JP2020090470A - Pharmaceutical composition containing azilsartan and amlodipine and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing azilsartan and amlodipine and a method for producing the same.
種々の活性成分を含有する医薬組成物が開発されているが、活性成分の種類によっては、その製造方法及び／又は活性成分以外の賦形剤等の添加剤の種類等に起因して、医薬組成物自体の物性に変化が認められることがある。特に、２種以上の有効成分を含有する製剤は有効成分同士が作用して不安定であることが知られている。例えば、アムロジピンとその他の有効成分とを含有する製剤は、各々の有効成分が分離していない形態で配合される場合、配合変化等を誘発しやすい。
そのために、例えば、アムロジピンとイルベサルタンとの双方を分離していない形態で含有する医薬組成物において双方の有効成分の配合変化を誘発させないために、種々の工夫がなされている（例えば、特許文献１）。また、例えば、アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩との配合錠として、２層が積層された錠剤が市販されているが、そのために、それぞれの成分を造粒し、造粒物を積層させて打錠するなど、煩雑な製造方法が要求されている（例えば、非特許文献１、特許文献２）
Pharmaceutical compositions containing various active ingredients have been developed. However, depending on the type of the active ingredient, due to the manufacturing method and/or the type of additives such as excipients other than the active ingredient, Changes in the physical properties of the composition itself may be observed. In particular, it is known that a preparation containing two or more kinds of active ingredients is unstable because the active ingredients act on each other. For example, a formulation containing amlodipine and another active ingredient is likely to induce a change in the formulation or the like when the respective active ingredients are blended in a form in which they are not separated.
Therefore, for example, in a pharmaceutical composition containing both amlodipine and irbesartan in a non-separated form, various contrivances have been made in order not to induce a change in the combination of the active ingredients of both (for example, Patent Document 1). ). In addition, for example, as a compound tablet of azilsartan and amlodipine besylate, a tablet having two layers laminated is commercially available. For that purpose, each component is granulated and granulated products are laminated and pressed. A complicated manufacturing method such as locking is required (for example, Non-Patent Document 1 and Patent Document 2).
このような状況下、製造時から流通過程の全てにわたって安定した物性を維持することができる医薬組成物が依然として求められている。
本発明は、製造時から流通過程後の全てにわたって安定した物性を安定的に維持することができる医薬組成物、さらに複雑な製造方法を採ることなく、簡便な方法によって安定した物性を安定的に得ることができるその製造方法を提供することを目的とする。
Under such circumstances, there is still a demand for a pharmaceutical composition capable of maintaining stable physical properties from the time of production to the entire distribution process.
The present invention is a pharmaceutical composition capable of stably maintaining stable physical properties from the time of production to after the distribution process, and stable physical properties can be stably achieved by a simple method without employing a complicated production method. It is an object of the present invention to provide a method for producing the same.
本願は以下の発明を含む。
（１）ステアリン酸を含有するアジルサルタンの造粒物と、アムロジピン又はその塩とを含む安定化された医薬組成物。
（２）前記アジルサルタンの造粒物が、さらにＤ−マンニトールを含む上記の医薬組成物。
（３）錠剤の形態である上記の医薬組成物。
（４）アジルサルタンの造粒物と、アムロジピンの粉末又は造粒物とによる単層の錠剤の形態である上記の医薬組成物。
（５）アジルサルタンとステアリン酸とを攪拌、造粒し、
得られた造粒物と、アムロジピン又はその塩の粉末又は造粒物とを混合することを特徴とする医薬組成物の製造方法。
（６）前記造粒を、撹拌造粒又は流動層造粒にて行う上記の製造方法。
（７）前記混合した後、さらに、得られた医薬組成物を打錠して錠剤とする上記の製造方法。
（８）アジルサルタンを造粒する際、さらにＤ−マンニトールを添加する上記の製造方法。
This application includes the following inventions.
(1) A stabilized pharmaceutical composition containing a granulated product of azilsartan containing stearic acid and amlodipine or a salt thereof.
(2) The above-mentioned pharmaceutical composition, wherein the granules of azilsartan further contain D-mannitol.
(3) The above pharmaceutical composition in the form of a tablet.
(4) The above-mentioned pharmaceutical composition in the form of a single-layer tablet comprising a granule of azilsartan and a powder or granule of amlodipine.
(5) Azilsartan and stearic acid are stirred and granulated,
A method for producing a pharmaceutical composition, which comprises mixing the obtained granules with a powder or granules of amlodipine or a salt thereof.
(6) The above manufacturing method, wherein the granulation is carried out by stirring granulation or fluidized bed granulation.
(7) The above production method, wherein after the mixing, the obtained pharmaceutical composition is further tableted to give a tablet.
(8) The above-mentioned production method, wherein D-mannitol is further added when granulating azilsartan.
本発明のアジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物によれば、製造時から流通過程の全てにわたって安定した物性を安定的に維持することができる。
また、本発明の医薬組成物の製造方法によれば、複雑な製造方法を採ることなく、簡便な方法によって、製造時から流通過程の全てにわたって安定した物性を安定的に維持することができる医薬組成物を簡便に製造することができる。
According to the pharmaceutical composition containing azilsartan and amlodipine of the present invention, stable physical properties can be stably maintained from the time of production to the entire distribution process.
Further, according to the method for producing a pharmaceutical composition of the present invention, it is possible to stably maintain stable physical properties from the time of production to the entire distribution process by a simple method without employing a complicated production method. The composition can be conveniently manufactured.
本願の医薬組成物は、有効成分としてアジルサルタン及びアムロジピン又はその塩を含有する。本発明の医薬組成物は、アジルサルタン及びアムロジピン又はその塩に加えて、ステアリン酸を含む。このような添加剤を組み合わせて用いることにより、アジルサルタン及びアムロジピン又はその塩の双方、特にアムロジピンを安定的に長期にわたって維持することができる。
例えば、苛酷試験下での保存１週間においても、ステアリン酸を含有しない製剤に比べて、良好な安定性を示す医薬組成物を得ることができる。
The pharmaceutical composition of the present application contains azilsartan and amlodipine or a salt thereof as active ingredients. The pharmaceutical composition of the present invention contains stearic acid in addition to azilsartan and amlodipine or a salt thereof. By using such additives in combination, both azilsartan and amlodipine or a salt thereof, particularly amlodipine, can be stably maintained for a long period of time.
