JP2020040900A - Agent for inhibiting, preventing, and treating progress of kidney disease - Google Patents

Abstract

To provide a novel technique that can be used safely and conveniently and is particularly useful for inhibiting, preventing, and treating the progress of kidney disease.SOLUTION: The present invention relates to an agent for inhibiting, preventing, and treating the progress of kidney disease, an elevated blood pressure inhibitor for kidney disease patients, a blood indoxyl sulfate reduction agent, an indole adsorbent, a blood antioxidant, a blood phosphorus reduction agent, and a food and pharmaceutical containing at least one of these agents, containing Aphanothece sacrum-derived polysaccharides or pharmacologically acceptable salts thereof.SELECTED DRAWING: Figure 1

Description

本発明は、新規な腎臓病の進行抑制剤、予防剤、治療剤、および腎臓病患者用の血圧上昇抑制剤に関する。
また、本発明は、新規な血中インドキシル硫酸低下剤、インドール吸着剤、血中抗酸化剤、および血中リン低下剤に関する。
さらに、本発明は、これらの剤のいずれか１つを含む、食品および医薬品に関する。 The present invention relates to a novel agent for inhibiting progression of kidney disease, a prophylactic agent, a therapeutic agent, and an agent for suppressing blood pressure elevation for patients with kidney disease.
The present invention also relates to a novel blood indoxyl sulfate lowering agent, an indole adsorbent, a blood antioxidant, and a blood phosphorus lowering agent.
Furthermore, the present invention relates to foods and medicaments comprising any one of these agents.

腎臓は、血液をろ過して、老廃物、水分、電解質などを尿として***し、体に必要なものを再吸収することによって、血中の電解質のバランスを一定に保っている。これにより、細胞内外の水分を一定に保ち、神経の伝達、筋肉の収縮、止血などの生理機能を維持している。
腎機能が低下すると、本来***されるべき物質が***されず、代表的な腎機能障害の指標である血中クレアチニン濃度や血中尿素窒素値濃度が高値を示す。また、老廃物が体内に蓄積し、水分が体内に貯留し、電解質のバランスが崩れてしまう。
腎機能障害が進行している状態では、インドキシル硫酸、副甲状腺ホルモン、アルミニウムなどの***物質が体内に蓄積して、高値を示す。また、血中リン濃度が高値を示す。
腎機能障害が進行している初期の段階では、疲労感などの症状が現れ、これが進行すると、食欲不振、吐き気などの消化器症状、頭痛、注意力散漫などの神経系の症状が現れ、さらに進行すると、けいれんや意識障害などの症状が現れる。
また、尿量の減少により、むくみや血圧上昇の症状が現れる。
さらに、電解質のバランスが保てなくなることにより、血液が酸性に傾くアシドーシスを発症することがある。 The kidneys maintain a constant electrolyte balance in the blood by filtering blood, excreting waste products, water, electrolytes, and the like as urine, and reabsorbing what is needed by the body. This keeps the water inside and outside the cell constant, and maintains physiological functions such as nerve transmission, muscle contraction, and hemostasis.
When renal function declines, substances that should be excreted are not excreted, and blood creatinine concentration and blood urea nitrogen concentration, which are typical indicators of renal dysfunction, show high values. In addition, waste products accumulate in the body, water is stored in the body, and the balance of the electrolyte is lost.
In a state where renal dysfunction is progressing, uremic substances such as indoxyl sulfate, parathyroid hormone, and aluminum accumulate in the body and show high levels. In addition, the blood phosphorus concentration shows a high value.
In the early stages of renal dysfunction, symptoms such as fatigue appear, and when this progresses, gastrointestinal symptoms such as anorexia and nausea, nervous system symptoms such as headache, distraction, and more. As it progresses, symptoms such as cramps and impaired consciousness appear.
In addition, a decrease in urine volume causes swelling and an increase in blood pressure.
In addition, the loss of electrolyte balance may cause acidosis in which the blood becomes acidic.

腎臓病のうち、慢性腎臓病（Ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＫＤ）は、タンパク尿や血尿、画像診断などにより腎障害が存在する状態もしくは腎機能の指標の１つである糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下、またはその両方が、３ヶ月以上持続している状態である。
腎不全は、ＧＦＲがより低下した状態であり、大きく急性腎不全と慢性腎不全に分類される。
慢性腎不全は、慢性腎臓病が進行した状態であり、腎機能が正常時の３０％以下程度に低下した状態である。
慢性腎不全では、ヒトの腎臓の１つあたりに約１００万個あり、腎臓の基本単位であるネフロンそのものの機能の変化はほとんど見られないが、その数が減少していくため、腎臓全体のＧＦＲの低下が進行性を示す。この状態では、通常、腎機能が回復することはない。
また、腎機能がある程度低下した状態では、自覚症状は少なく、病状がかなり進行してから慢性腎不全が発覚することも少なくない。 Among kidney diseases, chronic kidney disease (CKD) is a condition in which renal disorders are present due to proteinuria, hematuria, diagnostic imaging, etc., or glomerular filtration rate (GFR), which is one of indicators of renal function. The decline, or both, is a condition that has persisted for more than 3 months.
Renal failure is a condition in which GFR is further reduced, and is largely classified into acute renal failure and chronic renal failure.
Chronic renal failure is a state in which chronic kidney disease has progressed, and a state in which renal function has decreased to about 30% or less of that in a normal state.
In chronic renal failure, there are about one million per human kidney, and there is little change in the function of nephron itself, which is the basic unit of the kidney. A decrease in GFR indicates progression. In this state, renal function does not usually recover.
In a state where renal function has been reduced to some extent, there are few subjective symptoms, and chronic renal failure is often detected after the progress of the disease state.

慢性腎臓病は、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧などの危険因子が引き金になって発症することがあるが、酸化ストレス疾患でもある。腎障害の進行には、活性酸素種（ＲＯＳ）の過剰産生に起因した酸化ストレスが重要な役割を果たしていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。
酸化ストレスは、血管平滑筋細胞の肥大や増殖、細胞間物質の遊走や調節に関わっており、動脈硬化症、血管再狭窄を引き起こす要因の１つと位置付けられている（非特許文献３、非特許文献４）。また、酸化ストレスは、心血管障害を介さずに、血圧を上昇させる要因の１つとなっていることも報告されている（非特許文献５）。 Chronic kidney disease can be triggered by risk factors such as diabetes, dyslipidemia, and hypertension, but is also an oxidative stress disease. It has been reported that oxidative stress caused by overproduction of reactive oxygen species (ROS) plays an important role in the progression of renal damage (Non-Patent Documents 1 and 2).
Oxidative stress is involved in hypertrophy and proliferation of vascular smooth muscle cells, migration and regulation of intercellular substances, and is regarded as one of the factors causing arteriosclerosis and vascular restenosis (Non-Patent Document 3, Non-Patent Document 3). Reference 4). It has also been reported that oxidative stress is one of the factors that increase blood pressure without involving cardiovascular disorders (Non-Patent Document 5).

***物質であるインドキシル硫酸は、腎不全の進行因子として証明されている（非特許文献６）。
慢性腎不全患者の血中インドキシル硫酸濃度は、健常者の血中インドキシル硫酸濃度と比較して、異常に高くなることが知られている。また、透析患者では、血中インドキシル硫酸濃度が正常時の１００倍近くまで増加することもある（非特許文献７）。
近年、インドキシル硫酸は血中の酸化ストレスと密接に関連し、生体内酸化促進効果を有することが、明らかになっている。
例えば、インドキシル硫酸が、尿細管上皮細胞やメサンギウム細胞において、活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を誘導することが報告されている（非特許文献８、非特許文献９）。
また、全身循環系においても、血中インドキシル硫酸の蓄積が、好中球活性化や内皮細胞内への取り込みによるＮＡＤＰＨオキシダ−ゼの活性化を介して、酸化ストレスを惹起していることが報告されている（非特許文献１０）。 Indoxyl sulfate, a uremic substance, has been proven as a progression factor for renal failure (Non-Patent Document 6).
It is known that the blood indoxyl sulfate concentration in patients with chronic renal failure is abnormally high as compared to the blood indoxyl sulfate concentration in healthy subjects. Also, in dialysis patients, the blood indoxyl sulfate concentration may increase to nearly 100 times that of normal (Non-Patent Document 7).
In recent years, it has been revealed that indoxyl sulfate is closely related to oxidative stress in blood and has an in vivo oxidation promoting effect.
For example, it has been reported that indoxyl sulfate induces the production of reactive oxygen species (ROS) in tubular epithelial cells and mesangial cells (Non-Patent Documents 8 and 9).
Also, in the systemic circulatory system, accumulation of blood indoxyl sulfate may cause oxidative stress through activation of NADPH oxidase by activation of neutrophils and endothelial cells. It has been reported (Non-Patent Document 10).

