KR102111247B1 - Amorphous state of New dapagliflozin cocrystal or complex - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 다파글리플로진의 문제점인 안정성 및 수용해도가 개선된 무정형형태의 다파글리플로진 공결정 또는 복합제를 제공하는 것이다. The present invention provides an amorphous form of a dapagliflozin co-crystal or composite agent having improved stability and water solubility, which is a problem of dapagliflozin.
공결정(cocrystals)은 O,OH,N등과 같은 수소결합을 이룰 수 있는 작용기가 풍부하거나 pKa 차이가 3이하 차이가 나는 공동분자(coformer)와 수소결합을 통해 규칙적 비율로 결합하여 새로운 결정구조를 갖는 결정성 고체를 의미한다. 이런 공결정들은 2분자의 이상의 화합물을 포함하기 때문에, 복합체 형태로 표현될 수 있다. 이런 공결정의 형성은 2분자 이상의 새로운 수소결합을 통해 결정구조를 이루기 때문에, 약물의 용해도 및 용해속도를 증가시킬 수 있다. 이로 인해 인체 내의 약물의 흡수율을 변화시켜 생체이용률을 변화시킬 수 있다. 난용성을 극복하기 위한 공결정의 공동분자 선정은 우선 물에 잘 용해되는 물과 친화적인 분자들이어야 한다. 만약 물과 친화적이지 않고 용해도가 좋지 않은 그런 공동분자의 선정은 약물의 난용성을 극복하지 못하고 오히려 용해도가 낮아지는 현상을 야기시킨다. 때문에 공동분자의 선정은 매우 중요한 필요조건이 된다. 그리고 공결정들은 무정형 결정다형, 수화물, 용매화물등을 포함한다. Cocrystals have new functional crystal structures, such as O, OH, N, etc., which are rich in functional groups that can form hydrogen bonds, or have a pKa difference of 3 or less, and combine them at regular rates through hydrogen bonding with coformers. Means a crystalline solid. Since these co-crystals contain two or more molecules, they can be expressed in a complex form. Since the formation of such a co-crystal forms a crystal structure through new hydrogen bonding of two or more molecules, the solubility and dissolution rate of the drug can be increased. Due to this, it is possible to change the bioavailability by changing the absorption rate of the drug in the human body. The co-molecule selection of co-crystals to overcome poor solubility should be water-friendly molecules that are soluble in water. If such a co-molecule is not water-friendly and has poor solubility, it does not overcome the drug's poor solubility, but rather causes a low solubility. Therefore, the selection of co-molecules is a very important requirement. And co-crystals include amorphous polymorphs, hydrates, solvates, and the like.
결정(crystals)은 대체적으로 결정화 과정에서 준안정한 결정을 우선적으로 석출시킨 후 용매 매개 및 고체 상태에서 보다 안정한 결정구조로 전이하여 열역학적 안정성을 유지하려는 특성을 가지고 있기 때문에, 대체적으로 용매 안에서 상전이(phase transformation)를 통해서 분자들을 재배열하여 보다 안정한 결정구조를 이룬다. 이로 인해 결정다형이 생성되며, 이를 ostwald의 rule of stage라 한다. 그러므로 준안정한 결정과 안정한 결정의 물리화학적 특성이 변화되는 것이다. 따라서 약물로서 가장 중요한 결정의 열역학적 에너지를 나타내는 용해도의 변화를 야기시키는 것이다. 그리고 공결정의 공동분자들은 대체적으로 용매 안에서 용매 분자들과 대체되는 상전이 현상을 통해 결정구조가 변화되거나 공결정 자체의 결정다형의 존재를 확인할 수 있다. 그러므로 물 안에서 공결정은 수화물로서 상전이 될 수 있으며, 이로 인해 공결정의 용해도가 수화물의 용해도로 변화되는 현상을 야기시킬 수 있다. 난용성 수화물 결정형에서 공결정을 제조하여도 용해도가 개선되지 않는 이유가 바로 공결정이 수화물로 상전이 되었기 때문이다. 그래서 공동분자의 선정이 매우 중요하다. 어떤 공동분자를 사용하느냐에 따라 상전이를 억제하거나 촉진시킬 수 있다(Crystal Growth & Design (2011) 11, 887-895, Recrystallization in Materials Processing Intech: Vienna, Austria, 2015; pp. 173-74, Drug Discovery Today (2008) 13, 440-446). Crystals generally have the property of maintaining the thermodynamic stability by preferentially depositing metastable crystals in the crystallization process and then transitioning to a more stable crystal structure in a solvent-borne and solid state, and thus, phase transitions in the solvent are generally used. transformation) to rearrange the molecules to form a more stable crystal structure. This creates a crystalline polymorph, called ostwald's rule of stage. Therefore, the physicochemical properties of metastable and stable crystals are changed. Therefore, it is the drug that causes the change in solubility, which represents the thermodynamic energy of the most important crystal. In addition, co-molecules of co-crystals can generally confirm the presence of crystal polymorphs in the crystal structure or the crystal structure is changed through a phase transition phenomenon that is replaced with solvent molecules in a solvent. Therefore, co-crystals in water can be phase-shifted as hydrates, which can cause the solubility of co-crystals to change to the solubility of hydrates. The reason why the solubility is not improved even when the co-crystal is prepared in the poorly soluble hydrate crystal form is that the co-crystal has been converted into a hydrate. Therefore, the selection of co-molecules is very important. Depending on which co-molecule is used, phase transition can be inhibited or promoted (Crystal Growth & Design (2011) 11, 887-895, Recrystallization in Materials Processing Intech: Vienna, Austria, 2015; pp. 173-74, Drug Discovery Today (2008) 13, 440-446).