For example, it is possible to obtain a pharmaceutical composition exhibiting better stability than a preparation containing no stearic acid even after storage for 1 week under a severe test.
アジルサルタンは、化学名が（２−エトキシ−１−［［２'−（４、５−ジヒドロ−５−オキソ−１、２、４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）であり、アンジオテンシンＩＩと拮抗することにより血管収縮を抑制して降圧作用を示す、高血圧症の治療剤である。また、アムロジピンは、化学名が（３−エチル５−メチル−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１、４−ジヒドロピリジン−３、５−ジカルボキシレート）で表される、高血圧症等の治療に有用なカルシウム拮抗剤である。アムロジピンの塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられ、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよい。例えば、ベシル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、フマ−ル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、カンシル酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、グルコン酸塩などが挙げられ、ベシル酸塩が好ましい。
医薬組成物中のアジルサルタン及びアムロジピン又はその塩は、それぞれ、医薬組成物の重量を基準に５ｗ／ｗ％〜３５ｗ／ｗ％、０．１ｗ／ｗ％〜１０ｗ／ｗ％含有されることが挙げられる。また、別の観点から、一回投与量が、それぞれ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、２．５ｍｇ〜１０ｍｇとなるように組成することが挙げられる。
Azilsartan has the chemical name (2-ethoxy-1-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]. Methyl]benzimidazole-7-carboxylic acid), which is a therapeutic agent for hypertension which suppresses vasoconstriction by exhibiting an antihypertensive effect by antagonizing angiotensin II. Further, amlodipine has a chemical name of (3-ethyl5-methyl-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-. Dicarboxylate), which is a calcium antagonist useful for treating hypertension and the like. Examples of the salt of amlodipine include pharmacologically acceptable salts, which may be either acid addition salts or base addition salts. For example, besylate, hydrochloride, hydrobromide, fumarate, citrate, tartrate, maleate, cansylate, lactate, mesylate, nicotinate, gluconate. And the like, and besylate is preferable.
Azilsartan and amlodipine or a salt thereof in the pharmaceutical composition may be contained in an amount of 5 w/w% to 35 w/w% and 0.1 w/w% to 10 w/w%, respectively, based on the weight of the pharmaceutical composition. Can be mentioned. In addition, from another point of view, the composition may be such that the single dose is 10 mg to 40 mg and 2.5 mg to 10 mg, respectively.
ステアリン酸は、安定（化）剤、滑沢剤、基剤、矯味剤、結合剤、光沢化剤、コーティング剤、糖衣剤、乳化剤、賦形剤、分散剤、崩壊補助剤、防湿剤、流動化剤等の種々の作用を示す添加剤として用いられている（医薬品添加物規格、薬事日報社出版）。
ステアリン酸は、アジルサルタンの造粒物中に含有されているが、その一部が、アジルサルタンの造粒物に付着するように添加されていてもよい。アムロジピン又はその塩が造粒物として用いられている場合、アムロジピン又はその塩の造粒物中には、ステアリン酸が含有されていないことが好ましい。
ステアリン酸の含有量は、医薬組成物の重量を基準に０．０５ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が挙げられ、０．１ｗ／ｗ％〜２ｗ／ｗ％が好ましい。
Stearic acid is a stabilizing agent, a lubricant, a base, a flavoring agent, a binder, a brightening agent, a coating agent, a sugar coating agent, an emulsifying agent, an excipient, a dispersant, a disintegration aid, a moisturizing agent, and a flow agent. It is used as an additive showing various actions such as an agent (Pharmaceutical additive standard, published by Yakuji Nipposha).
Stearic acid is contained in the granulated product of azilsartan, but a part thereof may be added so as to adhere to the granulated product of azilsartan. When amlodipine or a salt thereof is used as a granulated product, it is preferable that the granulated product of amlodipine or a salt thereof does not contain stearic acid.
The content of stearic acid is 0.05 w/w% to 5 w/w% based on the weight of the pharmaceutical composition, and 0.1 w/w% to 2 w/w% is preferable.
本発明の医薬組成物においては、さらに、Ｄ−マンニトールを含むことが好ましい。Ｄ−マンニトールは、アジルサルタン造粒物中に含有されることが好ましいが、その一部が、アジルサルタンの造粒物に付着するように添加されていてもよい。アムロジピン又はその塩が造粒物として用いられている場合、Ｄ−マンニトールは、アムロジピン又はその塩の造粒物中に含有されていてもよいし、アムロジピン又はその塩の造粒物に付着させるように添加されていてもよい。
Ｄ−マンニトールの含有量は、医薬組成物において１０ｗ／ｗ％〜７５ｗ／ｗ％が挙げられ、１５ｗ／ｗ％〜７０ｗ／ｗ％が好ましく、１０ｗ／ｗ％〜７０ｗ／ｗ％がより好ましい。
The pharmaceutical composition of the present invention preferably further contains D-mannitol. D-mannitol is preferably contained in the azilsartan granulated product, but a part thereof may be added so as to adhere to the azilsartan granulated product. When amlodipine or a salt thereof is used as a granulated product, D-mannitol may be contained in the granulated product of amlodipine or a salt thereof, or may be attached to the granulated product of amlodipine or a salt thereof. May be added to.
The content of D-mannitol is 10 w/w% to 75 w/w% in the pharmaceutical composition, 15 w/w% to 70 w/w% is preferable, and 10 w/w% to 70 w/w% is more preferable.