慢性腎臓病では、進行度にもよるが、健康管理、生活習慣の改善のほか、食事療法と薬物療法により、その改善が試みられる。
慢性腎不全では、腎臓移植を除いて根治的な治療法がないことから、その進行を遅らせることを目標として、より厳格な食事療法と薬物療法が採用される。
食事療法は、食餌中に含まれる、体内に蓄積して合併症を引きこす物質もしくはその原料となり得る物質の摂取量を減量する観点により行われ、例えば、タンパク質、塩分、カリウム、リンなどの摂取が制限される。
食事療法では、タンパク質制限によって、相対的に摂取カロリーが減少するため、油脂系を主体とした高カロリー食が適用されることもある。
よって、その食事は必ずしも美味しいものとはいえず、食事を取ること自体が苦痛になる場合がある。
また、カリウムやリンが多く含まれている野菜や果実の摂取が制限される場合も多い。
よって、慢性腎不全において食事療法を行う場合、食物繊維の摂取が不足し、慢性的な便秘の症状に悩まされる実態がある。
また、適切な量の水分の摂取は必要であるが、一般的には制限される場合が多い。 Depending on the degree of progression of chronic kidney disease, health management and lifestyle improvement, as well as dietary and pharmacotherapy treatments are attempted to improve it.
In chronic renal failure, there is no curative treatment except for kidney transplantation, so more rigorous diets and medications are used with the goal of slowing the progression.
Diet therapy is performed from the viewpoint of reducing the amount of substances contained in the diet that accumulate in the body and cause complications or substances that can be a raw material thereof.For example, intake of protein, salt, potassium, phosphorus, etc. Is limited.
In diets, high calorie diets mainly based on fats and oils are sometimes applied because the calorie intake is relatively reduced due to protein restriction.
Therefore, the meal is not always delicious, and eating the meal itself may be painful.
In addition, the intake of vegetables and fruits that are high in potassium and phosphorus is often restricted.
Therefore, when dieting is performed for chronic renal failure, there is a situation in which the intake of dietary fiber is insufficient, and chronic constipation symptoms are caused.
In addition, it is necessary to consume an appropriate amount of water, but in general it is often restricted.

慢性腎不全における薬物療法は、その進行を遅らせること、合併症を改善する観点により行われる。
薬物療法では、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、抗血小板薬、抗凝固薬などの腎機能障害の原因を治療する薬、レニンアンジオテンシン系阻害薬などの腎機能を保護する薬、高血圧症治療薬、脂質異常症治療薬、高尿酸血症治療薬などの危険因子に対する薬、エリスロポエチン製剤、カリウム吸着剤、重炭酸ナトリウム、経口吸着炭、活性型ビタミンＤ_３、リン吸着薬などの腎臓の働きを補う薬などが用いられる。 Pharmacotherapy for chronic renal failure is performed from the viewpoint of slowing the progress and improving complications.
Drugs that treat renal dysfunction such as corticosteroids, immunosuppressants, antiplatelet drugs, and anticoagulants, drugs that protect renal function such as renin-angiotensin inhibitors, drugs for treating hypertension, supplement lipid lowering agents, drugs for risk factors such hyperuricemia therapeutic agent, erythropoietin, potassium adsorbents, sodium bicarbonate, oral adsorptive carbon, activated vitamin D _3, the function of the kidneys, such as phosphate binders agent Drugs and the like are used.

慢性腎不全の状態が進行し、尿量の減少や***の症状が現れ、腎機能が極度に低下した末期腎不全の状態になると、それまでの治療では生命の維持が難しくなる。また、腎臓移植以外に根治的な治療法がなく、通常、血液透析や腹膜透析の透析療法を採用しなければならなくなる。   When chronic renal failure progresses, urinary volume decreases and uremic symptoms appear, and end-stage renal failure, in which renal function is extremely reduced, it is difficult to maintain life with conventional treatment. In addition, there is no curative treatment other than kidney transplantation, and dialysis therapy such as hemodialysis or peritoneal dialysis must be usually employed.

現在、日本国内には、約３０万人以上の末期腎不全患者が存在しており、その数は増加の一途をたどっている。
末期腎不全に採用される透析療法は、患者に大きな負担がかかる。
また、その医療費も高く、日本国内の医療費全体の約５％を占めている。
よって、腎障害の予防、腎臓に回復能力がある段階で慢性腎臓病を適切に管理して腎不全へ進行を抑制する、または透析療法の導入を抑制もしくは遅延させるような予防的医療が、生活の質（ＱＯＬ）の向上だけでなく、医療経済的な観点からも重要である。 At present, there are about 300,000 or more end-stage renal failure patients in Japan, and the number is steadily increasing.
The dialysis therapy used for end-stage renal failure places a heavy burden on patients.
In addition, medical expenses are high, accounting for about 5% of the total medical expenses in Japan.
Therefore, preventive medicine, such as prevention of renal failure, appropriate management of chronic kidney disease when the kidney has the ability to recover, to suppress progression to renal failure, or suppression or delay of introduction of dialysis therapy, This is important not only for improving the quality of life (QOL), but also for medical economics.

慢性腎不全の進行を抑制する医薬品として、***物質を経口吸着炭に吸着させて体外に排出する「クレメジン（登録商標）」がある。
この経口吸着炭は、高純度の多孔性球状活性炭からなり、腸管で産生される***物質および消化管に分泌される***物質を吸着し、糞便とともに体外に***される。この作用により、慢性腎不全における***の症状を改善し、透析の導入を遅延させることができる。
また、この医薬品は、通常の医薬品と比較すると、その服用量が多いことが知られている。 As a drug for suppressing the progress of chronic renal failure, there is "Kremezin (registered trademark)" which adsorbs a uremic substance to oral adsorbent charcoal and excretes it outside the body.
This oral adsorbed carbon is made of high-purity porous spherical activated carbon, adsorbs uremic substances produced in the intestinal tract and uremic substances secreted in the gastrointestinal tract, and is excreted with feces outside the body. This action can improve the symptoms of uremic in chronic renal failure and delay the introduction of dialysis.
In addition, it is known that the dose of this drug is larger than that of a normal drug.

経口吸着炭に対して、代替可能性のある素材として、キトサンが提案されている（特許文献１）。
特許文献１では、腎不全モデルラットを用いた動物試験において、キトサンを投与することにより、腎不全症状の改善が認められたことが記載されている。
また、キトサンは、従来の経口吸着炭と比べると、服用しやすいことが記載されている。 Chitosan has been proposed as a material that can be substituted for oral adsorbed carbon (Patent Document 1).
Patent Document 1 describes that in an animal test using a renal failure model rat, administration of chitosan improved renal failure symptoms.
It also describes that chitosan is easier to take than conventional oral adsorbed charcoal.

経口吸着炭に対して、代替可能性のある別の素材として、ユーグレナ由来のパラミロンが提案されている（特許文献２）。
パラミロンは、ユーグレナの中にパラミロン粒子として存在する、β１，３−グルカンであり、セルロースに類似する直鎖状の多糖である。
特許文献２では、慢性腎不全患者における臨床試験において、パラミロン粒子を投与することにより、腎不全疾患の進行を抑制したことが記載されている。
また、パラミロンは、従来の経口吸着炭と比べると、服用しやすいことが記載されている。 Euglena-derived paramylon has been proposed as another material that can be substituted for oral adsorbed carbon (Patent Document 2).
Paramylon is a β1,3-glucan, which exists as a paramylon particle in Euglena, and is a linear polysaccharide similar to cellulose.
Patent Literature 2 describes that in a clinical test in a patient with chronic renal failure, administration of paramylon particles suppressed progression of a renal failure disease.
Further, it is described that paramylon is easier to take than conventional oral adsorbed carbon.

特開２０１４−２４８１７号公報JP 2014-24817 A 国際公開ＷＯ２０１６／０５２５０９号International Publication WO2016 / 052509

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従来の経口吸着炭を有効成分とする医薬品により、慢性腎臓病の進行を抑制する治療効果が望める。
しかしながら、現在使用されている医薬品は、通常、成人は、１日６ｇ（２００ｍｇカプセルとして３０カプセル、または２ｇ／包の顆粒製剤として３包）を３回に分割して服用する必要があり、通常の医薬品と比較すると服用量が多く、患者の負担が大きい問題がある。
また、この経口吸着炭は黒色の不溶性物質であり、歯に吸着すると目立ってしまう。
これらは、患者のＱＯＬを低下させる要因になり得る。 A therapeutic effect that suppresses the progress of chronic kidney disease can be expected with a medicine containing conventional oral adsorbed carbon as an active ingredient.
However, currently used pharmaceuticals usually require an adult to take 6 g (30 capsules as 200 mg capsules or 3 capsules as a 2 g / package granule) in three divided doses a day. There is a problem that the dosage is large and the burden on the patient is large as compared with other pharmaceutical products.
In addition, this oral adsorbed carbon is a black insoluble substance, and becomes noticeable when adsorbed on teeth.
These can be factors that lower the patient's QOL.

