JP2020132536A - Aqueous pharmaceutical composition containing cromoglycate or salt thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、クロモグリク酸又はその塩と、アスパラギン酸又はその塩と、を含有し、ｐＨ７未満である、水性医薬組成物に関する。 The present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition containing cromoglycic acid or a salt thereof and aspartic acid or a salt thereof and having a pH of less than 7.
点眼液は、その薬理効果や保存安定性等を使用期間内で常に一定に保つために、医薬品の有効成分の他にも例えば、緩衝剤、等張化剤、粘稠化剤、防腐剤等の種々の添加剤が含有されている。また、配合点眼液においては、複数の有効成分が同時に含有されている。複数の添加剤や成分が混合している水溶液では、例えば長期間の保存中に光又は温度による影響や溶液中のｐＨのわずかな変動によって予測困難な配合変化を起こし、沈殿や混濁といった外観変化や成分の分解による含量低下等が生じることがある。 In order to keep the pharmacological effect and storage stability of eye drops constant during the period of use, in addition to the active ingredients of pharmaceutical products, for example, buffering agents, tonicity agents, thickening agents, preservatives, etc. Contains various additives. In addition, a plurality of active ingredients are simultaneously contained in the compound ophthalmic solution. In an aqueous solution containing a mixture of multiple additives and components, for example, during long-term storage, unpredictable compounding changes may occur due to the effects of light or temperature or slight fluctuations in pH in the solution, resulting in appearance changes such as precipitation and turbidity. And the content may decrease due to the decomposition of the components.
クロモグリク酸は医療用医薬品の成分として知られており、アレルギー疾患に対する治療剤としてクロモグリク酸ナトリウムを溶解した点眼液、点鼻液、吸入液等が製造、販売されている（非特許文献１）。また、クロモグリク酸ナトリウムを含有する製剤は他剤を配合することによって配合変化を起こすことも知られており、例えば、ブロムヘキシン塩酸塩及びｄｌ−イソプレナリン塩酸塩との配合では白濁又は沈殿を生じる（非特許文献２）。 Chromoglicic acid is known as a component of ethical drugs, and eye drops, nasal drops, inhalants and the like in which sodium cromoglycate is dissolved are manufactured and sold as therapeutic agents for allergic diseases (Non-Patent Document 1). It is also known that a preparation containing sodium cromoglycate causes a change in the formulation by adding another agent. For example, a formulation containing bromhexine hydrochloride and dl-isoprenaline hydrochloride causes cloudiness or precipitation (non-). Patent Document 2).
長期保存においても安定なクロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物を提供することは興味深い課題である。 It is an interesting subject to provide an aqueous pharmaceutical composition containing cromoglycic acid or a salt thereof, which is stable even in long-term storage.
本発明者らは、クロモグリク酸ナトリウムを含有する水溶液において、長期保存中に不溶性析出物が発生する課題があることを見出した。不溶性析出物の発生の原因を探求したところ、クロモグリク酸ナトリウムの製造工程中にカルシウムイオンが少量混入してしまうことが判明し、長期保存中の溶質の濃度変化や溶液のｐＨ変化等の複数の要因が偶発的に重なることによって、このカルシウムイオンにより生成した難溶性のクロモグリク酸カルシウムが析出するのだと考えられた。つまり、クロモグリク酸ナトリウムを含有する水溶性医薬品については、その長期保存による安定性に問題が無いことは確認されているとは言え、カルシウムイオンが少量混入している限りは、不溶性析出物の発生等によって医薬品の安定性に影響を及ぼす可能性があることが示唆された。 The present inventors have found that an aqueous solution containing sodium cromoglycate has a problem that insoluble precipitates are generated during long-term storage. After investigating the cause of the generation of insoluble precipitates, it was found that a small amount of calcium ions were mixed in during the manufacturing process of sodium cromoglycate, and there were multiple changes in solute concentration and solution pH during long-term storage. It was considered that the sparingly soluble calcium cromoglycate produced by this calcium ion was precipitated by the accidental overlap of the factors. In other words, although it has been confirmed that there is no problem with the stability of water-soluble drugs containing sodium cromoglycate due to long-term storage, insoluble precipitates are generated as long as a small amount of calcium ions are mixed. It was suggested that the stability of the drug may be affected by such factors.
本発明者らは、鋭意研究を行ったところ、クロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物に、アスパラギン酸又はその塩を添加することによって、クロモグリク酸カルシウムの析出を抑制でき、さらにはカルシウム塩以外のクロモグリク酸の難溶性の塩の析出をも抑制できることを見出し、本発明に至った。具体的に、本発明は以下を提供する。 As a result of diligent research, the present inventors have been able to suppress the precipitation of calcium cromoglycate by adding aspartic acid or a salt thereof to an aqueous pharmaceutical composition containing cromoglycic acid or a salt thereof, and further, calcium. We have found that the precipitation of sparingly soluble salts of cromoglycic acid other than salts can also be suppressed, leading to the present invention. Specifically, the present invention provides the following.
（１）クロモグリク酸又はその塩と、アスパラギン酸又はその塩と、を含有し、ｐＨ７未満である、水性医薬組成物。
（２）ｐＨが４．０〜６．５である、（１）に記載の水性医薬組成物。
（３）０．０１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のクロモグリク酸又はその塩を含有する、（１）又は（２）に記載の水性医薬組成物。
（４）０．０１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のアスパラギン酸又はその塩を含有する、（１）〜（３）のいずれかに記載の水性医薬組成物。
（５）さらに、アスパラギン酸以外のアミノ酸又はその塩を１種又は２種以上含有する、（１）〜（４）のいずれかに記載の水性医薬組成物。
（６）アスパラギン酸以外のアミノ酸又はその塩がイプシロン−アミノカプロン酸又はその塩である、（５）に記載の水性医薬組成物。
（７）さらにエデト酸又はその塩を含有する、（１）〜（６）のいずれかに記載の水性医薬組成物。
（８）さらに塩化ベンザルコニウムを含有する、（１）〜（７）のいずれかに記載の水性医薬組成物。
（９）点眼剤である、（１）〜（８）のいずれかに記載の水性医薬組成物。
（１０）クロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物に、アスパラギン酸又はその塩を含有させることによる、該水性医薬組成物中の不溶性析出物の発生を抑制する方法。
(1) An aqueous pharmaceutical composition containing cromoglycic acid or a salt thereof and aspartic acid or a salt thereof and having a pH of less than 7.
(2) The aqueous pharmaceutical composition according to (1), which has a pH of 4.0 to 6.5.
(3) The aqueous pharmaceutical composition according to (1) or (2), which contains cromoglycic acid or a salt thereof at a concentration of 0.01 to 5% (w / v).
(4) The aqueous pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), which contains aspartic acid or a salt thereof at a concentration of 0.01 to 5% (w / v).
(5) The aqueous pharmaceutical composition according to any one of (1) to (4), further containing one or more amino acids other than aspartic acid or salts thereof.
(6) The aqueous pharmaceutical composition according to (5), wherein the amino acid other than aspartic acid or a salt thereof is epsilon-aminocaproic acid or a salt thereof.
(7) The aqueous pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6), which further contains edetic acid or a salt thereof.
(8) The aqueous pharmaceutical composition according to any one of (1) to (7), which further contains benzalkonium chloride.
(9) The aqueous pharmaceutical composition according to any one of (1) to (8), which is an eye drop.
(10) A method for suppressing the generation of insoluble precipitates in an aqueous pharmaceutical composition by incorporating aspartic acid or a salt thereof in an aqueous pharmaceutical composition containing cromoglycic acid or a salt thereof.
