JP2020122007A - 生物学的製剤の18f−放射性標識方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国仮出願第62/084,366号、表題「生物学的製剤の18F−放射性標識のための方法および組成物」(2014年11月25日出願)の優先権を主張し、その内容は引用により本明細書に援用される。
[式中、
xは1〜8の整数である]
を有する18F−標識補欠分子族、またはその薬学的に許容可能な塩が示される。いくつかの実施態様において、xは2〜6の整数である。いくつかの実施態様において、xは3〜5の整数である。いくつかの実施態様において、xは4である。いくつかの実施態様において、[O(CH2)2]x部位はピリジン環の窒素に対して1〜2、1〜3または1〜4位に存在する。関連する実施態様において、18FはN原子に対してピリジン環のオルト位に結合する。いくつかの実施態様において、薬学的に許容可能な塩はフッ化物塩、臭化物塩、塩化物塩およびヨウ化物塩から成る群から選択される。ある実施態様において、塩はトリフルオロメタンスルホン酸塩である。いくつかの実施態様において、18F−放射性標識補欠分子族または薬学的に許容可能な塩は水溶性である。いくつかの実施態様において、18F−放射性標識補欠分子族または薬学的に許容可能な塩は不揮発性である。
[式中、
xは1〜8の整数である]
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。いくつかの実施態様において、xは2〜6の整数である。いくつかの実施態様において、xは3〜5の整数である。いくつかの実施態様において、xは4である。いくつかの実施態様において、[O(CH2)2]x部位はピリジン環の窒素に対して1〜2、1〜3または1〜4位に存在する。いくつかの実施態様において、薬学的に許容可能な塩はフッ化物塩、臭化物塩、塩化物塩およびヨウ化塩から成る群から選択される。ある実施態様において、塩はトリフルオロメタンスルホン酸塩である。いくつかの実施態様において、18F−放射性標識補欠分子族または薬学的に許容可能な塩は不揮発性である。
[式中、
xは1〜8の整数である]
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。いくつかの実施態様において、xは2〜6の整数である。いくつかの実施態様において、xは3〜5の整数である。いくつかの実施態様において、xは4である。いくつかの実施態様において、薬学的に許容可能な塩はフッ化物塩、臭化物塩、塩化物塩およびヨウ化塩から成る群から選択される。ある実施態様において、塩はトリフルオロメタンスルホン酸塩である。いくつかの実施態様において、18F−放射性標識補欠分子族または薬学的に許容可能な塩は不揮発性である。
[式中、
「OPEG」は[O(CH2)2]xであり、
xは1〜8の整数である]
を有する18F−放射性標識補欠分子族、またはその薬学的に許容可能な塩が示される。いくつかの実施態様において、xは2〜6の整数である。いくつかの実施態様において、xは3〜5の整数である。ある実施態様において、xは4である。いくつかの実施態様において、18F−放射性標識補欠分子族または薬学的に許容可能な塩は不揮発性である。
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
を有する18F−放射性標識タンパク質ベースのプローブが示され、ここで当該BFCのマレイミド基はタンパク質のシステイン残基のチオール基に共有結合している。いくつかの実施態様において、システイン残基はタンパク質のC末端に位置する。
[式中、
xは1〜8の整数]
を有する18F−標識補欠分子族を製造する方法であって、以下のステップ:(a)以下の構造:
[式中、
xは1〜8の整数であり、
RはNO2、Br、Fまたは
であり、ピリジン環のN原子に対しオルト位に存在する]
を有する化合物aの溶液を生成すること;(b)18Fの18O水、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン、および弱塩基中の混合物を生成すること;(c)ステップ(b)の混合物を乾燥させ、固形物を生成すること;および(d)ステップ(a)の溶液をステップ(c)の固形物と反応させ、18F−標識化合物を生成すること、を含む方法が示される。
[式中、
18FはN原子に対しオルト位である]
を有する18F−ピリジン補欠分子族が製造され、その方法は以下のステップ(a)以下の構造:
[式中、
XはN原子に対しオルト位であり、
XはNO2、Brまたは
である]
を有する化合物の溶液を生成すること;(b)18Fの18O水、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン、および弱塩基中の混合物を生成すること;(c)ステップ(b)の混合物を乾燥させ、固形物を生成すること;および(d)ステップ(a)の溶液をステップ(c)の固形物と反応させ、18F−標識化合物を生成すること、を含む。
本明細書において、18F−補欠分子族および当該18F−補欠分子族を製造するための方法が記述される。本明細書において、18F−補欠分子族を含む放射性標識組成物、並びに疾患細胞および/または組織および関連する生物学的状態の診断、局在化、モニターおよび/または評価のための、これらの放射性標識組成物の使用もまた記述される。
本開示がさらに容易に理解されうるために、いくつかの用語を最初に定義する。さらなる定義は詳細な説明に記載される。特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を持ち、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、DNA組み換え技術および薬理学の従来の方法が用いられる。
I.18F放射性標識補欠分子族
[式中、
xは1〜8の整数である]
を有する、アジドに対して共有結合的に付加されたPEG化18F−ピリジン、またはその薬学的に許容可能な塩が示される。いくつかの実施態様において、xは2〜6の整数である。いくつかの実施態様において、xは3〜5の整数である。いくつかの実施態様において、xは4である。関連する実施態様において、18FはピリジンのN原子に対してオルト位に結合している。いくつかの実施態様において、[O(CH2)2]x部位はピリジン環の窒素原子に対して1〜3位に存在する。いくつかの実施態様において、[O(CH2)2]x部位はピリジン環の窒素に対して1〜2位に存在する。別の実施態様において、[O(CH2)2]x部位はピリジン環の窒素に対して1〜4位に存在する。
[式中、
xは1〜8の整数である]
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。いくつかの実施態様において、xは2〜6の整数である。いくつかの実施態様において、xは3〜5の整数である。いくつかの実施態様において、xは4である。いくつかの実施態様において、[O(CH2)2]x部位はピリジン環の窒素原子に対して1〜3位に存在する。いくつかの実施態様において、[O(CH2)2]x部位はピリジン環の窒素に対して1〜2位に存在する。別の実施態様において、[O(CH2)2]x部位はピリジン環の窒素に対して1〜4位に存在する。
[式中、
xは1〜8の整数である]
を有する。いくつかの実施態様において、xは2〜6の整数である。いくつかの実施態様において、xは3〜5の整数である。いくつかの実施態様において、xは4である。
を有する。
[式中、
「OPEG」は[O(CH2)2]xであり、
xは1〜8の整数である]
を有する。いくつかの実施態様において、xは2〜6の整数である。いくつかの実施態様において、xは3〜5の整数である。いくつかの実施態様において、xは4である。