特許文献１に記載のキトサンが、従来の経口吸着炭の代替物になる可能性がある。
しかしながら、キトサンは不溶性の物質であり、懸濁して飲むとザラツキ感があり、摂取しにくい場合がある。摂取しやすい形状に加工することも提案されているが、加工に伴い、各種の添加物を加えなければならず、全体としての服用量が増えてしまう可能性がある。
また、キトサンは不溶性の物質であるため、製剤の剤形によっては、成形に際して、取り扱い性が良くない場合がある。 Chitosan described in Patent Document 1 may be a substitute for conventional oral adsorbed carbon.
However, chitosan is an insoluble substance, and when suspended and drunk, there is a feeling of roughness and it may be difficult to take it. It has also been proposed to process it into a shape that is easy to ingest, but with the processing, various additives must be added, which may increase the overall dose.
In addition, since chitosan is an insoluble substance, it may not be easy to handle during molding depending on the dosage form of the preparation.

特許文献２に記載のユーグレナ由来のパラミロンが、従来の経口吸着炭の代替物になる可能性がある。
しかしながら、パラミロン粒子もまた、キトサンと同様に不溶性の物質である。懸濁してのむとザラツキ感があり摂取しにくい可能性がある。種々の形状に加工することが提案されているが、加工に伴い、各種の添加物を加えなければならず、全体としての服用量が増えてしまう可能性がある。
また、パラミロン粒子は不溶性の物質であるため、製剤の剤形によっては、成形に際して、取り扱い性が良くない場合がある。
特許文献２には、パラミロン粒子を化学的もしくは物理的に処理して水溶性パラミロンを調製することが記載されているが、可溶化において、さらなる加工工程が必要となる。
また、特許文献２には、溶解性が全く異なる水溶性のパラミロンの作用についての記載がない。 Euglena-derived paramylon described in Patent Document 2 may be a substitute for conventional oral adsorbed carbon.
However, paramylon particles, like chitosan, are also insoluble substances. Suspension may give a rough feeling and may be difficult to take. Although processing into various shapes has been proposed, various additives must be added with the processing, and there is a possibility that the overall dose may increase.
Further, since paramylon particles are insoluble substances, they may not be easy to handle during molding depending on the dosage form of the preparation.
Patent Literature 2 describes that paramylon particles are chemically or physically treated to prepare water-soluble paramylon, but further processing steps are required for solubilization.
Further, Patent Document 2 does not describe the action of water-soluble paramylon having completely different solubility.

腎臓病の進行により、患者のＱＯＬが低下する。
また、末期腎不全における、透析療法の導入により、患者のＱＯＬは著しく低下する。
さらに、腎臓病における、薬物療法や透析療法には、高額な医療費がかかる。
このような状況に対して、慢性腎臓病患者のみならず、腎機能の低下を予防したい人、腎障害を予防したい人、腎障害が気になる人は、将来的な不安を抱いている。
また、このような人達は、腎障害や腎機能の低下に対して適用可能な、さらなる選択肢を望んでいる。 With the progression of kidney disease, the patient's QOL decreases.
In addition, the introduction of dialysis therapy in end-stage renal failure significantly reduces the patient's QOL.
In addition, pharmacotherapy and dialysis for kidney disease require high medical costs.
Under such circumstances, not only patients with chronic kidney disease, but also those who want to prevent a decrease in renal function, those who want to prevent renal impairment, and those who are worried about renal impairment have future anxiety.
They also want more options that can be applied to renal impairment and reduced renal function.

本発明は、このような実情に鑑みてなされたものであり、安全かつ簡便に利用でき、腎臓病の進行抑制、予防、または治療に特に有用な、新規な技術を提供することを目的とする。   The present invention has been made in view of such circumstances, and it is an object of the present invention to provide a novel technique that can be used safely and simply and is particularly useful for suppressing, preventing, or treating progression of kidney disease. .

本発明者らは、安全かつ簡便に利用でき、腎臓病の進行抑制、予防、または治療に有用な、新規な技術を提供することを目的として、鋭意検討を行った。
その結果、スイゼンジノリより抽出した水溶性多糖体を経口摂取することにより、腎機能が低下した生体において、腎機能障害の指標となる種々の物質の濃度の改善できることを見出した。
また、この水溶性多糖体が、インドキシル硫酸の前駆体であるインドールを直接的に吸着することを見出した。
本発明は、このような知見に基づいて完成されたものであり、以下の構成を含む。 The present inventors have conducted intensive studies for the purpose of providing a novel technique that can be used safely and simply and is useful for suppressing, preventing, or treating the progression of kidney disease.
As a result, it has been found that by orally ingesting a water-soluble polysaccharide extracted from Suiseninori, it is possible to improve the concentration of various substances that are indicators of renal dysfunction in a living body with reduced renal function.
Further, they have found that this water-soluble polysaccharide directly adsorbs indole, which is a precursor of indoxyl sulfate.
The present invention has been completed based on such knowledge, and includes the following configurations.

（構成１）
スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、腎臓病の進行抑制剤。 (Configuration 1)
An agent for inhibiting the progression of kidney disease, comprising a polysaccharide derived from Lentinula or a pharmacologically acceptable salt thereof.

（構成２）
スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩の摂取量が１日あたり、１．０〜３．０ｇであることを特徴とする、構成１に記載の腎臓病の進行抑制剤。 (Configuration 2)
2. The renal disease progression inhibitor according to Configuration 1, wherein the amount of intake of the polysaccharide derived from Lentinula or a pharmacologically acceptable salt thereof is 1.0 to 3.0 g per day.

（構成３）
上記腎臓病が、腎不全である、構成１または２に記載の腎臓病の進行抑制剤。 (Configuration 3)
3. The agent for suppressing progression of kidney disease according to Configuration 1 or 2, wherein the kidney disease is renal failure.

（構成４）
上記腎臓病が、慢性腎臓病である、構成１または２に記載の腎臓病の進行抑制剤。 (Configuration 4)
3. The agent for suppressing progression of kidney disease according to Configuration 1 or 2, wherein the kidney disease is chronic kidney disease.

（構成５）
スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、腎臓病患者用の血圧上昇抑制剤。 (Configuration 5)
An antihypertensive agent for renal disease patients, which comprises a polysaccharide derived from Lentinol or a pharmacologically acceptable salt thereof.

（構成６）
スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、腎臓病の予防剤または治療剤。 (Configuration 6)
A preventive or therapeutic agent for kidney disease, comprising a polysaccharide derived from Suiseninori or a pharmacologically acceptable salt thereof.

（構成７）
スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、血中インドキシル硫酸低下剤。 (Configuration 7)
A blood indoxyl sulfate-lowering agent, comprising a polysaccharide derived from Suiseninori or a pharmacologically acceptable salt thereof.

（構成８）
スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、インドール吸着剤。 (Configuration 8)
An indole adsorbent, which comprises a polysaccharide derived from Suiseninori or a pharmacologically acceptable salt thereof.

（構成９）
スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、血中抗酸化剤。 (Configuration 9)
A blood antioxidant, which comprises a polysaccharide derived from Suiseninori or a pharmacologically acceptable salt thereof.

（構成１０）
スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、血中リン低下剤。 (Configuration 10)
A blood phosphorus-lowering agent, comprising a polysaccharide derived from Lentinula or a pharmacologically acceptable salt thereof.

（構成１１）
構成１〜１０のいずれか１つに記載の剤を含むことを特徴とする、腎臓病の進行抑制用食品、腎臓病の予防用食品、腎臓病の治療用食品、腎臓病患者用の血圧上昇抑制用食品、血中インドキシル硫酸低下用食品、インドール吸着用食品、血中抗酸化用食品、または血中リン低下用食品。 (Configuration 11)
A food for suppressing the progress of kidney disease, a food for preventing kidney disease, a food for treating kidney disease, and an increase in blood pressure for kidney disease patients, comprising the agent according to any one of the constitutions 1 to 10. Food for control, food for lowering blood indoxyl sulfate, food for indole adsorption, food for blood antioxidant, or food for lowering blood phosphorus.