本願の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される添加剤を添加してもよい。例えば、賦形剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、湿潤剤、流動化剤、界面活性剤、抗酸化剤、甘味剤、矯味剤、有機酸、着香剤・香料、着色剤、安定化剤、コーティング剤等が挙げられる。これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。 The pharmaceutical composition of the present application may contain additives that are generally used in the field of formulation other than the above, as long as the effects of the present invention are not affected. For example, excipients, diluents, binders, disintegrants, lubricants, lubricants, wetting agents, superplasticizers, surfactants, antioxidants, sweeteners, flavoring agents, organic acids, flavoring agents, Examples include fragrances, colorants, stabilizers, coating agents and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
例えば、賦形剤としては、さらに、本発明の効果に影響を与えない範囲で、例えば、乳糖水和物、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロール、無水乳糖、白糖、ショ糖、果糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール等の糖アルコール類、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン（例えば、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等の天然デンプン）等の１種又は２種以上を組合せて用いてもよい。
賦形剤の含有量は、医薬組成物において１０ｗ／ｗ％〜７５ｗ／ｗ％が挙げられ、１５ｗ／ｗ％〜６０ｗ／ｗ％が好ましく、１０ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％がより好ましい。
For example, the excipient may be, for example, lactose hydrate, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, anhydrous lactose, sucrose, sucrose, fructose, fructooligo, as long as it does not affect the effects of the present invention. Sugars, glucose, maltose, reduced maltose, powdered sugar, powdered candy, sugars such as reduced lactose, sugar alcohols such as erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol, kaolin, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, calcium carbonate, starch ( For example, one kind or a combination of two or more kinds such as potato starch, rice starch, and natural starch such as wheat starch) may be used.
The content of the excipient is, for example, 10 w/w% to 75 w/w% in the pharmaceutical composition, preferably 15 w/w% to 60 w/w%, more preferably 10 w/w% to 50 w/w%.
安定化剤としては、本発明の効果に影響を与えない範囲で、さらに、マクロゴール（例えば、平均分子量が２００〜２００００、特に６０００が好ましい）、クエン酸トリエチル、カルナウバロウ等の１種又は２種以上を組合せて用いてもよい。
安定化剤の含有量は、医薬組成物において０．１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が挙げられ、１ｗ／ｗ％〜３ｗ／ｗ％が好ましい。
As the stabilizer, one or two kinds of macrogol (for example, an average molecular weight of 200 to 20,000, particularly preferably 6000), triethyl citrate, carnauba wax, and the like are further used as long as they do not affect the effects of the present invention. The above may be used in combination.
The content of the stabilizer is 0.1 w/w% to 5 w/w% in the pharmaceutical composition, and preferably 1 w/w% to 3 w/w%.
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含有することが好ましい。結合剤として、さらに、本発明の効果に影響を与えない範囲で、例えば、ポビドン（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、ＨＰＭＣ）、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、α化デンプン、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、アカシア、グルコース、グアールガム及びポリエチレンオキシド等の１種又は２種以上を組合せて用いてもよい。
結合剤の含有量は、医薬組成物において、０．０１ｗ／ｗ％〜１０ｗ／ｗ％が挙げられ、０．１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が好ましい。
The binder preferably contains hydroxypropyl cellulose (HPC). As a binder, further, as long as it does not affect the effect of the present invention, for example, povidone (polyvinylpyrrolidone (PVP)), hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose, HPMC), carmellose sodium, polyvinyl alcohol, pregelatinized starch, agar. , Gelatin, sodium carboxymethyl cellulose, dextrin, ethyl cellulose, acacia, glucose, guar gum, polyethylene oxide and the like may be used alone or in combination of two or more.
The content of the binder is 0.01 w/w% to 10 w/w% in the pharmaceutical composition, and 0.1 w/w% to 5 w/w% is preferable.
滑沢剤としては、本発明の効果に影響を与えない範囲で、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、タルク、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシン、マクロゴール等が挙げられる。
滑沢剤の含有量は、医薬組成物において、０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が挙げられ、０．０１ｗ／ｗ％〜４ｗ／ｗ％が好ましい。
The lubricant, as long as the effect of the present invention is not affected, for example, magnesium stearate, calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, stearic acid. Examples include zinc, talc, carnauba wax, L-leucine, macrogol and the like.
The content of the lubricant is 0.01 w/w% to 5 w/w% in the pharmaceutical composition, and 0.01 w/w% to 4 w/w% is preferable.
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）及び／又はカルメロースカルシウム等を含有することが好ましい。崩壊剤として、さらに、本発明の効果に影響を与えない範囲で、例えば、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム及び澱粉等の１種又は２種以上をさらに組合せて用いてもよい。
崩壊剤の含有量は、医薬組成物において、１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％が挙げられる。
The disintegrator preferably contains low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) and/or carmellose calcium. As a disintegrant, further, within a range that does not affect the effects of the present invention, for example, one or more of carmellose, croscarmellose sodium, alginic acid, sodium carboxymethyl starch, crospovidone, potassium polacriline and starch. May be used in combination.
The content of the disintegrant may be 1 w/w% to 20 w/w% in the pharmaceutical composition.
希釈剤としては、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、ラクチトール、ラクトース、澱粉及びタルク等が挙げられる。
希釈剤の含有量は、医薬組成物において、６０ｗ／ｗ％〜９５ｗ／ｗ％が挙げられる。
Examples of the diluent include calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, dextrate, lactitol, lactose, starch and talc.
The content of the diluent may be 60 w/w% to 95 w/w% in the pharmaceutical composition.
潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、ポリエチレングリコール、植物油等が挙げられる。
潤滑剤の含有量は、医薬組成物において、０．５ｗ／ｗ％〜２ｗ／ｗ％が挙げられる。
湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
流動化剤としては、抗付着剤ともいうが、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、澱粉、タルク等が挙げられる。
流動化剤の含有量は、医薬組成物において、０．００１ｗ／ｗ％〜３ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは０．００１ｗ／ｗ％〜１ｗ／ｗ％、より好ましくは０．００５ｗ／ｗ％〜０．１ｗ／ｗ％が挙げられる。
Examples of the lubricant include calcium stearate, glyceryl behenate, mineral oil, polyethylene glycol, vegetable oil and the like.
The content of the lubricant may be 0.5 w/w% to 2 w/w% in the pharmaceutical composition.
Examples of the wetting agent include sodium lauryl sulfate and the like.
The fluidizing agent, which is also called an anti-adhesive agent, includes, for example, light anhydrous silicic acid, magnesium metasilicate aluminate, colloidal silicon dioxide, silicon dioxide, magnesium trisilicate, starch, talc and the like.