[式中、
xは1〜8の整数である]
を有する、アジドに対して共有結合的に付加されたPEG化18F−ピリジンの製造方法であって、以下のステップを含む方法が示される:
(a)以下の構造:
[式中、
xは1〜8の整数であり、
RはNO2、Br、Fまたは
であり、ピリジン環のN原子に対してオルト位である]
を有する化合物aの溶液を生成する;
(b)18Fの18O水、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン、および弱塩基中の混合物を供する;
(c)ステップ(b)の混合物を乾燥させ、固形物を生成する;および
(d)ステップ(a)の溶液をステップ(c)の固形物と反応させ、18F−標識化合物を生成する。
[式中、
18FはN原子のオルト位である]
を有する18F−ピリジン補欠分子族が製造され、その方法は以下のステップを含む:
(a)構造:
[式中、
XはN原子に対してオルト位であり、
XはNO2、Brまたは
である]
の化合物の溶液を生成する;
(b)18Fの18O水、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン、およびK2CO3などの弱塩基中の混合物を生成する;
(c)ステップ(b)の混合物を乾燥させ、固形物を生成する;および
(d)ステップ(a)の溶液をステップ(c)の固形物と反応させ、18F−標識化合物を得る。
に従って製造することを含む。
いくつかの局面において、本明細書では、以下の構造:
[式中、
xは1〜8の整数である]
を有する18F−放射性標識プローブまたは薬剤が示される。いくつかの実施態様において、xは2〜6の整数である。いくつかの実施態様において、xは3〜5の整数である。いくつかの実施態様において、xは4である。
本明細書において開示される放射性標識組成物において用いられうる二価性キレーターまたは結合性(BFC)基は、市販(例えば、Sigma Aldrich;クリックケミストリーツール)であるか、または周知の化学反応に従って合成されうる。
本明細書に示される18F−補欠分子族は、標的分子とインビボでの生物学的標的(例えば細胞または組織)の間の相互作用に影響することなしに改変されうる誘導体化基を含むものであれば、実質的にあらゆる標的分子に結合されうる。
わずか2個のアミノ酸残基、好ましくは2から10個の残基を有するペプチドが用いられてもよく、また他の部位に結合されてもよい。標的可能な構築物はまた、当該ペプチドのインビボでの安定性を向上させるため、骨格構造に非天然アミノ酸、例えばD−アミノ酸を含みうる。別の実施態様では、非天然アミノ酸またはペプトイドから構築されるような、他の骨格構造が用いられうる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の放射性トレーサー組成物に用いられる標的分子は抗体である。本明細書で用いられる用語「抗体」は、抗体全体、およびいずれかの抗原結合性フラグメント(すなわち、「抗原−結合部位」)またはそれらの一本鎖を含みうる。例えば、「抗体」は自然発生的および非自然発生的抗体;モノクローナルおよびポリクローナル抗体;キメラおよびヒト化抗体;ヒトおよび非ヒト抗体;二重特異性抗体;全合成抗体;および1本鎖抗体のいずれをもを指しうる。本明細書で用いられる用語「抗原」は、タンパク質、ペプチドまたはハプテンなどの、いずれかの天然または合成免疫原性物質をいう。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の放射性トレーサー組成物に用いられる標的分子はFBSタンパク質である。一般に、FBSタンパク質分子は本質的に急速な血液クリアランス速度を示すため、非関連組織からのプローブのバックグラウンドシグナルに必要な時間を最小化することによって、18Fイメージング技術の使用に有利でありうる。急速にクリアランスされるプローブによって、プローブが注入されるのと同じ日に高コントラスト画像を得ることが可能になり、特に重要なことには、対象に対する全体の放射線被曝を軽減させることができる。
本明細書に記載の18F−標識プローブに結合する、インビボでの標的分子の例は、悪性疾患、心血管疾患、感染性疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、または神経性疾患などの様々な疾患または病状に関連するものである。
本明細書に記載の方法によって検出可能な感染を引き起こす病原性細菌のいくつかの例としては、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ菌、プロテウス菌、セラチア菌、シュードモナス菌、レジオネラ菌、ジフテリア菌、サルモネラ菌、桿菌、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ、およびライム病細菌が挙げられる。
本明細書に記載のタンパク質標的分子の標的分子への結合は、平衡定数(例えば、解離、KD)から、および速度定数(例えば、結合速度定数、konおよび解離速度定数、koff)から評価されうる。koffが十分に小さい、またはkonが十分に大きい場合には、大きなKD値は許容されうるが、タンパク質標的分子は一般にKDが500nM、100nM、10nM、1nM、500pM、200pM、または100pM未満で標的分子に結合する。
薬学的に許容可能な担体と共に製剤化される、本明細書に記載の18F−標識標的薬剤のうちの1つ、またはそれらの組み合わせを含む、組成物、例えば医薬組成物がさらに示される。このような組成物は、本明細書に記載の薬剤のうちの1つ、またはそれらの組み合わせ(例えば、2つまたはそれ以上)を含みうる。例えば、本明細書に記載の医薬組成物は、18F−標識標的薬剤および薬物の組み合わせを含みうる。
本明細書に記載の18F−標識標的薬剤は、様々なインビボイメージングの応用(例えば、組織または全身のイメージング)において有用である。いくつかの実施態様において、18F−標識標的薬剤は、例えば標的発現性腫瘍などの標的−陽性細胞または組織をイメージングするために用いられうる。例えば、標識された18F−標識標的薬剤は、対象の組織に18F−標識標的薬剤が取り込まれるのに十分な分量において、対象に投与される。対象は次いで、PETなどのイメージングシステムを用いて、18F放射性核種に必要な時間にわたってイメージングされる。標的物質を発現している細胞または組織に結合した18F−標識標的薬剤が、次いでイメージングシステムによって検出される。
本明細書に記載の18F−放射性標識標的組成物の生成のためのキットおよび使用のための説明書もまた示される。キットには、一般に、所定量の試薬と説明書のパッケージ化された組み合わせおよびキットの内容物の意図される用途を表すラベルが含まれる。用語ラベルには、キットに組み込まれたまたはキットに含まれる、またはそうでなければ、キットに付随する、あらゆる文書または記録されたものが含まれる。
18F−標識標的薬剤を用いたイメージング方法が本明細書において示される。18F−放射性標識タンパク質ベースのPETプローブなどの陽電子放出断層撮影(PET)トレーサーは、インビトロおよびインビボでの画像診査および診断の応用において使用するための、現在利用可能なPET技術と共に用いられうる。PETスキャンによる18Fイメージングのためのイメージング技術および装置は、当技術分野において周知であり(例えば、米国特許第6,358,489号;6,953,567号;Page et al.,Nuclear Medicine and Biology,21:911−919,1994;Choi et al.,Cancer Research 55:5323−5329,1995;Zalutsky et al.,J.Nuclear Med.,33:575−582,1992を参照されたい)、このような周知のPETイメージング技術または装置のいずれかが用いられうる。