공결정의 형성은 공결정화(cocrystallization)를 통해 이루어진다. 공결정화 방법은 용매증발법(solvent evaporation technique), 반용매법(anti-solvent method), 용매 첨가 분쇄법(solvent drop grinding), 슬러리법(slurry technique), 고체상태 분쇄법(solid state grinfing) 등이 있다(Recrystallization in Materials Processing Intech: Vienna, Austria, 2015; pp. 173-74). The formation of co-crystals is achieved through cocrystallization. Co-crystallization methods include solvent evaporation technique, anti-solvent method, solvent drop grinding, slurry technique, solid state grinfing, etc. There is (Recrystallization in Materials Processing Intech: Vienna, Austria, 2015; pp. 173-74).
무정형(amorphous)은 분자의 상호작용은 존재하지만 결정배열을 이루지 못하는 고체 상태를 의미한다. 때문에 결정형보다 높은 에너지 준위를 갖고 있어 결정형보다 용해도가 높다. 그러나 높은 에너지 준위로 인해 열역학적 안정성이 낮아 결정형으로 매우 빠르게 상전이 되는 문제점을 갖고 있다. 무정형 형태의 공결정 (co-amorphous)은 두 분자 이상의 분자간의 새로운 수소결합을 통해 무정형 고체를 이루어 결정형으로 상전이 되는 현상을 억제하는 효과를 보일 수 있으며, 높은 용해도를 통해 난용성을 극복할 수 있는 고체 상태이다. 이처럼 결정형으로 상전이 되는 현상을 억제할 수 있는 이유는 무정형 형태의 유리전이 온도를 약물자체의 무정형보다 높기 때문이다 (Advanced Drug Delivery Reviews (2016) 100, 116-125). Amorphous refers to a solid state in which molecular interactions exist but do not form a crystal arrangement. Therefore, it has an energy level higher than that of the crystalline form, and thus higher solubility than the crystalline form. However, due to the high energy level, the thermodynamic stability is low, and thus it has a problem of rapidly reversing to a crystalline form. Amorphous co-amorphous (co-amorphous) forms an amorphous solid through a new hydrogen bond between two or more molecules, and can show the effect of suppressing the phase transformation into a crystalline form, and can overcome poor solubility through high solubility. It is in a solid state. The reason for suppressing the phenomenon of phase change to the crystalline form is that the glass transition temperature of the amorphous form is higher than that of the drug itself (Advanced Drug Delivery Reviews (2016) 100, 116-125).
그리고 무정형 형태의 공결정의 형성은 결정화속도를 매우 빠르게 제어하여 빠른 높은 과포화도를 빠르게 도달시키는 결정화 방법을 사용하여야 한다. 대표적으로 감압증발 결정화, 초임계 결정화, 액체질소 결정화, 동결 증발 결정화 등의 매우 극단적으로 결정화속도를 빠르게 유도시키는 방법을 사용한다. 하지만 공결정의 형성에서 약물분자와 공동분자와의 상호작용에 의한 수소결합은 매우 다양하기 때문에 이런 극단적인 결정화 방법을 사용하더라도 무정형의 설계 및 제어를 하기는 매우 어렵다(From Molecules to Crystallizers An Introduction to Crystallization 2000; pp. 2-14).In addition, the formation of the co-crystal in the amorphous form should use a crystallization method in which the crystallization rate is controlled very rapidly and a high degree of supersaturation is rapidly reached. Typically, a method for rapidly inducing crystallization rates such as vacuum evaporation crystallization, supercritical crystallization, liquid nitrogen crystallization, and freeze-evaporation crystallization is used. However, in the formation of co-crystals, hydrogen bonds due to interactions between drug molecules and co-molecules are very diverse, so even with this extreme crystallization method, it is very difficult to design and control amorphous (From Molecules to Crystallizers An Introduction to Crystallization 2000; pp. 2-14).
또한 무정형 형태의 공결정에서 안정성에 대한 향상을 확인하기 위해서는 온도시차주사 열량(DSC)분석을 통해 유리전이온도(Tg)가 기존 약물의 무정형보다 높은 온도에서 나타나는지 확인하는 것이다. 그 이유는 무정형 형태가 존재할 수 있는 온도를 나타내는 것이 유리전이온도이기 때문이다(Advanced Drug Delivery Reviews 100 (2016) 116 -125). In addition, in order to confirm the improvement of stability in the amorphous form of the crystal, it is to confirm whether the glass transition temperature (Tg) appears at a temperature higher than that of the existing drug through temperature differential scanning calorimetry (DSC) analysis. The reason is that the glass transition temperature indicates the temperature at which an amorphous form may exist (Advanced Drug Delivery Reviews 100 (2016) 116 -125).
SGLT-2(sodium/glucose cotransporter 2)는 SGLT-1(sodium/glucose cotransporter 1)과 함께 신장에서의 과도한 혈당 재흡수를 담당하고 있는 수송체이며, SGLT-2가 대부분의 역할을 담당하고 있다. 따라서, SGLT-2 저해제가 SGLT-2 수송제를 억제시키면 소변으로 배출되는 혈당이 늘어나게 되며, 결국 혈당이 낮아지고 더 나아가 혈당이 갖고 있는 칼로리가 배출되어 체중감소의 효과가 발생된다. SGLT-2 (sodium / glucose cotransporter 2), along with SGLT-1 (sodium / glucose cotransporter 1), is a transporter responsible for excessive resorption of blood glucose from the kidneys, and SGLT-2 plays the most role. Therefore, when the SGLT-2 inhibitor inhibits the SGLT-2 transporter, the blood sugar discharged to the urine increases, and eventually the blood sugar is lowered, and furthermore, the calories of the blood sugar are discharged, resulting in the effect of weight loss.
