JP2020164488A - Cis-5-hydroxy-2-piperidine carboxylic acid crystal and method for producing the same - Google Patents

Cis-5-hydroxy-2-piperidine carboxylic acid crystal and method for producing the same Download PDF

Info

Publication number
JP2020164488A
JP2020164488A JP2019068956A JP2019068956A JP2020164488A JP 2020164488 A JP2020164488 A JP 2020164488A JP 2019068956 A JP2019068956 A JP 2019068956A JP 2019068956 A JP2019068956 A JP 2019068956A JP 2020164488 A JP2020164488 A JP 2020164488A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxy
cis
crystals
type
crystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2019068956A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
修 城道
Osamu Shiromichi
修 城道
泰之介 栗栖
Hironosuke KURISU
泰之介 栗栖
慎也 内海
Shinya Utsumi
慎也 内海
陽斗 荒内
Haruto Arauchi
陽斗 荒内
將史 堀内
Masahito Horiuchi
將史 堀内
佑太 三木
Yuta Miki
佑太 三木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Microbiopharm Japan Co Ltd
Original Assignee
Microbiopharm Japan Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Microbiopharm Japan Co Ltd filed Critical Microbiopharm Japan Co Ltd
Priority to JP2019068956A priority Critical patent/JP2020164488A/en
Priority to PCT/JP2020/013913 priority patent/WO2020203727A1/en
Publication of JP2020164488A publication Critical patent/JP2020164488A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

To provide a novel crystal of cis-5-hydroxy-2-piperidine carboxylic acid, and a method for producing the same.SOLUTION: A crystal of type-I A-form anhydride of cis-5-hydroxy-2-piperidine carboxylic acid having characteristic peaks at at least 6.8, 10.4, 15.1, 17.7, 18.3 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction; A crystal of type-I A-form hydrate of cis-5-hydroxy-2-piperidine carboxylic acid having characteristic peaks at at least 11.2, 16.2, 16.3, 20.6, 22.5 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction; A crystal of type-I B-form anhydride of cis-5-hydroxy-2-piperidine carboxylic acid having characteristic peaks at at least 6.8, 10.5, 15.1, 17.1, 17.7, 18.2.18.4, 18.9, 20.8, 21.1 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction; or, A crystal of type-I B-form hydrate of cis-5-hydroxy-2-piperidine carboxylic acid having characteristic peaks at at least 16.3, 16.4, 17.0, 17.5, 20.5, 21.8, 22.5, 25.7, 28.1, 31.5 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の結晶及びその製造方法に関する。 The present invention relates to crystals of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid and a method for producing the same.

シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸（シス−５−ヒドロキシ−２−ピペコリン酸ということもある。）は、例えば、β−ラクタマーゼ阻害剤等の医薬品の製造において、中間体として利用されている。 The cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid (sometimes referred to as cis-5-hydroxy-2-pipecolic acid) has been used as an intermediate in the production of pharmaceuticals such as β-lactamase inhibitors. There is.

シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸は、化学変換法又は酵素変換法で製造できる。化学変換法としては、例えば、Ｌ−アミノ酸を化学変換することによりピペリジン環を構築する方法（特許文献１）、グルタル酸又はプロリン誘導体を化学変換する方法（非特許文献１、２及び３）及び５−オキソ−２−ピペリジン酸を還元する方法（非特許文献４）が知られている。酵素変換法としては、例えば、Ｌ−リシンを環化及び水酸化する方法（特許文献２及び非特許文献４）及び５−ヒドロキシ−Ｌ−リシンを環化する方法（特許文献３）が知られている。 The cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid can be produced by a chemical conversion method or an enzymatic conversion method. Examples of the chemical conversion method include a method of constructing a piperidin ring by chemically converting an L-amino acid (Patent Document 1), a method of chemically converting a glutaric acid or a proline derivative (Non-Patent Documents 1, 2 and 3), and the like. A method for reducing 5-oxo-2-piperidic acid (Non-Patent Document 4) is known. As the enzyme conversion method, for example, a method of cyclizing and hydroxylating L-lysine (Patent Document 2 and Non-Patent Document 4) and a method of cyclizing 5-hydroxy-L-lysine (Patent Document 3) are known. ing.

これら方法は、いずれにおいてもシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸と構造類似の化合物（以下「類縁物質」という）が生成し、また、所望するシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸が光学活性体である場合には、その鏡像異性体が生成する。よって、医薬品の製造に利用する際には、医薬品の製造に適用できる純度のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を得るために、精製が必要となる。 In any of these methods, a compound having a structure similar to that of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid (hereinafter referred to as "related substance") is produced, and the desired cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid is produced. When is an optically active substance, its enantiomer is produced. Therefore, when it is used in the production of pharmaceutical products, purification is required in order to obtain cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid having a purity applicable to the production of pharmaceutical products.

シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の精製法としては、例えば、特許文献４の実施例には、（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のアミノ基を保護し、これをラクトン化して式（１）で表される化合物に変換し、これを精製した後に、保護基を除去し、所望する純度のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を得る方法が記載されている（下スキーム参照）。 As a method for purifying cis-5-hydroxy-2-piperidinecarboxylic acid, for example, in the examples of Patent Document 4, the amino group of (2S, 5S) -5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid is protected. Described is a method of lactonizing this into a compound represented by the formula (1), purifying the compound, and then removing the protective group to obtain a cis-5-hydroxy-2-piperidinecarboxylic acid having a desired purity. (See scheme below).

また、特許文献４の実施例１には、高純度の（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸結晶を得る方法として次の方法が記載されている：
上記スキームに従って精製後のｃｉｓ−Ｎ−保護−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸をエタノール及びパラジウム炭素存在下で水素添加に付した後、パラジウム炭素を除去し、水を振りかけて洗浄して濾液を得る。減圧下、４５℃〜５５℃で濾液の溶媒を留去して白色スラリーを得、室温下、得られたスラリーに水を加えて活性炭処理して水溶液を得る。濃縮後、エタノールを滴下して５℃まで冷却し、さらにアセトンを滴下する（最終的な溶媒比率は、水／エタノール／アセトン＝１／１０／４）。 Further, in Example 1 of Patent Document 4, the following method is described as a method for obtaining high-purity (2S, 5S) -5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid crystals:
Purified cis-N-protected-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid according to the above scheme is hydrogenated in the presence of ethanol and palladium carbon, then palladium carbon is removed, sprinkled with water to wash and the filtrate. To get. The solvent of the filtrate is distilled off at 45 ° C. to 55 ° C. under reduced pressure to obtain a white slurry, and water is added to the obtained slurry at room temperature to treat with activated carbon to obtain an aqueous solution. After concentration, ethanol is added dropwise to cool the mixture to 5 ° C., and acetone is further added dropwise (final solvent ratio is water / ethanol / acetone = 1/10/4).

ＷＯ２０１０／１２６８２０号WO2010 / 126820 ＷＯ２０１３／１８７４３８号WO2013 / 187438 ＷＯ２０１４／１２９４５９号WO2014 / 129459 特許第６３７０７１２号公報Japanese Patent No. 6370712

Chem.Commun., 1998, 349.Chem.Commun., 1998, 349. Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2231.Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2231. Tetrahedron:Asym., 2006, 17, 2479.Tetrahedron: Asym., 2006, 17, 2479. Appl Microbiol Biotechnol., 2015, 99, 5045.Appl Microbiol Biotechnol., 2015, 99, 5045.

本発明者らが、（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を使用し、溶媒組成が前掲特許文献４の実施例１と同じ組成となるよう再現試験を行ったところ、そのかさ密度は約０．１ｇ／ｍＬであった。また、特許文献４の実施例３及び４には、（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸が油状物として得られたことが記載されている。特許文献４のこれらの記載は、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を結晶化により精製できない、若しくは精製することが困難であることを示唆するものである。 The present inventors conducted a reproduction test using (2S, 5S) -5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid so that the solvent composition was the same as that of Example 1 of Patent Document 4 described above. The bulk density was about 0.1 g / mL. Further, Examples 3 and 4 of Patent Document 4 describe that (2S, 5S) -5-hydroxy-2-piperidinecarboxylic acid was obtained as an oil. These descriptions in Patent Document 4 suggest that the cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid cannot be purified by crystallization or is difficult to purify.

複数の化学変換を経て得られる誘導体を精製し、その後、得られた所望の純度の誘導体をシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸に変換するという特許文献４記載の方法は、多くの反応工程が必要であり、また、最終的にシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸に変換する際に除去される保護基を使用する必要がある点で、必ずしも満足できる方法ではなかった。また、上述の再現試験で得られた無水結晶は、かさ密度が約０．１ｇ／ｍＬと低く、医薬品等の製造に用いる際には、容積効率が低い点で、さらに特許文献４に記載される方法は結晶を再現性良く得られない点で、必ずしも満足できるものではなかった。 The method described in Patent Document 4 of purifying a derivative obtained through a plurality of chemical conversions and then converting the obtained derivative of a desired purity into a cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid has many reactions. It was not always a satisfactory method in that steps were required and the protecting groups that were removed upon final conversion to cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid had to be used. Further, the anhydrous crystals obtained in the above-mentioned reproducibility test have a low bulk density of about 0.1 g / mL, and have low volumetric efficiency when used in the production of pharmaceuticals and the like, which is further described in Patent Document 4. This method was not always satisfactory in that crystals could not be obtained with good reproducibility.

本発明の目的の一つは、医薬品の製造において中間体として使用可能な、類縁物質の含有量が0.10%以下であるシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸結晶を得ることにある。 One of the objects of the present invention is to obtain cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid crystals having a content of related substances of 0.10% or less, which can be used as an intermediate in the production of pharmaceutical products.

また、本発明の目的の一つは、多くの反応工程を要することなく、また、保護基を使用することなく、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸結晶を得る方法を提供すること、特に、特定の類縁物質を容易に除去可能な方法を提供することにある。 Another object of the present invention is to provide a method for obtaining a cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid crystal without requiring many reaction steps and without using a protecting group. In particular, it is to provide a method capable of easily removing a specific related substance.

さらに、本発明の別の目的の一つは、従来知られているシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の無水結晶よりも取扱い性に優れる結晶を提供することにある。 Further, one of another object of the present invention is to provide a crystal having better handleability than the conventionally known anhydrous crystal of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid.

本発明者らは、前記課題を解決すべく検討した結果、粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を反応工程に付すことなく、従って保護基も使用することなく、所望する純度のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を得られる方法を見出し、更に、その方法により、特定の類縁物質を容易に除去でき、再現性良く結晶が得られることを見出し、更にまた、得られる結晶が、取扱い性に優れる新たな結晶形であることを見出し、本発明に至った。 As a result of studies to solve the above problems, the present inventors have obtained the desired purity without subjecting the crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid to the reaction step and therefore without using protecting groups. We have found a method for obtaining cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid, and further found that a specific related substance can be easily removed and crystals can be obtained with good reproducibility by the method, and further obtained. We have found that the crystal is a new crystalline form having excellent handleability, and have reached the present invention.