特許文献およびウェブサイトなどの、本明細書に記載の全ての文書および参考文献は、本明細書において全体または一部が記載された場合と同じ程度に、引用により個別に本明細書に援用される。
2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4−メチルベンゼンスルホネートの合成
((オキシビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)(5g、9.95mmol)およびアジ化ナトリウム(0.647g、9.95mmol)の混合物を、エタノール(50mL)に溶解し、反応液を90℃で17時間にわたり還流した。溶媒を部分真空によって留去し、次いで40グラムのシリカカートリッジに加え、フラッシュクロマトグラフィー(IscoCombiFlash−ヘキサン中の10%酢酸エチルからヘキサン中の90%酢酸エチルまでの、45分間の直線状勾配によって溶出)を用いて精製した。回収した画分をTLCによって確認し、合わせて、2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4−メチルベンゼンスルホネートを無色の油状物として得た。2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4−メチルベンゼンスルホネート生成物の反応特性によって、当該物質はさらなる特性評価をすることなく、そのままで用いられた。
3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンの合成
0℃の水素化ナトリウム(0.129g、3.21mmol)のDMF(10mL)中の懸濁液に、2−フルオロピリジン−3−オール(0.363g、3.21mmol)のDMF(5mL)中の攪拌溶液を滴下によって加え、次いで2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4−メチルベンゼンスルホネート(1.00g、2.68mmol)のDMF(5mL)溶液を滴下によって加えた。懸濁液を0℃で10分間保ち、次いで1時間常温まで昇温させ、次いで60℃で4時間加熱した。溶媒を真空で留去した。100mLの酢酸エチルを加え、次いで濃縮ブライン溶液によって3回に分けて洗浄抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(IscoCombiFlash−ヘキサン中の10−50%EtOAcによって溶出)によって精製し、無色の油状物を得た。3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジン(702mg、2.233mmol、収率83%)を透明な油状物として単離した。1H NMR (400MHz、クロロホルム−d)δ 7.75(dt,J=4.9,1.6Hz,1H)、7.33(ddd,J=10.0,8.1,1.5Hz,1H)、7.10(ddd,J=7.9,4.9,0.7Hz,1H)、4.30−4.16(m,2H)、3.95−3.83(m,2H)、3.80−3.61(m,10H)、3.38(t,J=5.1Hz,2H)13C NMR(101MHz,クロロホルム−d)d 142.3,137.7,137.5,123.4,123.4,121.7,121.6,77.3,76.7,70.9,70.7,70.6,70.0,69.4,69.0,50.6 19F NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ −83.55.HRMS(ESI)理論値:C13H20FN4O4+ m/z 315.464;観測値 315.1463
3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−ニトロピリジンの合成
水素化ナトリウム(0.121g、3.01mmol)(オイル中の60%懸濁液)をDMF(7.0mL)に溶解し、得られた懸濁液を0℃に冷却した。2−ニトロピリジン−3−オール(0.384g、2.74mmol)のDMF(1.5mL)溶液をゆっくりと加え、次いでDMF(1.5mL)中の2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4−メチルベンゼンスルホネート(1.023g、2.74mmol)を滴下によって加えた。懸濁液を0℃で10分間保ち、次いで常温まで2時間昇温させ、次いで60℃で72時間加熱した。反応を10mLのDI水でクエンチし、次いで酢酸エチル抽出を行った(3×10mL)。回収したEtOAc抽出物を、濃縮ブライン溶液(10mL)によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、減圧下で留去し、淡黄色の油状物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。24gのシリカカートリッジを用い、25mL/分で、ヘキサン中の10%酢酸エチルから始め、ヘキサン中の50%酢酸エチルにまで25分間で直線的に変化させた。その後、勾配を当該溶媒組成において10分間保ち、次いで10分間で100%酢酸エチルに変化させた。3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−ニトロピリジンは、クロマトグラムの30−40分の間に溶出し、回収した画分を減圧、次いで真空で2時間留去し、3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−ニトロピリジン(687mg、1.973mmol、収率72.0%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.11(dt,J=4.9,1.6Hz,1H)、7.60(ddd,J=10.0,8.1,1.5Hz,1H)、7.52(ddd,J=7.9,4.9,0.7Hz,1H)、4.30−4.16(m,2H)、3.95−3.83(m,2H)、3.80−3.61(m,10H)、3.38(t,J=5.1Hz,2H)13C NMR(101MHz,クロロホルム−d)d 147.3,139.5,128.4,124.4.71.1,70.7,70.6,70.0,69.9,69.3,50.7.HRMS(ESI)理論値:C13H20N5O6+ m/z 342.1408;観測値342.1409
3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−ブロモピリジンの合成
0℃の水素化ナトリウム(NaH、25.7mg、0.643mmol)のジメチルホルムアミド(DMF、5mL)中の懸濁液に、2−ブロモピリジン−3−オール(112mg、0.643mmol)のDMF(1mL)溶液を滴下によって加え、次いで2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4−メチルベンゼンスルホネート(200mg、0.536mmol)のDMF(1mL)溶液を滴下によって加えた。懸濁液を0℃で10分間保ち、次いで常温に昇温させ1時間保ち、次いで60℃で4時間加熱した。加熱が完了すると、粗製反応混合液の溶媒を真空で留去した。粗製反応物を、50mLの酢酸エチルに再溶解し、2×50mLのブライン溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製反応物を、逆相HPLCを用いて精製し、3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−ブロモピリジン、TFA(112mg、0.229mmol、収率42.7%)を淡黄色の油状物として得た。HRMS ESI m/z(M+H)、理論値 C13H20BrN4O4 375.0664 観測値 375.0662;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.97(dd,J=4.6,1.5Hz,1H)、7.54(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)、7.40(dd,J=8.1,4.6Hz,1H)、4.24(dd,J=5.3,3.9Hz,2H)、3.85−3.78(m,2H)、3.68−3.62(m,2H)、3.62−3.52(m,8H)、3.42−3.34(m,2H)。