（構成１２）
構成１〜１０のいずれか１つに記載の剤を含むことを特徴とする、腎臓病の進行抑制用医薬品、腎臓病の予防用医薬品、腎臓病の治療用医薬品、腎臓病患者用の血圧上昇抑制用医薬品、血中インドキシル硫酸低下用医薬品、インドール吸着用医薬品、血中抗酸化用医薬品、または血中リン低下用医薬品。 (Configuration 12)
A medicament for suppressing the progress of kidney disease, a medicament for preventing kidney disease, a medicament for treating kidney disease, and an increase in blood pressure for kidney disease patients, comprising the agent according to any one of the constitutions 1 to 10. Drugs for control, drugs for lowering blood indoxyl sulfate, drugs for indole adsorption, drugs for blood antioxidants, or drugs for lowering blood phosphorus.

本発明によれば、安全かつ簡便に利用できる、腎臓病の進行抑制、予防、または治療に特に有用な、新規な技術が提供される。
また、新規な血中インドキシル硫酸低下剤、インドール吸着剤、血中抗酸化剤、および血中リン低下剤が提供される。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the novel technique which is safe and easy to use and which is especially useful for suppressing, preventing or treating progression of kidney disease is provided.
Also provided are novel blood indoxyl sulfate lowering agents, indole adsorbents, blood antioxidants, and blood phosphorus lowering agents.

腎不全モデルラットにスイゼンジノリ由来多糖体を投与し、４週間後の血中クレアチニン（Ｃｒ）濃度を測定した結果を示すグラフである。It is a graph which shows the result of having administered the polysaccharide derived from a watermelon swallowtail to a renal failure model rat, and measuring the blood creatinine (Cr) concentration after 4 weeks. 腎不全モデルラットにスイゼンジノリ由来多糖体を投与し、４週間後の血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度を測定した結果を示すグラフである。It is a graph which shows the result of having administered the polysaccharide derived from a watermelon laver to a renal failure model rat, and measuring the blood urea nitrogen (BUN) concentration after 4 weeks. 腎不全モデルラットにスイゼンジノリ由来多糖体を投与し、４週間後の血中インドキシル硫酸（ＩＳ）濃度を測定した結果を示すグラフである。It is a graph which shows the result of having administered the polysaccharide derived from a watermelon laver to a renal failure model rat, and measuring the blood indoxyl sulfate (IS) concentration after 4 weeks. 腎不全モデルラットにスイゼンジノリ由来多糖体を投与し、４週間後の血中抗酸化能（ＰＡＯ（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉ ｏｘｉｄａｎｔ））を測定した結果を示すグラフである。It is a graph which shows the result of having administered the polysaccharide derived from a watermelon laver to a renal failure model rat, and measuring the blood antioxidant capacity (PAO (potential antioxidant)) after 4 weeks. 腎不全モデルラットにスイゼンジノリ由来多糖体を投与し、４週間後の血中リン（Ｐ）濃度を測定した結果を示すグラフである。It is a graph which shows the result of having administered the polysaccharide derived from a watermelon laver to a renal failure model rat, and measuring the blood phosphorus (P) concentration after 4 weeks. 腎不全モデルラットにスイゼンジノリ由来多糖体を投与し、４週間後の平均血圧（ＭＢＰ）を測定した結果を示すグラフである。It is a graph which shows the result of having administered the polysaccharide derived from a watermelon laver to a renal failure model rat, and measuring the mean blood pressure (MBP) after 4 weeks. 腎不全モデルラットにスイゼンジノリ由来多糖体を投与し、１／Ｃｒの経時変化を表したグラフである。It is the graph which showed the time-dependent change of 1 / Cr which administered the polysaccharide derived from a watermelon swallowtail to a renal failure model rat. スイゼンジノリ由来多糖体のインドール吸着率を測定した結果を示すグラフである。It is a graph which shows the result of having measured the indole adsorption rate of the polysaccharide derived from a watermelon swallowtail.

以下、本発明の実施形態について、例示的に説明する。当分野における通常の知識を有する者であれば、本発明の技術的思想内において、本発明を変形や改良することが可能である。また、本発明の単純な変形または変更は、いずれも本発明の範囲に属するものである。よって、以下に記載する実施形態は、本発明の範囲を限定する趣旨のものではない。   Hereinafter, embodiments of the present invention will be illustratively described. Those skilled in the art can modify and improve the present invention within the technical concept of the present invention. In addition, any simple modifications or changes of the present invention belong to the scope of the present invention. Therefore, the embodiments described below are not intended to limit the scope of the present invention.

本明細書で「約」というときは、四捨五入してその数値になる範囲を含む意味である。
また、本明細書で、「Ａ〜Ｂ」というときは、下限としてＡを含み、上限としてＢを含む意味である。 In this specification, the term “about” includes a range including a value obtained by rounding off.
Further, in this specification, “A to B” means that the lower limit includes A and the upper limit includes B.

（スイゼンジノリ由来多糖体）
本発明に用いるスイゼンジノリ由来多糖体は、日本固有の食用藍藻であるスイゼンジノリ（Ａｐｈａｎｏｔｈｅｃｅ ｓａｃｒｕｍ）から抽出できる硫酸化多糖類である。
スイゼンジノリは、多数のマユ型（大きさ：３．５〜４．０μｍ×６〜７μｍ）の単細胞が寒天質の中に埋没する状態で群体を形成する淡水性藍藻類であり、九州地方の熊本県、福岡県にのみ生育が確認されている。 (Polysaccharide derived from watermelon)
The polysaccharide derived from water liquorice used in the present invention is a sulfated polysaccharide that can be extracted from Aphanothece sacrum, which is a food cyanobacterium unique to Japan.
Suisenjinori is a freshwater cyanobacterium that forms a colony in which a large number of single cells of the cocoon type (size: 3.5 to 4.0 μm × 6 to 7 μm) are buried in agar, and is known as Kumamoto in the Kyushu region. Growth is confirmed only in the prefectures and Fukuoka prefecture.

１つの実施態様において、スイゼンジノリ由来多糖体は、サクラン（Ｓａｃｒａｎ）である。
サクランは、スイゼンジノリから抽出される超高分子多糖体である。サクランは、多くの硫酸基とカルボキシ基、アミノ基を有する両性電解質である。
サクランの平均分子量は、一般には約２９００万と報告されている。
また、サクランは溶液中で濃度に応じて分子構造が変化し、低濃度領域ではナノメートルサイズの粒子状で存在するが、濃度の上昇に伴い、サクラン分子鎖が互いに相互作用し、液晶構造を形成する。 In one embodiment, the polysaccharide derived from Lentinus edulis is Sacran.
Sacran is an ultra-high molecular weight polysaccharide extracted from Lentinus edulis. Sacran is an amphoteric electrolyte having many sulfate groups, carboxy groups, and amino groups.
The average molecular weight of sacran is generally reported to be about 29 million.
Sacran changes its molecular structure in solution according to its concentration, and exists in the form of nanometer-sized particles in the low-concentration region.However, as the concentration increases, the sacran molecular chains interact with each other to change the liquid crystal structure. Form.

サクランは、ヘキソース構造を持つ糖構造体およびペントース構造を持つ糖構造体がα−グリコシド結合またはβ−グリコシド結合により直鎖状または分岐鎖状に連結した糖鎖ユニットの繰り返し構造を持ち、この糖鎖ユニットが糖構造体として硫酸化ムラミン酸を含み、かつ、この糖鎖ユニットにおいては、水酸基１００個当たり２．７個以上の水酸基が硫酸化され、あるいは全元素中で硫黄元素が１．５重量％以上を占める糖誘導体を含むことに特徴を有する。   Sacran has a repeating structure of a sugar chain unit in which a sugar structure having a hexose structure and a sugar structure having a pentose structure are linked in a linear or branched chain by α-glycoside bonds or β-glycoside bonds. The chain unit contains sulfated muramic acid as a sugar structure, and in this sugar chain unit, 2.7 or more hydroxyl groups are sulfated for every 100 hydroxyl groups, or 1.5% of the sulfur elements in all the elements. It is characterized in that it contains a sugar derivative which accounts for at least% by weight.