なお、前記（１）から（１０）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。 In addition, each configuration of (1) to (10) can be arbitrarily selected and combined with two or more.
本発明は、長期保存中においても安定なクロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物を得ることができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, an aqueous pharmaceutical composition containing cromoglycic acid or a salt thereof, which is stable even during long-term storage, can be obtained.
以下に、本発明について詳細に説明する。 The present invention will be described in detail below.
本発明において、含有量の単位である「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。 In the present invention, "% (w / v)", which is a unit of content, means the mass (g) of the target component contained in 100 mL of the aqueous pharmaceutical composition of the present invention. The same shall apply hereinafter unless otherwise specified.
本発明の水性医薬組成物に配合される物質は、特に断りがない限り、水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよい。 Unless otherwise specified, the substance contained in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a hydrate and / or a solvate.
本発明の水性医薬組成物に配合される物質に幾何異性体及び／又は光学異性体が存在する場合には、特に断りがない限り、幾何異性体及び／又は光学異性体であってもよく、ラセミ体であってもよい。 When the substance to be blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention contains a geometric isomer and / or an optical isomer, it may be a geometric isomer and / or an optical isomer unless otherwise specified. It may be racemic.
本発明の水性医薬組成物において、配合することができるクロモグリク酸は塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限されるものではない。塩としては、例えばアルカリ金属との塩等が挙げられる。 In the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the cromoglycic acid that can be blended may be a salt, and is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Examples of the salt include salts with alkali metals and the like.
アルカリ金属との塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。 Examples of the salt with the alkali metal include salts with lithium, sodium, potassium and the like.
本発明の水性医薬組成物において、クロモグリク酸又はその塩の含有量は、例えば０．０１％（ｗ／ｖ）以上であり、より好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）以上であり、さらに好ましくは０．５％（ｗ／ｖ）以上である。その上限は、医薬品の有効成分として用いられる量であればよく、例えば５％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは３％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは２％（ｗ／ｖ）である。またクロモグリク酸又はその塩の含有量の範囲としては、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。より具体的には、その含有量は、好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、０．８％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、１．２％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）又は５％（ｗ／ｖ）である。 In the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the content of cromoglycic acid or a salt thereof is, for example, 0.01% (w / v) or more, more preferably 0.1% (w / v) or more, and further. It is preferably 0.5% (w / v) or more. The upper limit may be an amount used as an active ingredient of a pharmaceutical product, for example, 5% (w / v), preferably 3% (w / v), and more preferably 2% (w / v). Is. The content of cromoglycic acid or a salt thereof is preferably 0.01 to 5% (w / v), more preferably 0.1 to 3% (w / v), and 0.5 to 2% (w / v). w / v) is more preferable. More specifically, the content is preferably 0.1% (w / v), 0.5% (w / v), 0.8% (w / v), 1.0% (w / v). v), 1.2% (w / v), 1.5% (w / v), 2% (w / v), 3% (w / v) or 5% (w / v).
本発明においてクロモグリク酸の塩が含有される場合、これらの値はクロモグリク酸の塩の含有量である。以下、特に断りがない限り同様とする。 When a salt of cromoglycic acid is contained in the present invention, these values are the content of the salt of cromoglycic acid. The same shall apply hereinafter unless otherwise specified.
本発明の水性医薬組成物において、配合することができるアスパラギン酸は塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限されるものではない。塩としては、例えばアルカリ金属との塩等が挙げられる。 In the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the aspartic acid that can be blended may be a salt, and is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Examples of the salt include salts with alkali metals and the like.
アルカリ金属との塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。 Examples of the salt with the alkali metal include salts with lithium, sodium, potassium and the like.
本発明の水性医薬組成物において、アスパラギン酸又はその塩の含有量は、例えば０．０１％（ｗ／ｖ）以上であり、より好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）以上であり、さらに好ましくは０．５％（ｗ／ｖ）以上である。その上限は、医薬品の有効成分として用いられる量であればよく、例えば５％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは３％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは２％（ｗ／ｖ）である。またアスパラギン酸又はその塩の含有量の範囲としては、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。より具体的には、その含有量は、好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、０．８％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、１．２％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）又は５％（ｗ／ｖ）である。 In the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the content of aspartic acid or a salt thereof is, for example, 0.01% (w / v) or more, more preferably 0.1% (w / v) or more, and further. It is preferably 0.5% (w / v) or more. The upper limit may be an amount used as an active ingredient of a pharmaceutical product, for example, 5% (w / v), preferably 3% (w / v), and more preferably 2% (w / v). Is. The content of aspartic acid or a salt thereof is preferably 0.01 to 5% (w / v), more preferably 0.1 to 3% (w / v), and 0.5 to 2% (w / v). w / v) is more preferable. More specifically, the content is preferably 0.1% (w / v), 0.5% (w / v), 0.8% (w / v), 1.0% (w / v). v), 1.2% (w / v), 1.5% (w / v), 2% (w / v), 3% (w / v) or 5% (w / v).
本発明の水性医薬組成物における、クロモグリク酸又はその塩の含有量に対するアスパラギン酸又はその塩の含有量の比率は、クロモグリク酸又はその塩の含有量１質量部に対して０．０１〜１０質量部であることが好ましく、０．１〜１０質量部であることがより好ましく、０．２〜５質量部であることがさらに好ましく、０．５〜２質量部であることがさらにより好ましい。また０．０１〜１質量部も好ましく、０．０５〜１質量部もより好ましく、０．１〜１質量部もさらに好ましく、０．２〜１質量部もさらにより好ましい。 The ratio of the content of aspartic acid or a salt thereof to the content of chromogric acid or a salt thereof in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is 0.01 to 10% by mass with respect to 1 part by mass of the content of chromogric acid or a salt thereof. It is preferably 0.1 to 10 parts by mass, further preferably 0.2 to 5 parts by mass, and even more preferably 0.5 to 2 parts by mass. Further, 0.01 to 1 part by mass is preferable, 0.05 to 1 part by mass is more preferable, 0.1 to 1 part by mass is further preferable, and 0.2 to 1 part by mass is even more preferable.
本発明の水性医薬組成物のｐＨは、医薬品として許容される範囲内にあればよいが、本発明者らは、ｐＨの高い水溶液中のクロモグリク酸又はその塩は不安定な挙動を示すことを見出しており、従ってｐＨは７未満であることが好ましく、４．０〜６．５がより好ましく、４．０〜６．０がさらに好ましく、５．０〜６．０がさらにより好ましく、５．５〜６．０が特に好ましい。より具体的には、そのｐＨは、好ましくは５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９又は６．０である。 The pH of the aqueous pharmaceutical composition of the present invention may be within the range acceptable for pharmaceutical products, but the present inventors have stated that chromogric acid or a salt thereof in a high pH aqueous solution exhibits unstable behavior. It has been found, and therefore the pH is preferably less than 7, more preferably 4.0-6.5, even more preferably 4.0-6.0, even more preferably 5.0-6.0, 5 .5-6.0 is particularly preferred. More specifically, the pH is preferably 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5. It is 9 or 6.0.