トリメチルアニリウム(trimethylanilium)化合物の合成のためのスキーム
実施例6
3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミンの合成
3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジン(160mg、0.509mmol)、炭酸カリウム(K2CO3、84mg、0.611mmol)、およびジメチルアミン(水中40%、0.097mL、0.764mmol)のジメチルスルホキシド(DMSO、2.5mL)中の混合物を、密閉された耐圧容器において110℃で14時間加熱した。加熱が完了すると、粗製反応混合物の溶媒を真空で留去した。粗製反応物を50mLの酢酸エチルに再溶解し2×50mLのブライン溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製反応物を、順相クロマトグラフィーを用いて精製し、3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(140mg、0.413mmol、収率81%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 7.86(dd,J=4.9,1.5Hz,1H)、7.02(dd,J=7.8,1.5Hz,1H)、6.73(dd,J=7.8,4.9Hz,1H)、4.20−4.07(m,2H)、3.98−3.86(m,2H)、3.81−3.61(m,9H)、3.38(t,J=5.1Hz,2H)、3.13−2.94(m,6H)、1.69(s,2H)。HRMS(ESI)理論値:C15H26N5O4+ m/z 340.1980;観測値 340.1979。
3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウムの合成
トリフルオロメタンスルホン酸メチル(0.065mL、0.589mmol)を、3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(40mg、0.118mmol)のトルエン(1.5mL)溶液に、窒素の安定気流の下で密閉された容器において加えた。反応混合物を室温で14時間にわたり攪拌した。溶媒を除去し、生じた残留物を2×10mLのエーテルで洗浄し、2×1mLのジクロロメタンによって共沸によって乾燥させ、高圧真空下で一晩乾燥させ、3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸塩を、無色の高粘度の油状物として定量的収率で得た。LCMS m/z 354.33;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.24−8.17(m,1H)、7.98(d,J=8.3Hz,1H)、7.75(ddd,J=8.2,4.6,3.2Hz,1H)、4.44(br.s.,2H)、3.88(d,J=3.9Hz,2H)、3.69−3.45(m,21H)。
3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸塩を用いた、[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンの合成
[18F]−フルオライドの水溶液(2.0ml,33.3GBq/900mCi)を、ペンシルベニア州ウエスト・ポイント、P.E.T.Net(登録商標)Pharmaceuticalsから購入し、直接Sep−Pak light QMAに移した[Sep−Pak light QMAカートリッジは、使用前に、5mlの0.5Mの炭酸水素カリウム、5mlの脱イオン水、および5mlのMeCNの順で前処理を行った]。移行が終了すると、炭酸カリウム(15mg/ml;0.1ml)、次いで、炭酸カリウム(30mg/ml、0.1ml)、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(15mg、0.04mmol)および1.2mlのMeCNの混合物を逐次添加することによって、[18F]フルオライド水溶液がQMA Sep−Pakから溶出した。溶媒を90℃の窒素の緩やかな気流の下でおよび真空で留去した。共沸乾燥を、1mlのアセトニトリルによって2回繰り返し、無水K.2.2.2/K[18F]F複合体を得た。3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸塩(2mg、5.6μmol)を、500マイクロリットルのDMSOに溶解し、乾燥クリプタンドに加えた。この溶液を120℃で10分間加熱した。その後、粗製反応混合物を3mlのDI水で希釈した。次いで、粗製反応混合物の全量を、逆相HPLCに移し、ロードし、以下の条件で精製した:HPLCカラム:Luna C18 250×10 溶媒A:0.1%TFAを含むDI水;溶媒B:0.1%TFAを含むアセトニトリル、流速4.6ml/分、32%のBの定組成メソッドを用い、UVは280nmにおいてモニターされた。[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンを、クロマトグラムの24分のピークにおいて単離し、2分間回収した。この生成物を10mlのDI水を含む100mlのフラスコに回収し、全ての内容物をWatersのSep−Pak Vac tC18 6cc 1g sep packに移した。6.1GBq/164mCiの[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンをこの反応液から単離した。これは3mlのエタノールによってsep−pakから回収され、この溶液を98C熱源、窒素の安定な気流、および真空によって15分間、当該バイアルにフィルムのみが残るまで蒸発させた。最終生成物を100%の1×PBS緩衝液に再溶解し、37℃で1時間以上は当溶媒に安定である。
「クリックケミストリー」を用いた18F−放射性標識タンパク質の製造
本例において、図1および5に説明されるように、[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンは、標的タンパク質を放射性標識するために用いられた。