本発明は以下を提供する。
［１］ 粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、６．８、１０．４、１５．１、１７．７、１８．３ に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ａ形無水物の結晶；又は
粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、１１．２、１６．２、１６．３、２０．６、２２．５に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ａ形水和物の結晶。
［２］ 粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、６．８、１０．４、１５．１、１７．７、１８．３、２１．０、２５．２、２７．５、２８．７、３０．５に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ａ形無水物の結晶；又は
粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、９．５、１１．２、１３．７、１６．２、１６．３、１７．８、２０．６、２２．５、２７．６、３４．０に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ａ形水和物の結晶。
［３］ 図２Ａ（上）に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ａ形無水物の結晶；又は
図２Ｂ（上）に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ａ形水和物の結晶。
［４］ 嵩密度が、０．３５〜０．５５ｇ／ｍｌである、１〜３のいずれか１項に記載のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の結晶。
［５］ シス−４−ヒドロキシプロリンの含有量が０．１０％以下、
シス−３−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の含有量が０．０３％以下、及び
シス−４−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の含有量が０．０４％以下
のうち、少なくとも一つを満たす、１〜４のいずれか１項に記載の結晶。
［６］ シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を水及びＣ１〜Ｃ３アルコールの混合溶媒、又は水、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、及びアセトンもしくはアセトニトリルの混合溶媒に溶解させた後、１５〜６０℃で晶析を開始し、５〜２５℃に調節することで結晶を得る工程を含む、１〜５のいずれか１項に記載の結晶の、製造方法。
［７］ 粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、６．８、１０．５、１７．７、１８．２．１８．９に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ｂ形無水物の結晶；又は
粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、１６．３、１６．４、１７．０、２１．８、３１．５に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ｂ形水和物の結晶。
［８］ 粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、６．８、１０．５、１５．１、１７．１、１７．７、１８．２．１８．４、１８．９、２０．８、２１．１に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ｂ形無水物の結晶；又は
粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、１６．３、１６．４、１７．０、１７．５、２０．５、２１．８、２２．５、２５．７、２８．１、３１．５に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ｂ形水和物の結晶。
［９］ 図２Ｂ（中）に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ｂ形無水物の結晶；又は
図２Ｂ（中）に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ｂ形水和物の結晶。
［１０］ 嵩密度が、０．３０〜０．５０ｇ／ｍｌである、７〜９のいずれか１項に記載の結晶。
［１１］ シス−４−ヒドロキシプロリンの含有量が０．１０％以下である、７〜１０のいずれか１項に記載の結晶。
［１２］ シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を水及びＣ１〜Ｃ３アルコールの混合溶媒、又は水、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、及びアセトンもしくはアセトニトリルの混合溶媒に溶解させた後、５０〜６５℃で晶析を開始し、−２０〜−５℃まで冷却することで結晶を得る工程を含む、７〜１１のいずれか１項に記載の結晶の、製造方法。
［１３］ シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を水及びＣ１〜Ｃ３アルコールの混合溶媒、又は水、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、及びアセトンもしくはアセトニトリルの混合溶媒に溶解させ、晶析し、水和物の結晶を得た後、得られた水和物の結晶から無水物の結晶を得る工程を含む、１〜５及び７〜１１のいずれか１項に記載の無水物の結晶の、製造方法。
［１４］ シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を水及びＣ１〜Ｃ３アルコールの混合溶媒、又は水、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、及びアセトンもしくはアセトニトリルの混合溶媒に溶解させた後、５０〜６５℃で１〜５のいずれか１項に記載の結晶 の晶析を開始した後、１５℃以下で１時間以上撹拌して７〜１１のいずれか１項に記載の結晶に変換する工程を含む、 ７〜１１のいずれか１項に記載の結晶の、製造方法 。
［１５］ １〜５及び７〜１１のいずれか１項に記載の結晶を中間体として用いる工程を含む、化合物の製造方法。
［１６］ １〜５及び７〜１１のいずれか１項に記載の結晶の、医薬組成物の製造における、使用。 The present invention provides:
[1] Sis-5-hydroxy-2 having characteristic peaks at least at 6.8, 10.4, 15.1, 17.7, and 18.3 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction. -Crystals of type I A anhydride of piperidinecarboxylic acid; or characterized as at least 11.2, 16.2, 16.3, 20.6, 22.5 as diffraction angles (2θ) by powder X-ray diffraction. Crystals of type I A hydrate of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid with a specific peak.
[2] The diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction is at least 6.8, 10.4, 15.1, 17.7, 18.3, 21.0, 25.2, 27.5, 28. Crystals of type I A anhydride of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid with a characteristic peak at .7, 30.5; or at least 9 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction. Cis-5-hydroxy with characteristic peaks at 5.5, 11.2, 13.7, 16.2, 16.3, 17.8, 20.6, 22.5, 27.6, 34.0 Crystals of type I A hydrate of -2-piperidincarboxylic acid.
[3] The cis-, characterized by the powder X-ray diffraction diagram shown in FIG. 2A (top), allows an error of ± 0.2 at each characteristic peak of the diffraction angle (2θ) of the powder X-ray diffraction. Crystals of type I A anhydride of 5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid; or characterized by the powder X-ray diffraction diagram shown in FIG. 2B (top), each feature of the diffraction angle (2θ) of the powder X-ray diffraction. Crystals of type I A hydrate of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid with an error of ± 0.2 at the peak.
[4] The crystal of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid according to any one of 1-3, which has a bulk density of 0.35 to 0.55 g / ml.
[5] The content of cis-4-hydroxyproline is 0.10% or less,
Satisfy at least one of cis-3-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid content of 0.03% or less and cis-4-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid content of 0.04% or less. , The crystal according to any one of 1 to 4.
[6] After dissolving cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid in a mixed solvent of water and C1 to C3 alcohol, or a mixed solvent of water, C1 to C3 alcohol, and acetone or acetonitrile, the temperature is 15 to 60 ° C. The method for producing a crystal according to any one of 1 to 5, which comprises a step of obtaining a crystal by starting crystallization in 1 and adjusting the temperature to 5 to 25 ° C.
[7] Sis-5-hydroxy-2 having characteristic peaks at least at 6.8, 10.5, 17.7, and 18.2.18.9 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction. Crystals of type I B anhydride of piperidinecarboxylic acid; or as diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction, characterized by at least 16.3, 16.4, 17.0, 21.8, 31.5. Crystals of type I B hydrate of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid with a specific peak.
[8] As the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction, at least 6.8, 10.5, 15.1, 17.1, 17.7, 18.2.18.4, 18.9, 20 Crystals of type I B anhydride of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid with a characteristic peak at .8, 21.1; or at least 16 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction. Cis-5-hydroxy with characteristic peaks at 3.3, 16.4, 17.0, 17.5, 20.5, 21.8, 22.5, 25.7, 28.1 and 31.5. Crystals of type I B hydrate of -2-piperidincarboxylic acid.
[9] The cis-, characterized by the powder X-ray diffraction diagram shown in FIG. 2B (middle), allows an error of ± 0.2 at each characteristic peak of the diffraction angle (2θ) of the powder X-ray diffraction. Crystals of type I B-type anhydride of 5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid; or characterized by the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 2B (middle), each feature of the diffraction angle (2θ) of the powder X-ray diffraction. Crystals of type I B hydrate of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid with an error of ± 0.2 at the peak.
[10] The crystal according to any one of 7 to 9, which has a bulk density of 0.30 to 0.50 g / ml.
[11] The crystal according to any one of 7 to 10, wherein the content of cis-4-hydroxyproline is 0.10% or less.
[12] After dissolving cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid in a mixed solvent of water and C1-C3 alcohol or a mixed solvent of water, C1-C3 alcohol, and acetone or acetonitrile, the temperature is 50 to 65 ° C. The method for producing a crystal according to any one of 7 to 11, which comprises a step of obtaining a crystal by starting crystallization at 20 to −5 ° C. and cooling to −20 to −5 ° C.
[13] Sis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid is dissolved in a mixed solvent of water and C1-C3 alcohol, or a mixed solvent of water, C1-C3 alcohol, and acetone or acetonitrile, crystallization, and hydration. The method for producing an anhydrous crystal according to any one of 1 to 5 and 7 to 11, which comprises a step of obtaining an anhydrous crystal from the obtained hydrate crystal after obtaining a product crystal. ..
[14] After dissolving cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid in a mixed solvent of water and C1 to C3 alcohol, or a mixed solvent of water, C1 to C3 alcohol, and acetone or acetonitrile, the temperature is 50 to 65 ° C. A step of initiating the crystallization of the crystal according to any one of items 1 to 5 and then stirring at 15 ° C. or lower for 1 hour or more to convert the crystal into the crystal according to any one of items 7 to 11. The method for producing a crystal according to any one of 7 to 11.
[15] A method for producing a compound, which comprises a step of using the crystal according to any one of 1 to 5 and 7 to 11 as an intermediate.
[16] Use of the crystal according to any one of 1 to 5 and 7 to 11 in the production of a pharmaceutical composition.

本発明によれば、粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を反応工程に付すことなく、従って保護基も使用することなく、所望する純度のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸結晶を得ることができる。 According to the present invention, the crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid without subjecting it to the reaction step and thus without the use of protecting groups, the desired purity of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid. Acid crystals can be obtained.

また、特定の類縁物質を容易に除去でき、再現性良くシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸結晶を得ることができる。更にまた、取扱い性に優れるシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の新たな結晶が得られる。 In addition, a specific related substance can be easily removed, and cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid crystals can be obtained with good reproducibility. Furthermore, new crystals of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid having excellent handleability can be obtained.

図１は、結晶の光学顕微鏡写真及びＳＥＭ写真である。FIG. 1 is an optical micrograph and an SEM photograph of a crystal. 図２Ａは、Ｉ型Ａ形無水物（上）、及びＩ型Ｂ形無水物（中）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。両者を重ねたものも示す（下）。FIG. 2A is a powder X-ray diffraction pattern of crystals of type I type A anhydride (top) and type I type B type anhydride (middle). A superposition of both is also shown (bottom). 図２Ｂは、Ｉ型Ａ形水和物（上）、及びＩ型Ｂ形水和物（中）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。両者を重ねたものも示す（下）。FIG. 2B is a powder X-ray diffraction pattern of crystals of type I A hydrate (top) and type I B hydrate (middle). A superposition of both is also shown (bottom). 図３は、結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。FIG. 3 is a powder X-ray diffraction pattern of crystals. ２２℃、４４％ＲＨ付近における吸湿曲線である。It is a moisture absorption curve around 22 ° C. and 44% RH. ２０℃、５０％ＲＨ付近における吸湿曲線である。It is a moisture absorption curve around 20 ° C. and 50% RH. Ａ形結晶とＢ形結晶の溶解度曲線Solubility curve of A-type crystal and B-type crystal

以下、本発明を詳細に説明する。
＜シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸＞
本発明において、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸とは、（２Ｓ，５Ｓ）−シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸、（２Ｒ，５Ｒ）−シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸、又はこれらの混合物を含み、ラセミ体であってもよい。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
<Sith-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid>
In the present invention, the cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid is (2S, 5S) -cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid, (2R, 5R) -cis-5-hydroxy-2-. It may contain a piperidinecarboxylic acid or a mixture thereof and may be a racemate.

＜Ａ形、Ｂ形＞
本発明で得られるシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸結晶には、Ａ形と呼ばれる結晶（以下、「Ａ晶」ということがある）と、Ｂ形と呼ばれる結晶（以下、「Ｂ晶」ということがある）が存在し、いずれの結晶も、従来存在した結晶とは異なる新規結晶である。 <A type, B type>
The cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid crystals obtained in the present invention include a crystal called A type (hereinafter sometimes referred to as "A crystal") and a crystal called B type (hereinafter referred to as "B crystal"). ”) Exists, and each crystal is a novel crystal different from the crystals that have existed in the past.

本発明におけるＡ晶無水物は、ある条件下で結晶化することにより、図１の様な柱状の形態（柱状結晶）として得られる。 The A-crystal anhydride in the present invention can be obtained in a columnar form (columnar crystal) as shown in FIG. 1 by crystallizing under certain conditions.

本発明において、Ｂ晶無水物は、ある条件下で結晶化することにより、図２の様な粒状の形態（粒状結晶）として得られる。 In the present invention, B-crystal anhydride is obtained in the form of granules (granular crystals) as shown in FIG. 2 by crystallizing under certain conditions.

本明細書中、特に断りの無い限り、「柱状」とは、柱状のプリズムを意味する。この形状は「針糸状」ということもある。 In the present specification, unless otherwise specified, "columnar" means a columnar prism. This shape is sometimes called "needle thread".

本明細書中、特に断りの無い限り、「粒状」とは、粒に似た形の結晶を意味する。 In the present specification, unless otherwise specified, "granular" means a crystal having a shape similar to a grain.

Ａ晶無水物は、粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋａ）による回折角（２θ）として、少なくとも、６．８、１０．４、１５．１、１７．７、１８．３ に特徴的ピークを有する。より特定すると、６．８、１０．４、１５．１、１７．７、１８．３、２１．０、２５．２、２７．５、２８．７、３０．５、さらに特定すると６．８、９．１、１０．４、１５．１、１６．３、１７．７、１８．３、２１．０、２３．９、２５．２、２７．５、２８．７、３０．５、３５．８、３７．２に特徴的ピークを有する。
Ａ晶水和物は、粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋａ）による回折角（２θ）として、少なくとも、１１．２、１６．２、１６．３、２０．６、２２．５に特徴的ピークを有する。より特定すると、９．５、１１．２、１３．７、１６．２、１６．３、１７．８、２０．６、２２．５、２７．６、３４．０、さらに特定すると６．８、９．５、１１．２、１３．７、１６．０、１６．２、１６．３、１７．８、１８．１、２０．６、２２．５、２５．７、２６．９、２７．６、３４．０に特徴的ピークを有する。 A-crystal anhydride has characteristic peaks at least at 6.8, 10.4, 15.1, 17.7, and 18.3 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction (Cu-Ka). .. More specific, 6.8, 10.4, 15.1, 17.7, 18.3, 21.0, 25.2, 27.5, 28.7, 30.5, and more specific, 6.8. , 9.1, 10.4, 15.1, 16.3, 17.7, 18.3, 21.0, 23.9, 25.2, 27.5, 28.7, 30.5, 35 It has a characteristic peak at 0.8 and 37.2.
Crystal A hydrate has characteristic peaks at least 11.2, 16.2, 16.3, 20.6, and 22.5 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction (Cu-Ka). Have. More specific, 9.5, 11.2, 13.7, 16.2, 16.3, 17.8, 20.6, 22.5, 27.6, 34.0, and more specific, 6.8. , 9.5, 11.2, 13.7, 16.0, 16.2, 16.3, 17.8, 18.1, 20.6, 22.5, 25.7, 26.9, 27 It has a characteristic peak at .6 and 34.0.

Ａ晶無水物は、さらに特定すると、図２Ａ（上）に示す粉末Ｘ線回折図（±０．２の誤差が許容される。）により特徴付けられる。
Ａ晶水和物は、さらに特定すると、図２Ｂ（上）に示す粉末Ｘ線回折図（±０．２の誤差が許容される。）により特徴付けられる。 A crystal anhydride is further specified by the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 2A (top) (with an error of ± 0.2 allowed).
A crystal hydrate is further specified by the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 2B (top) (with an error of ± 0.2 allowed).

Ａ晶はまた、嵩密度が、０．３５〜０．５５ｇ／ｍｌであってもよく、０．３８〜０．４４ｇ／ｍｌであることが好ましく、０．３９〜０．４３ｇ／ｍｌであることがより好ましい。 Crystal A may also have a bulk density of 0.35 to 0.55 g / ml, preferably 0.38 to 0.44 g / ml, preferably 0.39 to 0.43 g / ml. Is more preferable.