The content of the fluidizing agent in the pharmaceutical composition may be 0.001 w/w% to 3 w/w%, preferably 0.001 w/w% to 1 w/w%, more preferably 0.005 w/w. %-0.1 w/w% is mentioned.
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤；ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）等の非イオン性界面活性剤等の１種又は２種以上の組合せが挙げられる。界面活性剤の含有量は、医薬組成物において、２ｗ／ｗ％以下が挙げられる。 As the surfactant, an ionic surfactant such as sodium lauryl sulfate; polysorbates, sucrose fatty acid esters, polyglycerin fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and poloxamers (polyoxyethylene polyoxypropylene glycol) One or a combination of two or more nonionic surfactants and the like. The content of the surfactant may be 2 w/w% or less in the pharmaceutical composition.
抗酸化剤としては、医薬分野で用いることができるものであればよく、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸プロピル、コハク酸、トレハロース、ブチル化ヒドロキシアニソール、２、４、５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２、６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、エリソルビン酸、グアヤクゴム、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンおよびトコフェロール、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくはエステル、またはそれらの組合せからなる群から選択される。なかでも、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸プロピル、コハク酸が好ましく、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、コハク酸がより好ましく、アスコルビン酸、没食子酸プロピルがさらに好ましい。抗酸化剤は、いずれか１種のみを含有してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
また、トレハロースを含有していてもよい。
抗酸化剤及び／又はトレハロースの含有量は、医薬組成物の重量を基準に０．００３ｗ／ｗ％〜０．３ｗ／ｗ％が挙げられ、０．０１ｗ／ｗ％〜０．１ｗ／ｗ％が好ましい。
Any antioxidant can be used as long as it can be used in the pharmaceutical field, and examples thereof include ascorbic acid, ascorbyl palmitate, propyl gallate, succinic acid, trehalose, butylated hydroxyanisole, 2,4,5-trihydroxy. Butyrophenone, 4-hydroxymethyl-2,6-di-tert-butylphenol, butylated hydroxytoluene, erythorbic acid, guaiac gum, thiodipropionic acid, dilauryl thiodipropionate, tert-butylhydroquinone and tocopherol, or pharmaceutically acceptable Selected from the group consisting of their salts or esters, or combinations thereof. Among them, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, propyl gallate and succinic acid are preferable, ascorbic acid, propyl gallate and succinic acid are more preferable, and ascorbic acid and propyl gallate are more preferable. The antioxidant may contain only one kind or may be used in combination of two or more kinds.
Further, it may contain trehalose.
The content of the antioxidant and/or trehalose is 0.003 w/w% to 0.3 w/w% based on the weight of the pharmaceutical composition, and 0.01 w/w% to 0.1 w/w%. Is preferred.
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、サッカリン等が挙げられる。
香味料としては、例えば、メントール、クエン酸、フマル酸、酒石酸、人工又は天然果実フレーバー等が挙げられる。
着色剤としては、カラメル、酸化鉄（赤、黄、又は黒）、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒色三二酸化鉄、天然又は合成有機色素又はレーキ等が挙げられる。
Examples of the sweetener include aspartame, fructose, mannitol, saccharin and the like.
Examples of the flavor include menthol, citric acid, fumaric acid, tartaric acid, artificial or natural fruit flavors, and the like.
Examples of colorants include caramel, iron oxide (red, yellow, or black), iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron sesquioxide, natural or synthetic organic pigments, lakes, and the like.
被覆剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート等が挙げられる。被覆剤の含有量は、医薬組成物において、０．１ｗ／ｗ％〜３ｗ／ｗ％が挙げられる。 Examples of the coating agent include sodium carboxymethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose acetate, methyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl acetate phthalate and the like. The content of the coating agent is 0.1 w/w% to 3 w/w% in the pharmaceutical composition.
本発明の一実施形態では、例えば、アジルサルタン２０重量部に対して、Ｄ−マンニトールを５０重量部〜２００重量部、トウモロコシデンプン及び／又は結晶セルロースを５重量部〜６０重量部、ヒドロキシプロピルセルロースを０．５重量部〜２０重量部、ステアリン酸を０．５重量部〜２０重量部、Ｌ−ＨＰＣを５重量部〜５０重量部を組み合わせることが好ましい。さらに、この造粒物に、アムロジピン又はその塩をアムロジピン換算で５重量部に対して、Ｌ−ＨＰＣを５重量部〜５０重量部、カルメロースカルシウム５重量部〜４０重量部、結晶セルロース１０重量部〜５０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．１重量部〜１０重量部を組み合わせることが好ましい。
さらに別の実施形態では、例えば、アジルサルタン２０重量部に対して、Ｄ−マンニトールを５０重量部〜１００重量部、トウモロコシデンプン及び／又は結晶セルロースを２０重量部〜６０重量部、ヒドロキシプロピルセルロースを２重量部〜２０重量部、ステアリン酸を２重量部〜２０重量部、Ｌ−ＨＰＣを５重量部〜５０重量部を組み合わせることが好ましい。さらに、この造粒物に、アムロジピン又はその塩をアムロジピン換算で２．５重量部に対して、Ｌ−ＨＰＣを５重量部〜５０重量部、カルメロースカルシウム５重量部〜２０重量部、結晶セルロース１０重量部〜５０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．１重量部〜１０重量部を組み合わせることが好ましい。
ただし、これらの記載に限定されることなく、その他の添加剤を組み合わせてもよいし、また、これらの全てを組み合わせなくてもよい。
特に、アジルサルタンの造粒物中にステアリン酸とＤ−マンニトールとを含む場合、両者の重量比は、１：８０〜４００が挙げられ、１：５０〜１００が好ましく、１：１０〜３０がより好ましい。
In one embodiment of the present invention, for example, with respect to 20 parts by weight of azilsartan, 50 parts by weight to 200 parts by weight of D-mannitol, 5 parts by weight to 60 parts by weight of corn starch and/or crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose. It is preferable to combine 0.5 part by weight to 20 parts by weight, 0.5 part by weight to 20 parts by weight of stearic acid, and 5 parts by weight to 50 parts by weight of L-HPC. Further, in this granulated product, 5 parts by weight of L-HPC, 5 parts by weight to 40 parts by weight of carmellose calcium, 10 parts by weight of crystalline cellulose, relative to 5 parts by weight of amlodipine in terms of amlodipine. It is preferable to combine 1 part to 50 parts by weight and 0.1 part by weight to 10 parts by weight of magnesium stearate.