本発明の水性医薬組成物において、さらにアスパラギン酸以外のアミノ酸又はその塩を配合してもよい。本発明の水性医薬組成物にアスパラギン酸以外のアミノ酸又はその塩を配合する場合、医薬品の添加剤及び／又は有効成分として使用可能なアミノ酸又はその塩を適宜配合することができるが、具体的なアミノ酸としては例えば、アスパラギン、アラニン、アルギニン、ε−アミノカプロン酸（イプシロン−アミノカプロン酸）、イソロイシン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、システイン、セリン、トレオニン、バリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、リシン、ロイシン等が挙げられる。なかでもε−アミノカプロン酸又はその塩をより好ましく配合でき、本発明の水性医薬組成物に配合した場合、本発明の効果をより一層高めることができる。 In the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, amino acids other than aspartic acid or salts thereof may be further blended. When an amino acid other than aspartic acid or a salt thereof is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, an amino acid or a salt thereof that can be used as an additive and / or an active ingredient of a pharmaceutical drug can be appropriately blended. Examples of amino acids include aspartic acid, alanine, arginine, ε-aminocaproic acid (epsilon-aminocaproic acid), isoleucine, glycine, glutamine, glutamic acid, cysteine, serine, threonine, valine, histidine, phenylalanine, methionine, lysine, leucine and the like. Be done. Among them, ε-aminocaproic acid or a salt thereof can be more preferably blended, and when blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the effect of the present invention can be further enhanced.
本発明の水性医薬組成物にアミノ酸又はその塩を配合する場合、アミノ酸又はその塩は１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When an amino acid or a salt thereof is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the amino acid or the salt thereof may be used alone or in combination of two or more kinds of components.
本発明の水性医薬組成物にアミノ酸又はその塩を配合する場合のアミノ酸又はその塩の含有量は、アミノ酸の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。 The content of the amino acid or its salt when the amino acid or its salt is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of amino acid and the like, but is 0.001 to 10% (w / v). Is preferable, 0.01 to 5% (w / v) is more preferable, 0.1 to 3% (w / v) is further preferable, and 0.2 to 2% (w / v) is most preferable.
本発明の水性医薬組成物における、クロモグリク酸又はその塩の含有量に対するアミノ酸又はその塩の含有量の比率は、クロモグリク酸又はその塩の含有量１質量部に対して０．０１〜１０質量部であることが好ましく、０．１〜１０質量部であることがより好ましく、０．１〜５質量部であることがさらに好ましく、０．１〜２質量部であることがさらにより好ましい。 In the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the ratio of the content of the amino acid or its salt to the content of chromogric acid or its salt is 0.01 to 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of the content of chromogric acid or its salt. It is preferably 0.1 to 10 parts by mass, further preferably 0.1 to 5 parts by mass, and even more preferably 0.1 to 2 parts by mass.
本発明の水性医薬組成物における、アスパラギン酸又はその塩の含有量に対するアミノ酸又はその塩の含有量の比率は、アスパラギン酸又はその塩の含有量１質量部に対して０．０１〜１０質量部であることが好ましく、０．１〜１０質量部であることがより好ましく、０．１〜５質量部であることがさらに好ましく、０．１〜２質量部であることがさらにより好ましい。 The ratio of the content of the amino acid or its salt to the content of aspartic acid or its salt in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is 0.01 to 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of the content of aspartic acid or its salt. It is preferably 0.1 to 10 parts by mass, further preferably 0.1 to 5 parts by mass, and even more preferably 0.1 to 2 parts by mass.
本発明の水性医薬組成物は、必要に応じて医薬品の添加剤を配合してもよく、例えば、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、粘稠化剤、界面活性化剤、安定化剤、抗酸化剤、清涼化剤、ｐＨ調節剤等を加えることができる。これらは、それぞれ単独で用いてもよく、また、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよく、適量を配合することができる。 The aqueous pharmaceutical composition of the present invention may contain pharmaceutical additives as needed, and may include, for example, a buffer, an isotonic agent, a preservative, a thickening agent, a surfactant, and a stabilizer. , Antioxidants, refreshing agents, pH adjusters and the like can be added. Each of these may be used alone, or two or more thereof may be used in combination as appropriate, and an appropriate amount may be blended.
本発明の水性医薬組成物に配合することができる緩衝剤の例としては、例えばリン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。 Examples of buffering agents that can be incorporated into the aqueous pharmaceutical composition of the present invention include, for example, phosphoric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, carbonate or a salt thereof, tartaric acid. Alternatively, a salt thereof, ε-aminocaproic acid, tromethamole and the like can be mentioned.
リン酸又はその塩としては、例えばリン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられる。 Examples of phosphoric acid or a salt thereof include phosphoric acid, sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate and the like.
ホウ酸又はその塩としては、例えばホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられる。 Examples of boric acid or a salt thereof include boric acid, sodium borate, potassium borate and the like.
クエン酸又はその塩としては、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられる。 Examples of citric acid or a salt thereof include citric acid, sodium citrate, disodium citrate and the like.
酢酸又はその塩としては、例えば酢酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。 Examples of acetic acid or a salt thereof include acetic acid, sodium acetate, potassium acetate and the like.
炭酸又はその塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。 Examples of carbonic acid or a salt thereof include sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like.
酒石酸又はその塩としては、例えば酒石酸、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。 Examples of tartaric acid or a salt thereof include tartaric acid, sodium tartrate, potassium tartrate and the like.
本発明の水性医薬組成物に緩衝剤を配合する場合、緩衝剤は１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When a buffering agent is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the buffering agent may be used alone or in combination of two or more kinds of components.
本発明の水性医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜１．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。 The content of the buffer when the buffer is added to the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the buffer and the like, but is preferably 0.001 to 10% (w / v). 0.01 to 5% (w / v) is more preferable, 0.1 to 3% (w / v) is further preferable, and 0.2 to 1.5% (w / v) is most preferable.
本発明の水性医薬組成物に配合することができる等張化剤の例としては、例えばイオン性等張化剤、非イオン性等張化剤等が挙げられる。 Examples of the isotonic agent that can be blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention include, for example, an ionic isotonic agent and a non-ionic isotonic agent.
イオン性等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。 Examples of the ionic isotonic agent include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and the like.
非イオン性等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース等が挙げられる。 Examples of the nonionic isotonic agent include glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol, mannitol, trehalose, maltose, sucrose and the like.
本発明の水性医薬組成物に等張化剤を配合する場合、等張化剤は１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When the isotonic agent is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the isotonic agent may be used alone or in combination of two or more kinds of components.
本発明の水性医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。 The content of the tonicity agent when the tonicity agent is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the tonicity agent, etc. / V) is preferable, 0.01 to 5% (w / v) is more preferable, 0.1 to 2% (w / v) is further preferable, and 0.2 to 1% (w / v) is most preferable. ..
本発明の水性医薬組成物に配合することができる防腐剤の例としては、例えば逆性石鹸類、パラベン類、アルコール類及び有機酸又はその塩等が挙げられる。 Examples of preservatives that can be incorporated into the aqueous pharmaceutical composition of the present invention include, for example, inverted soaps, parabens, alcohols and organic acids or salts thereof.
逆性石鹸類としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン又はその塩等が挙げられ、そのうちクロルヘキシジン又はその塩としては、例えば、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジン酢酸塩等が挙げられる。 Examples of inverted soaps include benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, benzethonium bromide, chlorhexidine or a salt thereof, and examples of the chlorhexidine or a salt thereof include chlorhexidine gluconate. , Chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine acetate and the like.
パラベン類としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。 Examples of parabens include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate and the like.
アルコール類としては、例えば、クロロブタノール等が挙げられる。 Examples of alcohols include chlorobutanol and the like.
有機酸又はその塩としては、例えば、ソルビン酸又はその塩等が挙げられ、そのうちソルビン酸又はその塩としては、例えば、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等が挙げられる。 Examples of the organic acid or a salt thereof include sorbic acid or a salt thereof, and examples of the sorbic acid or a salt thereof include sodium sorbate, potassium sorbate and the like.
