する方法。
- がんが、皮膚、肺、腸、結腸、卵巣、脳、前立腺、腎臓、軟部組織、造血系、頭頸部、肝臓、膀胱、***、胃、子宮および膵臓からなる群から選択される組織から生じている、請求項32記載の方法。
- がんが、線維肉腫、非小細胞肺がん、黒色腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫または大腸がんである、請求項32記載の方法。
- それを必要とする患者の免疫を増強させる方法であって、請求項1〜23のいずれかに記載の抗LAG−3抗体もしくは抗原結合部分、請求項24もしくは25に記載の医薬組成物、または請求項30記載の二重特異性結合分子を前記患者に投与することを含む方法。
- 免疫賦活性物質、ワクチン、化学療法剤、抗悪性腫瘍剤、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、LAG−3経路阻害剤または放射線療法を患者に投与することをさらに含む、請求項31〜35のいずれかに記載の方法。
- レチノイン酸、フェニルブチレート、オールトランスレチノイン酸および活性型ビタミンDからなる群から選択される化合物を患者に投与することをさらに含む、請求項31〜35のいずれかに記載の方法。
- 以下のための薬物の製造のための、請求項1〜23のいずれかに記載の抗LAG−3抗体または抗原結合部分の使用:
a)LAG−3関連障害に罹患している患者を処置する;
b)患者のがんを処置する;または
c)それを必要とする患者の免疫を増強する。 - 以下における使用のための、請求項1〜23のいずれかに記載の抗体または抗原結合部分:
a)LAG−3関連障害に罹患している患者の処置;
b)患者のがんの処置;または
c)それを必要とする患者の免疫の増強。 - 以下に適した、請求項1〜23のいずれかに記載の抗体または抗原結合部分を含む製品:
a)LAG−3関連障害に罹患している患者の処置;
b)患者のがんの処置;または
c)それを必要とする患者の免疫の増強。
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