900mCiの18Fの18O水(3ml)の放射能(IBA Molecularから購入)を、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(2.8mg、7.44μmol)および炭酸カリウム(1.7mg、0.012mmol)を含むマイクロバイアル(no QMA)に直接移した。追加の2.0mlのアセトニトリルをこの粗製反応混合物に加え、全ての混合物を共沸によって乾燥させた。98℃のオイルバスを用いて溶液を蒸発させることによって、並びにN2の穏やかな気流を加えることおよび部分真空によって、乾燥を完了させた。溶液の体積は約2mlに減少した。追加の2mlのアセトニトリルを加え、このプロセスを40分にわたり3回繰り返した。液体の体積が0.3ml未満まで減少した時、0.7mlの分取量のアセトニトリルを加え、溶液をさらに共沸蒸留することで体積を〜0.1mlにまで減少させた。追加の0.9mlのアセトニトリルを加え、このプロセスを白色の固形物が生成するまで行った。このプロセスには〜55分要した。最後の手順の間は、溶液が乾燥する前にバイアルをオイルバスから外し、バイアル中の残留物を20分間室温で、完全真空(窒素気流なし)下に設置した。[18F]−FPPEGAクリプタンド混合物の移行および乾燥に要した合計時間は65分であった。
C末端アミノ酸PCを含む、以下のアミノ酸配列;
GVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWRAQLSPSFYYRITYGETGGNSPVQEFT
VPNDVMTATISGLKPGVDYTITVYAVTTHGVYFYSPISINYRTPC(E01;配列番号:1)
を有するFBSタンパク質、E01アドネクチンが用いられた。
0.2mlの5.4mg/mlのE01−4PEG−DBCOアドネクチン溶液(セクションBで記述されるように生成された)を、1×PBS緩衝液中の200mCiの0.1mlの[18F]−FPPEGA(実施例1)と共にインキュベートした。粗製反応液を上下に数回ピペッティングすることによって溶液を穏やかに混合させ、45℃または室温で45分間共にインキュベートした。この粗製反応混合液の内容物を、SECカラムを用いて精製した。Superdex 200 0.5ml/分 1×PBS緩衝液および[18F]−E01−4PEG−DBCO−FPPEGA生成物を、クロマトグラムの37分のピークにおいて2分間単離した。
Superdex 200 カラム;溶媒 100%1×PBS緩衝液;0.5ml/分 280 UV;
逆相HPLC
カラム:PLRPS 8 micron 1000 A 4.6×250mm
溶媒A:DI水中の0.1%ギ酸
溶媒B:アセトニトリル
流速:1ml/分
圧力:1351 PSI
勾配:
0分 90%A 10%B
30分 45%A 55%B
32分 25%A 75%B
36分 25%A 75%B
50分 90%A 10%B
抗PD−L1アドネクチンイメージング剤を用いた、PD−L1−陽性細胞のPD−L1−陰性細胞とのインビトロでの識別
本実験において、18F−放射性標識E01−4PEG−DBCOの、インビトロにおけるPD−L1−陽性細胞およびPD−L1−陰性細胞を識別する能力について試験した。
抗PD−L1アドネクチンイメージング剤を用いた、PD−L1−陽性腫瘍のPD−L1−陰性腫瘍とのインビボでの識別
本実験において、以下のアミノ酸配列:
EVVAATPTSLLISWSYDGPIDRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPPDQKTATISGLKPGVDYTITVYAVRLEEAHYNREFPISINYRTPC(A02;配列番号:2)
を有する18F−放射性標識PD−L1アドネクチンが、実施例9に示されるように合成され、マウスにおけるPD−L1−陽性腫瘍およびPD−L1−陰性腫瘍を識別する能力を試験した。
カニクイサルにおけるインビボイメージング
カニクイサルにおいて行われた場合、18F−放射性標識E01イメージング剤はまた同様の結果を示した。これらの実験において、実施例9に記載されるように合成された18F−E01抗PD−L1は、カニクイサルにおいて高コントラスト画像が得られるかを試験された。本明細書に記載の抗PD−L1アドネクチンは、カニクイサルPD−L1に対して高い親和性を維持する(しかし、齧歯類PD−L1に対しては低い親和性を持つ)。さらに、カニクイサルは、マウスモデルにおいて見られるようなPD−L1(+)腫瘍を有していないため、イメージング性能は、内因性PD−L1発現(バックグラウンドが低いため、PD−L1(+)組織の高感度検出が可能になる)に関連する画像において測定される、バックグラウンド量に基づいて第一に評価される。これらの実験において、得られたPET画像におけるバックグラウンド量は極めて低く、顕著な放射性トレーサーの蓄積は主に腎臓、脾臓、および膀胱に見られた。
[18F]−A02抗PD−L1アドネクチンを用いたインビトロオートラジオグラフィー
ヒトの肺腫瘍組織をOCTに設置し、2−メチルブタン中で2−5分間、冷凍するまで冷却した。使用までサンプルを−80℃の冷凍庫に保存した。ヒトの異種移植片組織もまた、当該アッセイにおいてインキュベートした。両側性の異種移植片を有するマウスは、4×106のPD−L1(+)L2987細胞および1.5×106のPD−L1(−)HT−29t細胞を、nu/nuマウスの両側に皮下投与することで生成した。異種移植腫瘍が適切な大きさ(およそ200−300mm3)に到達した後に、マウスを2%イソフルランによって麻酔し、頸椎脱臼によって犠死させた。新たな腫瘍組織を切除し、OCTに浸し、2−メチルブタン中で2−5分間、冷凍するまで冷却した。次いで組織をfoil/ZIPLOC(登録商標)袋に包み、使用まで−80℃で保存した。全ての組織(ヒトの肺腫瘍および異種移植片)について、5μmの厚さの切片(2切片/スライドを回収した)を低温保持装置を用いて切り取り、顕微鏡のガラススライド上で解凍し、およそ30分間空気乾燥させた。
市販のGE TRACERlab FX2 N合成ユニットを用いた、放射性合成のための一般的な方法による、[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンの自動合成
手順:
非カセット型のGE TRACERlab FX2 N合成モジュールを用いて、[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンの自動合成を行った。合成ユニットの配置は表1および図6にまとめられる。[18F]−フルオライド水溶液(2.0ml、29.6GBq/800mCi)が、Sep−Pak light QMAに移された[Sep−Pak light QMAカートリッジは使用前に、5mlの0.5Mの炭酸水素カリウム、5mlの脱イオン水、および5mlのアセトニトリルの順で前処理を行った]。この移動が完了すると、反応容器に溶出混合液を加えることによって(「V1」から)、[18F]フルオライド水溶液をQMA Sep−Pakから溶出させた。溶媒を窒素の穏やかな気流および真空下で留去した。前駆体の溶液を(「V3」から)乾燥クリプタンド残留物に加え、この反応混合物を120℃で10分間加熱した。次いで、4mlの蒸留水を(「V4」から)反応容器中の粗製反応混合物に加え、混合物を、ローディングの終わりを制御する液体センサーを介して、セミ−分取HPLCの5mlサンプル注入ループに移した。混合物をセミ−分取HPLCカラム(Luna C18(2).250x10mm、Phenomenex)にロードした。0.1%トリフルオロ酢酸水溶液中の35%アセトニトリルの混合液を、毎分4.6mlの速度でカラムに通した。生成物をこのHPLCカラムから、15mlの蒸留水を含む希釈フラスコに回収し、全ての内容物を、tC18 1グラムの固相抽出カートリッジに移した。3mlのエタノールによって、このカートリッジから352mCi(13GBq)の[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンが溶出され(「V14」から)、アルキンを含む適切な生体分子との「クリック」アジド−アルキン反応を利用した18F標識生物学的製剤の生成に用いられうる。