他方Ｂ晶無水物は、粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋａ）による回折角（２θ）として、少なくとも、６．８、１０．５、１７．７、１８．２．１８．９に特徴的ピークを有する。より特定すると、６．８、１０．５、１５．１、１７．１、１７．７、１８．２．１８．４、１８．９、２０．８、２１．１、さらに特定すると６．８、１０．５、１５．１、１７．１、１７．７、１８．２．１８．４、１８．９、２０．８、２１．１、２４．３、２６．０、２７．６、２８．８、３１．６に特徴的ピークを有する。
Ｂ晶水和物は、粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋａ）による回折角（２θ）として、少なくとも、１６．３、１６．４、１７．０、２１．８、３１．５に特徴的ピークを有する。より特定すると、１６．３、１６．４、１７．０、１７．５、２０．５、２１．８、２２．５、２５．７、２８．１、３１．５、さらに特定すると１１．１、１５．６、１６．３、１６．４、１７．０、１７．５、１７．９、２０．５、２１．８、２２．５、２５．７、２８．１、３１．５、３３．６、３６．３に特徴的ピークを有する。 On the other hand, B-crystal anhydride has characteristic peaks of at least 6.8, 10.5, 17.7, and 18.2.18.9 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction (Cu-Ka). Have. More specific, 6.8, 10.5, 15.1, 17.1, 17.7, 18.2.18.4, 18.9, 20.8, 21.1, and more specific, 6.8. , 10.5, 15.1, 17.1, 17.7, 18.2.18.4, 18.9, 20.8, 21.1, 24.3, 26.0, 27.6, 28 It has a characteristic peak at .8 and 31.6.
Crystal B hydrate has characteristic peaks at least 16.3, 16.4, 17.0, 21.8, and 31.5 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction (Cu-Ka). Have. More specific, 16.3, 16.4, 17.0, 17.5, 20.5, 21.8, 22.5, 25.7, 28.1, 31.5, more specific 11.1 , 15.6, 16.3, 16.4, 17.0, 17.5, 17.9, 20.5, 21.8, 22.5, 25.7, 28.1, 31.5, 33 It has a characteristic peak at .6 and 36.3.

Ｂ晶無水物は、さらに特定すると、図２Ａ（中）に示す粉末Ｘ線回折図（±０．２の誤差が許容される。）により特徴付けられる。
Ｂ晶水和物は、さらに特定すると、図２Ｂ（中）に示す粉末Ｘ線回折図（±０．２の誤差が許容される。）により特徴付けられる。 The B-crystal anhydride is further specified by the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 2A (middle) (with an error of ± 0.2 allowed).
The B-crystal hydrate is further specified by the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 2B (middle) (with an error of ± 0.2 allowed).

Ｂ晶はまた、嵩密度が、０．３０〜０．５０ｇ／ｍｌであってもよく、０．３７〜０．４３ｇ／ｍｌであることが好ましく、０．３８〜０．４２ｇ／ｍｌであることがより好ましい。 The B crystal may also have a bulk density of 0.30 to 0.50 g / ml, preferably 0.37 to 0.43 g / ml, preferably 0.38 to 0.42 g / ml. Is more preferable.

本発明における、Ａ晶、Ｂ晶の化学純度は、約９５％〜１００％、好ましくは約９７％〜１００％、さらに好ましくは、約９９％〜１００％である。 The chemical purity of the A crystal and the B crystal in the present invention is about 95% to 100%, preferably about 97% to 100%, and more preferably about 99% to 100%.

本発明において、特にＡ晶は、長期保存試験、加速試験などの安定性試験及び光安定性試験からなる群より選択される少なくとも１つの試験で良好な結果を有し、又好ましくは吸湿性の問題もないことから、医薬品として有用な結晶である。 In the present invention, in particular, crystal A has good results in at least one test selected from the group consisting of stability tests such as long-term storage tests and accelerated tests and photostability tests, and is preferably hygroscopic. Since there is no problem, it is a useful crystal as a pharmaceutical product.

本発明において、特にＡ晶は、熱力学的安定性に優れている結晶であるため、取り扱いが容易であり、医薬品製造過程での結晶多形の転移を未然に防ぎ、原薬や医薬品の品質を保持することが可能であり、再現性良く固体の医薬組成物（医薬製剤）を製造することができ、有用な結晶となり得る。 In the present invention, crystal A in particular is a crystal having excellent thermodynamic stability, so that it is easy to handle, prevents the transition of crystal polymorphs in the process of manufacturing a drug, and the quality of the drug substance and the drug. It is possible to produce a solid pharmaceutical composition (pharmaceutical preparation) with good reproducibility, and it can be a useful crystal.

＜結晶の製造方法＞
本発明の結晶は、下記のように、粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の溶液に、貧溶媒の使用、種晶の使用、及び温度制御からなる群より選択されるいずれかの条件により、製造することができる。 <Crystal manufacturing method>
The crystals of the present invention are selected from the group consisting of the use of a poor solvent, the use of seed crystals, and temperature control in a crude solution of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid as described below. It can be manufactured according to the conditions of.

（使用原料の純度）
本発明においては、使用原料として、粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を用いることができる。粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸とは、例えば、３−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸、４−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸、４−ヒドロキシプロリン等の類縁物質を含有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸をいう。粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の純度は特に限定されないが、例えば９８．０％以下であり、９０．０％以下であってもよく、８０．０％以下であってもよく、また、７０．０％以下であってもよい。本発明の結晶の製造方法は、粗製のものから、純度を高めるために用いることができる。 (Purity of raw materials used)
In the present invention, crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid can be used as a raw material to be used. The crude cis-5-hydroxy-2-piperidinecarboxylic acid contains, for example, related substances such as 3-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid, 4-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid, and 4-hydroxyproline. It refers to cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid. The purity of the crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid is not particularly limited, but may be, for example, 98.0% or less, 90.0% or less, or 80.0% or less. Well, it may be 70.0% or less. The method for producing crystals of the present invention can be used to increase the purity of crude crystals.

（原料の溶解）
原料である粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を溶解する溶媒は、水を含み、さらにＣ１〜Ｃ３アルコールを含むことが好ましく、さらにアセトン又はアセトニトリルを含むことがより好ましい。Ｃ１〜Ｃ３アルコールの例として、メタノール、エタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノール、並びにこれらの混合物が挙げられる。メタノール、エタノール、又は２−プロパノールを用いることが好ましく、エタノール、又は２−プロパノールを用いることがより好ましく、エタノールを用いることがさらに好ましい。水：Ｃ１〜Ｃ３アルコール：アセトン又はアセトニトリルの容積比は、１：０〜５：０〜３とすることができる。シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の濃度は、２０〜２０００ｇ／Ｌとすることができる。溶解の際には加温してもよい。晶析開始時の温度は、１５〜６５℃とすることができる。 (Dissolution of raw materials)
The solvent for dissolving the crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid as a raw material preferably contains water, more preferably C1 to C3 alcohol, and more preferably acetone or acetonitrile. Examples of C1-C3 alcohols include methanol, ethanol, 1-propanol, and 2-propanol, and mixtures thereof. It is preferable to use methanol, ethanol, or 2-propanol, more preferably ethanol, or 2-propanol, and even more preferably ethanol. The volume ratio of water: C1 to C3 alcohol: acetone or acetonitrile can be 1: 0 to 5: 0 to 3. The concentration of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid can be 20-2000 g / L. It may be heated at the time of melting. The temperature at the start of crystallization can be 15 to 65 ° C.

（晶析開始〜晶析終了）
晶析は、１５〜６５℃のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸溶液に対して、貧溶媒の使用、種晶の使用、及び温度制御からなる群より選択されるいずれかの条件を適用することにより、開始される。貧溶媒を用いる場合、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、アセトン、アセトニトリル、、又はこれらの混合物を用いることができる。貧溶媒は、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の溶液：貧溶媒の容積比が、０．５〜２となる量で添加することができる。貧溶媒の添加により、最終的な溶媒における水：Ｃ１〜Ｃ３アルコール：アセトン又はアセトニトリルの容積比は、１：０〜５：０〜６となり得る。 (Start of crystallization-End of crystallization)
Crystallization is carried out under one of the conditions selected from the group consisting of the use of a poor solvent, the use of seed crystals, and temperature control for a solution of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid at 15 to 65 ° C. It is started by applying. When a poor solvent is used, C1-C3 alcohols, acetone, acetonitrile, or a mixture thereof can be used. The antisolvent can be added in an amount such that the solution of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid: volume ratio of the antisolvent is 0.5 to 2. With the addition of the poor solvent, the volume ratio of water: C1-C3 alcohol: acetone or acetonitrile in the final solvent can be 1: 0-5: 0-6.

種晶を用いる場合、種晶の使用量は、粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸に対して、例えば０．０５〜５０重量％であり、好ましくは０．１〜２０重量％であり、より好ましくは０．２〜５重量％である。種晶の結晶形は特に限定されないが、用いる種晶の結晶形が、最終的に得られる結晶形やその粒子径に影響を及ぼすことがある。高純度のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を種晶として添加することにより、結晶の形状及び晶析の度合いを制御できる。種晶としては、例えばＩ型Ａ形結晶を用いてもよく、またＩ型Ｂ形結晶を用いてもよい。 When a seed crystal is used, the amount of the seed crystal used is, for example, 0.05 to 50% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight, based on the crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid. It is more preferably 0.2 to 5% by weight. The crystal form of the seed crystal is not particularly limited, but the crystal form of the seed crystal used may affect the finally obtained crystal form and its particle size. By adding high-purity cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid as a seed crystal, the shape of the crystal and the degree of crystallization can be controlled. As the seed crystal, for example, an I-type A-type crystal may be used, or an I-type B-type crystal may be used.

晶析のためには温度を制御することができ、冷却することが好ましい。晶析の最終の温度は−２０〜４０℃とすることができる。冷却工程において、例えば、冷却途中で保温してもよく、析出した結晶の粒度、形状を整える為に一旦加熱してもよい。これにより、微細な結晶が一旦溶解し、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸結晶の品質が向上し、また、粒度を整えることができる。 For crystallization, the temperature can be controlled and cooling is preferred. The final temperature of crystallization can be -20-40 ° C. In the cooling step, for example, the temperature may be kept in the middle of cooling, or the crystals may be heated once in order to adjust the particle size and shape of the precipitated crystals. As a result, the fine crystals are once dissolved, the quality of the cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid crystal is improved, and the particle size can be adjusted.

このようにして得られる結晶は、Ｉ型Ａ形結晶又はＩ型Ｂ形結晶である。得られた結晶は、洗浄、ろ別、活性炭処理等の工程を経ることができる。 The crystals thus obtained are type I type A crystals or type I type B crystals. The obtained crystals can undergo steps such as washing, filtering, and activated carbon treatment.

また得られた結晶を、乾燥することができる。本発明者らの検討によると、晶析系中に析出する結晶は水和物結晶である。それを４０℃付近で乾燥して得られる結晶は、結晶水を維持しており、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸１分子に対して０．７分子の水を含有する。そして８０℃で十分に乾燥して得られる結晶は、結晶水が脱離した無水物結晶である。 Further, the obtained crystals can be dried. According to the study by the present inventors, the crystals precipitated in the crystallization system are hydrate crystals. The crystals obtained by drying it at around 40 ° C. maintain water of crystallization and contain 0.7 molecules of water for each molecule of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid. The crystals obtained by sufficiently drying at 80 ° C. are anhydrous crystals from which water of crystallization has been eliminated.

なお以下では、溶媒に関し、Ｃ１〜Ｃ３アルコールとしてエタノール、アセトンとアセトニトリルのうちアセトンを例に、結晶の製造条件を説明することがあるが、当業者であればその説明は、エタノール以外のＣ１〜Ｃ３アルコールを用いる場合、及びアセトンではなくアセトニトリルを用いる場合にも、適宜あてはめて理解できる。 In the following, regarding the solvent, ethanol as the C1 to C3 alcohol, and acetone among acetone and acetonitrile may be used as an example to explain the crystal production conditions. It can be applied and understood as appropriate when using C3 alcohol and when using acetonitrile instead of acetone.

（Ｉ型Ａ形結晶の製造条件１：低濃度、貧溶媒使用）
Ｉ型Ａ形結晶を製造するための好ましい態様の一つは、比較的低濃度の原料シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の溶液から、貧溶媒を使用して晶析する方法であり、具体的には下記のとおりである。
原料シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を、濃度１０〜４９ｇ／Ｌ、好ましくは１５〜４４ｇ／Ｌ、より好ましくは２０〜４０ｇ／Ｌとなるように、水：エタノール：アセトンの容積比が好ましくは１：１〜７：０〜５、好ましくは１：２〜６：０〜４、より好ましくは１：３〜５：０〜３である溶媒に、必要であれば加温して、溶解する。
溶液を、必要であれば冷却又は加温して２５〜４５℃、好ましくは３０〜４０℃、より好ましくは３５℃付近とし、貧溶媒としてアセトンを添加する。アセトンの添加量は、上記の溶液に用いられる水の容積を１としたとき、０．３〜５、好ましくは０．５〜４、より好ましくは１〜３である。貧溶媒の添加により、最終的な溶媒における水：エタノール：アセトンの容積比は１：１〜７：０．３〜１０、好ましくは１：２〜６：０．５〜８、より好ましくは１：３〜５：０〜６となり得る。必要に応じ、Ａ形又はＢ形である種晶を添加し、１０〜４５℃、好ましくは１５〜４０℃とし、析出した結晶をろ別し、洗浄し、乾燥する。 (Production conditions for type I A type crystal 1: low concentration, poor solvent used)
One of the preferred embodiments for producing type I A type crystals is a method of crystallization from a solution of a relatively low concentration of the raw material cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid using a poor solvent. Specifically, it is as follows.
The volume ratio of water: ethanol: acetone so that the raw material cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid has a concentration of 10 to 49 g / L, preferably 15 to 44 g / L, and more preferably 20 to 40 g / L. Is preferably heated to a solvent preferably 1: 1 to 7: 0 to 5, preferably 1: 2 to 6: 0 to 4, more preferably 1: 3 to 5: 0 to 3, if necessary. , Dissolve.
The solution is cooled or warmed, if necessary, to 25-45 ° C., preferably 30-40 ° C., more preferably around 35 ° C., and acetone is added as a poor solvent. The amount of acetone added is 0.3 to 5, preferably 0.5 to 4, and more preferably 1 to 3 when the volume of water used in the above solution is 1. Due to the addition of the poor solvent, the volume ratio of water: ethanol: acetone in the final solvent is 1: 1-7: 0.3-10, preferably 1: 2-6: 0.5-8, more preferably 1. : 3 to 5: 0 to 6. If necessary, A-type or B-type seed crystals are added to the temperature at 10 to 45 ° C., preferably 15 to 40 ° C., and the precipitated crystals are filtered off, washed, and dried.