本発明の水性医薬組成物に防腐剤を配合する場合、防腐剤は１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When a preservative is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, one preservative may be used alone, or two or more components may be used in combination.
本発明の水性医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。 The content of the preservative when the preservative is added to the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the preservative and the like, but is preferably 0.0001 to 1% (w / v). 0.001 to 0.5% (w / v) is more preferable, and 0.01 to 0.2% (w / v) is even more preferable.
本発明の水性医薬組成物に配合することができる粘稠化剤の例としては、例えばセルロース系高分子、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、多価アルコール、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。 Examples of the thickening agent that can be blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention include cellulosic polymers, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymers, polyhydric alcohols, sodium hyaluronate and the like.
セルロース系高分子としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。 Examples of cellulosic polymers include methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, and the like. Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose and cellulose phthalate acetate.
多価アルコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール等が挙げられる。 Examples of the polyhydric alcohol include polyethylene glycol and polyvinyl alcohol.
本発明の水性医薬組成物に粘稠化剤を配合する場合、粘稠化剤は１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When the thickening agent is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the thickening agent may be used alone or in combination of two or more kinds of components.
本発明の水性医薬組成物に粘稠化剤を配合する場合の粘稠化剤の含有量は、粘稠化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。 The content of the thickening agent when the thickening agent is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the thickening agent and the like, but is 0.001 to 5% (w). / V) is preferable, 0.01 to 3% (w / v) is more preferable, and 0.1 to 2% (w / v) is further preferable.
本発明の水性医薬組成物に配合することができる界面活性化剤の例としては、例えばカチオン性界面活性化剤、アニオン性界面活性化剤、非イオン性界面活性化剤等が挙げられる。 Examples of the surfactant that can be blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention include a cationic surfactant, an anionic surfactant, a nonionic surfactant and the like.
カチオン性界面活性化剤としては、例えばアルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシルエチル−２−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。 Examples of the cationic surfactant include alkylamine salts, alkylamine polyoxyethylene adducts, fatty acid triethanolamine monoester salts, acylaminoethyl diethylamine salts, fatty acid polyamine condensates, alkylimidazolins, and 1-acylaminoethyl-. Examples thereof include 2-alkyl imidazoline and 1-hydroxyl ethyl-2-alkyl imidazoline.
アニオン性界面活性化剤としては、例えばレシチン等のリン酸脂質等が挙げられる。 Examples of the anionic surfactant include lipid phosphates such as lecithin.
非イオン性界面活性化剤としては、例えばステアリン酸ポリオキシル４０等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等のポリオキシルヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）等が挙げられる。 Examples of the nonionic surfactant include polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyl 40 stearate; polysorbate 80, polysorbate 60, polysorbate 40, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan triolate, polysorbate 65 and the like. Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester; polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, etc. Polyoxyethylene hydrogenated castor oil; polyoxyl 5 Polyoxyl castor oil such as castor oil, polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil; polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) poly Oxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol, etc. Polyoxyethylene polyoxypropylene glycol; sucrose fatty acid ester such as sucrose stearic acid ester; tocopherol polyethylene glycol 1000 succinic acid ester (vitamin E TPGS) and the like can be mentioned.
本発明の水性医薬組成物に界面活性化剤を配合する場合、界面活性化剤は１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When a surfactant is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, one surfactant may be used alone, or two or more components may be used in combination.
本発明の水性医薬組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤の含有量は、界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５〜１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。 The content of the surfactant when the surfactant is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the surfactant and the like, but is 0.01 to 10% (w). / V) is preferable, 0.05 to 5% (w / v) is more preferable, 0.05 to 3% (w / v) is further preferable, and 0.05 to 1% (w / v) is particularly preferable. ..
本発明の水性医薬組成物に配合することができる安定化剤の例としては、例えばエデト酸又はその塩等が挙げられる。 Examples of the stabilizer that can be blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention include edetic acid or a salt thereof.
エデト酸又はその塩としては、例えばエデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等が挙げられる。 Examples of edetonic acid or a salt thereof include edetic acid, disodium edetate, tetrasodium edetate and the like.
本発明の水性医薬組成物に安定化剤を配合する場合、安定化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When the stabilizer is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the stabilizer may be used alone or in combination of two or more components.
本発明の水性医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。 The content of the stabilizer when the stabilizer is added to the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the stabilizer and the like, but is 0.001 to 5% (w / v). Is preferable, 0.005 to 1% (w / v) is more preferable, and 0.01 to 0.5% (w / v) is even more preferable.
本発明の水性医薬組成物に配合することができる抗酸化剤の例としては、例えばアスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム、２−メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。 Examples of antioxidants that can be incorporated into the aqueous pharmaceutical composition of the present invention include ascorbic acid, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, sodium sulfite, 2-mercaptobenzimidazole and the like.
本発明の水性医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合、抗酸化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When an antioxidant is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the antioxidant may be used alone or in combination of two or more components.
本発明の水性医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。 The content of the antioxidant when the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is blended with the antioxidant can be appropriately adjusted depending on the type of the antioxidant and the like, but is 0.001 to 5% (w / v). Is preferable, 0.01 to 3% (w / v) is more preferable, and 0.1 to 2% (w / v) is further preferable.
本発明の水性医薬組成物に配合することができる清涼化剤の例としては、例えばユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ローズ油、ケイヒ油、スペアミント油、樟脳油、クールミント、ハッカ油等のテルペノイドを含有する精油、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ネロール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール等が挙げられる。 Examples of refreshing agents that can be incorporated into the aqueous pharmaceutical composition of the present invention include, for example, eucalyptus oil, bergamot oil, peppermint oil, wicked oil, rose oil, kehi oil, spearmint oil, camphor oil, cool mint, and mint. Essential oils containing terpenoids such as oil, menthol, menthol, camphor, borneol, geraniol, nerol, cineole, citronellol, carboxylic, anator, eugenol, limonene, linalool and the like can be mentioned.
本発明の水性医薬組成物に清涼化剤を配合する場合、清涼化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When the refreshing agent is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the refreshing agent may be used alone or in combination of two or more kinds of components.
本発明の水性医薬組成物に清涼化剤を配合する場合の清涼化剤の含有量は、清涼化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。 The content of the refreshing agent when the refreshing agent is added to the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the cooling agent and the like, but is 0.0001 to 1% (w / v). Is preferable, 0.001 to 0.5% (w / v) is more preferable, and 0.005 to 0.1% (w / v) is even more preferable.
本発明の水性医薬組成物に配合することができるｐＨ調節剤としては、酸又は塩基がある。酸の例としては、例えば塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸等が挙げられ、塩基の例としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。 Acids or bases are examples of pH regulators that can be incorporated into the aqueous pharmaceutical composition of the present invention. Examples of acids include hydrochloric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid and the like, and examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
本発明の水性医薬組成物にｐＨ調節剤を配合する場合、ｐＨ調節剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When the pH adjuster is blended with the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the pH adjuster may be used alone or in combination of two or more components.