In still another embodiment, for example, 50 parts by weight to 100 parts by weight of D-mannitol, 20 parts by weight to 60 parts by weight of corn starch and/or crystalline cellulose, and 20 parts by weight of hydroxypropyl cellulose to 20 parts by weight of azilsartan are used. It is preferable to combine 2 to 20 parts by weight, 2 to 20 parts by weight of stearic acid, and 5 to 50 parts by weight of L-HPC. Further, to this granulated product, 5 parts by weight to 50 parts by weight of L-HPC, 5 parts by weight to 20 parts by weight of carmellose calcium, crystalline cellulose, to 2.5 parts by weight of amlodipine in terms of amlodipine, are added. It is preferable to combine 10 parts by weight to 50 parts by weight and 0.1 parts by weight to 10 parts by weight of magnesium stearate.
However, the present invention is not limited to these descriptions, and other additives may be combined, or all of them may not be combined.
In particular, when stearic acid and D-mannitol are contained in the granulated product of azilsartan, the weight ratio of both is 1:80 to 400, preferably 1:50 to 100, and preferably 1:10 to 30. More preferable.
本発明の医薬組成物は、種々の剤形とすることができる。例えば、細粒剤、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、チュアブル剤、トローチ剤等が挙げられる。これらの剤形は、日本薬局方の製剤通則に規定されている形態であればよい。また、錠剤等に割線、識別マーク等を付してもよい。錠剤は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠、各種異形錠等いずれの形状でもよく、また分割錠としてもよい。錠剤は、素錠であってもよいし、コーティングが施されていてもよい。
錠剤は、特に、単層であることが好ましい。ここでの単層とは、一つの層で構成されていることを意味し、例えば、錠剤のいずれの部位においても同じ成分が分布していることを指す。従来、アジルサルタンと、アムロジピン又はその塩とを１つの製剤に含有する場合に、双方の安定性を考慮して、両者を分離した二層錠として製剤化されていたが、予想外にも、ステアリン酸の存在により、本発明では、これら２種の成分を並存させた単層構造で製剤化した場合においても、簡便な方法によって、良好な安定性、つまり、類縁物質、分解物及び不純物等の発生の低減を図ることができる。特に、ステアリン酸が、アジルサルタンの造粒物にしか含まれない場合においても、アジルサルタンの安定性を向上させるとともに、予想外に、アムロジピンに対しても、その効果を発揮させることができる。さらに、アジルサルタンの造粒物に、ステアリン酸とともに、Ｄ−マンニトールが並存することにより、さらに予想外に、アジルサルタンの安定性を向上させるとともに、アムロジピンに対しての安定性をより増大させることができる。
The pharmaceutical composition of the present invention can be made into various dosage forms. For example, fine granules, granules, powders, tablets, capsules, pills, chewable tablets, troches and the like can be mentioned. These dosage forms may be those specified in the general rules of preparation of the Japanese Pharmacopoeia. In addition, a score line, an identification mark, or the like may be attached to the tablet or the like. The tablet may have any shape such as a circular tablet, a circular R tablet, a circular corner tablet, a circular two-tiered tablet, and various irregularly shaped tablets, or may be a split tablet. The tablets may be plain tablets or may be coated.
The tablet is particularly preferably a single layer. The term “single layer” as used herein means that it is composed of one layer, and for example, it means that the same component is distributed in any part of the tablet. Conventionally, when azilsartan and amlodipine or a salt thereof were contained in one preparation, they were formulated as a bilayer tablet in which they were separated in consideration of their stability, but unexpectedly, Due to the presence of stearic acid, in the present invention, good stability, that is, related substances, decomposed products, impurities, etc., can be obtained by a simple method even when formulated into a monolayer structure in which these two components are present in parallel. It is possible to reduce the occurrence of In particular, even when stearic acid is contained only in the granulated product of azilsartan, the stability of azilsartan can be improved and, unexpectedly, the effect can be exerted also on amlodipine. Furthermore, the coexistence of D-mannitol together with stearic acid in the azilsartan granules further unexpectedly improves the stability of azilsartan and further increases the stability against amlodipine. You can
本発明の医薬組成物が単層の錠剤の形態である場合、その錠剤は、ステアリン酸を含有するアジルサルタンの造粒物と、アムロジピン又はその塩の粉末又は造粒物とを打錠した、単層の錠剤の形態であるものが好ましい。そして、アジルサルタンの造粒物には、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン及び／又は結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ＨＰＣの１種以上が含有されていることが好ましく、２種以上が含有されている、つまり、内添されていることがより好ましい。アムロジピン又はその塩の粉末又は造粒物には、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムの１種以上が含有されていることが好ましく、２種以上が含有されていることがより好ましく、アムロジピンの塩の粉末、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムの全部が含有されていることがさらに好ましい。
なお、ステアリン酸は、アジルサルタンの造粒物中に含有（つまり、内添）されるものが好ましいが、その製造工程から、造粒物外に存在してもよい。例えば、造粒物の表面に付着したものが含まれていてもよい。
When the pharmaceutical composition of the present invention is in the form of a single-layer tablet, the tablet is formed by compressing granules of azilsartan containing stearic acid and powder or granules of amlodipine or a salt thereof, It is preferably in the form of a monolayer tablet. And it is preferable that the granulated product of azilsartan contains at least one kind of D-mannitol, corn starch and/or crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, and L-HPC, and at least two kinds are contained. That is, it is more preferable that they are internally added. The powder or granulated product of amlodipine or a salt thereof preferably contains one or more kinds of carmellose calcium, crystalline cellulose and magnesium stearate, more preferably contains two or more kinds, and amlodipine. It is more preferable that all of the powder of salt, carmellose calcium, crystalline cellulose and magnesium stearate are contained.