이와 같은 효과로 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하게 사용될 수 있는 SGLT-2 억제제로 개발된 약물 중 하나가 다파글리플로진(Dapagliflozin)이며, 현재 포시가(Forxiga)라는 상품명으로 전세계에 판매되고 있다. One of the drugs developed as an SGLT-2 inhibitor that can be usefully used as a treatment for
다파글리플로진은 하기 구조식(화학식 1)로 표시되며 국제공개특허공보 WO 2001/027128호에서 최초로 개시 되었다. Dapagliflozin is represented by the following structural formula (Chemical Formula 1) and was first disclosed in WO 2001/027128.
[화학식 1][Formula 1]
그러나, 다파글리플로진은 무정형 형태의 고체로서 44℃에서 나타나는 낮은 유리전이온도를 갖고 있어, 안정성과 흡습성이 좋지 않으며, 수용해도 또한 0.173mg/mL 밖에 되지 않아 무정형 형태임에도 수용해도가 낮은 문제점을 가지고 있다. However, dapagliflozin is an amorphous solid and has a low glass transition temperature at 44 ° C, so it has poor stability and hygroscopicity, and its water solubility is only 0.173 mg / mL, so it has a low water solubility even in an amorphous form. Have
또한 다파글리플로진은 원료의약품으로서 일정한 품질을 유지하기가 어려워 제제학적으로 유용하지 못한 단점이 있다.In addition, dapagliflozin is a drug substance, and it is difficult to maintain a certain quality, and thus has a disadvantage that it is not useful as a formulation.
국제공개특허공보 WO 2008/002824에는 다파글리플로진의 프로필렌 글리콜 용매화물 수화물이 개시되어 있다. 하지만 이 프로필렌 글리콜은 고가의 용매로서 경제성이 낮으며, 용매화물을 결정화할 때, 그 결정화방법에 대한 복잡성이 문제되고 있다. WO 2008/002824 discloses a propylene glycol solvate hydrate of dapagliflozin. However, this propylene glycol is an expensive solvent and has low economic efficiency, and when crystallizing a solvate, the complexity of the crystallization method is problematic.
그리고 대한민국 등록특허공보 10-2004488호에는 다파글리플로진 1,2-헥산다이올 용매화물이 개시되어 있지만, 이의 수용해도 및 안정성에 대한 자료는 명확하게 개시되어 있지 않다.And in Korean Patent Publication No. 10-2004488, dapagliflozin 1,2-hexanediol solvate is disclosed, but data on its water solubility and stability are not disclosed.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.Throughout this specification, a number of papers and patent documents are referenced and their citations are indicated. The disclosures of cited papers and patent documents are incorporated by reference into this specification as a whole, and the level of the technical field to which the present invention pertains and the content of the present invention are more clearly described.
다파글리플로진의 문제점인 높은 흡습성과 낮은 안정성 및 수용해도를 개선하고자 이에 노력한 결과, 본 발명자들은 다파글리플로진/L-아르기닌 무정형형태의 공결정 또는 복합제를 개발하였다. As a result of efforts to improve the high hygroscopicity, low stability, and water solubility, which are problems of dapagliflozin, the present inventors have developed a co-crystal or composite agent of the dapagliflozin / L-arginine amorphous form.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제를 제공하는데 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystal or complex agent.
본 발명의 다른 목적은 상술한 본 발명의 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제의 제조방법을 제공하는 데 있다. Another object of the present invention is to provide a method for preparing a co-crystal or composite of dapagliflozin / L-arginine in the amorphous form of the present invention described above.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다. Other objects and advantages of the present invention will become more apparent from the following detailed description of the invention, claims and drawings.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 한 분자의 다파글리플로진과 한 분자의 L-아르기닌이 결합된 무정형 형태의 공결정 또는 복합제를 제공한다. According to an aspect of the present invention, the present invention provides an amorphous form of a co-crystal or a complex agent in which one molecule of dapagliflozin and one molecule of L-arginine are combined.
본 발명자들은 염기성 무기염류가 아닌 아미노산인 L-아르기닌을 사용하여 무정형 형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제를 제조하였다.The present inventors prepared an amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystal or a complex agent using L-arginine, which is an amino acid other than a basic inorganic salt.
본 발명자들은 다파글리플로진의 낮은 흡습성, 안정성 그리고 수용해도를 극복하고자 수용해도가 매우 높으며, NH, N, O,OH가 풍부한 L-아르기닌, L-라이신, 푸마릭산, L-피로글루탐산, 시트르산을 선정하여 무정형형태의 공결정 설계 및 제조를 시도하였다. 그 결과 다파글리플로진/L-아르기닌을 개발하였다. 실험을 통해 무정형 형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제를 재현성 있게 제조하는 방법을 확립하였으며, 이렇게 제조한 무정형 형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제는 기존 다파글리플로진 무정형보다 수용해도 및 소장 pH의 용해도가 약 12배 이상 증가했으며, 경구제 섭취 시 투입 되는 물의 양인 250ml에서 충분히 용해될 수 있기 때문에, 경구 흡수도를 개선시킬 수 있으며, 흡습성 및 안정성 또한 향상되었다. 따라서 본 발명의 다파글리플로진/L-아르기닌 무정형 형태의 공결정 또는 복합제를 사용하면 다파글리플로진의 안정성 및 수용해도를 개선 시킨 개량신약으로서의 활용이 적절하다.The present inventors have very high water solubility to overcome the low hygroscopicity, stability, and water solubility of dapagliflozin, and are rich in NH, N, O, and OH-rich arginine, L-lysine, fumaric acid, L-pyroglutamic acid, and citric acid. Was selected and attempted to design and manufacture an amorphous co-crystal. As a result, dapagliflozin / L-arginine was developed. Through the experiment, a method for reproducibly manufacturing an amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystal or a complex agent was established, and the thus prepared amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystal or complex agent was The water solubility and solubility of small intestine pH increased more than 12 times more than the dapagliflozin amorphous form, and can be sufficiently dissolved in 250 ml, which is the amount of water input when ingesting oral drugs, thereby improving oral absorption, hygroscopicity, and Stability is also improved. Therefore, when the co-crystal or composite agent of the dapagliflozin / L-arginine amorphous form of the present invention is used, it is suitable to be used as an improved new drug that improves the stability and water solubility of dapagliflozin.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 무정형 형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제는 다음 화학식 2로 표시되는 화합물이다:According to an embodiment of the present invention, the amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystal or complex agent is a compound represented by the following Chemical Formula 2:
화학식 2의 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제는 수소결합에 의해 한 분자의 다파글리플로진과 한 분자의 L-아르기닌이 1:1 비율로 공결정을 형성한다. 이와 같은 높은 수용해도를 갖는 L-아르기닌이 다파글리플로진과 수소결합으로 인해 무정형형태를 이룸으로써 L-아르기닌과의 상호작용으로 인해 L-아르기닌이 용해될 때 다파글리플로진도 함께 물에서 용해되기 때문에, 수용해도 및 소장 pH 6.8 용해도가 증가 되는 것이다. The amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystal or a complex agent of
그러므로 수용해도 및 소장 pH 6.8 용해도가 다파글리플로진 무정형에 비해 12배 증가 되어 물 250ml에 용해되고, 그 안정성이 향상 되었음을 확인하였다.Therefore, it was confirmed that water solubility and small intestine pH 6.8 solubility increased 12-fold compared to dapagliflozin amorphous, dissolved in 250 ml of water, and improved stability.