サクランは、糖構造体として硫酸化ムラミン酸を含み、かつ、少なくとも下記式：   Sacran contains sulfated muramic acid as a sugar structure and has at least the following formula:

（式はヘキソースと、ヘキソースと、Ｎ−アセチルムラミン酸との３糖構造であることを示し、Ｒ、Ｒ’は糖を示し、式中の任意の−ＯＨが−ＯＳＯ_３またはＯＣＨ_３となっているものを含む。）で示される配列を持つ３糖構造と、下記（１）〜（６）に列挙する配列：
（１）ヘキソースと、キシロースまたはアラビノースであるペントースとの２糖構造、
（２）ヘキソースと、フコースまたはラムノースであるデオキシヘキソースとの２糖構造、
（３）ペントースと、ペントースとの２糖構造、
（４）ペントースとデオキシヘキソースとの２糖構造、
（５）ヘキソサミンとヘキソサミンとの２糖構造、
（６）グルクロン酸またはガラクツロン酸であるウロン酸と、デオキシヘキソースとの２糖構造、
を持つ２糖構造の全てを含む糖誘導体である。

(The formula shows that it is a trisaccharide structure of hexose, hexose, and N-acetylmuramic acid, R and R ′ each represent a sugar, and any —OH in the formula represents —OSO ₃ or OCH ₃ . And a sequence listed in the following (1) to (6):
(1) a disaccharide structure of hexose and pentose which is xylose or arabinose,
(2) a disaccharide structure of hexose and deoxyhexose which is fucose or rhamnose;
(3) pentose and a disaccharide structure of pentose,
(4) disaccharide structure of pentose and deoxyhexose,
(5) a disaccharide structure of hexosamine and hexosamine,
(6) a disaccharide structure of uronic acid, which is glucuronic acid or galacturonic acid, and deoxyhexose;
Is a sugar derivative containing all of the disaccharide structures having

スイゼンジノリからサクランを抽出する方法の一例は、例えば、国際公開ＷＯ２００８／０６２５７４号に記載されている。
例えば、８０℃の０．１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液にスイゼンジノリを入れて数時間攪拌することによってスイゼンジノリからサクランを抽出できる。
また、他の一例としては、スイゼンジノリの水分散液をオートクレーブ中において１３５℃で３０分間加熱することによってスイゼンジノリからサクランを抽出できる。
抽出されたサクランは、遠心分離、ろ過、アルコール洗浄などによって精製してもよい。また、スイゼンジノリからサクランを抽出する前に、スイゼンジノリを凍結した後、融解させ、その後に色素を除去する工程を行ってもよい。
このように、サクランは、酸性多糖類であり、アルカリ溶液を用いることでスイゼンジノリから抽出できる。スイゼンジノリから抽出されるサクランは、例えば、グリーンサイエンス・マテリアル（株）から入手することができる。 An example of a method for extracting sacran from water lily is described in International Publication WO 2008/062574, for example.
For example, sacran can be extracted from water maize by adding water maize to a 0.1N-NaOH aqueous solution at 80 ° C. and stirring for several hours.
Further, as another example, sacran can be extracted from water lozenges by heating an aqueous dispersion of water loom in an autoclave at 135 ° C. for 30 minutes.
The extracted sacran may be purified by centrifugation, filtration, washing with alcohol, or the like. In addition, before extracting sacran from the water lily, it may be possible to freeze and then thaw the water lily and then remove the pigment.
As described above, sacran is an acidic polysaccharide, and can be extracted from watermelon by using an alkaline solution. Sacran extracted from Suisenjinori can be obtained, for example, from Green Science Materials Co., Ltd.

本発明に用いるスイゼンジノリ由来多糖体は、スイゼンジノリから常法に従って抽出されるものであれば特に制限がなく、後述の低分子化の処理を施さない場合、好ましくは平均分子量が５００万以上、より好ましくは平均分子量が１０００万以上、さらに好ましくは、サクランのような平均分子量が２０００万以上の硫酸化多糖類である。   The watermelon polysaccharide used in the present invention is not particularly limited as long as it is extracted from watermelon paste in accordance with a conventional method, and when not subjected to the treatment for depolymerization described below, preferably has an average molecular weight of 5,000,000 or more, more preferably Is a sulfated polysaccharide having an average molecular weight of 10,000,000 or more, more preferably 20,000,000 or more, such as sacran.

本発明に用いるスイゼンジノリ由来多糖体として、サクランのような超高分子多糖体を低分子量化したもの（以下、単に「多糖体低分子化物」ということがある）を用いることができる。
本発明に用いる多糖体低分子化物とは、均一な多糖体から構成されてもよく、また種々の多糖体の混合物から構成されてもよいが、通常は、天然のサクランから調製されるので種々の多糖体の混合物からなる。
サクランを低分子量化する方法としては、例えば、酸性条件化で加熱処理することによる酸加水分解等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
また、サクランの低分子量化物（多糖体低分子化物）は、任意の方法にて、例えばこれに限定されないがゲル濾過クロマトグラフィーを用いて、特定の分子量のものを分画して用いることもできる。 As the polysaccharide derived from Suiseninori used in the present invention, a product obtained by reducing the molecular weight of an ultrahigh molecular weight polysaccharide such as sacran (hereinafter sometimes simply referred to as “polysaccharide low molecular weight product”) can be used.
The low molecular weight polysaccharide used in the present invention may be composed of a uniform polysaccharide, or may be composed of a mixture of various polysaccharides. Consisting of a mixture of polysaccharides.
Examples of a method for reducing the molecular weight of sacran include, but are not limited to, acid hydrolysis by heat treatment under acidic conditions.
In addition, the low molecular weight product of sacran (polysaccharide low molecular weight product) can be used by fractionating a specific molecular weight product by an arbitrary method, for example, but not limited to, gel filtration chromatography. .

本発明に用いる多糖体低分子化物は、スイゼンジノリ由来のサクランなどの超高分子多糖体に低分子化処理をして得ることができる多糖体であって、重量平均分子量が、約１万以上、好ましくは約２万以上、より好ましくは約５万以上の硫酸化糖を含む多糖体、またはそれと同等の構造を持つ多糖体、さらには、多糖体から常法により得られる各種誘導化物（例えば、多糖体の塩誘導体）である。ここでいう重量平均分子量は、常法により測定することができ、例えば、ゲル濾過クロマトグラフィーを用いて測定することができる。   The low molecular weight polysaccharide used in the present invention is a polysaccharide that can be obtained by subjecting an ultra-high molecular weight polysaccharide such as sacran derived from watermelon paste to low molecular weight treatment, and has a weight average molecular weight of about 10,000 or more, Preferably, about 20,000 or more, more preferably about 50,000 or more polysaccharides containing sulfated saccharides, or polysaccharides having a structure equivalent thereto, and various derivatized products obtained from the polysaccharides by ordinary methods (for example, Polysaccharide salt derivative). The weight average molecular weight mentioned here can be measured by a conventional method, for example, by using gel filtration chromatography.

本発明に用いる多糖体低分子化物の重量平均分子量が、例えば、約１万以上とは、用いる多糖体低分子化物を任意の重量分子量を測定する方法（例えば、ゲル濾過クロマトグラフィー）で測定した場合に、その分布から求められる（重量）平均分子量が、約１万以上であるスイゼンジノリ由来の多糖体の混合物であればよく、それら全ての多糖体を含む意味で用いられる。   The weight average molecular weight of the low molecular weight polysaccharide used in the present invention, for example, about 10,000 or more, was measured by a method for measuring the weight molecular weight of the low molecular weight polysaccharide used (for example, gel filtration chromatography). In this case, a mixture of polysaccharides derived from watermelon swollen having a (weight) average molecular weight determined from the distribution of about 10,000 or more may be used, and the term is used to include all such polysaccharides.