（Ｉ型Ａ形結晶の製造条件２：低濃度、冷却法）
Ｉ型Ａ形結晶を製造するための他の好ましい態様の一つは、比較的低濃度の原料シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の溶液から、冷却により晶析する方法であり、具体的には下記のとおりである。
原料シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を、濃度２０〜４４ｇ／Ｌ、好ましくは２４〜４０ｇ／Ｌ、より好ましくは２８〜３６ｇ／Ｌとなるように、水：エタノール：アセトンの容積比が１：１〜７：０．２〜５、好ましくは１：２〜６：０．５〜４、より好ましくは１：３〜５：１〜３である溶媒に、必要であれば加温して、溶解する。
溶液を、必要であれば冷却又は加温して３０〜４０℃、好ましくは３３〜４７℃、好ましくは３５℃付近とする。貧溶媒は添加しなくてよく、必要に応じ、Ａ形又はＢ形である種晶を添加し、−１０〜０℃、好ましくは−７〜−３℃、より好ましくは−５℃付近まで冷却し、析出した結晶をろ別し、洗浄し、乾燥する。 (Production condition 2: Low concentration, cooling method for type I A type crystal)
One of the other preferred embodiments for producing type I A type crystals is a method of crystallization by cooling from a solution of a relatively low concentration of the raw material cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid, which is specifically described. The purpose is as follows.
The volume ratio of water: ethanol: acetone so that the raw material cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid has a concentration of 20 to 44 g / L, preferably 24 to 40 g / L, and more preferably 28 to 36 g / L. Warm to a solvent of 1: 1 to 7: 0.2 to 5, preferably 1: 2 to 6: 0.5 to 4, more preferably 1: 3 to 5: 1 to 3, if necessary. And dissolve.
The solution is cooled or warmed to 30-40 ° C, preferably 33-47 ° C, preferably around 35 ° C, if necessary. It is not necessary to add a poor solvent, and if necessary, A-type or B-type seed crystals are added and cooled to -10 to 0 ° C, preferably -7 to -3 ° C, more preferably around -5 ° C. Then, the precipitated crystals are filtered off, washed, and dried.

（Ｉ型Ａ形結晶の製造条件３：高濃度、冷却法）
Ｉ型Ａ形結晶を製造するための他の好ましい態様の一つは、比較的高濃度の原料シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の溶液から、冷却により晶析する方法であり、具体的には下記のとおりである。
原料シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を、濃度５０〜１１０ｇ／Ｌ、好ましくは５０〜１００ｇ／Ｌ、より好ましくは５０〜９０ｇ／Ｌとなるように、水：エタノール：アセトンの容積比が好ましくは１：１〜７：０．３〜１．６、好ましくは１：２〜６：０．４〜１．４、より好ましくは１：３〜５：０．５〜１．２である溶媒に、必要であれば加温して、溶解する。
溶液を、必要であれば冷却又は加温して４０〜６９℃、好ましくは４５〜６７℃、より好ましくは５０〜６５℃とし、貧溶媒は添加しなくてよく、必要に応じ、Ａ形又はＢ形である種晶を添加し、−５〜３９℃、好ましくは−２〜３７℃、より好ましくは０〜３５℃まで冷却し、析出した結晶をろ別し、洗浄し、乾燥する。 (Production condition 3: High concentration, cooling method for type I A type crystal)
One of the other preferred embodiments for producing type I A type crystals is a method of crystallization by cooling from a solution of a relatively high concentration of the raw material cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid. The purpose is as follows.
The volume ratio of water: ethanol: acetone so that the raw material cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid has a concentration of 50 to 110 g / L, preferably 50 to 100 g / L, and more preferably 50 to 90 g / L. Is preferably 1: 1 to 7: 0.3 to 1.6, preferably 1: 2 to 6: 0.4 to 1.4, and more preferably 1: 3 to 5: 0.5 to 1.2. Dissolve in a solvent by heating, if necessary.
The solution was cooled or warmed to 40-69 ° C, preferably 45-67 ° C, more preferably 50-65 ° C, if necessary, with no need to add antisolvents, and if necessary, form A or B-type seed crystals are added and cooled to −5 to 39 ° C., preferably −2 to 37 ° C., more preferably 0 to 35 ° C., and the precipitated crystals are filtered off, washed and dried.

（Ｉ型Ａ形結晶の製造条件４：冷却法、貧溶媒使用）
Ｉ型Ａ形結晶を製造するための他の好ましい態様の一つは、原料シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の溶液から、冷却と貧溶媒の使用により晶析する方法であり、具体的には下記のとおりである。
原料シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を、濃度５０〜１１０ｇ／Ｌ、好ましくは５０〜１００ｇ／Ｌ、より好ましくは５０〜９０ｇ／Ｌとなるように、水：エタノール：アセトンの容積比が好ましくは１：１〜７：０．３〜１．６、好ましくは１：２〜６：０．４〜１．４、より好ましくは１：３〜５：０．５〜１．２である溶媒に、必要であれば加温して、溶解する。
溶液を、必要であれば冷却又は加温して５０〜６０℃、好ましくは５２〜５８℃、より好ましくは５５℃付近とし、貧溶媒としてアセトンを添加する。アセトンの添加量は、上記の溶液に用いられる水の容積を１としたとき、０．０２〜２、好ましくは０．０５〜１、より好ましくは０．１〜０．５である。貧溶媒の添加により、最終的な溶媒における水：エタノール：アセトンの容積比は１：１〜７：０．３〜１．６、好ましくは１：２〜６：０．５〜１．４、より好ましくは１：３〜５：０．６〜１．３となり得る。必要に応じ、Ａ形又はＢ形である種晶を添加し、−５〜３９℃、好ましくは−２〜３７℃、より好ましくは０〜３５℃まで冷却し、析出した結晶をろ別し、洗浄し、乾燥する。 (Production condition 4: Cooling method, use of poor solvent for type I A type crystal)
One of the other preferred embodiments for producing type I type A crystals is a method of crystallizing from a solution of the raw material cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid by cooling and using a poor solvent. The purpose is as follows.
The volume ratio of water: ethanol: acetone so that the raw material cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid has a concentration of 50 to 110 g / L, preferably 50 to 100 g / L, and more preferably 50 to 90 g / L. Is preferably 1: 1 to 7: 0.3 to 1.6, preferably 1: 2 to 6: 0.4 to 1.4, and more preferably 1: 3 to 5: 0.5 to 1.2. Dissolve in a solvent by heating, if necessary.
The solution is cooled or warmed to 50-60 ° C., preferably 52-58 ° C., more preferably around 55 ° C., if necessary, and acetone is added as a poor solvent. The amount of acetone added is 0.02 to 2, preferably 0.05 to 1, more preferably 0.1 to 0.5, assuming that the volume of water used in the above solution is 1. Due to the addition of the poor solvent, the volume ratio of water: ethanol: acetone in the final solvent was 1: 1-7: 0.3-1.6, preferably 1: 2-6: 0.5-1.4. More preferably, it can be 1: 3 to 5: 0.6 to 1.3. If necessary, seed crystals of type A or B are added, cooled to −5 to 39 ° C., preferably −2 to 37 ° C., more preferably 0 to 35 ° C., and the precipitated crystals are filtered off. Wash and dry.

（Ｉ型Ｂ形結晶の製造条件１：冷却法、貧溶媒使用）
Ｉ型Ｂ形結晶を製造するための好ましい態様の一つは、原料シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の溶液から、低温で晶析する方法であり、具体的には下記のとおりである。
原料シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を、濃度５０〜１１０ｇ／Ｌ、好ましくは５０〜１００ｇ／Ｌ、より好ましくは５０〜９０ｇ／Ｌとなるように、水：エタノール：アセトンの容積比が好ましくは１：１〜７：０．３〜１．６、好ましくは１：２〜６：０．４〜１．４、より好ましくは１：３〜５：０．５〜１．２である溶媒に、必要であれば加温して、溶解する。
溶液を、４０〜６９℃、好ましくは４５〜６７℃、より好ましくは５０〜６５℃とし、貧溶媒は添加しなくてよく、必要に応じ、Ａ形又はＢ形である種晶を添加し、−３０〜−１℃、好ましくは−２５〜−３℃、より好ましくは−２０〜−５℃まで冷却し、析出した結晶をろ別し、洗浄し、乾燥する。 (Production conditions for type I B crystal 1: Cooling method, use of poor solvent)
One of the preferred embodiments for producing the I-type B-type crystal is a method of crystallizing from a solution of the raw material cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid at a low temperature, specifically as follows. is there.
The volume ratio of water: ethanol: acetone so that the raw material cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid has a concentration of 50 to 110 g / L, preferably 50 to 100 g / L, and more preferably 50 to 90 g / L. Is preferably 1: 1 to 7: 0.3 to 1.6, preferably 1: 2 to 6: 0.4 to 1.4, and more preferably 1: 3 to 5: 0.5 to 1.2. Dissolve in a solvent by heating, if necessary.
The solution was prepared at 40 to 69 ° C., preferably 45 to 67 ° C., more preferably 50 to 65 ° C., and no antisolvent was added, and if necessary, seed crystals of type A or B were added. The crystals are cooled to -30 to -1 ° C, preferably 25 to -3 ° C, more preferably -20 to -5 ° C, and the precipitated crystals are filtered off, washed and dried.

（Ｉ型Ｂ形結晶の製造条件２：Ｂ形種晶添加）
Ｉ型Ｂ形結晶を製造するための好ましい態様の一つは、原料シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の溶液から、Ａ形結晶化条件で、Ｂ形の種晶を使用して晶析する方法であり、具体的には下記のとおりである。
原料シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を、濃度５０〜１１０ｇ／Ｌ、好ましくは５０〜１００ｇ／Ｌ、より好ましくは５０〜９０ｇ／Ｌとなるように、水：エタノール：アセトンの容積比が好ましくは１：１〜７：０．３〜１．６、好ましくは１：２〜６：０．４〜１．４、より好ましくは１：３〜５：０．５〜１．２である溶媒に、必要であれば加温して、溶解する。
溶液を、４０〜６９℃、好ましくは４５〜６７℃、より好ましくは５０〜６５℃とし、貧溶媒は添加しなくてよく、１５℃以下でＢ形である種晶を添加し、−１０〜１５℃、好ましくは−５〜１０℃、より好ましくは−５〜０℃まで冷却し、析出した結晶をろ別し、洗浄し、乾燥する。すなわち、晶析内温が１５℃以下の際に、Ｂ形である種晶を添加すると、Ａ形をＢ結晶へと転移できる。 (Production condition 2: B-type seed crystal addition)
One of the preferred embodiments for producing type I B type crystals is to crystallize from a solution of the raw material cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid using type B seed crystals under A type crystallization conditions. It is a method of analysis, and the specifics are as follows.
The volume ratio of water: ethanol: acetone so that the raw material cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid has a concentration of 50 to 110 g / L, preferably 50 to 100 g / L, and more preferably 50 to 90 g / L. Is preferably 1: 1 to 7: 0.3 to 1.6, preferably 1: 2 to 6: 0.4 to 1.4, and more preferably 1: 3 to 5: 0.5 to 1.2. Dissolve in a solvent by heating, if necessary.
The solution was adjusted to 40 to 69 ° C., preferably 45 to 67 ° C., more preferably 50 to 65 ° C., no antisolvent was added, and B-type seed crystals were added at 15 ° C. or lower, and −10 to 10 ° C. The mixture is cooled to 15 ° C., preferably -5 to 10 ° C., more preferably -5 to 0 ° C., and the precipitated crystals are filtered off, washed and dried. That is, when the crystallization internal temperature is 15 ° C. or lower, if a B-type seed crystal is added, the A-type can be transferred to the B-type crystal.