本発明の水性医薬組成物の浸透圧比は、０．５〜２．０の範囲内が好ましい。本発明の水性医薬組成物が眼科用組成物である場合、水性医薬組成物の浸透圧比は、眼科用製剤として許容される範囲内にあればよく、例えば０．５〜２．０が好ましく、０．７〜１．６がより好ましく、０．８〜１．４がさらに好ましく、０．９〜１．２が特に好ましい。 The osmotic pressure ratio of the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is preferably in the range of 0.5 to 2.0. When the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is an ophthalmic composition, the osmotic pressure ratio of the aqueous pharmaceutical composition may be within an acceptable range for an ophthalmic preparation, for example, 0.5 to 2.0 is preferable. 0.7 to 1.6 is more preferable, 0.8 to 1.4 is further preferable, and 0.9 to 1.2 is particularly preferable.
本発明の水性医薬組成物は、例えば、眼科用組成物、耳鼻科用組成物又は吸入用組成物であり、それぞれ眼科用製剤、耳鼻科用製剤、吸入用製剤として用いることができる。 The aqueous pharmaceutical composition of the present invention is, for example, an ophthalmic composition, an otolaryngological composition or an inhalation composition, and can be used as an ophthalmic preparation, an otolaryngological preparation and an inhalation preparation, respectively.
本発明の水性医薬組成物の投与経路は、医薬品として許容される投与経路であれば特に制限されるものではない。投与経路としては、例えば、眼への局所投与（例えば、点眼投与）、点鼻（経鼻）投与、耳への局所投与（例えば、点耳投与）、吸入投与、噴霧投与、注射投与等が挙げられる。 The administration route of the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is an administration route acceptable as a pharmaceutical product. The administration route includes, for example, local administration to the eye (for example, eye drop administration), nasal drop (nasal) administration, local administration to the ear (for example, ear drop administration), inhalation administration, spray administration, injection administration and the like. Can be mentioned.
本発明の水性医薬組成物の剤形は、医薬品として局所的に使用可能なものであれば特に制限されるものではない。剤形としては、例えば、点眼剤、点鼻剤（点鼻粉末剤、点鼻液剤）、点耳剤、吸入剤（吸入粉末剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、注射剤（輸液剤、埋め込み注射剤、持続性注射剤）等が挙げられる。好ましくは点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤又は眼科用注射剤である。これらは当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。 The dosage form of the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be locally used as a pharmaceutical product. Dosage forms include, for example, eye drops, nasal drops (nasal powder, nasal drops), ear drops, inhalants (inhalation powder, inhalation solution, inhalation aerosol), ointments, creams, gels. Agents, injections (infusions, implantable injections, sustained injections) and the like. It is preferably an eye drop, a nasal drop, an ear drop, an inhalant or an ophthalmic injection. These can be manufactured according to the usual methods in the art.
本発明の水性医薬組成物は、溶媒又は分散媒に水を含む。本発明の水性医薬組成物は、構成成分が全て溶解又は一部懸濁していてもよく、またエマルション、半固体状の形態であってもよいが、構成成分が全て溶解している溶液状態であることがより好ましい。溶媒又は分散媒は、限定されるものではないが、例えばエタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）を含んでもよい。 The aqueous pharmaceutical composition of the present invention contains water as a solvent or dispersion medium. The aqueous pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of an emulsion or a semi-solid form in which all the constituents are dissolved or partially suspended, but in a solution state in which all the constituents are dissolved. More preferably. The solvent or dispersion medium may include, but is not limited to, ethanol, polyol (eg, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, etc.).
本発明の水性医薬組成物がエマルションである場合は、水中油型エマルション（水相を連続相として、水相と分散した油性液滴から構成されるエマルション）であっても油中水型エマルション（油相を連続相として、油と分散した水性液滴から構成されるエマルション）であってもよい。油性液滴又は水性液滴の平均サイズは、２０〜３０００ｎｍであり、好ましくは３０〜１０００ｎｍであり、より好ましくは５０〜６００ｎｍであり、さらに好ましくは１００〜３００ｎｍである。 When the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is an emulsion, even an oil-in-water emulsion (an emulsion composed of oily droplets dispersed in an aqueous phase with the aqueous phase as a continuous phase) is an aqueous emulsion in oil (an emulsion). An emulsion composed of aqueous droplets dispersed with oil, with the oil phase as a continuous phase) may be used. The average size of the oily or aqueous droplets is 20 to 3000 nm, preferably 30 to 1000 nm, more preferably 50 to 600 nm, and even more preferably 100 to 300 nm.
本発明において、水性医薬組成物を収容する容器は、容器本体の大きさや形状に特に制限されるものではない。本発明の水性医薬組成物が眼科用組成物である場合、水性医薬組成物を収容する容器は、点眼剤用容器が好ましく、その点眼剤用容器はマルチドーズ型容器、１回使い切りのユニットドーズ型容器又はＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ Ｍｕｌｔｉ Ｄｏｓｅ）容器のいずれであってもよい。 In the present invention, the container for accommodating the aqueous pharmaceutical composition is not particularly limited in the size and shape of the container body. When the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is an ophthalmic composition, the container for accommodating the aqueous pharmaceutical composition is preferably a container for eye drops, and the container for eye drops is a multi-dose type container and a single-use unit dose. It may be either a mold container or a PFMD (Preservative Free Multi Dose) container.
本発明において、水性医薬組成物を収容する容器の素材は、容器の形態に沿ったものであれば特に制限されるものではなく、例えば樹脂製容器、アルミ製容器、ガラス製容器等が挙げられるが、特に、本発明の水性医薬組成物を収容する容器が点眼容器である場合は、樹脂製容器が好ましい。樹脂製容器の材質は、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリプロピレン−ポリエチレンコポリマー、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリスチレン、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー等が挙げられる。さらにポリエチレンは、その密度によって分類され、例えば低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）等が挙げられる。 In the present invention, the material of the container for accommodating the aqueous pharmaceutical composition is not particularly limited as long as it conforms to the form of the container, and examples thereof include a resin container, an aluminum container, and a glass container. However, in particular, when the container containing the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is an eye drop container, a resin container is preferable. The material of the resin container is, for example, polyethylene (PE), polypropylene (PP), polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate, polypropylene-polyethylene copolymer, polyvinyl chloride, acrylic resin, polystyrene, cyclic olefin polymer, cyclic olefin copolymer. And so on. Further, polyethylene is classified according to its density, and examples thereof include low density polyethylene (LDPE), medium density polyethylene (MDPE), and high density polyethylene (HDPE).
本発明の水性医薬組成物は、クロモグリク酸又はその塩を唯一の有効成分として含有してもよい。また、本発明の効果を妨げない範囲であれば、クロモグリク酸又はその塩以外の他の医薬活性成分を含んでいてもよい。特に、本発明の水性医薬組成物が眼科用組成物である場合は、クロモグリク酸又はその塩以外の点眼剤に用いられる他の医薬活性成分を含んでいてもよい。 The aqueous pharmaceutical composition of the present invention may contain cromoglycic acid or a salt thereof as the only active ingredient. Further, as long as it does not interfere with the effects of the present invention, it may contain other pharmaceutically active ingredients other than cromoglycic acid or a salt thereof. In particular, when the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is an ophthalmic composition, it may contain other pharmaceutical active ingredients other than cromoglycic acid or a salt thereof, which are used in eye drops.