本発明の多糖体低分子化物は、重量平均分子量の他、平均糖数でも表すことができる（かかる場合は、単糖の重量平均分子量を約１８０と推定することができる）。
すなわち、本発明の多糖体低分子化物は、上記サクランから得ることができる多糖体であって、平均糖数のが、約５０以上、好ましくは約１００以上、より好ましくは約２５０以上の硫酸化糖を含む多糖体、またはそれと同等の構造を持つ多糖体、さらには、多糖体から常法により得られる各種誘導化物（例えば、多糖体の塩誘導体）である。
ここでいう平均糖数とは、糖誘導体の大きさを、それを構成する糖の数に換算して表したものである。例えば、平均糖数が１０^４の糖誘導体から構成される、本発明に用いるスイゼンジノリ由来多糖体であるサクランから得られる多糖体の誘導物（サクラン誘導物）とは、約１０^３〜約１０^５の間の糖数を有する糖誘導体の集合体（１０^４オーダーの糖数（つまり、糖数万〜十万）の誘導体を中心にして分布する）からなるサクラン誘導物を意味し、平均糖数が１０^３の糖誘導体から構成されるサクラン誘導物とは、約１０^２〜約１０^４の間の糖数を有する糖誘導体の集合体（１０^３オーダーの糖数（つまり、糖数千〜万）の誘導体を中心にして分布する）からなるサクラン誘導物を意味し、平均糖数が１０^２の糖誘導体から構成されるサクラン誘導物とは、約１０^１〜約１０^３の間の糖数を有する糖誘導体の集合体（１０^２オーダーの糖数（つまり、糖数百〜千）の誘導体を中心にして分布する）からなるサクラン誘導物を意味する。 The low molecular weight polysaccharide of the present invention can be represented by the average number of sugars in addition to the weight average molecular weight (in such a case, the weight average molecular weight of the monosaccharide can be estimated to be about 180).
That is, the low molecular weight polysaccharide of the present invention is a polysaccharide obtainable from the above-mentioned sacran, and has an average sugar number of about 50 or more, preferably about 100 or more, more preferably about 250 or more. It is a polysaccharide containing a sugar, a polysaccharide having a structure equivalent thereto, and various derivates obtained from the polysaccharide by a conventional method (for example, a salt derivative of the polysaccharide).
Here, the average number of sugars is a value obtained by converting the size of a sugar derivative into the number of sugars constituting the sugar derivative. For example, a derivative of a polysaccharide (sacran derivative) obtained from sacran, which is a polysaccharide derived from Suiseninori used in the present invention, which is composed of a sugar derivative having an average number of sugars of 10 ⁴ , is about 10 ³ to about 10 ^5. collection of sugar derivative having a number sugar between (10 ⁴ order of number sugars (i.e., around the sugar derivatives several tens of thousand-hundred thousand) distributions) means confusion induction composed of number average sugar Is a derivative of sacran composed of 10 ³ sugar derivatives, which is an aggregate of sugar derivatives having a number of sugars of about 10 ² to about 10 ⁴ (the number of sugars on the order of 10 ³ (that is, thousands to 10,000 sugars). )), Which means that the sacran derivative is composed of sugar derivatives having an average number of sugars of 10 ² , and the number of sugars between about 10 ¹ to about 10 ³ collection of sugar derivative having a (10 ² orders It refers to the number of sugar (i.e., glucose several hundred to 1000) confusion induction consisting of derivatives distributed around the).

上記の同等の糖構造を有する多糖体とは、一例としては、糖構造体として硫酸化ムラミン酸を含み、かつ、少なくとも下記式：   The polysaccharide having the same sugar structure as described above includes, for example, a sulfated muramic acid as a sugar structure and at least the following formula:

（ここで、Ｒ、Ｒ’は糖を示し、式中の任意の−ＯＨは、−ＯＳＯ_３または−ＯＣＨ_３に置換されてもよい。）に示す配列を持つ３糖構造と、下記（１）〜（６）で表される２糖構造：
（１）ヘキソースと、キシロースまたはアラビノースであるペントースとの２糖構造、
（２）ヘキソースと、フコースまたはラムノースであるデオキシヘキソースとの２糖構造、
（３）ペントースとペントースとの２糖構造、
（４）ペントースとデオキシヘキソースとの２糖構造、
（５）ヘキソサミンとヘキソサミンとの２糖構造、および
（６）グルクロン酸またはガラクツロン酸であるウロン酸と、デオキシヘキソースとの２糖構造、
の少なくとも１つ以上、または全てを含む糖誘導体である。

(Where R and R ′ each represent a saccharide, and any —OH in the formula may be replaced with —OSO ₃ or —OCH ₃ ), and the following (1) ) To disaccharide structures represented by (6):
(1) a disaccharide structure of hexose and pentose which is xylose or arabinose,
(2) a disaccharide structure of hexose and deoxyhexose which is fucose or rhamnose;
(3) disaccharide structure of pentose and pentose,
(4) disaccharide structure of pentose and deoxyhexose,
(5) a disaccharide structure of hexosamine and hexosamine, and (6) a disaccharide structure of uronic acid, which is glucuronic acid or galacturonic acid, and deoxyhexose,
Is a sugar derivative containing at least one or all of the above.

所望の重量平均分子量を有する多糖体低分子化物は、例えば、サクランから公知の方法を組み合わせて得ることができる。
例えば、酸性条件下で加熱処理して酸加水分解することにより得ることができる。あるいは、公知の糖鎖の切断方法、例えば酵素を用いて糖鎖をランダムに切断し、所望の重量平均分子量を有する糖誘導体の混合物を分子量に基づいて単離できる。
サクランの糖鎖を切断可能な酵素としては、例えば、β−ガラクトシダーゼ、ヘキソサミニダーゼＡ、ヘキソサミニダーゼＢ、α−ガラクトシダーゼＡ、β−グルコシダーゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、Ｎ−アセチル−α−グルコサミニダーゼ、β−グルクロニダーゼ、ヒアルロニダーゼ、Ｎ−アセチル−β−グルコサミニダーゼ、α−フコシダーゼ、α−マンノシダーゼ、β−マンノシダーゼ、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ、α−ノイラミニダーゼ、α−１，４−グルコシダーゼを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。 A low molecular weight polysaccharide having a desired weight average molecular weight can be obtained, for example, by combining known methods from Sacran.
For example, it can be obtained by heat treatment under acidic conditions and acid hydrolysis. Alternatively, a known sugar chain cleavage method, for example, a sugar chain is randomly cleaved using an enzyme, and a mixture of sugar derivatives having a desired weight average molecular weight can be isolated based on the molecular weight.
Examples of enzymes capable of cleaving saccharin sugar chains include β-galactosidase, hexosaminidase A, hexosaminidase B, α-galactosidase A, β-glucosidase, α-L-iduronidase, and N-acetyl-α. -Glucosaminidase, β-glucuronidase, hyaluronidase, N-acetyl-β-glucosaminidase, α-fucosidase, α-mannosidase, β-mannosidase, α-N-acetylgalactosaminidase, α-neuraminidase, α-1,4-glucosidase. Examples include, but are not limited to:

所望の重量平均分子量を有する多糖体低分子化物を調製するに際し、切断された糖鎖末端は、任意に修飾することも可能である。修飾に用いることができる官能基としては、カルボキシ基、アミノ基、硫酸基、などをあげることができるが、これらに限定されるものではない。これらの切断糖鎖が修飾または置換された誘導物も本発明に用いる多糖体低分子化物に含まれる。
また、所望の重量平均分子量を有するスイゼンジノリ由来の多糖体低分子化物を調製するに際し、サクランを構成する糖の水酸基または水素基、あるいは糖に結合しているカルボキシ基、アミノ基その他の基を置換または修飾することも可能であり、これらの修飾または置換された誘導物も本発明に用いる多糖体低分子化物に含まれる。 In preparing a low molecular weight polysaccharide having a desired weight average molecular weight, the terminal of the cleaved sugar chain can be arbitrarily modified. Examples of the functional group that can be used for modification include a carboxy group, an amino group, a sulfate group, and the like, but are not limited thereto. Derivatives in which these cleaved sugar chains have been modified or substituted are also included in the low molecular weight polysaccharide used in the present invention.
Further, in preparing a low molecular weight polysaccharide derived from Suiseninori having a desired weight average molecular weight, a hydroxyl group or a hydrogen group of a sugar constituting sacran, or a carboxy group, an amino group or other groups bonded to the sugar are substituted. Alternatively, the derivative can be modified, and these modified or substituted derivatives are also included in the reduced polysaccharide used in the present invention.

本発明に用いるスイゼンジノリ由来多糖体は、薬理学的に許容できる塩の形で用いることもできる。薬理学的に許容できる塩としては、特に制限がなく、目的に応じて適宜選択をすることができ、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの無機塩、クエン酸などの有機酸塩などを挙げることができる。   The polysaccharide derived from Suiseninori used in the present invention can also be used in the form of a pharmacologically acceptable salt. The pharmacologically acceptable salt is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include hydrochlorides, inorganic salts such as sulfates, and organic acid salts such as citric acid. Can be.

本発明に用いるスイゼンジノリ由来多糖体であって、サクランなどの超高分子多糖体は、日本固有の食用藍藻であるスイゼンジノリから抽出されるものであるため、食経験があり、その安全性が高い。
また、水溶性であるため、不溶性物質と比較してその加工性および取り扱い性において優れている。 The ultra-high molecular weight polysaccharide such as sacran, which is a polysaccharide derived from water-lily, used in the present invention, is extracted from water-drinking blue-green algae unique to Japan, and thus has a good dietary experience and high safety.
Further, since it is water-soluble, it is excellent in its processability and handleability as compared with insoluble substances.