In addition, stearic acid is preferably contained (that is, internally added) in the granulated product of azilsartan, but may be present outside the granulated product in the manufacturing process. For example, the granules that are attached to the surface may be included.
本発明の医薬組成物を製剤化する場合、従来行われている製剤化の方法を利用することができる。
なかでも、本発明の医薬組成物は、服用の利便性等から、顆粒又は粉末あるいは錠剤の形態として製剤化することが好ましい。
例えば、顆粒又は粉末とする場合、図１に示したように、アジルサルタンと、ステアリン酸と、任意に、上述した添加剤、例えば、賦形剤／安定化剤／結合剤／崩壊剤等を混合機又は造粒機に投入し、混合する。
次いで、これらの混合物を攪拌しながら水を添加し、造粒する。その際、精製水を用いることが好ましいが、特に限定されるものではない。このような添加によって、ステアリン酸は、主にアジルサルタンの造粒物中に含有されるが、その一部は、造粒物の表面に付着することがある。
その後、造粒物を乾燥し、任意に整粒することが好ましい。
得られた造粒物とアムロジピンの粉末又は造粒物とを混合する。この際、任意に、上述した添加剤、例えば、崩壊剤／賦形剤／滑沢剤／結合剤等を添加し、混合することが好ましい。
また、錠剤の形態として製剤化する場合、図１に示したように、上記で得られたアジルサルタンとアムロジピン又はその塩との混合物を打錠する。
When formulating the pharmaceutical composition of the present invention, conventional methods of formulation can be used.
Above all, it is preferable to formulate the pharmaceutical composition of the present invention in the form of granules, powder or tablets for convenience of administration.
For example, in the case of granules or powders, as shown in FIG. 1, azilsartan, stearic acid, and optionally the above-mentioned additives such as excipients/stabilizers/binders/disintegrators are added. Put in a mixer or granulator and mix.
Then, water is added to these mixtures with stirring to granulate. At that time, it is preferable to use purified water, but it is not particularly limited. By such addition, stearic acid is mainly contained in the granules of azilsartan, but some of them may adhere to the surface of the granules.
After that, it is preferable that the granulated product is dried and optionally sized.
The obtained granules and amlodipine powder or granules are mixed. At this time, it is preferable to optionally add the above-mentioned additives, for example, a disintegrant/excipient/lubricant/binder etc. and mix them.
Moreover, when formulating as a tablet form, as shown in FIG. 1, the mixture of the azilsartan obtained above and amlodipine or a salt thereof is tabletted.
用いる混合機又は造粒機は、粉末等を混合することができるものであれば特に限定されず、どのようなものを用いてもよい。
造粒機は、例えば、乾式造粒及び湿式造粒のいずれを行うための装置であってもよいが、湿式造粒を行うことができる装置が好ましい。湿式造粒は、押出し造粒機、転動造粒機、攪拌造粒機、湿式解砕造粒機、流動層造粒機等を用いて行うことができる。なかでも、攪拌造粒機、流動層造粒機を利用することが好ましく、特に、攪拌造粒機を利用することがより好ましい。攪拌造粒機を利用する場合は、例えば、ブレード及び／又はスクリューの回転等は、任意の回転数等に設定して使用すればよい。流動層造粒機を利用する場合は、例えば、給気温度３０〜９０℃、排気温度２０〜８０℃にて結合剤溶液等をスプレーしながら造粒する方法が挙げられる。乾式造粒法としては、例えば、ローラーコンパクター（フロイント産業）を使用し、ロール回転数１〜５０ｒｐｍにて造粒する方法が挙げられる。
アジルサルタン等を混合又は造粒する際、ステアリン酸及び／又はＤ−マンニトールを添加する。ステアリン酸及び／又はＤ−マンニトールの添加は、アジルサルタンとステアリン酸及び／又はＤ−マンニトールとが均一に混合されるタイミングで添加することが好ましい。ステアリン酸及び／又はＤ−マンニトールは、そのまま添加してもよいし、精製水とともに又は精製水に分散／溶解させて添加してもよい。これによって、ステアリン酸及び／又はＤ−マンニトールは、アジルサルタンと一緒に造粒物の形態で、あるいは、一部はアジルサルタンを含む造粒物に付着し、他の一部はアジルサルタンと一緒に造粒物に含まれる形態で含有されることとなる。
The mixer or granulator used is not particularly limited as long as it can mix powders and the like, and any one may be used.
The granulator may be, for example, a device for performing either dry granulation or wet granulation, but a device capable of performing wet granulation is preferable. Wet granulation can be performed using an extrusion granulator, a tumbling granulator, a stirring granulator, a wet crushing granulator, a fluidized bed granulator, or the like. Above all, it is preferable to use a stirring granulator or a fluidized bed granulator, and it is particularly preferable to use a stirring granulator. When a stirring granulator is used, for example, the rotation of the blade and/or the screw may be set to an arbitrary number of rotations and used. When a fluidized bed granulator is used, for example, a method of spraying a binder solution or the like at an air supply temperature of 30 to 90° C. and an exhaust temperature of 20 to 80° C. can be mentioned. Examples of the dry granulation method include a method in which a roller compactor (Freund Industrial Co., Ltd.) is used and granulation is performed at a roll rotation speed of 1 to 50 rpm.
When mixing or granulating azilsartan etc., stearic acid and/or D-mannitol are added. The addition of stearic acid and/or D-mannitol is preferably added at the timing when azilsartan and stearic acid and/or D-mannitol are uniformly mixed. Stearic acid and/or D-mannitol may be added as it is, or may be added together with purified water or after being dispersed/dissolved in purified water. As a result, stearic acid and/or D-mannitol adhere in the form of granules together with azilsartan, or partly to granules containing azilsartan, and partly together with azilsartan. Will be contained in the form contained in the granulated product.