他の医薬活性成分として、例えば、抗炎症成分、抗ヒスタミン成分、抗アレルギー成分、消炎・収れん成分、抗菌成分、抗ウイルス成分、ビタミン成分、調節機能改善成分、血管収縮・充血除去成分、アミノ酸類成分、散瞳・縮瞳成分、眼圧降下成分、ドライアイ治療成分、局所麻酔成分、粘稠成分、無機塩類成分等が挙げられる。他の医薬活性成分は、水性医薬組成物の総重量に対して、例えば０．００１〜５％（ｗ／ｖ）の量で配合してもよい。また、これらは２種以上組み合わせて用いてもよい。 Other medicinal active ingredients include, for example, anti-inflammatory ingredient, antihistamine ingredient, antiallergic ingredient, anti-inflammatory / astringent ingredient, antibacterial ingredient, antiviral ingredient, vitamin ingredient, regulatory function improving ingredient, vasoconstriction / decongestant ingredient, amino acids Examples include components, mydriasis / miosis components, pressure-lowering components, dry eye treatment components, local anesthesia components, viscous components, inorganic salts components, and the like. Other pharmaceutically active ingredients may be added in an amount of, for example, 0.001 to 5% (w / v) with respect to the total weight of the aqueous pharmaceutical composition. Moreover, these may be used in combination of 2 or more types.
本発明の水性医薬組成物は、アレルギー性疾患の治療剤として有用である。本発明において、「アレルギー性疾患」とは、外部からの抗原に対する免疫反応によって引き起こされる疾患又はその症状を指す。アレルギー性疾患の例として、例えば、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、じんましん等が挙げられるが、それらに限定されるものではない。本発明において、アレルギー性疾患の治療とは、アレルギー性疾患又はその症状のあらゆる治療（例えば、治癒、改善、軽減、進行の抑制等）及びその予防を指す。また、アレルギー性疾患の再発の阻止も含まれる。 The aqueous pharmaceutical composition of the present invention is useful as a therapeutic agent for allergic diseases. In the present invention, the "allergic disease" refers to a disease or a symptom thereof caused by an immune response to an external antigen. Examples of allergic diseases include, but are not limited to, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria and the like. In the present invention, the treatment of an allergic disease refers to any treatment (for example, cure, improvement, alleviation, suppression of progression, etc.) of the allergic disease or its symptoms and prevention thereof. It also includes preventing the recurrence of allergic diseases.
本発明の水性医薬組成物は、眼科用のアレルギー性疾患の治療剤として用いることがより好ましく、特にアレルギー性結膜炎の治療剤として有用である。アレルギー性結膜炎の治療には、アレルギー性結膜炎及びその症状のあらゆる治療（例えば、治癒、改善、軽減、進行の抑制等）及びその予防が含まれる。また、アレルギー性結膜炎の再発の阻止も含まれる。 The aqueous pharmaceutical composition of the present invention is more preferably used as a therapeutic agent for allergic diseases for ophthalmology, and is particularly useful as a therapeutic agent for allergic conjunctivitis. Treatment of allergic conjunctivitis includes all treatments of allergic conjunctivitis and its symptoms (eg, cure, improvement, alleviation, inhibition of progression, etc.) and prevention thereof. It also includes prevention of recurrence of allergic conjunctivitis.
本発明の水性医薬組成物を上記治療のために用いる場合、その治療対象（患者）は、ヒトのみに限らずその他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなども含まれ、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。また、本発明の水性医薬組成物を治療対象（患者）に投与する場合において、その所望の薬効を奏するのに十分な量（治療上の有効量）とは、未治療対象と比べて、疾患及びその症状の治療効果をもたらす量、又は疾患及びその症状の進行の遅延をもたらす量などを指す。 When the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is used for the above-mentioned treatment, the treatment target (patient) is not limited to humans, but also includes other animals such as dogs, cats, horses, etc., preferably mammals. Yes, more preferably human. In addition, when the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is administered to a therapeutic subject (patient), an amount sufficient (therapeutically effective amount) to exert the desired drug effect is a disease as compared with an untreated subject. And the amount that brings about the therapeutic effect of the disease or the amount that causes the delay of the progression of the disease and the symptoms.
本発明の水性医薬組成物を投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量は特に制限されるものではない。本発明の水性医薬組成物が眼科用組成物である場合は、例えば１回１滴又は２滴として、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜２回に分けて投与することができる。さらに、本発明の水性医薬組成物が点眼剤である場合には、ハードコンタクトレンズ装用時においても、ソフトコンタクトレンズ装用時においても使用することができる。 When the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is administered, the dosage is not particularly limited as long as it is sufficient to achieve the desired medicinal effect. When the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is an ophthalmic composition, for example, 1 drop or 2 drops at a time, 1 to 6 times a day, preferably 1 to 4 times a day, more preferably 1 to 1 day. It can be administered in two divided doses. Furthermore, when the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is an eye drop, it can be used both when wearing hard contact lenses and when wearing soft contact lenses.
ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズ又はシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ等が挙げられる。なお、本発明の適用対象となるソフトコンタクトレンズの種類については、特に限定されるものではなく、イオン性又は非イオン性、含水性又は非含水性のいずれであってもよい。例えば、繰り返し使用されるレンズの他、１日使い捨て用レンズ、１週間使い捨て用レンズ、２週間使い捨て用レンズなどの市販されるすべてのソフトコンタクトレンズに適用可能である。 Examples of soft contact lenses include contact lenses containing hydroxyethyl methacrylate as a main component, silicone hydrogel contact lenses, and the like. The type of soft contact lens to which the present invention is applied is not particularly limited, and may be ionic or non-ionic, water-containing or non-water-containing. For example, it can be applied to all commercially available soft contact lenses such as lenses that are used repeatedly, lenses that are disposable for one day, lenses that are disposable for one week, and lenses that are disposable for two weeks.
本発明の水性医薬組成物が点鼻用組成物である場合は、例えば１回１滴〜数滴、又は１回１噴霧〜数噴霧として、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜３回に分けて点鼻することができる。 When the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is a nasal drop composition, for example, one drop to several drops at a time, or one spray to several sprays at a time, 1 to 6 times a day, preferably 1 to 1 day. The nose can be instilled 4 times, more preferably 1 to 3 times a day.
本発明の水性医薬組成物が点耳用組成物である場合は、例えば１回１滴〜数滴として、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜３回に分けて点耳することができる。 When the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is a composition for ear drops, for example, one to several drops at a time, 1 to 6 times a day, preferably 1 to 4 times a day, more preferably 1 day a day. You can instill the ear in 3 divided doses.
本発明の水性医薬組成物が吸入用組成物である場合は、例えば１回１噴霧〜数噴霧として、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜３回に分けて吸入することができる。 When the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is an inhalation composition, for example, one spray to several sprays at a time, 1 to 6 times a day, preferably 1 to 4 times a day, more preferably 1 to 1 day. It can be inhaled in 3 divided doses.
本発明の一態様は、クロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物に、アスパラギン酸又はその塩を含有させることによる、該水性医薬組成物中の不溶性析出物の発生を抑制する方法である。本発明の不溶性析出物の発生を抑制する方法は、前述のように、クロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物に、アスパラギン酸又はその塩を含有させることを特徴とする。なお、上記本発明の水性医薬組成物の詳細な説明は、本発明の不溶性析出物の発生を抑制する方法にも適用される。 One aspect of the present invention is a method for suppressing the generation of insoluble precipitates in the aqueous pharmaceutical composition by adding aspartic acid or a salt thereof to the aqueous pharmaceutical composition containing cromoglycic acid or a salt thereof. .. As described above, the method for suppressing the generation of insoluble precipitates of the present invention is characterized in that an aqueous pharmaceutical composition containing cromoglycic acid or a salt thereof contains aspartic acid or a salt thereof. The detailed description of the aqueous pharmaceutical composition of the present invention also applies to the method of suppressing the generation of insoluble precipitates of the present invention.