市販のIBA Synthera合成ユニットを用いた、放射性合成のための一般的な方法による、[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンの自動合成
手順:
カセット型のIBA Synthera合成モジュールおよび適切に組み立てられた流体プロセッサー積算キットを用いて、[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンの自動合成を行った。この合成のために、流体プロセッサー積算(IFP)キットは適切な前駆体とともにロードされ、表2にまとめられる。精製は、VarianのHPLCユニットにおいて行われた。HPLCの注入ループの充填は、HPLCユニットの安定窒素気流によってコントロールされた。両方の自動装置の組み立ては、表2にまとめられる。[18F]−フルオライド水溶液(2.0ml、29.6GBq/800mCi)が、Sep−Pak light QMAに移された[Sep−Pak light QMAカートリッジは使用前に、5mlの0.5Mの炭酸水素カリウム、5mlの脱イオン水、および5mlのアセトニトリルの順で前処理を行った]。この移動が完了すると、反応容器に溶出混合液を加えることによって(「V1」から)、[18F]フルオライド水溶液をQMA Sep−Pakから溶出させた。溶媒を窒素の穏やかな気流および真空下で留去した。前駆体の溶液を(「V2」から)乾燥クリプタンド残留物に加え、この反応混合物を120℃で10分間加熱した。次いで、3mlの蒸留水を(「V4」から)反応容器中の粗製反応混合物に加え、混合物を、ローディングの終わりを制御する液体センサーを介して、セミ−分取HPLCの5mlサンプル注入ループに移した。混合物をセミ−分取HPLCカラム(Luna C18(2).250x10mm、Phenomenex)にロードした。0.1%トリフルオロ酢酸水溶液中の35%アセトニトリルの混合液を、毎分4.6mlの速度でカラムに通した。生成物をこのHPLCカラムから、15mlの蒸留水を含む希釈フラスコに回収し、全ての内容物を、tC18 1グラムの固相抽出カートリッジに移した。3mlのエタノールによって、このカートリッジから352mCi(12GBq)の[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンが溶出され、アルキンを含む適切な生体分子との「クリック」アジド−アルキン反応を利用した18F標識生物学的製剤の生成に用いられうる。
均等
当業者は、本明細書に記載の特定の実施態様の多くの均等物を認識し、単なる通常の実験だけで確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
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CN109239758B (zh) * | 2018-07-27 | 2022-08-12 | 国家***南海环境监测中心(中国海监南海区检验鉴定中心) | 一种生物样品中伽马能谱核素检测分析方法 |
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CN116568341A (zh) | 2020-02-28 | 2023-08-08 | 百时美施贵宝公司 | 基于纤连蛋白的放射性标记的支架和抗体及其治疗诊断用途 |
CN111856546B (zh) * | 2020-06-23 | 2022-07-29 | 中国辐射防护研究院 | 一种关于海洋生物灰中Cs-137放化分析的制样方法 |
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GB202108605D0 (en) * | 2021-06-16 | 2021-07-28 | Ge Healthcare Uk Ltd | Effect of water content |
WO2023014999A1 (en) * | 2021-08-06 | 2023-02-09 | The Johns Hopkins University | Aluminum fluoride radiosynthesis of [18f]dk222 |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5374548A (en) | 1986-05-02 | 1994-12-20 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor |
MX9203291A (es) | 1985-06-26 | 1992-08-01 | Liposome Co Inc | Metodo para acoplamiento de liposomas. |
US5101827A (en) | 1985-07-05 | 1992-04-07 | Immunomedics, Inc. | Lymphographic and organ imaging method and kit |
US4735210A (en) | 1985-07-05 | 1988-04-05 | Immunomedics, Inc. | Lymphographic and organ imaging method and kit |
US5776093A (en) | 1985-07-05 | 1998-07-07 | Immunomedics, Inc. | Method for imaging and treating organs and tissues |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5328679A (en) | 1988-04-01 | 1994-07-12 | Immunomedics, Inc. | Methods for technetium/rhenium labeling of proteins |
US5128119A (en) | 1989-06-12 | 1992-07-07 | Immunomedics, Inc. | Methods for technetium/rhenium labeling of f(ab1)2 fragments |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
JP3051145B2 (ja) | 1990-08-28 | 2000-06-12 | 住友製薬株式会社 | 新規なポリエチレングリコール誘導体修飾ペプチド |
IL113610A0 (en) | 1994-06-03 | 1995-08-31 | Immunomedics Inc | A method of radiolabeling a protein, radiolabeled proteins prepared thereby and diagnostic kits containing the same |
US5746996A (en) | 1994-06-03 | 1998-05-05 | Immunomedics, Inc. | Thiolation of peptides for radionuclide-based radiodetection and radiotherapy |
US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
US5753206A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-19 | Immunomedics, Inc. | Radiometal-binding analogues of luteinizing hormone releasing hormone |