본 발명의 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제는 어디에도 보고된 바 없는 신규한 고체형태이다. The amorphous form of the dapagliflozin / L-arginine co-crystal or complex of the present invention is a novel solid form that has not been reported anywhere.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 무정형 형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제는 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 무정형형태를 나타내며, 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 유리전이온도가 55.82℃±3℃, 59.43℃±3℃, 62.60℃±3℃에서 나타나는, 그 분자들의 비율이 1:1로 형성된 무정형형태의 공결정 또는 복합제이다.According to an embodiment of the present invention, the amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystal or composite agent has an amorphous form with a 2θ diffraction angle in X-ray diffraction (PXRD) analysis, and a temperature differential scanning calorimetry (DSC). In the analysis, the glass transition temperature is 55.82 ° C ± 3 ° C, 59.43 ° C ± 3 ° C, and 62.60 ° C ± 3 ° C, which is an amorphous form of a co-crystal or complex formed with 1: 1 ratio of the molecules.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제의 제조 방법을 제공한다. According to another aspect of the present invention, the present invention provides a method for preparing an amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystal or complex comprising the following steps.
(a) 다파글리플로진 및 유기용매를 혼합하고 이에 L-아르기닌을 각각 첨가하는 단계; (b) 상기 단계 (a)의 결과물을 승온시키고 환류 고반하는 단계; (c) 상기 단계 (b)의 결과물을 냉각하고 교반하는 단계; (d) 상기 단계 (c)의 용매의 1/2를 증발시키는 단계; 및 (e) 상기 단계 (d)의 결과물을 진공건조하고 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제 결정을 수득하는 단계.(a) mixing dapagliflozin and an organic solvent and adding L-arginine to each; (b) heating the resultant of step (a) and refluxing; (c) cooling and stirring the result of step (b); (d) evaporating 1/2 of the solvent of step (c); And (e) vacuum drying the resultant of step (d) to obtain an amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystal or a complex crystal.
본 발명자들은 다파글리플로진의 약제학적으로 유용한 무정형 형태의 신규 공결정 및 복합제를 제조함과 더불어 제조과정에서 별도의 염류를 붙였다 떼어 내는 공정을 가하지 않아도 매우 순수한 무정형형태의 신규 공결정 또는 복합제를 높은 수율로 제조할 수 있는 방법을 확립하였다. 이 방법은 공결정화 중 용매 증발법이라 한다. The present inventors have prepared a new co-crystal or a complex of a very pure amorphous form without adding a separate salt to the peeling process in addition to preparing a new co-crystal and a complex agent of a pharmaceutically useful amorphous form of dapagliflozin. A method that can be produced with high yield was established. This method is called solvent evaporation during co-crystallization.
본 발명의 방법은 상술한 본 발명의 무정형 형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제를 제조하는 것이기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 반복 기재에 따른 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다. Since the method of the present invention is to prepare the above-described amorphous form of the present invention, the dapagliflozin / L-arginine co-crystal or complex agent, the common content between the two is to avoid excessive complexity of the specification according to the repeated description. , The description is omitted.
이하, 무정형 형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제를 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다; Hereinafter, the method of the present invention for preparing a co-crystal or composite of dapagliflozin / L-arginine in an amorphous form will be described in detail step by step as follows;
(a) 다파글리플로진 및 유기용매 혼합 및 L-아르기닌의 첨가 (a) Mixing dapagliflozin and organic solvent and adding L-arginine
우선, 본 발명의 방법은 고체 분말의 다파글리플로진 및 유기용매를 혼합하고 이에 L-아르기닌을 각각 첨가하는 단계를 포함한다. First, the method of the present invention includes the step of mixing the dapagliflozin and the organic solvent of the solid powder and adding L-arginine to each.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 다파글리플로진은 유기용매의 부피에 대하여 1-30 (w/v)%로 첨가 되고, 보다 바람직하게는 6-25 (w/v)%이며, 보다 더 바람직하게는 10-20 (w/v)%이다. According to one embodiment of the present invention, the dapagliflozin of step (a) is added at 1-30 (w / v)% relative to the volume of the organic solvent, more preferably 6-25 (w / v)%, even more preferably 10-20 (w / v)%.