＜Ａ形、Ｂ形の作り分け＞
本発明者らの検討によると、Ａ形とＢ形の溶解度は、温度域によって逆転する（図６参照）。１０℃付近より高温の領域での溶解度はＡ形＜Ｂ形であるため、Ａ形結晶（水和物）が優先して析出してくるが、１０℃付近より低温の領域では溶解度が逆転し、Ａ形＞Ｂ形であるため、Ｂ形結晶（水和物）が優先して析出する。このことを利用して、晶析最終温度を制御することでＡ／Ｂ形の作り分けを行うことができる。また、温度以外に、溶媒組成比も影響するため、水：エタノール：アセトンの比を変化させることでも結晶形を制御できる。さらに、Ａ晶を所望する場合には、種晶としてＡ晶を使用することが好ましく、Ｂ晶を所望する場合には、上述の製造方法において、種晶としてＢ晶を使用することが好ましい。本発明者らは、Ａ形結晶が析出している系内にＢ形結晶を種晶として添加することで、晶癖の転移（Ａ形→Ｂ形）を誘導できることも確認している。具体的には、高温領域（例えば、５５℃付近）でＡ形を作り、その後、１５℃以下で長時間（１時間以上、好ましくは２時間以上、例えば３時間）撹拌することで、Ｂ形に転移できる。なお、撹拌の際に、−１０〜１５℃、好ましくは−５〜１０℃、より好ましくは−５〜０℃まで−５℃とすれば、より転移を促すことができる（下記実施例のＣ−１参照）。 <Making A type and B type separately>
According to the study by the present inventors, the solubility of the A type and the B type is reversed depending on the temperature range (see FIG. 6). Since the solubility in the region higher than around 10 ° C is A type <B type, A-type crystals (hydrates) are preferentially precipitated, but the solubility is reversed in the region lower than around 10 ° C. , A type> B type, so B type crystals (hydrates) are preferentially precipitated. Utilizing this, the A / B type can be separately produced by controlling the final crystallization temperature. In addition to the temperature, the solvent composition ratio also affects the crystal form, so the crystal form can be controlled by changing the ratio of water: ethanol: acetone. Further, when A crystal is desired, it is preferable to use A crystal as a seed crystal, and when B crystal is desired, B crystal is preferably used as a seed crystal in the above-mentioned production method. The present inventors have also confirmed that the transition of crystal habit (A type → B type) can be induced by adding the B type crystal as a seed crystal into the system in which the A type crystal is precipitated. Specifically, the A form is formed in a high temperature region (for example, around 55 ° C.), and then the B form is stirred at 15 ° C. or lower for a long time (1 hour or longer, preferably 2 hours or longer, for example 3 hours). Can be transferred to. At the time of stirring, if the temperature is set to −10 to 15 ° C., preferably −5 to 10 ° C., more preferably −5 to 0 ° C. to −5 ° C., the transition can be further promoted (C in the following example). -1).

本発明では、Ａ形、Ｂ形を作り分けることにより、類縁物質を実質的に含まない、非常に純度の高いシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸結晶を得ることができる。また、粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸が含む類縁物質の種類により、Ａ形として得るか、Ｂ形として得るかを選択してもよい。 In the present invention, by making A-type and B-type separately, it is possible to obtain a very pure cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid crystal which does not substantially contain related substances. Further, depending on the type of the related substance contained in the crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid, it may be selected whether to obtain the A form or the B form.

Ａ形として製造することにより、得られるシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸に含まれる類縁物質を大幅に削減することができる。詳細には、Ａ形として製造することにより、シス−４−ヒドロキシプロリンを、０．１０重量％以下とすることができ、好ましくは０．０９重量％以下とすることができ、より好ましくは０．０８重量％以下とすることができ、さらに好ましくは０．０７重量％以下とすることができる。またシス−３−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を、０．１０重量％以下とすることができ、好ましくは０．０３重量％以下とすることができ、より好ましくは０．０２重量％以下とすることができ、さらに好ましくは０．０１重量％以下又は検出不能もしくは不含とすることができる。さらにシス−４−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を、０．１０重量％以下とすることができ、好ましくは０．０４重量％以下とすることができ、より好ましくは０．０２重量％以下とすることができ、さらに好ましくは０．０１重量％以下又は検出不能もしくは不含とすることができる。 By producing it as the A form, the related substances contained in the obtained cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid can be significantly reduced. Specifically, by producing the A form, the cis-4-hydroxyproline can be 0.10% by weight or less, preferably 0.09% by weight or less, and more preferably 0. It can be .08% by weight or less, more preferably 0.07% by weight or less. Further, the cis-3-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid can be 0.10% by weight or less, preferably 0.03% by weight or less, and more preferably 0.02% by weight or less. It can be, more preferably 0.01% by weight or less, or undetectable or non-containable. Further, the cis-4-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid can be 0.10% by weight or less, preferably 0.04% by weight or less, and more preferably 0.02% by weight or less. It can be, more preferably 0.01% by weight or less, or undetectable or non-containable.

Ｂ形として製造することにより、得られるシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸に含まれる類縁物質を大幅に削減することができる。詳細には、Ｂ形として製造することにより、シス−４−ヒドロキシプロリンを、０．１０重量％以下とすることができ、好ましくは０．０５重量％以下とすることができ、より好ましくは０．０２重量％以下とすることができ、さらに好ましくは０．０１重量％以下又は検出不能もしくは不含とすることができる。またシス−３−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を、０．５０重量％以下とすることができ、好ましくは０．２５重量％以下とすることができ、より好ましくは０．２０重量％以下とすることができ、さらに好ましくは０．１５重量％以下とすることができる。さらにシス−４−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を、０．５０重量％以下とすることができ、好ましくは０．２５重量％以下とすることができ、より好ましくは０．２０重量％以下とすることができ、さらに好ましくは０．１５重量％以下とすることができる。 By producing the B form, the related substances contained in the obtained cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid can be significantly reduced. Specifically, by producing the B form, the cis-4-hydroxyproline can be 0.10% by weight or less, preferably 0.05% by weight or less, and more preferably 0. It can be 0.02% by weight or less, more preferably 0.01% by weight or less, or undetectable or non-inclusion. Further, the cis-3-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid can be 0.50% by weight or less, preferably 0.25% by weight or less, and more preferably 0.20% by weight or less. It can be more preferably 0.15% by weight or less. Further, the cis-4-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid can be 0.50% by weight or less, preferably 0.25% by weight or less, and more preferably 0.20% by weight or less. It can be more preferably 0.15% by weight or less.

＜結晶の解析＞
本明細書において、得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法又は光学的な方法（例えば、ＦＴ−ラマンスペクトル、固体ＮＭＲスペクトル）なども挙げられる。また、結晶の熱分析（示差走査熱量測定、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ（ＤＳＣ））、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）分析（ＫＢｒ法、溶液法）なども通常の方法に従って測定することができる。 <Crystal analysis>
In the present specification, as a method for analyzing the obtained crystal, a method for crystal analysis by X-ray diffraction is generally used. Further, as a method for determining the crystal orientation, a mechanical method or an optical method (for example, FT-Raman spectrum, solid-state NMR spectrum) and the like can be mentioned. Further, thermal analysis of crystals (differential scanning calorimetry, differential scanning calorimetry (DSC)), infrared absorption spectrum (IR) analysis (KBr method, solution method) and the like can also be measured according to a usual method.

上記解析方法により得られるスペクトルのピークは、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペクトルのピークの数値が当該誤差範囲のものも本発明の結晶に含まれる。例えば、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）においては、特定の結晶形の異なる試料は、回析角（２θ）の同じ主要ピークを共有することになるが、副次ピークに関しては粉末Ｘ線回折パターンに差が生じ得る。粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）においては、「±０．２」又は「±０．１」の誤差が、許容されることを意味する。一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲内で誤差が生じ得る。したがって、本発明で「（約）回折角度（２θ）Ｘ°」というときは、特に記載した場合を除き、「回折角度（２θ）（（Ｘ−０．２）〜（Ｘ＋０．２））°」を意味する。粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２°の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。 Due to the nature of the peak of the spectrum obtained by the above analysis method, a certain measurement error inevitably occurs. Crystals of the present invention also include those in which the numerical values of the peaks of the spectrum are within the error range. For example, at the diffraction angle (2θ) of powder X-ray diffraction, samples having different crystal forms share the same major peak of the diffraction angle (2θ), but the secondary peak is powder X-ray. Differences can occur in the diffraction pattern. It means that an error of "± 0.2" or "± 0.1" is allowed in the diffraction angle (2θ) of the powder X-ray diffraction. In general, the diffraction angle (2θ) in powder X-ray diffraction may have an error within the range of ± 0.2 °. Therefore, when the term "(approx.) Diffraction angle (2θ) X °" is used in the present invention, "diffraction angle (2θ) ((X-0.2) to (X + 0.2)) °" is used unless otherwise specified. Means. The present invention includes not only crystals in which the diffraction angles in powder X-ray diffraction completely match, but also crystals in which the diffraction angles match within an error range of ± 0.2 °.

本発明をさらに詳細に説明するために、以下の実施例の項において実験結果等を記載するが、これらの記載は例示であって、本発明を限定するものではない。 In order to explain the present invention in more detail, experimental results and the like are described in the following Examples, but these descriptions are examples and do not limit the present invention.

また以下の実施例の項では、下記の略語が用いられることがある。
５ＨＰＡ：シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸
３ＨＰＡ：シス−３−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸
４ＨＰＡ：シス−４−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸
４ＨＰｒｏ：シス−４−ヒドロキシプロリン In addition, the following abbreviations may be used in the following Examples.
5HPA: cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid 3HPA: cis-3-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid 4HPA: cis-4-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid 4HPro: cis-4-hydroxyproline

［粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の製造］
ＷＯ２０１３／１８７４３８号（前掲特許文献２）に記載した手法で得たシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を含む発酵液をろ過後、樹脂担体、例えばイオン交換樹脂担体を用いた精製を行い、その後粉末化することで、絶対純度９５％の５ＨＰＡを得た。 [Production of crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid]
A fermentation broth containing cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid obtained by the method described in WO2013 / 187438 (Patent Document 2 above) is filtered and then purified using a resin carrier, for example, an ion exchange resin carrier. After that, it was pulverized to obtain 5HPA having an absolute purity of 95%.

以下の実験において、「粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸」というときは、特に記載した場合を除き、ここで得られたシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を指す。 In the following experiments, the term "crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid" refers to the cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid obtained herein, unless otherwise specified.

［Ａ：種晶の調製］
フラスコに、粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸２２．１ｇ（含量９５％）と水３０ｍL、エタノール１２０ｍLを加え、６０℃に昇温して撹拌翼を用いて１時間撹拌後、清澄ろ過した。取得した濾液に対して、撹拌中６０℃でエタノール８６ｍL、アセトン４１ｍLを加え、その後５℃まで冷却した。 [A: Preparation of seed crystals]
To a flask, add 22.1 g (content 95%) of crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid, 30 mL of water and 120 mL of ethanol, raise the temperature to 60 ° C., and stir for 1 hour using a stirring blade. Clarified filtration was performed. To the obtained filtrate, 86 mL of ethanol and 41 mL of acetone were added at 60 ° C. during stirring, and then the mixture was cooled to 5 ° C.

５℃に到達時に析出した結晶を減圧ろ過し、得た湿体を氷冷した水／エタノール／アセトン＝１／４／０．８（ｖ／ｖ／ｖ）混合溶液６３ｍＬを振りかけて洗浄後、エタノール／アセトン＝５／１（ｖ／ｖ）混合溶液２４ｍＬを振りかけて洗浄した。得られた湿体を４０℃で３時間減圧乾燥することで、１４．１９ｇ（純度９１重量％（０．７水和物であり、水を約９％含む。）、収率６７．６％）の結晶を得た。 The crystals precipitated when the temperature reached 5 ° C. were filtered under reduced pressure, and the obtained wet body was washed by sprinkling 63 mL of an ice-cooled water / ethanol / acetone = 1/4 / 0.8 (v / v / v) mixed solution. The mixture was washed by sprinkling 24 mL of a mixed solution of ethanol / acetone = 5/1 (v / v). The obtained wet body was dried under reduced pressure at 40 ° C. for 3 hours to obtain 14.19 g (purity 91% by weight (0.7 hydrate, containing about 9% water)), yield 67.6%. ) Crystals were obtained.

得られた結晶を下記＜ＨＰＬＣ−１＞の条件でＨＰＬＣ分析した結果、得られた結晶中に含有するシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の類縁物質比は、５ＨＰＡ：３ＨＰＡ：４ＨＰＡ：４ＨＰｒｏ＝９９．８：０．０１：０：０．０５であった。 As a result of HPLC analysis of the obtained crystals under the conditions of <HPLC-1> below, the relative substance ratio of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid contained in the obtained crystals was 5HPA: 3HPA: 4HPA: 4HPro = 99.8: 0.01: 0: 0.05.

＜ＨＰＬＣ−１＞
サンプルをHPLC 用ラベル化剤N-(5-Fluoro-2,4-dinitrophenyl)-L-alaninamide (L-FDAA)にて化学修飾した後に、CAPCELL PAK C18 SG120 (4.6 I.D. x 250 mm, 5 μm)をカラムとして用いて、アセトニトルと0.1％酢酸水の濃度勾配制御した移動相条件でHPLC分析を実施した。各類縁物質の測定限界値を以下に示す。
３ＨＰＡ：０．０１％以下
４ＨＰＡ：０．０１％以下
４ＨＰｒｏ：０．０１％以下
なお、以下で、「＜ＨＰＬＣ−１＞の条件」というときは、すべてこの条件を指す。 <HPLC-1>
After chemically modifying the sample with the labeling agent N- (5-Fluoro-2,4-dinitrophenyl) -L-alaninamide (L-FDAA) for HPLC, CAPCELL PAK C18 SG120 (4.6 ID x 250 mm, 5 μm) Was used as a column, and HPLC analysis was performed under mobile phase conditions in which the concentration gradients of acetonitol and 0.1% acetic acid water were controlled. The measurement limit values of each related substance are shown below.
3HPA: 0.01% or less 4HPA: 0.01% or less 4HPro: 0.01% or less In the following, "conditions of <HPLC-1>" all refer to these conditions.