以下に、製剤例ならびにスパイク試験及び安定性試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 Examples of formulations and the results of spike tests and stability tests are shown below, but these are for a better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
［製剤例］
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。
[Formulation example]
A typical formulation example of the present invention is shown below. In the following formulation example, the blending amount of each component is the content in 1 mL of the formulation.
製剤例１
クロモグリク酸ナトリウム １０ｍｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム １０ｍｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．１ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｍｇ
塩化ナトリウム 適量
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．０
Formulation Example 1
Sodium cromoglycate 10 mg
Potassium L-aspartate 10 mg
Sodium edetate hydrate 0.1 mg
Benzalkonium chloride 0.05 mg
Sodium chloride Appropriate amount Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 5.0
製剤例２
クロモグリク酸ナトリウム １０ｍｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム ５ｍｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．１ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｍｇ
ε−アミノカプロン酸 １０ｍｇ
塩化ナトリウム 適量
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．５
Formulation Example 2
Sodium cromoglycate 10 mg
Potassium L-aspartate 5 mg
Sodium edetate hydrate 0.1 mg
Benzalkonium chloride 0.05 mg
ε-Aminocaproic acid 10 mg
Sodium chloride Appropriate amount Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 5.5
製剤例３
クロモグリク酸ナトリウム １０ｍｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム １０ｍｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０５ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｍｇ
クロロブタノール ０．１ｍｇ
ε−アミノカプロン酸 ５ｍｇ
ｌ−メントール ０．０５ｍｇ
ｄ−カンフル ０．０１ｍｇ
塩化ナトリウム 適量
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ６．０
Formulation Example 3
Sodium cromoglycate 10 mg
Potassium L-aspartate 10 mg
Sodium edetate hydrate 0.05 mg
Benzalkonium chloride 0.01 mg
Chlorobutanol 0.1 mg
ε-Aminocaproic acid 5 mg
l-menthol 0.05 mg
d-camphor 0.01 mg
Sodium chloride Appropriate amount Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 6.0
［スパイク試験１］
１．被験製剤の調製
当該技術分野における通常の方法に従って、表１に示す通りに実施例１、比較例１〜３の製剤を調製した。表１において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。なお、実施例１、比較例１〜３については、表１に示す成分以外にもクロルフェニラミンマレイン酸塩、ｌ−メントール、ｄ−カンフル、塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム水和物及び塩化ナトリウムをそれぞれ同量ずつ含むように調製した。また、ｐＨは５．０に調整した。
[Spike test 1]
1. 1. Preparation of test preparation The preparations of Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 were prepared as shown in Table 1 according to the usual method in the art. In Table 1, the blending amount of each component is the content in 1 mL of the preparation. In addition to the components shown in Table 1, in Examples 1 and Comparative Examples 1 to 3, chlorpheniramine maleate, l-menthol, d-camphor, benzalkonium chloride, sodium edetate hydrate and chloride were used. It was prepared to contain the same amount of sodium. The pH was adjusted to 5.0.
２．試験方法
実施例１の製剤１０ｍＬをガラス瓶に量りとり、鉄標準液（Ｆｅ １０００ｐｐｍ、ナカライテスク株式会社）を適量加え、実施例１Ａ（溶液中の鉄イオン１ｐｐｍ相当）を調製した。同様に、実施例１の製剤に、それぞれ前記鉄標準液又は市販の塩化カルシウムを用いて自家調製した塩化カルシウム水溶液を適量加え、実施例１Ｂ（溶液中の鉄イオン１０ｐｐｍ相当）、実施例１Ｃ（溶液中のカルシウムイオン１０ｐｐｍ相当）及び実施例１Ｄ（溶液中のカルシウムイオン１００ｐｐｍ相当）を調製した。同様に比較例１〜３の製剤にもそれぞれ金属添加して、比較例１Ａ〜１Ｄ、比較例２Ａ〜２Ｄ及び比較例３Ａ〜３Ｄを調製した。
2. 2. Test method 10 mL of the preparation of Example 1 was weighed in a glass bottle, and an appropriate amount of iron standard solution (Fe 1000 ppm, Nacalai Tesque, Inc.) was added to prepare Example 1A (corresponding to 1 ppm of iron ions in the solution). Similarly, an appropriate amount of a calcium chloride aqueous solution prepared in-house using the iron standard solution or commercially available calcium chloride was added to the preparation of Example 1, respectively, and Example 1B (corresponding to 10 ppm of iron ions in the solution) and Example 1C ( Calcium ion equivalent to 10 ppm in solution) and Example 1D (equivalent to 100 ppm calcium ion in solution) were prepared. Similarly, Metals were added to the preparations of Comparative Examples 1 to 3 to prepare Comparative Examples 1A to 1D, Comparative Examples 2A to 2D, and Comparative Examples 3A to 3D.
実施例１（金属添加無し）、実施例１Ａ〜１Ｄ、比較例１（金属添加無し）、比較例１Ａ〜１Ｄ、比較例２（金属添加なし）、比較例２Ａ〜２Ｄ、比較例３（金属添加なし）、比較例３Ａ〜３Ｄについて、初めに調製直後の溶液中の析出物の有無を目視で確認した。次に、−２０℃の低温庫で２４時間静置し、その後室温に戻した後で溶液中の析出の有無を目視で確認した。この作業を１回とし、この操作を３回繰り返した。 Example 1 (without metal addition), Examples 1A to 1D, Comparative Example 1 (without metal addition), Comparative Example 1A to 1D, Comparative Example 2 (without metal addition), Comparative Example 2A to 2D, Comparative Example 3 (Metal) With respect to Comparative Examples 3A to 3D (without addition), the presence or absence of precipitates in the solution immediately after preparation was first visually confirmed. Next, it was allowed to stand in a low temperature chamber at −20 ° C. for 24 hours, and after returning to room temperature, the presence or absence of precipitation in the solution was visually confirmed. This work was performed once, and this operation was repeated three times.
３．試験結果及び考察
試験結果を表２に示す。
3. 3. Test Results and Discussion Table 2 shows the test results.
表２のとおり、比較例１及び比較例３の製剤については、１０ｐｐｍの濃度となるように鉄イオンを添加した場合又は１００ｐｐｍの濃度となるようにカルシウムイオンを添加した場合、凍結と融解を繰り返すことにより、固体の析出が見られた。また、ε−アミノカプロン酸を含有する比較例２の製剤については、１００ｐｐｍの濃度となるようにカルシウムイオンを添加した場合、凍結と融解を繰り返すことにより固体の析出が見られたが、１０ｐｐｍの濃度となるように鉄イオンを添加した場合は固体の析出が見られず、十分ではないが固体の析出を抑制する効果を有することが示された。一方で、Ｌ−アスパラギン酸カリウムを含有する実施例１の製剤については、１０ｐｐｍの濃度となるように鉄イオンを添加した場合又は１００ｐｐｍの濃度となるようにカルシウムイオンを添加した場合であっても、固体の析出が見られず、固体の析出を抑制する効果を有することが示された。また、Ｌ−アスパラギン酸、ε−アミノカプロン酸、２−アミノエタンスルホン酸は、いずれも塩基性基と酸性基を有する両性化合物であるが、本試験における固体の析出を抑制する効果はそれぞれ異なり、Ｌ−アスパラギン酸が優れていることが示唆された。 As shown in Table 2, for the preparations of Comparative Example 1 and Comparative Example 3, freezing and thawing are repeated when iron ions are added so as to have a concentration of 10 ppm or when calcium ions are added so as to have a concentration of 100 ppm. As a result, solid precipitation was observed. Regarding the preparation of Comparative Example 2 containing ε-aminocaproic acid, when calcium ions were added so as to have a concentration of 100 ppm, precipitation of a solid was observed by repeating freezing and thawing, but a concentration of 10 ppm was observed. When iron ions were added so as to be, solid precipitation was not observed, and it was shown that it has an effect of suppressing solid precipitation, although it is not sufficient. On the other hand, with respect to the preparation of Example 1 containing potassium L-aspartate, even when iron ions are added to a concentration of 10 ppm or calcium ions are added to a concentration of 100 ppm. , Solid precipitation was not observed, and it was shown that it has an effect of suppressing solid precipitation. Further, L-aspartic acid, ε-aminocaproic acid, and 2-aminoethanesulfonic acid are all amphoteric compounds having a basic group and an acidic group, but the effects of suppressing the precipitation of solids in this test are different from each other. It was suggested that L-aspartic acid was superior.