本発明に用いるスイゼンジノリ由来多糖体であって、上記の多糖体低分子化物はサクラン等から製造されるものであるため、安全性が高い。
また、この多糖体低分子化物は、サクランと同様に熱に対して安定であり、オートクレーブ滅菌処理を行うことも可能であり、加工性および取扱い性において優れている。
後に詳述する通り、スイゼンジノリ由来多糖体の作用の１つは、経口摂取された後に消化・吸収されずに、消化管内に存在する物質と相互作用することによるものであると考えられる。
よって、重量平均分子量が約１万以上である多糖体低分子化物もまた、経口摂取された後に消化・吸収されずに、サクランと同様に作用するため、本発明のスイゼンジノリ由来多糖体として用いることができる。 The polysaccharide derived from Lentinus edulis used in the present invention, wherein the low-molecular-weight polysaccharide is produced from sacran or the like, has high safety.
In addition, this low-molecular-weight polysaccharide is stable to heat like sacran, can be subjected to autoclave sterilization, and is excellent in processability and handleability.
As will be described in detail later, one of the effects of the polysaccharide derived from L. canensis is thought to be due to interaction with substances present in the digestive tract without being digested or absorbed after ingestion.
Therefore, a low molecular weight polysaccharide having a weight average molecular weight of about 10,000 or more is not digested or absorbed after ingestion, and acts similarly to sacran. Can be.

（腎臓病の概要）
慢性腎臓病（ＣＫＤ）は、尿検査、画像診断、血液検査、病理検査などによる腎障害の存在の有無と、糸球体濾過率（ＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ^２））を用いて診断されるが、日常的には、血中クレアチニン（Ｃｒ）濃度と年齢と性別とから、日本人のＧＦＲ推算式を用いて算出した推算ＧＦＲ（ｅＧＦＲ）を用いて評価されている。
また、腎不全は、腎臓機能が正常時の約３０％以下まで低下した状態であって、これには、急激に腎機能が低下した状態の急性腎不全と、長年にわたって徐々に腎機能が低下していく状態の慢性腎不全とがある。 (Overview of kidney disease)
Chronic kidney disease (CKD) is diagnosed by the presence or absence of renal impairment by urinalysis, imaging diagnosis, blood test, pathological test and the like, and glomerular filtration rate (GFR (ml / min / 1.73m ² )) However, it is routinely evaluated using an estimated GFR (eGFR) calculated from a blood creatinine (Cr) concentration, age and gender using a Japanese GFR estimation formula.
Also, renal failure is a condition in which renal function is reduced to about 30% or less of a normal state, which includes acute renal failure in which renal function is rapidly reduced and renal function gradually reduced for many years. There is a state of chronic renal failure.

現在、ＣＫＤは、以下の５つのステージに分類されている。
ＣＫＤのステージ１は、腎障害はみられるが、ＧＦＲ値が正常の状態（ＧＦＲ≧９０）である。このステージでは、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧、肥満、喫煙などの危険因子を減らすための健康管理や、エネルギー制限や塩分制限などを行う食事療法が有効な治療法であるとされている。 Currently, CKD is classified into the following five stages.
Stage 1 of CKD is in a state in which renal damage is observed but the GFR value is normal (GFR ≧ 90). At this stage, it is considered that a health care for reducing risk factors such as diabetes, dyslipidemia, hypertension, obesity, and smoking, and a diet therapy for restricting energy and salt are effective treatments.

ＣＫＤのステージ２は、軽度の腎機能低下がみられるが、自覚症状はほとんどなく、ＧＦＲ値が軽度に低下している状態（ＧＦＲ＝６０〜８９）である。
このステージでは腎機能の回復が見込めるため、健康管理、タンパク質制限を追加した食事療法を行い、必要に応じて薬物療法を開始することが、有効な治療法であるとされている。 Stage 2 of CKD is a state in which mild renal function decline is observed, but there are few subjective symptoms, and the GFR value is slightly decreased (GFR = 60 to 89).
At this stage, renal function can be expected to recover. Therefore, it is considered that effective dietary treatment with added health care and protein restriction, and initiation of drug therapy as necessary are effective treatments.

ＣＫＤのステージ３は、腎機能が正常時の半分近くに低下しており、むくみや疲れやすいなどの自覚症状が現れ始める、ＧＦＲ値が中等度に低下している状態（ＧＦＲ＝３０〜５９）である。
このステージでは、原因疾患の治療、カリウム制限を追加した食事療法、生活習慣の改善、薬物療法を積極的に行うことが、有効な治療法であるとされている。 Stage 3 of CKD is a state in which renal function is reduced to almost half of the normal state, subjective symptoms such as swelling and fatigue easily begin to appear, and the GFR value is moderately reduced (GFR = 30 to 59). It is.
At this stage, effective treatments include treatment of the causative disease, dietary supplementation with potassium restriction, lifestyle improvement, and aggressive pharmacotherapy.

ＣＫＤのステージ４は、腎機能が正常時の約３０％以下に低下しており、尿量の減少、高血圧、貧血、***などの様々な症状が現れる、ＧＦＲ値が高度に低下している状態（ＧＦＲ＝１５〜２９）であり、慢性腎不全の状態である。
慢性腎不全は、慢性に進行する各種腎疾患によって不可逆的に腎機能が低下していく状態であって、体液の恒常性が維持できなくなり、高血圧、貧血、骨代謝異常などの種々の合併症を発症している状態でもある。
慢性腎不全を引き起こす主な疾患（原因疾患）としては、糖尿病性腎症、慢性腎炎（慢性糸球体腎炎）、腎硬化症などが挙げられる。
このステージでは、***の出現や、脳血管疾患、心血管疾患（ＣＶＤ）の合併症に注意しながら、ステージ３よりも厳格に、食事療法、薬物療法、生活習慣の改善を行うことにより、残存する腎機能を維持し、透析の開始を遅らせることを目標とする。
また、人工透析患者の死亡原因の第１位が心不全、心筋梗塞といった、ＣＶＤであることには、腎臓病が酸化ストレス疾患でもあることが関連している。
よって、慢性腎不全患者に対しては、ＣＶＤのリスク管理が重要である。具体的には、病状の進行抑制に加えて、特に血管内皮の肥厚などの種々の血管傷害を抑制することに重点が置かれている。 In stage 4 of CKD, renal function is reduced to about 30% or less of the normal state, and various symptoms such as decreased urine output, hypertension, anemia, and uremic symptoms appear, and the GFR value is highly reduced. State (GFR = 15 to 29), indicating a state of chronic renal failure.
Chronic renal insufficiency is a condition in which renal function is irreversibly reduced due to various chronically occurring renal diseases, which makes it impossible to maintain body fluid homeostasis and various complications such as hypertension, anemia, and abnormal bone metabolism. It is also a condition that has developed.
The main diseases (causal diseases) that cause chronic renal failure include diabetic nephropathy, chronic nephritis (chronic glomerulonephritis), and renal sclerosis.
At this stage, dietary, pharmacotherapy and lifestyle improvements are made more rigorously than in stage 3, paying attention to the emergence of uremia, cerebrovascular disease, and complications of cardiovascular disease (CVD). The goal is to maintain residual renal function and delay the onset of dialysis.
Further, the fact that the number one cause of death of a hemodialysis patient is CVD such as heart failure or myocardial infarction is related to the fact that kidney disease is also an oxidative stress disease.
Therefore, risk management of CVD is important for patients with chronic renal failure. Specifically, emphasis has been placed on suppressing various vascular injuries such as hypertrophy of the vascular endothelium, in addition to suppressing the progression of the disease state.

ＣＫＤのステージ５は、腎機能が著しく低下しており、透析療法を必要とする状態（ＧＦＲ＜１５）であり、末期腎不全の状態である。
末期腎不全は、透析療法によって腎機能を代替するか、腎臓移植をしなければ、生命にかかわる危険な状態である。
透析療法の開始時期は、血中クレアチニン濃度、体液貯留などの臨床症状、日常生活が著しく制限されるなどの日常生活障害度から、総合的に判断される。 Stage 5 of CKD is a state in which renal function is significantly reduced, requiring dialysis therapy (GFR <15), and a state of end-stage renal failure.
End-stage renal failure is a life-threatening condition unless dialysis replaces renal function or does not have a kidney transplant.
The start time of dialysis therapy is comprehensively determined based on the blood creatinine concentration, clinical symptoms such as body fluid retention, and the degree of impairment in daily life such as severe restriction of daily life.