得られた造粒物は、乾燥した後、篩過（例えば、数百μｍ〜数ｍｍ）にて整粒することが好ましい。乾燥は、例えば、常温から９０℃以下の温度で、１分〜１２時間行えばよく、数時間行うことが好ましい。
整粒時又はその後に、造粒物にアムロジピン又はその塩と、任意に、上述した添加剤とを添加し、混合する。この場合のアムロジピン又はその塩は、粉末及び顆粒等のいずれでもよい。
It is preferable that the obtained granulated product is dried and then sized by sieving (for example, several hundred μm to several mm). The drying may be performed at a temperature of room temperature to 90° C. or lower for 1 minute to 12 hours, and preferably for several hours.
At the time of sizing or after sizing, amlodipine or a salt thereof and, optionally, the above-mentioned additives are added to the granulated product and mixed. In this case, the amlodipine or its salt may be powder, granules or the like.
また、錠剤とする場合の打錠機は、当該分野で公知のもののいずれを用いてもよい。例えば、単発打錠機、ロータリー式打錠機等が挙げられる。打錠する場合、圧縮打錠する圧力は、錠剤に十分な硬度を与える程度であればよく、例えば、１００ｋｇｆ以上が好ましい。また、得られる錠剤の硬度は、例えば、５０〜１２０Ｎが好ましい。錠剤の「硬度」は、錠剤硬度計（例えば、富山産業株式会社 型式ＴＨ−２０３ＭＰ）により測定することができる。
上述した他、適当な固形の医薬組成物の形態に調製するために、例えば、粉砕、解砕、混合、糖衣、フィルムコート、カプセル充填などを、当該分野の公知の方法及び条件によって行うことができる。
In addition, any tableting machine known in the art may be used as a tableting machine for forming tablets. For example, a single-shot tableting machine, a rotary tableting machine and the like can be mentioned. In the case of tableting, the pressure for compression tableting is only required to give sufficient hardness to the tablet, and for example, 100 kgf or more is preferable. The hardness of the obtained tablet is preferably 50 to 120 N, for example. The "hardness" of a tablet can be measured with a tablet hardness meter (for example, Toyama Sangyo Co., Ltd. model TH-203MP).
In addition to the above, in order to prepare a suitable solid pharmaceutical composition form, for example, crushing, crushing, mixing, sugar coating, film coating, capsule filling and the like can be performed by a method and conditions known in the art. it can.
本発明のステアリン酸を含むアジルサルタンと、アムロジピン又はその塩とを含む医薬組成物では、上述したように、苛酷試験での保存１週間後においても、総類縁物質及び各有効成分に起因する分解物、不純物等の質量を極めて低減させることができ、長期にわたって安定化を図ることができる。 As described above, in the pharmaceutical composition containing azilsartan containing stearic acid of the present invention and amlodipine or a salt thereof, as described above, even after 1 week of storage in a harsh test, decomposition caused by all related substances and each active ingredient The mass of substances, impurities, etc. can be extremely reduced, and stabilization can be achieved over a long period of time.
実施例１及び２
以下の各成分を表１の割合で秤量し、図１に示す以下の方法によって単層の錠剤を作製した。
ブレード回転（回転数：８００〜１０００ｒｐｍ）で攪拌しながら、精製水を添加し、攪拌造粒した。その後、流動層造粒乾燥機（パウレック社製）にて８０℃に設定して１０分乾燥した。
コーミル（パウレック社製）で整粒した顆粒に、アムロジピン、崩壊剤等の添加剤を添加し、混合した。
得られた混合物を、ロータリー打錠機（菊水製作所製）にて、打錠圧約１０００ｋｇｆ、丸型で、直径８．０ｍｍ、厚み４．４ｍｍの単層の錠剤とした。
Examples 1 and 2
The following components were weighed in the proportions shown in Table 1, and monolayer tablets were produced by the following method shown in FIG.
While stirring with blade rotation (rotation number: 800 to 1000 rpm), purified water was added and stirring granulation was performed. Then, it was dried at a temperature of 80° C. for 10 minutes using a fluidized bed granulation dryer (manufactured by Paulec).
Additives such as amlodipine and a disintegrant were added to and mixed with the granules sized by Comill (manufactured by Paulec).
The obtained mixture was made into a single layer tablet having a tableting pressure of about 1000 kgf, a round shape, a diameter of 8.0 mm and a thickness of 4.4 mm with a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho).
実施例３
以下の各成分を表２の割合で秤量し、図１に示す方法によって、実施例１及び２と同様に、単層の錠剤を作製した。
The following components were weighed in the proportions shown in Table 2, and single-layer tablets were produced in the same manner as in Examples 1 and 2 by the method shown in FIG.
比較例１
実施例１及び２の製造方法において、撹拌造粒機にステアリン酸の代わりにマクロゴール６０００を添加し、整粒した顆粒に、上述した仕込み量のアムロジピン、崩壊剤、賦形剤及び滑沢剤を添加した以外、実施例１及び２と同様に単層の錠剤を製造した。
Comparative Example 1
In the production methods of Examples 1 and 2, macrogol 6000 was added to the stirring granulator instead of stearic acid, and the granulated granules were adjusted to have the above-described amounts of amlodipine, a disintegrant, an excipient, and a lubricant. A single-layer tablet was produced in the same manner as in Examples 1 and 2 except that was added.