［スパイク試験２］
１．被験製剤の調製
当該技術分野における通常の方法に従って、表３に示す通りに実施例２、実施例３、比較例４の製剤を調製した。表３において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。ｐＨはそれぞれ５．０に調整した。
[Spike test 2]
1. 1. Preparation of test preparation The preparations of Example 2, Example 3 and Comparative Example 4 were prepared as shown in Table 3 according to the usual method in the art. In Table 3, the blending amount of each component is the content in 1 mL of the preparation. The pH was adjusted to 5.0 respectively.
２．試験方法
実施例２の製剤１０ｍＬをガラス瓶に量りとり、上記のスパイク試験１と同様に、実施例２の製剤に、それぞれ鉄標準液又は塩化カルシウム水溶液を適量加え、実施例２Ｂ（溶液中の鉄イオン１０ｐｐｍ相当）、実施例２Ｄ（溶液中のカルシウムイオン１００ｐｐｍ相当）を調製した。同様に実施例３及び比較例４の製剤にもそれぞれ金属添加して、実施例３Ｂ及び実施例３Ｄならびに比較例４Ｂ及び比較例４Ｄを調製した。
2. 2. Test method Weigh 10 mL of the formulation of Example 2 into a glass bottle, add an appropriate amount of iron standard solution or calcium chloride aqueous solution to the formulation of Example 2 in the same manner as in the above spike test 1, respectively, and Example 2B (iron in solution). Ion 10 ppm equivalent) and Example 2D (calcium ion 100 ppm equivalent in solution) were prepared. Similarly, metal was added to the preparations of Example 3 and Comparative Example 4, respectively, to prepare Example 3B and Example 3D, and Comparative Example 4B and Comparative Example 4D.
実施例２（金属添加無し）、実施例２Ｂ、実施例２Ｄ、実施例３（金属添加無し）、実施例３Ｂ、実施例３Ｄ、比較例４（金属添加無し）、比較例４Ｂ、比較例４Ｄについて、初めに調製直後の溶液中の析出物の有無を目視で確認した。次に、スパイク試験１と同様に、凍結と融解の操作を３回繰り返した。 Example 2 (without metal addition), Example 2B, Example 2D, Example 3 (without metal addition), Example 3B, Example 3D, Comparative Example 4 (without metal addition), Comparative Example 4B, Comparative Example 4D First, the presence or absence of precipitates in the solution immediately after preparation was visually confirmed. Next, the freeze and thaw operations were repeated three times in the same manner as in spike test 1.
３．試験結果及び考察
試験結果を表４に示す。
3. 3. Test Results and Discussion Table 4 shows the test results.
表４のとおり、比較例４の製剤については、１０ｐｐｍの濃度となるように鉄イオンを添加した場合又は１００ｐｐｍの濃度となるようにカルシウムイオンを添加した場合、凍結と融解を繰り返すことにより、固体の析出が見られた。一方で、Ｌ−アスパラギン酸カリウムを含有する実施例２、及びＬ−アスパラギン酸カリウムとε−アミノカプロン酸を含有する実施例３の製剤については、１０ｐｐｍの濃度となるように鉄イオンを添加した場合又は１００ｐｐｍの濃度となるようにカルシウムイオンを添加した場合であっても、固体の析出が見られず、固体の析出を抑制する効果を有することが示された。また、Ｌ−アスパラギン酸カリウムを含有することによって、固体の析出を抑制できるが、ε−アミノカプロン酸にも固体の析出を抑制する効果が見られることから、Ｌ−アスパラギン酸カリウムとε−アミノカプロン酸の両方を含有することによって、より固体の析出を抑制することが可能であることが示唆された。 As shown in Table 4, the preparation of Comparative Example 4 was solidified by repeating freezing and thawing when iron ions were added to a concentration of 10 ppm or calcium ions were added to a concentration of 100 ppm. Precipitation was observed. On the other hand, in the preparations of Example 2 containing potassium L-aspartate and Example 3 containing potassium L-aspartate and ε-aminocaproic acid, when iron ions were added to a concentration of 10 ppm. Alternatively, even when calcium ions were added so as to have a concentration of 100 ppm, no precipitation of solids was observed, indicating that it has an effect of suppressing the precipitation of solids. Further, by containing potassium L-aspartate, the precipitation of solids can be suppressed, but since ε-aminocaproic acid also has an effect of suppressing the precipitation of solids, potassium L-aspartate and ε-aminocaproic acid It was suggested that it is possible to further suppress the precipitation of solids by containing both of them.
［安定性試験］
１．被験製剤の調製
当該技術分野における通常の方法に従って、表５に示す通りに実施例４、比較例５の製剤を調製した。表５において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。なお、実施例４、比較例５については、表５に示す成分以外にもクロルフェニラミンマレイン酸塩、タウリン、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、エデト酸ナトリウム水和物、ｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄ−ボルネオールをそれぞれ同量ずつ含むように調製した。
[Stability test]
1. 1. Preparation of test preparation The preparations of Example 4 and Comparative Example 5 were prepared as shown in Table 5 according to the usual methods in the art. In Table 5, the blending amount of each component is the content in 1 mL of the preparation. In Examples 4 and 5, in addition to the components shown in Table 5, chlorpheniramine maleate, camphor, benzalkonium chloride, chlorobutanol, sodium edetate hydrate, l-menthol, d- It was prepared to contain the same amount of camphor and d-borneol.
２．試験方法
実施例４及び比較例５の製剤について、初めに調製直後の製剤の性状を目視で確認した。その後、８０℃の恒温器に入れて３日間静置し、室温に戻した後に再び製剤の性状を目視で確認した。
2. 2. Test method Regarding the preparations of Example 4 and Comparative Example 5, the properties of the preparation immediately after preparation were first visually confirmed. Then, it was placed in an incubator at 80 ° C. and allowed to stand for 3 days, and after returning to room temperature, the properties of the preparation were visually confirmed again.
３．試験結果及び考察
調製直後の製剤の性状は、比較例５及び実施例４のいずれも無色澄明だった。一方で、恒温器で３日間静置後の製剤の性状は、比較例５は淡黄色澄明になっていたが、実施例４は変化なく無色澄明であった。従って、ｐＨが高い製剤は不安定であることが示唆された。
3. 3. Test Results and Discussion The properties of the preparation immediately after preparation were clear and colorless in both Comparative Example 5 and Example 4. On the other hand, the properties of the preparation after standing in an incubator for 3 days were pale yellow and clear in Comparative Example 5, but colorless and clear in Example 4 without change. Therefore, it was suggested that the preparation with high pH was unstable.
本発明は、保存中において安定なクロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物を提供できる。 The present invention can provide an aqueous pharmaceutical composition containing cromoglycic acid or a salt thereof, which is stable during storage.
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