［Ｂ−１：晶癖Ａの無水物の調製］
フラスコに、粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸２２．１ｇ（含量９５％）と水３０ｍL、エタノール１２０ｍL、大阪ガスケミカル社製活性炭１０５ｍｇを加え、６０℃に昇温して撹拌翼を用いて１時間撹拌後、活性炭をろ過で除去した。取得した濾液に対して、撹拌中６０℃でエタノール８６ｍL、アセトン４１ｍLを加え、その後５５℃で、上記Ａで調製した結晶を種晶として添加し、５℃まで冷却した。 [B-1: Preparation of Anhydride of Crystal Habit A]
To the flask, add 22.1 g (content 95%) of crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid, 30 mL of water, 120 mL of ethanol, and 105 mg of activated carbon manufactured by Osaka Gas Chemical Co., Ltd., and heat the temperature to 60 ° C. to stir the blade. After stirring for 1 hour using, activated carbon was removed by filtration. To the obtained filtrate, 86 mL of ethanol and 41 mL of acetone were added at 60 ° C. with stirring, and then the crystals prepared in A above were added as seed crystals at 55 ° C. and cooled to 5 ° C.

５℃に到達時に析出した結晶を減圧ろ過し、得た湿体を氷冷した水／エタノール／アセトン＝１／４／０．８（ｖ／ｖ／ｖ）混合溶液６３ｍＬを振りかけて洗浄後、エタノール／アセトン＝５／１（ｖ／ｖ）混合溶液２４ｍＬを振りかけて洗浄した。得られた湿体を８０℃で終夜減圧乾燥することで、１４．２ｇ（純度９１．１重量％、収率６８％）の結晶を得た。 The crystals precipitated when the temperature reached 5 ° C. were filtered under reduced pressure, and the obtained wet body was washed by sprinkling 63 mL of an ice-cooled water / ethanol / acetone = 1/4 / 0.8 (v / v / v) mixed solution. The mixture was washed by sprinkling 24 mL of a mixed solution of ethanol / acetone = 5/1 (v / v). The obtained wet body was dried under reduced pressure at 80 ° C. overnight to obtain 14.2 g (purity 91.1% by weight, yield 68%) crystals.

得られた結晶を＜ＨＰＬＣ−１＞の条件でＨＰＬＣ分析した結果、得られた結晶中に含有するシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の類縁物質比は、５ＨＰＡ：３ＨＰＡ：４ＨＰＡ：４ＨＰｒｏ＝９９．８：０：０.０１：０.０５であった。 As a result of HPLC analysis of the obtained crystal under the condition of <HPLC-1>, the relative substance ratio of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid contained in the obtained crystal was 5HPA: 3HPA: 4HPA: 4HPro. = 99.8: 0: 0.01: 0.05.

なお、上記Ａで調製した結晶の代わりに、Ｂ−２で得られた結晶を種晶をとして添加した以外は同じ方法により調製した場合も、同様の外観の結晶が同様の収率で得られ、また類縁物質比は同等であった。上記Ａで調製した結晶の代わりに、Ｃ−２で得られた結晶を種晶をとして添加した以外は同じ方法により調製した場合は、結晶の粒子径は極めて微細ではあったが、収率、類縁物質比は同等であった。 When the crystals obtained in B-2 were prepared by the same method except that the crystals obtained in B-2 were added as seed crystals in place of the crystals prepared in A above, crystals having the same appearance were obtained in the same yield. , And the related substance ratio was the same. When prepared by the same method except that the crystal obtained in C-2 was added as a seed crystal instead of the crystal prepared in A above, the particle size of the crystal was extremely fine, but the yield, The related substance ratio was similar.

［Ｂ−２：晶癖Ａの水和物の調製］
フラスコに、粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸２２．１ｇ（含量９５％）と水３０ｍL、エタノール１２０ｍL、大阪ガスケミカル社製活性炭１０５ｍｇを加え、６０℃に昇温して撹拌翼を用いて１時間撹拌後、活性炭をろ過で除去した。取得した濾液に対して、撹拌中６０℃でエタノール８６ｍL、アセトン４１ｍLを加え、その後５５℃で、上記Ａで調製した結晶を種晶として添加し、５℃まで冷却した。 [B-2: Preparation of hydrate of crystal habit A]
To the flask, add 22.1 g (content 95%) of crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid, 30 mL of water, 120 mL of ethanol, and 105 mg of activated carbon manufactured by Osaka Gas Chemical Co., Ltd., and heat the temperature to 60 ° C. to stir the blade. After stirring for 1 hour using, activated carbon was removed by filtration. To the obtained filtrate, 86 mL of ethanol and 41 mL of acetone were added at 60 ° C. with stirring, and then the crystals prepared in A above were added as seed crystals at 55 ° C. and cooled to 5 ° C.

５℃に到達時に析出した結晶を減圧ろ過し、得た湿体を氷冷した水／エタノール／アセトン＝１／４／０．８（ｖ／ｖ／ｖ）混合溶液６３ｍＬを振りかけて洗浄後、エタノール／アセトン＝５／１（ｖ／ｖ）混合溶液２４ｍＬを振りかけて洗浄した。得られた湿体を４０℃で終夜減圧乾燥することで、１０．９ｇ（純度９２．８重量％、収率５２％）の結晶を得た。 The crystals precipitated when the temperature reached 5 ° C. were filtered under reduced pressure, and the obtained wet body was washed by sprinkling 63 mL of an ice-cooled water / ethanol / acetone = 1/4 / 0.8 (v / v / v) mixed solution. The mixture was washed by sprinkling 24 mL of a mixed solution of ethanol / acetone = 5/1 (v / v). The obtained wet body was dried under reduced pressure at 40 ° C. overnight to obtain 10.9 g (purity 92.8% by weight, yield 52%) crystals.

得られた結晶を＜ＨＰＬＣ−１＞の条件でＨＰＬＣ分析した結果、得られた結晶中に含有するシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の類縁物質比は、５ＨＰＡ：３ＨＰＡ：４ＨＰＡ：４ＨＰｒｏ＝９９．８：０：０．０１：０．０６であった。 As a result of HPLC analysis of the obtained crystal under the condition of <HPLC-1>, the relative substance ratio of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid contained in the obtained crystal was 5HPA: 3HPA: 4HPA: 4HPro. = 99.8: 0: 0.01: 0.06.

なお、上記Ａで調製した結晶の代わりに、Ｂ−２で得られた結晶を種晶をとして添加した以外は同じ方法により調製した場合も、同様の外観の結晶が同様の収率で得られ、また類縁物質比は同等であった。上記Ａで調製した結晶の代わりに、Ｃ−２で得られた結晶を種晶をとして添加した以外は同じ方法により調製した場合は、結晶の粒子径は極めて細かくなったが、収率、類縁物質比は同等であった。 When the crystals obtained in B-2 were prepared by the same method except that the crystals obtained in B-2 were added as seed crystals in place of the crystals prepared in A above, crystals having the same appearance were obtained in the same yield. , And the related substance ratio was the same. When prepared by the same method except that the crystal obtained in C-2 was added as a seed crystal instead of the crystal prepared in A above, the particle size of the crystal became extremely fine, but the yield and similarity. The material ratios were similar.

［Ｃ−１：晶癖Ｂの無水物の調製］
フラスコに、粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸８８．４ｇ（含量９５％）と水１２０ｍL、エタノール４８０ｍLを加え、６０℃に昇温して撹拌翼を用いて１時間撹拌後、清澄ろ過した。取得した濾液に対して、撹拌中６０℃でエタノール３４４ｍL、アセトン１６４ｍLを加え、その後５５℃で、上記Ａで調製した結晶を種晶として添加し、−５℃まで冷却した。 [C-1: Preparation of Anhydride of Crystal Habit B]
88.4 g (95% content) of crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid, 120 mL of water and 480 mL of ethanol were added to the flask, the temperature was raised to 60 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour using a stirring blade. Clarified filtration was performed. To the obtained filtrate, 344 mL of ethanol and 164 mL of acetone were added at 60 ° C. with stirring, and then at 55 ° C., the crystals prepared in A above were added as seed crystals and cooled to −5 ° C.

−５℃に到達後、温度を維持したまま３時間スラリーを撹拌した。その後、析出した結晶を減圧ろ過し、得た湿体を氷冷した水／エタノール／アセトン＝１／４／０．８（ｖ／ｖ／ｖ）混合溶液２５２ｍＬを振りかけて洗浄後、エタノール／アセトン＝５／１（ｖ／ｖ）混合溶液９６ｍＬを振りかけて洗浄した。得られた湿体を８０℃で終夜減圧乾燥することで、７１．４ｇ（純度９９．８重量％、収率８５％）の結晶を得た。 After reaching −5 ° C., the slurry was stirred for 3 hours while maintaining the temperature. Then, the precipitated crystals are filtered under reduced pressure, and the obtained wet body is washed by sprinkling 252 mL of an ice-cooled water / ethanol / acetone = 1/4 / 0.8 (v / v / v) mixed solution, and then ethanol / acetone. = 96 mL of 5/1 (v / v) mixed solution was sprinkled and washed. The obtained wet body was dried under reduced pressure at 80 ° C. overnight to obtain 71.4 g (purity 99.8% by weight, yield 85%) of crystals.

得られた結晶を＜ＨＰＬＣ−１＞の条件でＨＰＬＣ分析した結果、得られた結晶中に含有するシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の類縁物質比は、５ＨＰＡ：３ＨＰＡ：４ＨＰＡ：４ＨＰｒｏ＝９９．８：０.１２：０．０９：０であった。 As a result of HPLC analysis of the obtained crystals under the condition of <HPLC-1>, the relative substance ratio of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid contained in the obtained crystals was 5HPA: 3HPA: 4HPA: 4HPro. = 99.8: 0.12: 0.09: 0.

なお、上記Ａで調製した結晶の代わりに、Ｂ−２で得られた結晶を種晶をとして添加した以外は同じ方法により調製した場合も、同様の外観の結晶が同様の収率で得られ、また類縁物質比も同様であった。 When the crystals obtained in B-2 were prepared by the same method except that the crystals obtained in B-2 were added as seed crystals in place of the crystals prepared in A above, crystals having the same appearance were obtained in the same yield. , And the ratio of related substances was similar.

［Ｃ−２：晶癖Ｂの水和物の調製］
フラスコに、粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸２２．１ｇ（含量９５％）と水３０ｍL、エタノール１２０ｍLを加え、６０℃に昇温して撹拌翼を用いて１時間撹拌後、清澄ろ過した。取得した濾液に対して、撹拌中６０℃でエタノール８６ｍL、アセトン４１ｍLを加え、その後５５℃で、上記Ａで調製した結晶を種晶として添加し、−５℃まで冷却した。 [C-2: Preparation of hydrate of crystal habit B]
To a flask, add 22.1 g (content 95%) of crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid, 30 mL of water and 120 mL of ethanol, raise the temperature to 60 ° C., and stir for 1 hour using a stirring blade. Clarified filtration was performed. To the obtained filtrate, 86 mL of ethanol and 41 mL of acetone were added at 60 ° C. with stirring, and then the crystals prepared in A above were added as seed crystals at 55 ° C. and cooled to −5 ° C.

−５℃に到達後、温度を維持したまま３時間スラリーを撹拌した。その後、析出した結晶を減圧ろ過し、得た湿体を氷冷した水／エタノール／アセトン＝１／４／０．８（ｖ／ｖ／ｖ）混合溶液６３ｍＬを振りかけて洗浄後、エタノール／アセトン＝５／１（ｖ／ｖ）混合溶液２４ｍＬを振りかけて洗浄した。得られた湿体を４０℃で３時間減圧乾燥することで、７９．０ｇ（純度９９．８重量％、収率７９％）の結晶を得た。 After reaching −5 ° C., the slurry was stirred for 3 hours while maintaining the temperature. Then, the precipitated crystals were filtered under reduced pressure, and the obtained wet body was washed by sprinkling 63 mL of an ice-cooled water / ethanol / acetone = 1/4 / 0.8 (v / v / v) mixed solution, and then ethanol / acetone. = 5/1 (v / v) mixed solution 24 mL was sprinkled and washed. The obtained wet body was dried under reduced pressure at 40 ° C. for 3 hours to obtain 79.0 g (purity 99.8% by weight, yield 79%) crystals.

得られた結晶を＜ＨＰＬＣ−１＞の条件でＨＰＬＣ分析した結果、得られた結晶中に含有するシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の類縁物質比は、５ＨＰＡ：３ＨＰＡ：４ＨＰＡ：４ＨＰｒｏ＝９９．８：０．１３：０．０８：０であった。 As a result of HPLC analysis of the obtained crystal under the condition of <HPLC-1>, the relative substance ratio of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid contained in the obtained crystal was 5HPA: 3HPA: 4HPA: 4HPro. = 99.8: 0.13: 0.08: 0.