WO1997041898A1 (en) | 1996-05-03 | 1997-11-13 | Immunomedics, Inc. | Targeted combination immunotherapy of cancer |
EP0975374B1 (en) | 1996-07-12 | 2007-12-05 | Immunomedics, Inc. | Radiometal-binding peptide analogues |
US6261804B1 (en) | 1997-01-21 | 2001-07-17 | The General Hospital Corporation | Selection of proteins using RNA-protein fusions |
IL131016A (en) | 1997-01-21 | 2004-12-15 | Gen Hospital Corp | Selection of proteins using RNA-protein blends |
WO1999011590A1 (en) | 1997-09-03 | 1999-03-11 | Immunomedics, Inc. | Fluorination of proteins and peptides for f-18 positron emission tomography |
US7115396B2 (en) | 1998-12-10 | 2006-10-03 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
US6818418B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-16 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
US20050287153A1 (en) | 2002-06-28 | 2005-12-29 | Genentech, Inc. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
AU4445601A (en) | 2000-03-31 | 2001-10-08 | Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs | Peptides blocking vascular endothelial growth factor (vegf)-mediated angiogenesis, polynucleotides encoding said peptides and methods of use thereof |
AU7786701A (en) | 2000-07-11 | 2002-01-21 | Res Corp Technologies Inc | Artificial antibody polypeptides |
WO2002081497A2 (en) | 2001-04-04 | 2002-10-17 | University Of Rochester | αξβ3 INTEGRIN-BINDING POLYPEPTIDE MONOBODIES AND THEIR USE |
CN101671335A (zh) | 2001-05-31 | 2010-03-17 | 梅达莱克斯公司 | 细胞毒素、其有用的前体药物、连接基团和稳定剂 |
US7696320B2 (en) | 2004-08-24 | 2010-04-13 | Domantis Limited | Ligands that have binding specificity for VEGF and/or EGFR and methods of use therefor |
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CA2554089C (en) | 2004-02-09 | 2013-10-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
MXPA06013413A (es) | 2004-05-19 | 2007-01-23 | Medarex Inc | Enlazadores quimicos y conjugados de los mismos. |
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KR101411165B1 (ko) | 2005-07-01 | 2014-06-25 | 메다렉스, 엘.엘.시. | 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체 |
EA016577B1 (ru) | 2005-09-26 | 2012-06-29 | Медарекс, Инк. | Конъюгаты антитело-лекарство и их применение |
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EP2222846B1 (en) | 2007-08-10 | 2017-05-03 | Protelix, Inc. | Universal fibronectin type iii binding-domain libraries |
EP2036576A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-03-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | ED-B fibronectin as stratification marker for antitumor drugs |
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AU2008345674A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Centocor, Ortho Biotech Inc. | Alternative scaffold protein fusions phage display via fusion to pIX of M13 phage |
EP2072525A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-24 | Affibody AB | New polypeptides having affinity for HER2 |
JP2011507543A (ja) | 2007-12-27 | 2011-03-10 | ノバルティス アーゲー | 改善されたフィブロネクチンベースの結合分子およびそれらの使用 |
US8524244B2 (en) | 2008-02-14 | 2013-09-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Targeted therapeutics based on engineered proteins that bind EGFR |
CA2723277A1 (en) | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Novartis Ag | Improved fibronectin-based binding molecules and uses thereof |