試験例１
実施例及び比較例の錠剤を、無包装で、それぞれ６０℃、７５％ＲＨの条件下で７日間保存し、以下の安定性評価を行った。
保存前、中又は後の錠剤について、安定性評価のために純度試験（類縁物質、つまり、アジルサルタン又はアムロジピンに起因する分解物）を以下の方法で行った。
錠剤１個をとり、水２ｍＬを加え、１０分間超音波処理して錠剤を崩壊させた。続いて、メタノールを加えて５０ｍＬとし、振り混ぜながら１０分間超音波処理し、崩壊したことを確認した。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルター（マイレクスＬＨ）でろ過又は遠心分離した。初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。試料溶液５μＬずつを正確にとり、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。次式により個々の類縁物質の量及び類縁物質の合計量を求めた。
個々の類縁物質の量（％）＝ＡT1／ＡS
類縁物質の合計量（％）＝ＡT2／ＡS
（式中、ＡS：標準溶液のアジルサルタンまたはアムロジピンのピーク面積、
ＡT1：試料溶液のアジルサルタン及びアムロジピン以外の個々のピーク面積
ＡT2：試料溶液のアジルサルタン及びアムロジピン以外のピークの合計面積である。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｃ／Ｎ．５０２０−０１７３２、Ｓ／Ｎ．１Ａ７１８２１９３）
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム約３．６７ｇを水に溶かして２７００ｍＬとし、リン酸０．４２ｍｌを加えた（ｐＨ３．０）。この液にアセトニトリル３００ｍＬを加えて移動相Ａとした。
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
注入後０〜３分において、移動相Ａを７８ｖｏｌ％、移動相Ｂを２２ｖｏｌ％とした。
注入後３〜３０分において、移動相Ａを７８→２２ｖｏｌ％、移動相Ｂを２２→７８ｖｏｌ％とした。
注入後３０〜４０分において、移動相Ａを２２ｖｏｌ％、移動相Ｂを７８ｖｏｌ％とした。
注入後４０〜４１分において、移動相Ａを２２→７８ｖｏｌ％、移動相Ｂを７８→２２ｖｏｌ％とした。
注入後４１〜４６分において、移動相Ａを２２ｖｏｌ％、移動相Ｂを２２ｖｏｌ％とした。
流量：毎分１ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後４０分まで
使用器具は、プラスチック試験管及びシリンジを用いた。
その結果を図２Ａ〜図２Ｄ及び表３に示す。
Test example 1
The tablets of Examples and Comparative Examples were stored unpackaged under conditions of 60° C. and 75% RH for 7 days, respectively, and the following stability evaluations were performed.
A purity test (an analog, that is, a decomposition product caused by azilsartan or amlodipine) for stability evaluation was performed on the tablets before, during, or after storage by the following method.
One tablet was taken, 2 mL of water was added, and the mixture was sonicated for 10 minutes to disintegrate the tablet. Subsequently, methanol was added to make 50 mL, and ultrasonication was performed for 10 minutes while shaking, and it was confirmed that the solution was disintegrated. This solution was filtered or centrifuged with a membrane filter (Millex LH) having a pore size of 0.45 μm or less. The first filtrate (3 mL) was removed, and the next filtrate was used as a sample solution. Accurately taking 5 μL of each sample solution, a test was performed by liquid chromatography under the following conditions, and each peak area of each solution was measured by an automatic integration method. The amount of each related substance and the total amount of the related substances were calculated by the following formula.
Amount of individual related substances (%) = A T1 /A S
Total amount of related substances (%) = AT2 / AS
(In the formula, A S : peak area of azilsartan or amlodipine in the standard solution,
A T1: Individual peak areas other than azilsartan and amlodipine sample solutions A T2: is the total area of peaks other than azilsartan and amlodipine of the sample solution.
Test conditions Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 210 nm)
Column: A stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm was filled with 5 μm of octadecyl silylated silica gel for liquid chromatography. (Inertsil ODS-3C/N.5020-01732, S/N.1A7182193)
Column temperature: constant temperature around 35° C. Mobile phase A: About 3.67 g of potassium dihydrogen phosphate was dissolved in water to make 2700 mL, and 0.42 ml of phosphoric acid was added (pH 3.0). 300 mL of acetonitrile was added to this liquid to make a mobile phase A.
Mobile phase B: Acetonitrile Liquid transfer of mobile phase: The concentration ratio was controlled by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as follows.
The mobile phase A was 78 vol% and the mobile phase B was 22 vol% at 0 to 3 minutes after the injection.
3 to 30 minutes after the injection, the mobile phase A was changed to 78→22 vol% and the mobile phase B was changed to 22→78 vol%.
30 to 40 minutes after the injection, the mobile phase A was 22 vol% and the mobile phase B was 78 vol %.
40 to 41 minutes after the injection, the mobile phase A was changed to 22→78 vol% and the mobile phase B was changed to 78→22 vol%.
The mobile phase A was 22 vol% and the mobile phase B was 22 vol% 41 to 46 minutes after the injection.
Flow rate: 1 mL per minute
Area measurement range: from the peak of the solvent to 40 minutes after the injection The instrument used was a plastic test tube and syringe.
The results are shown in FIGS. 2A to 2D and Table 3.
また、本願実施例２では、ステアリン酸に加えて、Ｄ−マンニトールを含むことから、単層の錠剤として、アジルサルタンと、アムロジピン又はその塩とがその中に並存する場合であっても、図２Ｃ及び図２Ｄに示すように、アムロジピン由来の類縁物質及び不純物が、ステアリン酸を含まないものに比較して、顕著に低減することが確認された。
さらに、表３から明らかなように、実施例３では、ステアリン酸及びＤ−マンニトールに加えて、さらに抗酸化剤を含むことから、単層の錠剤として、アジルサルタンと、アムロジピン又はその塩とがその中に並存する場合であっても、アジルサルタン及びアムロジピン由来の類縁物質及び不純物が、より顕著に低減することが確認された。
In addition, in Example 2 of the present application, since D-mannitol is contained in addition to stearic acid, even if azilsartan and amlodipine or a salt thereof coexist therein, as a monolayer tablet, As shown in FIG. 2C and FIG. 2D, it was confirmed that the related substances and impurities derived from amlodipine were significantly reduced as compared with those containing no stearic acid.
Further, as is clear from Table 3, in Example 3, azirsartan and amlodipine or a salt thereof are obtained as a single-layer tablet because it contains an antioxidant in addition to stearic acid and D-mannitol. It was confirmed that the azilsartan and amlodipine-derived related substances and impurities were significantly reduced even when they coexisted therein.
本発明の医薬組成物は、製造時及び保存、流通過程においても、長期間にわたって安定性の確保を図ることができる。 The pharmaceutical composition of the present invention can ensure stability for a long period of time even during production, storage, and distribution.
Claims (8)
得られた造粒物と、アムロジピン又はその塩の粉末又は造粒物とを混合することを特徴とする医薬組成物の製造方法。 Stir and granulate azilsartan and stearic acid,
A method for producing a pharmaceutical composition, which comprises mixing the obtained granules with a powder or granules of amlodipine or a salt thereof.
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