なお、上記Ａで調製した結晶の代わりに、Ｂ−２で得られた結晶を種晶をとして添加した以外は同じ方法により調製した場合も、同様の外観の結晶が同様の収率で得られ、また類縁物質比も同様であった。 When the crystals obtained in B-2 were prepared by the same method except that the crystals obtained in B-2 were added as seed crystals in place of the crystals prepared in A above, crystals having the same appearance were obtained in the same yield. , And the ratio of related substances was similar.

［Ｄ：晶癖Ａの結晶から晶癖Ｂの結晶への転移］
フラスコに、粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸８４．０ｇ（含量９９％）と水１２０ｍL、エタノール４８０ｍLを加え、６０℃に昇温して撹拌翼を用いて１時間撹拌後、清澄ろ過した。取得した濾液に対して、撹拌中６０℃でエタノール３４４ｍL、アセトン１６４ｍLを加え、その後５５℃で種晶を添加し、−５℃まで冷却した。−５℃に到達時に、上記Ｃ−１で得た種晶を１６８ｍｇ添加し、温度を維持したまま３時間スラリーを撹拌した。その後、析出した結晶を減圧ろ過し、得た湿体を氷冷した水／エタノール／アセトン＝１／４／０．８（ｖ／ｖ／ｖ）混合溶液２５２ｍＬを振りかけて洗浄後、エタノール／アセトン＝５／１（ｖ／ｖ）混合溶液９６ｍＬを振りかけて洗浄した。得られた湿体を８０℃で終夜減圧乾燥することで、７７．８ｇ（純度９９．８重量％、収率９３％）の結晶を得た。 [D: Transition from crystal habit A crystal to crystal habit B crystal]
To a flask, 84.0 g (content 99%) of crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid, 120 mL of water and 480 mL of ethanol were added, the temperature was raised to 60 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour using a stirring blade. Clarified filtration was performed. To the obtained filtrate, 344 mL of ethanol and 164 mL of acetone were added at 60 ° C. with stirring, then seed crystals were added at 55 ° C., and the mixture was cooled to −5 ° C. When the temperature reached −5 ° C., 168 mg of the seed crystal obtained in C-1 was added, and the slurry was stirred for 3 hours while maintaining the temperature. Then, the precipitated crystals are filtered under reduced pressure, and the obtained wet body is washed by sprinkling 252 mL of an ice-cooled water / ethanol / acetone = 1/4 / 0.8 (v / v / v) mixed solution, and then ethanol / acetone. = 96 mL of 5/1 (v / v) mixed solution was sprinkled and washed. The obtained wet body was dried under reduced pressure at 80 ° C. overnight to obtain 77.8 g (purity 99.8% by weight, yield 93%) crystals.

得られた結晶を＜ＨＰＬＣ−１＞の条件でＨＰＬＣ分析した結果、得られた結晶中に含有するシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の類縁物質比は、５ＨＰＡ：３ＨＰＡ：４ＨＰＡ：４ＨＰｒｏ＝９９．８：０．０５：０．０７：０であった。 As a result of HPLC analysis of the obtained crystal under the condition of <HPLC-1>, the relative substance ratio of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid contained in the obtained crystal was 5HPA: 3HPA: 4HPA: 4HPro. = 99.8: 0.05: 0.07: 0.

［評価］
１）外観及び粉末X線回折
1種類の結晶型（I型と呼ぶ）に関して、晶癖の異なる2種類の結晶（A形、B形）を得た。
晶析系中に析出する結晶は水和物結晶であり、濾取した結晶の40℃乾燥品は、結晶水が維持された水和物であり（上記Ｂ−２、Ｃ−２）、5HPAの1分子に対して0.7分子の水分子を含有した（カールフィッシャー水分測定装置（水分計）による分析結果から算出）。８０℃で十分に乾燥させたものは、結晶水が脱離した無水物結晶となった（上記Ｂ−１、Ｃ−１）。 [Evaluation]
1) Appearance and powder X-ray diffraction
Two types of crystals (A type and B type) with different crystal habits were obtained for one type of crystal type (called type I).
The crystals precipitated in the crystallization system are hydrate crystals, and the 40 ° C. dried product of the collected crystals is hydrate in which water of crystallization is maintained (B-2 and C-2 above), and 5HPA. 0.7 molecules of water were contained in one molecule of (calculated from the analysis result by Karl Fisher moisture measuring device (moisture meter)). Those sufficiently dried at 80 ° C. became anhydrous crystals from which water of crystallization was desorbed (B-1, C-1 above).

先行特許の晶析条件に近似させて追試して得られた結晶の結晶型をII型と呼ぶ。これは無水物結晶である。 The crystal type of the crystal obtained by retesting by approximating the crystallization conditions of the previous patent is called type II. This is an anhydride crystal.

１−１）外観性状等
図１に、上記Ｂ−２で得られたI型A形無水物、及び上記Ｃ−２で得られたI型B形無水物の光学顕微鏡写真及びＳＥＭ写真を示した。I型A形無水物は白色の柱状晶であり、I型B形無水物は白色の粒状晶（粉末状）であった。 1-1) Appearance, etc. Fig. 1 shows optical micrographs and SEM photographs of the type I A type anhydride obtained in the above B-2 and the type I B type anhydride obtained in the above C-2. It was. The type I A type anhydride was a white columnar crystal, and the type I B type anhydride was a white granular crystal (powder).

１−２）粉末X線回折
粉末Ｘ線回折分析は、SmartLab X-RAY DIFFRACTOMETER（リガク社製）を用いて，汎用測定/集中法（手動交換スリット条件：Soller/PSC(deg):5.0、IS長手(mm)：10.0、PSA(deg):No#Unit、Soller(deg):5.0、単色化法：κβフィルター法、データ取得モード：一次元、Ｘ−ｒａｙ ｓｏｕｒｃｅ : ４０ｋＶ、３０ｍＡ、実行スキャン軸 ：2θ/θ、モード：連続、範囲指定：絶対、開始(deg):3.0000、終了(deg):40.0000、ステップ(deg):0.0200、スピード計数時間：40.0、IS(mm):1.000、RS1(mm):8.000、RS2(mm)：13、アッテネータ：Open）で測定した。 1-2) Powder X-ray diffraction Powder X-ray diffraction analysis uses SmartLab X-RAY DIFFRACTOMETER (manufactured by Rigaku) and is a general-purpose measurement / concentration method (manual replacement slit condition: Soller / PSC (deg): 5.0, IS. Length (mm): 10.0, PSA (deg): No # Unit, Soller (deg): 5.0, Monochromatic method: κβ filter method, Data acquisition mode: One-dimensional, X-ray source: 40 kV, 30 mA, Execution scan axis : 2θ / θ, Mode: Continuous, Range specification: Absolute, Start (deg): 3.0000, End (deg): 40.0000, Step (deg): 0.0200, Speed counting time: 40.0, IS (mm): 1.000, RS1 ( mm): 8.000, RS2 (mm): 13, attenuator: Open).

Ｉ型Ａ形無水物の結晶、及びＩ型Ｂ形無水物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２Ａに、Ｉ型Ａ形水和物の結晶、及びＩ型Ｂ形水和物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２Ｂに示す。また、下表にまとめた。 The powder X-ray diffraction patterns of the crystals of type I A anhydrous and the crystals of type I B anhydrous are shown in FIG. 2A, showing the crystals of type I A hydrate and the crystals of type I B hydrate. The powder X-ray diffraction pattern is shown in FIG. 2B. In addition, it is summarized in the table below.

A形とB形の違いは、B形では2θ＝17, 20, 24, 32°付近のシグナルがA形に比べて強度比が大きくなっている点であった。 The difference between the A type and the B type is that the intensity ratio of the signal near 2θ = 17, 20, 24, 32 ° is larger in the B type than in the A type.

２）熱分析（DSC）
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）は、示差走査熱量計ＤＳＣ８２３１（リガク社製）を用いて、昇温速度毎分２０℃で３０℃から１８０℃の範囲を測定した。顕微鏡写真は、ＭＴＦＰ８２ＨＴ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ社製）を用いて測定した。 2) Thermal analysis (DSC)
In the differential scanning calorimetry (DSC), a differential scanning calorimeter DSC8231 (manufactured by Rigaku Co., Ltd.) was used to measure the temperature range from 30 ° C. to 180 ° C. at a heating rate of 20 ° C. per minute. Micrographs were measured using MTFP82HT (manufactured by METTLER-Toledo).

その結果、I型A形水和物は、96℃付近に吸熱ピーク（脱水）がみられた。またI型B形水和物は、87℃付近に吸熱ピーク（脱水）がみられた。一方で、II型結晶は脱水と考えられる吸熱ピークは認められなかった。 As a result, the endothermic peak (dehydration) of type I A hydrate was observed around 96 ° C. The endothermic peak (dehydration) of type I B hydrate was observed around 87 ° C. On the other hand, the endothermic peak considered to be dehydration was not observed in the type II crystals.

３）収率及び類縁物質含量
粗製のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を原料として得たI型結晶のA形及びB形の収率と類縁物質含量を以下に示す。 3) Yield and related substance content The yield and related substance content of type I crystals obtained from crude cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid as raw materials are shown below.

A形の結晶は65%〜70%の収率で得られ、化学構造が似ている類縁物質が有効に除去される。水酸基の位置異性体（3HPA、4HPA）はほとんど残存しない。特に、3HPAは検出されなくなる。B形の結晶は80〜85%の収率で得られ、4HPAは削減できないが、4HProと3HPAが有効に除去される。特に、4HProは検出されなくなる。収率はA形に比べるとより高い理由は、低温付近における溶解度がB形の方が低いためと考えられている。 A-shaped crystals are obtained in yields of 65% to 70%, and related substances having similar chemical structures are effectively removed. Almost no position isomers of hydroxyl groups (3HPA, 4HPA) remain. In particular, 3HPA will not be detected. B-shaped crystals are obtained in 80-85% yields and 4HPA cannot be reduced, but 4HPro and 3HPA are effectively removed. In particular, 4H Pro will not be detected. It is considered that the reason why the yield is higher than that of the A type is that the solubility of the B type is lower in the vicinity of low temperature.

B形結晶はより低い温度で得ることができるので、A形結晶に比べれば高い収率となる。
なお、B形結晶を得る条件において、母液にさらにMe2COを加えることで容易に母液中の５HPAの多くを回収することもできる。4HProは回収結晶には残存せず、次ロットの製造原料として利用することも可能である。 Since the B-type crystal can be obtained at a lower temperature, the yield is higher than that of the A-type crystal.
Under the condition of obtaining B-type crystals, most of the 5 HPA in the mother liquor can be easily recovered by further adding Me 2 CO to the mother liquor. 4HPro does not remain in the recovered crystals and can be used as a manufacturing material for the next lot.

４）嵩、及び嵩密度
結晶の一定量をメスシリンダーに入れ、タッピングした後の体積（嵩）を測定し、嵩密度を算出した。 4) Bulk and bulk density A certain amount of crystals was placed in a measuring cylinder, and the volume (bulk) after tapping was measured to calculate the bulk density.

５）吸湿性
５−１）得られた無水物の結晶を50℃で0.5時間、再乾燥して結晶表面の吸着水を除去後、20℃、44%RH付近の環境下に置いて、重量の経時的変化を調べた。I型は、II型に比べて有意に吸湿速度が遅く、工業的操作や品質管理分析において操作性に優れたものであることが示唆された（下表及び図４）。 5) Hygroscopicity 5-1) After re-drying the obtained anhydrous crystals at 50 ° C for 0.5 hours to remove the adsorbed water on the crystal surface, place the obtained anhydrous crystals in an environment near 44% RH at 20 ° C and weight. The change over time was investigated. It was suggested that type I has a significantly slower moisture absorption rate than type II and is excellent in operability in industrial operation and quality control analysis (Table and Fig. 4 below).

５−２）得られたI型の各種結晶を50℃で0.5時間、再乾燥して結晶表面の吸着水を除去後、20℃、50%RH付近の環境下に置いて、重量の経時的変化を調べた。水和物の結晶は、無水物の結晶に比べて有意に吸湿速度が遅く、工業的操作や品質管理分析において、さらに操作性に優れたものであることが示唆された。特にB形の水和物の結晶は通常環境下でほとんど吸湿性を示さない特異な性質を示した（下表及び図５）。 5-2) The obtained various type I crystals are re-dried at 50 ° C. for 0.5 hours to remove the adsorbed water on the crystal surface, and then placed in an environment near 20 ° C. and 50% RH to change the weight over time. I investigated the changes. Hydrate crystals have a significantly slower moisture absorption rate than anhydrous crystals, suggesting that they are even more operable in industrial operations and quality control analysis. In particular, B-type hydrate crystals showed peculiar properties that showed almost no hygroscopicity under normal environment (Table below and FIG. 5).

６）I結晶のA形とB形の作り分け
A形とB形の溶解度は、温度域によって逆転するものであることが示唆されている。例えば、H2O/EtOH/Me2CO=1/4/0.8の溶媒系においてシミュレーションした結果は、図６のとおりである。 6) Separately make A type and B type of I crystal
It is suggested that the solubility of A-type and B-type is reversed depending on the temperature range. For example, the results of simulation in a solvent system of H 2 O / EtOH / Me 2 CO = 1/4 / 0.8 are shown in FIG.

10℃付近よりも高温領域での溶解度はA形＜B形でありA形結晶（水和物）が優先して析出してくるが、10℃付近よりも低温領域での溶解度は逆転するのでB形結晶（水和物）が優先して析出する。このことを利用して、晶析最終温度を制御することでA/B形の作り分けを行うことができる。 The solubility in the high temperature region than around 10 ° C is A type <B type, and A type crystals (hydrates) are preferentially precipitated, but the solubility in the low temperature region is reversed than around 10 ° C. B-type crystals (hydrates) preferentially precipitate. Utilizing this fact, it is possible to make A / B type separately by controlling the final crystallization temperature.