PE20091931A1 (es) | 2008-05-22 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Proteinas de dominio de armazon basadas en fibronectina multivalentes |
US8415291B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-04-09 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Anti-TNF alpha fibronectin type III domain based scaffold compositions, methods and uses |
CA2741834C (en) | 2008-10-31 | 2022-04-05 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Fibronectin type iii domain based scaffold compositions, methods and uses |
TWI496582B (zh) | 2008-11-24 | 2015-08-21 | 必治妥美雅史谷比公司 | 雙重專一性之egfr/igfir結合分子 |
MX2011008566A (es) | 2009-02-12 | 2011-11-29 | Janssen Biotech Inc | Composiciones supercontigo basadas en el dominio de fibronectina tipo iii, metodos y usos. |
US9217210B2 (en) | 2009-03-24 | 2015-12-22 | North Carolina State University | Process of making composite inorganic/polymer nanofibers |
WO2011020033A2 (en) | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Engineered proteins including mutant fibronectin domains |
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WO2011051466A1 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | Novartis Ag | Anti-idiotypic fibronectin-based binding molecules and uses thereof |
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WO2011100700A2 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | University Of Rochester | Antigenic mimics of discontinuous epitopes of pathogen recognized by broadly neutralizing antibodies |
KR20130056870A (ko) | 2010-04-13 | 2013-05-30 | 메디뮨 엘엘씨 | 피브로넥틴 ⅲ형 도메인에 기초한 다량체 스캐폴드 |
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TW201138808A (en) | 2010-05-03 | 2011-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | Serum albumin binding molecules |
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WO2013010573A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-24 | Universitaet Muenster | Compounds with matrix-metalloproteinase inhibitory activity |
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CAMPBELL-VERDUYN, LS ET AL.: "Strain-Promoted Copper-Free "CLICK" Chemistry for 18F Radiolabeling of Bombesin", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION, vol. 50, JPN5018000319, 2011, pages 11117 - 11120, XP055250606, ISSN: 0004520988, DOI: 10.1002/anie.201105547 * |
KUHNAST, B ET AL.: "PEG-[18F]FPyZIDE AND PEG-[18F]FPyKYNE, TWO NEW FLUOROPYRIDINE-BASED REAGENTS FOR THE FLUORINE-18 LAB", JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS, JPN5018000318, 2009, pages 184, ISSN: 0004520989 * |
MICHEL, K ET AL.: "Development and Evaluation of Endothelin-A Receptor (Radio)Ligands for Positron Emission Tomography", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 54, JPN6019032823, 2011, pages 939 - 948, XP055398358, ISSN: 0004520992, DOI: 10.1021/jm101110w * |
SACHIN, K ET AL.: "F-18 Labeling Protocol of Peptides Based on Chemically Orthogonal Strain-Promoted Cycloaddition unde", BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. 23, JPN6019032819, 2012, pages 1680 - 1686, XP055043362, ISSN: 0004520990, DOI: 10.1021/bc3002425 * |
SCHRIGTEN. D ET AL.: "A New Generation of Radiofluorinated Pyrimidine-2,4,6-triones as MMP-Targeted Radiotracers for Posit", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 55, JPN6019032821, 2012, pages 223 - 232, XP055039763, ISSN: 0004520991, DOI: 10.1021/jm201142w * |
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