상기 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제의 제조 시 높은 수율로 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제를 생성시키고, 과량으로 사용된 L-아르기닌를 제거에도 효과적인 용매로 검증된 유기용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 아세토나이트릴로 구성된 유기용매로부터 최소 1종 이상 선택되고, 즉 단일 용매 또는 이의 혼합 용매가 선택되고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 또는 아세톤이며, 가장 바람직하게는 메탄올이다. In the production of the amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystal or complex, an amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystal or complex is produced with high yield, and L-arginine used in excess is Organic solvents proven to be effective solvents for removal are preferably methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, tetrahydrofuran, dimethyl acetamide, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide, chloroform, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, methylene chloride And at least one organic solvent composed of acetonitrile, that is, a single solvent or a mixed solvent thereof is selected, more preferably methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or acetone, and most preferably methanol.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 L-아르기닌은 다파글리플로진에 대하여 1 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가된다. According to another embodiment of the present invention, L-arginine of step (a) is added in a molar ratio of 1 to 1.5 equivalents relative to dapagliflozin.
L-아르기닌은 각각 다파글리플로진에 대하여 1 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가되는 것이 바람직하다. 이렇게 하여 얻어진 무정형형태의 다파글리플로진 신규 공결정 또는 복합제는 다파글리플로진이 결합된 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제가 된다. It is preferable that L-arginine is added in a molar ratio of 1 to 1.5 equivalents with respect to dapagliflozin, respectively. The novel co-crystal or co-crystal of the amorphous form of dapagliflozin thus obtained is a co-crystal or co-crystal of the dapagliflozin / L-arginine in the amorphous form to which dapagliflozin is bound.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 L-아르기닌은 상기 혼합된 다파글리플로진 및 유기용매에 1/3의 양으로 나누어 첨가된다. According to another embodiment of the present invention, the L-arginine of step (a) is added in the amount of 1/3 to the mixed dapagliflozin and organic solvent.
이는 상기 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제의 제조 시 고체분말 다파글리플로진과 L-아르기닌을 혼합 시 L-아르기닌의 혼합 비율이 다파글리플로진과 1:1 비율로 형성에 있어 중요하기 때문이다. This is in the case of mixing the dapagliflozin / L-arginine co-crystal or the complex powder of dapagliflozin and L-arginine in the mixing ratio of L-arginine to form a 1: 1 ratio with dapagliflozin. Because it is important.
이에, 고체 분말 다파글리플로진과 혼합하는 L-아르기닌을 한 번에 첨가하는 것보다 전체 혼합 당량의 1/3씩의 L-아르기닌을 나누어서 혼합할 때 가장 효과적으로 형성시킬 수 있다. Thus, it can be formed most effectively when dividing and mixing L-arginine by 1/3 of the total mixing equivalent weight than adding L-arginine mixed with solid powder dapagliflozin at one time.
보다 바람직하게는, 상기 단계 (a)의 L-아르기닌을 상기 혼합된 다파글리플로진 및 유기용매에 1/3의 양으로 나누어 20분 간격으로 첨가한다. More preferably, the L-arginine of step (a) is added to the mixed dapagliflozin and the organic solvent in an amount of 1/3 and added at intervals of 20 minutes.
(b) 상기 결과물의 승온 및 환류 교반 (b) heating and reflux stirring of the result
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 단계 (a)의 결과물을 승온시키고 환류 교반하는 단계를 거친다. Then, the method of the present invention is subjected to the step of raising the resultant of step (a) and stirring under reflux.
상기 단계 (a)의 결과물의 승온 시간은 환류 온도에 도달하기 까지 1시간 이상의 시간이 소요되도록 온도의 조절이 팔요하며, 환류 온도에서의 교반시간은 세 시간이 넘지 않도록 하여야 한다. The temperature rise time of the result of the step (a) requires adjustment of the temperature so that it takes more than 1 hour to reach the reflux temperature, and the stirring time at the reflux temperature should not exceed 3 hours.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)의 승온은 1시간 내지 3시간 동안 실시한다. According to another embodiment of the present invention, the temperature rise in step (b) is performed for 1 hour to 3 hours.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)의 환류 교반은 1시간 내지 3시간 동안 실시하고, 보다 바람직하게는 30분 내지 2시간 동안 실시하며, 보다 더 바람직하게는 30분 내지 1시간 동안 실시한다. According to another embodiment of the present invention, the reflux stirring in step (b) is performed for 1 hour to 3 hours, more preferably 30 minutes to 2 hours, and even more preferably 30 minutes to 1 hour While conducting.
(c) 상기 결과물의 냉각 및 교반 (c) Cooling and stirring of the result
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 단계 (b)의 결과물, 즉 환류한 반응액을 냉각하고 교반하는 단계를 포함한다. Then, the method of the present invention includes cooling and stirring the result of step (b), that is, the refluxed reaction solution.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)의 냉각은 15-40℃에서 실시하고, 보다 바람직하게는 온도 15-30℃에서 실시하며, 가장 바람직하게는 15-20℃에서 실시한다. According to another embodiment of the invention, the cooling of step (c) is carried out at 15-40 ℃, more preferably at a temperature of 15-30 ℃, most preferably at 15-20 ℃ .
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)의 교반은 1-12시간 동안 실시하고, 보다 바람직하게는 1시간 내지 8시간 동안 실시하며, 보다 더 바람직하게는 3시간 내지 5시간 동안 실시한다. According to another embodiment of the invention, the stirring in step (c) is carried out for 1-12 hours, more preferably 1 hour to 8 hours, even more preferably 3 hours to 5 hours do.
(d) 상기 결과물을 증발 및 교반 (d) Evaporating and stirring the resulting product
그 다음 본 발명의 방법은 상기 단계 (c)의 결과물, 즉 냉각된 반응액의 용매의 1/2 증발시키면서 교반하는 단계를 포함한다. The method of the present invention then comprises stirring the product of step (c) above, ie half evaporating the solvent of the cooled reaction solution.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)의 증발은 30-60℃에서 실시하고, 보다 바람직하게는 온도 30-50℃에서 실시하며, 가장 바람직하게는 30-40℃에서 실시한다. According to another embodiment of the invention, the evaporation of step (d) is carried out at 30-60 ℃, more preferably at a temperature of 30-50 ℃, most preferably at 30-40 ℃ .