温度以外に、溶媒組成比も影響するため、H2O/EtOH/Me2COの比を変化させることでも制御できるほか、A形結晶が析出している系内にB形結晶を種晶として添加することで晶癖の転移（A形→B形）を誘導できることも確認している。 Since the solvent composition ratio has an effect in addition to the temperature, it can be controlled by changing the ratio of H 2 O / EtOH / Me 2 CO, and B-type crystals are used as seed crystals in the system in which A-type crystals are precipitated. It has also been confirmed that the addition can induce the transition of crystal habit (A type → B type).

Claims (16)

粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、６．８、１０．４、１５．１、１７．７、１８．３に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ａ形無水物の結晶；又は
粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、１１．２、１６．２、１６．３、２０．６、２２．５に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ａ形水和物の結晶。 A cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid having characteristic peaks at least at 6.8, 10.4, 15.1, 17.7, and 18.3 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction. Crystals of type I A anhydride of acid; or characteristic peaks at least 11.2, 16.2, 16.3, 20.6, 22.5 as diffraction angles (2θ) by powder X-ray diffraction. Crystals of type I A hydrate of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid having. 粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、６．８、１０．４、１５．１、１７．７、１８．３、２１．０、２５．２、２７．５、２８．７、３０．５に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ａ形無水物の結晶；又は
粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、９．５、１１．２、１３．７、１６．２、１６．３、１７．８、２０．６、２２．５、２７．６、３４．０に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ａ形水和物の結晶。 As the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction, at least 6.8, 10.4, 15.1, 17.7, 18.3, 21.0, 25.2, 27.5, 28.7, Crystals of type I A anhydride of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid with a characteristic peak at 30.5; or at least 9.5 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction. Sis-5-hydroxy-2-, which has characteristic peaks at 11.2, 13.7, 16.2, 16.3, 17.8, 20.6, 22.5, 27.6, 34.0. Crystals of type I A hydrate of piperidinecarboxylic acid. 以下の図に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ａ形無水物の結晶；又は
以下の図に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ａ形水和物の結晶。
Sis-5-Hydroxy-2, characterized by the powder X-ray diffraction diagram shown in the figure below, allows an error of ± 0.2 at each characteristic peak of the diffraction angle (2θ) of the powder X-ray diffraction. -Crystals of type I A anhydride of piperidine carboxylic acid; or
Characterized by the powder X-ray diffraction diagram shown in the figure below, an error of ± 0.2 is allowed at each characteristic peak of the diffraction angle (2θ) of the powder X-ray diffraction, cis-5-hydroxy-2. -Crystals of type I A hydrate of piperidine carboxylic acid.
 嵩密度が、０．３５〜０．５５ｇ／ｍｌである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のシス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の結晶。 The crystal of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid according to any one of claims 1 to 3, which has a bulk density of 0.35 to 0.55 g / ml. シス−４−ヒドロキシプロリンの含有量が０．１０％以下、
シス−３−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の含有量が０．０３％以下、及び
シス−４−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の含有量が０．０４％以下
のうち、少なくとも一つを満たす、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶。 The content of cis-4-hydroxyproline is 0.10% or less,
Satisfy at least one of cis-3-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid content of 0.03% or less and cis-4-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid content of 0.04% or less. , The crystal according to any one of claims 1 to 4. シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を水及びＣ１〜Ｃ３アルコールの混合溶媒、又は水、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、及びアセトンもしくはアセトニトリルの混合溶媒に溶解させた後、１５〜６０℃で晶析を開始し、５〜２５℃に調節することで結晶を得る工程を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶の、製造方法。 After dissolving cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid in a mixed solvent of water and C1 to C3 alcohol, or a mixed solvent of water, C1 to C3 alcohol, and acetone or acetonitrile, crystallization at 15 to 60 ° C. The method for producing a crystal according to any one of claims 1 to 5, which comprises a step of obtaining a crystal by starting the above process and adjusting the temperature to 5 to 25 ° C. 粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、６．８、１０．５、１７．７、１８．２．１８．９に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ｂ形無水物の結晶；又は
粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、１６．３、１６．４、１７．０、２１．８、３１．５に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ｂ形水和物の結晶。 The cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid has characteristic peaks at least 6.8, 10.5, 17.7, and 18.2.18.9 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction. Crystals of type I B anhydride of acid; or characteristic peaks at least 16.3, 16.4, 17.0, 21.8, 31.5 as diffraction angles (2θ) by powder X-ray diffraction. Crystals of type I B hydrate of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid having. 粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、６．８、１０．５、１５．１、１７．１、１７．７、１８．２．１８．４、１８．９、２０．８、２１．１に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ｂ形無水物の結晶；又は
粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、１６．３、１６．４、１７．０、１７．５、２０．５、２１．８、２２．５、２５．７、２８．１、３１．５に特徴的ピークを有する、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ｂ形水和物の結晶。 As the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction, at least 6.8, 10.5, 15.1, 17.1, 17.7, 18.2.18.4, 18.9, 20.8, Crystals of type I B anhydride of cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid with a characteristic peak at 21.1; or at least 16.3 as the diffraction angle (2θ) by powder X-ray diffraction. Sis-5-hydroxy-2-, which has characteristic peaks at 16.4, 17.0, 17.5, 20.5, 21.8, 22.5, 25.7, 28.1, and 31.5. Crystals of type I B hydrate of piperidinecarboxylic acid. 以下の図に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ｂ形無水物の結晶；又は
以下の図に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸のＩ型Ｂ形水和物の結晶。
Sis-5-Hydroxy-2, characterized by the powder X-ray diffraction diagram shown in the figure below, allows an error of ± 0.2 at each characteristic peak of the diffraction angle (2θ) of the powder X-ray diffraction. -Crystals of type I B anhydride of piperidine carboxylic acid; or
Characterized by the powder X-ray diffraction diagram shown in the figure below, an error of ± 0.2 is allowed at each characteristic peak of the diffraction angle (2θ) of the powder X-ray diffraction, cis-5-hydroxy-2. -Crystals of type I B hydrate of piperidine carboxylic acid.
 嵩密度が、０．３０〜０．５０ｇ／ｍｌである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の結晶。 The crystal according to any one of claims 7 to 9, which has a bulk density of 0.30 to 0.50 g / ml. シス−４−ヒドロキシプロリンの含有量が０．１０％以下である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の結晶。 The crystal according to any one of claims 7 to 10, wherein the content of cis-4-hydroxyproline is 0.10% or less. シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を水及びＣ１〜Ｃ３アルコールの混合溶媒、又は水、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、及びアセトンもしくはアセトニトリルの混合溶媒に溶解させた後、５０〜６５℃で晶析を開始し、−２０〜−５℃まで冷却することで結晶を得る工程を含む、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の結晶の、製造方法。 After dissolving cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid in a mixed solvent of water and C1-C3 alcohol or a mixed solvent of water, C1-C3 alcohol, and acetone or acetonitrile, crystallization at 50-65 ° C. The method for producing a crystal according to any one of claims 7 to 11, which comprises a step of obtaining a crystal by starting the process and cooling to −20 to −5 ° C. シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を水及びＣ１〜Ｃ３アルコールの混合溶媒、又は水、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、及びアセトンもしくはアセトニトリルの混合溶媒に溶解させ、晶析し、水和物の結晶を得た後、得られた水和物の結晶から無水物の結晶を得る工程を含む、請求項１〜５及び７〜１１のいずれか１項に記載の無水物の結晶の、製造方法。 Cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid is dissolved in a mixed solvent of water and C1-C3 alcohol, or a mixed solvent of water, C1-C3 alcohol, and acetone or acetonitrile, crystallized, and hydrated crystals. The method for producing an anhydrous crystal according to any one of claims 1 to 5 and 7 to 11, which comprises a step of obtaining an anhydrous crystal from the obtained hydrate crystal. シス−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸を水及びＣ１〜Ｃ３アルコールの混合溶媒、又は水、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、及びアセトンもしくはアセトニトリルの混合溶媒に溶解させた後、５０〜６５℃で請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶の晶析を開始した後、１５℃以下で１時間以上撹拌して請求項７〜１１のいずれか１項に記載の結晶に変換する工程を含む、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の結晶の、製造方法。 The claim is made at 50 to 65 ° C. after dissolving cis-5-hydroxy-2-piperidincarboxylic acid in a mixed solvent of water and C1 to C3 alcohol, or a mixed solvent of water, C1 to C3 alcohol, and acetone or acetonitrile. A step of initiating the crystallization of the crystal according to any one of 1 to 5 and then stirring at 15 ° C. or lower for 1 hour or more to convert the crystal into the crystal according to any one of claims 7 to 11. , A method for producing a crystal according to any one of claims 7 to 11. 請求項１〜５及び７〜１１のいずれか１項に記載の結晶を中間体として用いる工程を含む、化合物の製造方法。 A method for producing a compound, which comprises a step of using the crystal according to any one of claims 1 to 5 and 7 to 11 as an intermediate. 請求項１〜５及び７〜１１のいずれか１項に記載の結晶の、医薬組成物の製造における、使用。 Use of the crystal according to any one of claims 1 to 5 and 7 to 11 in the production of a pharmaceutical composition.
JP2019068956A 2019-03-29 2019-03-29 Cis-5-hydroxy-2-piperidine carboxylic acid crystal and method for producing the same Pending JP2020164488A (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019068956A JP2020164488A (en) 2019-03-29 2019-03-29 Cis-5-hydroxy-2-piperidine carboxylic acid crystal and method for producing the same
PCT/JP2020/013913 WO2020203727A1 (en) 2019-03-29 2020-03-27 Crystal of cis-5-hydroxy-2-piperidinecarboxylic acid, and method for producing same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019068956A JP2020164488A (en) 2019-03-29 2019-03-29 Cis-5-hydroxy-2-piperidine carboxylic acid crystal and method for producing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2020164488A true JP2020164488A (en) 2020-10-08

Family

ID=72668109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019068956A Pending JP2020164488A (en) 2019-03-29 2019-03-29 Cis-5-hydroxy-2-piperidine carboxylic acid crystal and method for producing the same

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2020164488A (en)
WO (1) WO2020203727A1 (en)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014098188A1 (en) * 2012-12-20 2014-06-26 株式会社エーピーアイ コーポレーション METHOD FOR PRODUCING cis-5-HYDROXY-2-PIPERIDINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE, AND METHOD FOR PURIFYING cis-5-HYDROXY-2-PIPERIDINECARBOXYLIC ACID
JP2015040200A (en) * 2013-08-23 2015-03-02 株式会社エーピーアイ コーポレーション Manufacturing method of (2s,5s)-5-hydroxy-2-piperidinecarboxylic acid as well as manufacturing intermediate of the same and method for manufacturing the same
CN117886738A (en) * 2013-12-27 2024-04-16 株式会社Api Process for producing 5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020203727A1 (en) 2020-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104860894B (en) Method for preparing cardiotonic drug LCZ696
CN103080078B (en) Process for preparation of optically active diamine derivative salt
AU2009315614B2 (en) New crystal form of sunitinib malate
AU2015330554B2 (en) Crystal form of bisulfate of JAK inhibitor and preparation method therefor
JP2015522042A (en) Type I crystal of tyrosine kinase inhibitor dimaleate and process for producing the same
JP3726291B2 (en) Benzoxazine compound having stable crystal structure and process for producing the same
EP3611160B1 (en) Ammonium carboxylate compound, crystal form and amorphous substance thereof, and preparation method therefor
JP2023509399A (en) Crystal form of (S)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)-5-(methylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide
WO2020203727A1 (en) Crystal of cis-5-hydroxy-2-piperidinecarboxylic acid, and method for producing same
JP2023504912A (en) Crystal forms of 7H-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid derivatives
JP2019147763A (en) Manufacturing method of proline amide compound
WO2015011659A1 (en) Crystalline polymorphic forms of regorafenib and processes for the preparation of polymorph i of regorafenib
KR102111247B1 (en) Amorphous state of New dapagliflozin cocrystal or complex
KR20220143897A (en) Optically resolved Trolox intermediate and method for preparing the same
JP2526811B2 (en) Phenethylamine derivative and method for producing the same
JP2022521568A (en) Crystal form of antidepressant SAGE-217 and its preparation method
JP2017530107A (en) Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor L-proline compound, and monohydrate and crystal of L-proline compound
JP5419570B2 (en) Method for purifying 2-acetylaminomethyl-4- (4-fluorobenzyl) morpholine
JP2005526800A (en) (2S) -N-5- [Amino (imino) methyl] -2-thienylmethyl-1- (2R) -2-[(carboxylmethyl) amino] -3,3-diphenylpropanoyl-2-pyrrolidinecarboxamide New crystal form of nH2O
JP2004231598A (en) Crystal polymorphism of nafamostat mesilate and its production method
KR20230062916A (en) Fimasartan Anhydride Form A Crystal Polymorph and Method for the preparation thereof
WO2012044189A1 (en) A new hydrated crystalline form of perindopril erbumine, methods for its preparation and its use in pharmaceutical preparations
JP2021161097A (en) Novel crystal form of teneligliptin and method for producing the same
TW202333694A (en) Crystal form of fused ring derivative and preparation method and application thereof
JP2024074935A (en) New crystalline form of teneligliptin and its preparation method

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20211206