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)의 교반은 1-12시간 동안 실시하고, 보다 바람직하게는 1시간 내지 8시간 동안 실시하며, 보다 더 바람직하게는 3시간 내지 5시간 동안 실시한다. According to another embodiment of the invention, the stirring in step (d) is carried out for 1-12 hours, more preferably for 1 hour to 8 hours, even more preferably for 3 hours to 5 hours do.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)이후에 (d-1) 상기 단계 (d)의 결과물을 감압 여과 후 유기용매로 세척하는 단계를 추가적으로 포함한다. According to another embodiment of the present invention, after the step (d) (d-1) further comprises the step of washing the resultant of the step (d) with an organic solvent after filtering under reduced pressure.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d-1)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 아세토나이트릴로 구성된 유기용매로부터 최소 1종 이상 선택되고, 즉 단일 용매 또는 이의 혼합 용매가 선택되고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 또는 아세톤이며, 가장 바람직하게는 아세톤이다.According to another embodiment of the present invention, the organic solvent of step (d-1) is methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, tetrahydrofuran, dimethyl acetamide, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide, chloroform, methyl ethyl At least one is selected from organic solvents composed of ketone, ethyl acetate, methylene chloride, and acetonitrile, that is, a single solvent or a mixed solvent thereof is selected, more preferably methanol, ethanol, isopropyl alcohol or acetone, most preferred It is acetone.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c-1)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 1-30 (v/v)%로 첨가되고, 보다 바람직하게는 1-10 (v/v)%, 보다 더 바람직하게는 2-5 (v/v)%이다. According to another embodiment of the present invention, the organic solvent of step (c-1) is added at 1-30 (v / v)% relative to the volume of the organic solvent of step (a), more preferably 1-10 (v / v)%, even more preferably 2-5 (v / v)%.
(e) 상기 결과물의 진공건조 및 무정형형태의 다파글리플로진 /L- 아르기닌 공결정 및 복합제 결정의 수득 (e) vacuum drying of the resultant product and obtaining amorphous form of dapagliflozin / L- arginine co-crystal and complex agent crystal
마지막으로, 본 발명의 방법은 상기 단계 (e)의 결과물을 진공 건조하고 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 및 복합제 결정을 수득 하는 단계를 거친다.Finally, the method of the present invention is subjected to a step of vacuum drying the result of step (e) and obtaining dapagliflozin / L-arginine co-crystal and co-crystal.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (e)의 진공 건조는 온도 30-65℃에서 8시간 내지 12시간 동안 실시한다.According to another embodiment of the invention, the vacuum drying in step (e) is carried out for 8 to 12 hours at a temperature of 30-65 ℃.
보다 바람직하게는 상기 진공 건조는 온도 40-55℃에서 실시하고, 보다 더 바람직하게는 온도 45-50℃에서 실시한다.More preferably, the vacuum drying is performed at a temperature of 40-55 ° C, and even more preferably at a temperature of 45-50 ° C.
상기 온도 및 시간 동안 진공 건조를 실시하여 수득한 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제 수분 함량이 1% 이하이며 순도는 HPLC로써 99.5% 이상 이다.Amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystal or composite obtained by vacuum drying for the above temperature and time has a moisture content of 1% or less and a purity of 99.5% or more by HPLC.
이러한 방법으로 SGLT-2 억제제로서 신장에서 혈당의 재흡수를 억제시켜 혈당을 소변으로 배출하도록 하여 혈당을 조절하는 제2형 당뇨병의 치료제로서 이용 가능한 다다파글리플로진 1당량에 1당량의 L-아르기닌이 결합된 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제이다.In this way, as an SGLT-2 inhibitor, 1 equivalent of L- to 1 equivalent of dadapagliflozin, which can be used as a therapeutic agent for
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다; The features and advantages of the present invention are summarized as follows;
(a) 본 발명은 한 분자의 다파글리플로진과 한 분자의 L-아르기닌이 결합된 무정형 형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제 및 이의 제조 방법을 제공한다. (a) The present invention provides an amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystals or complexes in which one molecule of dapagliflozin and one molecule of L-arginine are combined, and a preparation method thereof.
(b) 본 발명의 무정형 형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제는 그 제조에 있어 공결정화를 통한 특수한 용매 환경에 L-아르기닌의 당량, 교반 용매의 증발량, 용매의 증발 온도 및 시간을 조절함으로써. 최적 비율의 신규한 공결정을 우수한 순도 및 수율로 수득할 수 있다. (b) Dapagliflozin / L-arginine co-crystal or composite agent of the amorphous form of the present invention is equivalent to L-arginine, evaporation of stirred solvent, evaporation temperature of solvent in a special solvent environment through co-crystallization in its preparation And by adjusting the time. An optimum ratio of new co-crystals can be obtained with excellent purity and yield.
(c) 본 발명의 무정형 형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제는 매우 낮은 다파글리플로진의 안정성 및 수용해도를 본 발명의 무정형형태의 공결정 및 복합제로 인해 다파글리플로진의 수용해도 및 소장 pH 6.8의 용해도가 12배 증가시켰으며, 안정성 또한 향상되어 다파글리플로진 복합제 원료의약품으로서 매우 유용하다. 즉 본 발명의 무정형 형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제는 SGLT-2를 억제하여 혈당을 조절하는 당뇨병 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 주성분으로 매우 유용하다.(c) Dapagliflozin / L-arginine co-crystal or complex agent of the amorphous form of the present invention exhibits very low stability and water solubility of Dapagliflozin due to the amorphous form of the present invention. The water solubility of rosin and the solubility of small intestine pH 6.8 have been increased 12-fold, and the stability has also been improved, making it very useful as a drug substance for the combination of dapagliflozin. That is, the amorphous form of the present invention, a dapagliflozin / L-arginine co-crystal or a complex agent is very useful as a main component of a pharmaceutical composition for treating or preventing diabetes by inhibiting SGLT-2 to control blood sugar.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제의 온도시차주사열량(DSC)의 열량곡선 결과를 보여준다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌과 다파글리플로진 무정형의 온도시차주사열량(DSC)분석에서 유리전이온도(Tg) 비교 결과를 보여준다.1 shows the powder X-ray diffraction (PXRD) pattern results of an amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystal or composite prepared according to an embodiment of the present invention.
Figure 2 shows the calorific curve results of the temperature differential scanning calorimetry (DSC) of the amorphous form of dapagliflozin / L-arginine co-crystal or composite prepared according to an embodiment of the present invention.
Figure 3 shows the glass transition temperature (Tg) comparison results in the temperature differential scanning calorimetry (DSC) analysis of the amorphous form of dapagliflozin / L-arginine and dapagliflozin amorphous prepared according to an embodiment of the present invention Show.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.The present invention will be described in more detail through the following examples. These examples are only intended to illustrate the present invention more specifically, it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not limited by these examples according to the gist of the present invention. .
[[ 실시예Example 1] One] 다파글리플로진Dapagliflozin /L-아르기닌 / L-arginine 공결정Decision 또는 복합제 제조 Or compound preparation
다파글리플로진 10g과 메탄올 100ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 L-아르기닌 1.2 당량을 1/3씩 투입하고 온도를 1시간 동안 서서히 올려 환류온도까지 도달한 후 30분간 더 교반하였다. 서서히 15℃-20℃까지 냉각한 후 3시간 동안 교반 하였다. 그 후 온도를 30℃-40℃ 3시간 동안 교반 하면서 메탄올을 50ml 증발시켜 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 감압 여과 후 아세톤 10ml로 세척하고 45℃에서 16시간이상 진공 건조하여 신규한 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 또는 복합제(순도 99.2%, HPLC)를 90% 수율로 얻었다.After adding 10 g of dapagliflozin and 100 ml of methanol, stir at room temperature for 20 minutes. Subsequently, L-arginine 1.2 equivalent was added in 1/3 increments and the temperature was gradually raised for 1 hour to reach reflux temperature, followed by stirring for 30 minutes. Slowly cooled to 15 ° C-20 ° C and stirred for 3 hours. Thereafter, while stirring the temperature at 30 ° C-40 ° C for 3 hours, 50 ml of methanol was evaporated to precipitate crystals. The precipitated crystals were filtered under reduced pressure, washed with 10 ml of acetone, and vacuum dried at 45 ° C. for 16 hours or more to obtain a novel amorphous form of dapagliflozin / L-arginine or a complex agent (purity 99.2%, HPLC) in 90% yield. .
[[ 실시예Example 2] 2] 다파글리플로진Dapagliflozin /L-아르기닌 / L-arginine 공결정Decision 또는 복합제 제조 Or compound preparation
다파글리플로진 10g과 에탄올 200ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 L-아르기닌 1.2 당량을 1/3씩 투입하고 온도를 1시간 동안 서서히 올려 환류온도까지 도달한 후 30분간 더 교반하였다. 서서히 15℃-20℃까지 냉각한 후 3시간 동안 교반 하였다. 그 후 온도를 30℃-40℃ 3시간 동안 교반 하면서 에탄올을 100ml 증발시켜 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 감압 여과 후 아세톤 10ml로 세척하고 45℃에서 16시간이상 진공 건조하여 신규한 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 또는 복합제(순도 99.2%, HPLC)를 90% 수율로 얻었다.After adding 10 g of dapagliflozin and 200 ml of ethanol, stir for 20 minutes at room temperature. Subsequently, L-arginine 1.2 equivalent was added in 1/3 increments and the temperature was gradually raised for 1 hour to reach reflux temperature, followed by stirring for 30 minutes. Slowly cooled to 15 ° C-20 ° C and stirred for 3 hours. After that, the mixture was stirred for 3 hours at 30 ° C to 40 ° C, and 100 ml of ethanol was evaporated to precipitate crystals. The precipitated crystals were filtered under reduced pressure, washed with 10 ml of acetone, and vacuum dried at 45 ° C. for 16 hours or more to obtain a novel amorphous form of dapagliflozin / L-arginine or a complex agent (purity 99.2%, HPLC) in 90% yield. .
[[ 실험예Experimental Example 1] 분말 X-선 회절 ( 1] Powder X-ray diffraction ( PXRDPXRD ))
PXRD 분석(도 1 참조)을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35°2θ까지 3°분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다. PXRD analysis (see FIG. 1) was performed on an X-ray powder diffractometer using Cu Kα radiation (D8 Advance). The instrument was equipped with tube power, and the amount of current was set to 45 kV and 40 mA. The divergence and scattering slits were set at 1 °, and the light receiving slits were set at 0.2 mm. A θ-2θ continuous scan of 3 ° min (0.4 sec / 0.02 ° intervals) from 5 to 35 ° 2θ was used.
[[ 실험예Experimental Example 2] 온도 시차주사 2] Temperature differential injection 열량법Calorimetry (( DSCDSC ))
TA사 로 부터 입수한 DSC Q20을 사용하여, 질소 정화 하에 20℃ 에서 300℃까지 10℃/min 스캔속도로, 밀폐 팬에서 DSC 측정(도 2에서 도 3 참조)을 수행하였다.DSC measurement (see FIG. 3 in FIG. 2) was performed in a closed pan at a scanning rate of 10 ° C./min from 20 ° C. to 300 ° C. under nitrogen purification using DSC Q20 obtained from TA.
[[ 실험예Experimental Example 3] 3] 다파글리플로진Dapagliflozin /L-아르기닌 / L-arginine 공결정Decision 또는 복합제의 용해도 평가 Or evaluation of the solubility of the complex
다파글리플로진은 0.173mg/ml의 수용해도를 갖는 난용성이기 때문에 그에 따라 수용해도가 높은 L-아르기닌과 결합시켜 새로운 무정형형태의 공결정 및 복합제를 제조하여 다파글리플로진의 수용해도 및 위장관 pH 용해도를 개선시키고자 하였다. 그 결과를 아래 표 1에 정리하였다. Since dapagliflozin is poorly soluble with a water solubility of 0.173 mg / ml, water-soluble and gastrointestinal tracts of dapagliflozin are prepared by combining with L-arginine, which has high water solubility, to prepare a new amorphous co-crystal and complex agent. It was intended to improve the pH solubility. The results are summarized in Table 1 below.
복합제와 Combination drugs
다파글리플로진의Dapagliflozin
용해도 Solubility
상기 표 1에서 보는 바와 같이 본 발명의 다파글리플로진에 비해 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제의 수용해도 및 소장 pH 6.8에서의 용해도가 약 12배 이상 증가 되었다는 것을 확인하였다. As shown in Table 1 above, compared to the dapagliflozin of the present invention, the water solubility and solubility in the small intestine pH 6.8 of the amorphous form of the dapagliflozin / L-arginine co-crystal or complex were increased by about 12 times or more. Was confirmed.
[[ 실험예Experimental Example 4] 무정형형태의 4] Amorphous 다파글리플로진Dapagliflozin /L-아르기닌 / L-arginine 공결정과Public Crystal Division 다파글리플로진Dapagliflozin 무정형의 가속, Amorphous acceleration, 가혹안정성비교Comparison of harsh stability 평가 evaluation
의약품의 안정성 시험이라 함은 의약품등의 저장방법 및 사용기간을 설정하기 위하여, 적절한 규격을 설정한 후 정해진 시험법에 근거하여 유의적인 변화를 판단하여 유효기간을 설정하게 되므로, 약물의 적정한 안정성 확보는 약물의 제품화에 있어 대단히 중요한 요소 중 하나이다. In order to establish the storage method and period of use of pharmaceuticals, the drug stability test is based on the determined test method, and then the significant change is determined and the expiration date is set. Is one of the most important factors in the commercialization of drugs.
따라서 본 발명의 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정의 제품화 가능성을 확인하기 위해 결정성 다파글리플로진 무정형을 대조군으로 하여 ICH 가이드라인에 따라 가속 및 가혹 안정성을 실시하고 미국 약전(USP)에 기재되어 있는 액체크로마토그래피(HPLC) 분석법을 이용하여 분석한 후 그 결과를 표 2와 3에 나타내었다. Therefore, in order to confirm the commercialization potential of the amorphous form of the dapagliflozin / L-arginine co-crystal of the present invention, accelerated and severe stability was carried out according to the ICH guidelines using the crystalline dapagliflozin amorphous as a control and the United States. After analyzing using liquid chromatography (HPLC) analysis method described in the Pharmacopoeia (USP), the results are shown in Tables 2 and 3.
다파글리플로진Dapagliflozin
무정형의 가속 안정성 결과 (40℃±2℃, RH 75%) Amorphous acceleration stability result (40 ℃ ± 2 ℃, RH 75%)
다파글리플로진의Dapagliflozin
가혹 안정성 평가 결과 (60℃±2℃, RH 75%) Severe stability evaluation result (60 ℃ ± 2 ℃, RH 75%)
무정형 Dapagliflozin
Amorphous
실시예에 의해 제조된 다파글리플로진/L-아르기닌과 다파글리플로진 무정형의가속, 가혹조건의 안정성 시험을 실시하였다. 그 결과 표 2와 3에서 나타난 것 같이 다파글리플로진/L-아르기닌은 순도의 영향 없이 안정하게 유지되었지만, 다파글리플로진 무정형은 순도가 낮아지면서 안정성이 좋지 않다는 것이 확인되었다. 따라서 다파글리플로진/L-아르기닌의 가속, 가혹 조건에서의 안정성은 다파글리플로진 무정형 보다 개선되었다는 것이 확인되었다.The stability test of the acceleration and harsh conditions of the dapagliflozin / L-arginine and the dapagliflozin amorphous produced by the Examples was conducted. As a result, as shown in Tables 2 and 3, dapagliflozin / L-arginine remained stable without the effect of purity, but it was confirmed that the dapagliflozin amorphous form had low purity and poor stability. Therefore, it was confirmed that the acceleration of dapagliflozin / L-arginine and stability under severe conditions were improved over the dapagliflozin amorphous form.
그러므로 본 발명 무정형형태의 다파글리플로진/L-아르기닌 공결정 또는 복합제는 다파글리플로진의 문제점인 낮은 안정성 및 수용해도를 극복한 새로운 원료의약품으로서의 가능성을 기대한다.Therefore, the amorphous form of the present invention, the dapagliflozin / L-arginine co-crystal or composite agent is expected to be a new drug substance that overcomes the low stability and water solubility of the problem of dapagliflozin.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.Since the specific parts of the present invention have been described in detail above, it is clear that for those skilled in the art, this specific technology is only a preferred embodiment, and the scope of the present invention is not limited thereto. Accordingly, the substantial scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.
Claims (6)
도 1
Fig. 1
도 2
Figure 2
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|---|---|---|---|
| KR1020190100635A KR102111247B1 (en) | 2019-08-16 | 2019-08-16 | Amorphous state of New dapagliflozin cocrystal or complex |
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Cited By (1)
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| WO2021105779A1 (en) * | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Alparis, S.A. De C.V. | New solid forms of dapagliflozin |
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- 2019-08-16 KR KR1020190100635A patent/KR102111247B1/en active IP Right Grant
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