急性腎不全は、急激な腎機能の低下の結果、血中クレアチニン濃度の高値（例えば１日に０．５ｍｇ／ｄＬ以上の上昇）、体液中の水分、電解質濃度の異常などが起こり、体液のバランスが維持できなくなった状態である。
急性腎不全は、通常、透析療法を必要とし、状態によっては治癒する可能性があるが、重症の場合には腎機能が回復せず、透析療法を継続しなければならなくなる。 In acute renal failure, as a result of a sudden decrease in renal function, a high blood creatinine concentration (for example, an increase of 0.5 mg / dL or more per day), an abnormality in the water and electrolyte concentrations in the body fluid, and the like occur. The balance cannot be maintained.
Acute renal failure usually requires dialysis therapy and can be cured in some conditions, but in severe cases renal function is not restored and dialysis therapy must be continued.

（腎臓病の進行抑制剤、予防剤、および治療剤）
本発明の腎臓病の進行抑制剤は、スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする。
代表的な腎機能障害の指標として、血中クレアチニン（Ｃｒ）濃度と血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度がある。
Ｃｒは、アミノ酸の１種であるクレアチンが筋肉を動かすエネルギーとして使用された後に生じるクレアチンの代謝産物（老廃物）である。Ｃｒは、ほとんど再吸収されることなく、腎臓のみから***される。よって、Ｃｒは、腎機能が低下すると***されずに体内に蓄積し、その血中濃度は高値を示す。
ＢＵＮは、タンパク質が体内でエネルギーとして使用された後に生じる最終代謝産物（老廃物）であり、尿素のことである。ＢＵＮは、腎機能が低下すると***されずに体内に蓄積し、その血中濃度は高値を示す。
後に詳述する実施例に記載の通り、本発明者らにより、進行性の慢性腎不全モデルラットを用いた実験において、スイゼンジノリ由来多糖体を経口摂取することにより、摂取しなかった場合と比較して、血中Ｃｒ濃度と血中ＢＵＮ濃度が低値を示すことが明らかになった。
よって、スイゼンジノリ由来多糖体は、腎臓病の進行抑制剤として、新規な用途に用いることができる。
また、スイゼンジノリ由来多糖体は、腎機能の回復が見込める段階において摂取することにより、腎臓病の予防剤または治療剤として、新規な用途に用いることができる。
本発明の効果は、その作用機序の全てが明らかになっているわけではないが、後述するスイゼンジノリ由来多糖体を含有する種々の剤と同様の作用・効果が相まって、相乗的に得られる効果であると考えられる。 (Kidney disease progression inhibitor, prophylactic and therapeutic agent)
The agent for inhibiting progression of renal disease of the present invention is characterized by containing a polysaccharide derived from L. spp. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Representative indices of renal dysfunction include blood creatinine (Cr) concentration and blood urea nitrogen (BUN) concentration.
Cr is a metabolite (waste product) of creatine generated after creatine, one of the amino acids, is used as energy to move muscles. Cr is excreted only from the kidney with little reabsorption. Therefore, Cr accumulates in the body without excretion when renal function declines, and its blood concentration shows a high value.
BUN is the final metabolite (waste product) generated after the protein is used as energy in the body, and refers to urea. BUN accumulates in the body without excretion when renal function is reduced, and its blood concentration is high.
As described in Examples described later in detail, the present inventors have performed an experiment using a rat model of progressive chronic renal insufficiency by orally ingesting a polysaccharide derived from Suiseninori as compared with a case where the polysaccharide was not ingested. Thus, it was revealed that the blood Cr concentration and the blood BUN concentration exhibited low values.
Therefore, the water-soluble polysaccharide derived from Suiseninori can be used for a novel use as a progress inhibitor of kidney disease.
In addition, the polysaccharide derived from Suiseninori can be used for a novel use as a prophylactic or therapeutic agent for kidney disease when ingested at a stage where recovery of renal function can be expected.
The effects of the present invention, although not all of the mechanism of action has been elucidated, the effects and effects similar to those of various agents containing a polysaccharide derived from Suiseninori, which are described later, are synergistically obtained. It is considered to be.

（腎臓病患者用の血圧上昇抑制剤）
本発明の腎臓病患者用の血圧上昇抑制剤は、スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする。
腎臓は、塩分と水分の排出をコントロールすることによって、血圧をコントロールしている。よって、腎機能が低下すると、体内の水分を尿として排出できなくなり、血圧が上昇する。
また、腎臓内の血管の狭窄等によって血流量が減少すると、レニンが過剰に分泌され、レニン−アンジオテンシン系を介して、さらに血圧が上昇する。
さらに、腎臓病は酸化ストレス疾患でもあり、酸化ストレスによって、血管傷害のほか、血管の狭窄が引き起こされる。また、心血管障害を介さず、酸化ストレス自体が、血圧を上昇する原因となっている。
後に詳述する実施例に記載の通り、本発明者らにより、進行性の慢性腎不全モデルラットを用いた実験において、スイゼンジノリ由来多糖体を経口摂取することにより、摂取しなかった場合と比較して、血圧の上昇を抑制できることが明らかになった。
よって、スイゼンジノリ由来多糖体は、腎臓病患者用の血圧上昇抑制剤として、新規な用途に用いることができる。
本発明の効果は、その作用機序の全てが明らかになっているわけではないが、後述するスイゼンジノリ由来多糖体を含有する種々の剤と同様の作用・効果が相まって、相乗的に得られる効果であると考えられる。 (Antihypertensive for kidney disease patients)
The antihypertensive agent for renal disease patients of the present invention is characterized by containing a polysaccharide derived from Suiseninori or a pharmacologically acceptable salt thereof.
The kidneys control blood pressure by controlling salt and water excretion. Therefore, when the renal function is reduced, the water in the body cannot be discharged as urine, and the blood pressure increases.
When blood flow decreases due to stenosis of blood vessels in the kidney, renin is excessively secreted, and blood pressure further increases via the renin-angiotensin system.
Furthermore, kidney disease is also an oxidative stress disease, which causes vascular injury as well as stenosis of blood vessels. In addition, oxidative stress itself causes an increase in blood pressure without cardiovascular disorders.
As described in Examples described later in detail, the present inventors have performed an experiment using a rat model of progressive chronic renal insufficiency by orally ingesting a polysaccharide derived from Suiseninori as compared with a case where the polysaccharide was not ingested. As a result, it became clear that the rise in blood pressure could be suppressed.
Therefore, the polysaccharide derived from Suiseninori can be used for a novel use as an antihypertensive agent for patients with kidney disease.
The effects of the present invention, although not all of the mechanism of action has been elucidated, the effects and effects similar to those of various agents containing a polysaccharide derived from Suiseninori, which are described later, are synergistically obtained. It is considered to be.

（血中インドキシル硫酸低下剤）
１つの実施形態において、本発明は、血中インドキシル硫酸低下剤に関する。
本発明の血中インドキシル硫酸低下剤は、スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする。
***物質であるインドキシル硫酸は、食餌中に含まれるタンパク質の代謝産物である。その産生経路は、まずタンパク質の消化によって生じるトリプトファンが、大腸菌等の腸内の有害細菌によって分解されることにより、前駆体であるインドールが産生される。次いで、このインドールが消化管から吸収された後に、肝臓で代謝され、さらに硫酸抱合を受けてインドキシル硫酸が産生され、これが血中へ放出される。 (Blood indoxyl sulfate lowering agent)
In one embodiment, the present invention relates to a blood indoxyl sulfate lowering agent.
The blood indoxyl sulfate lowering agent of the present invention is characterized by containing a polysaccharide derived from Suiseninori or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Indoxyl sulfate, a uremic substance, is a metabolite of proteins contained in the diet. In the production pathway, tryptophan produced by digestion of protein is first decomposed by harmful bacteria in the intestine such as Escherichia coli to produce indole as a precursor. Then, after the indole is absorbed from the gastrointestinal tract, it is metabolized in the liver, and further subjected to sulfate conjugation to produce indoxyl sulfate, which is released into the blood.

インドキシル硫酸は、腎臓に限らず、全身の血液中で酸化ストレスを惹起する。
インドキシル硫酸は、酸化ストレスを亢進することにより、血管平滑筋細胞増殖や大動脈石灰化、血管内皮細胞障害、心筋細胞の肥大化などの心血管疾患（ＣＶＤ）、さらに骨代謝異常とも関連していることが知られている。
よって、血中内へのインドキシル硫酸の放出を抑制することにより、ＣＶＤの発症リスクを低減することができる。 Indoxyl sulfate causes oxidative stress not only in the kidney but also in the blood of the whole body.
Indoxyl sulfate enhances oxidative stress and is associated with cardiovascular diseases (CVD) such as vascular smooth muscle cell proliferation, aortic calcification, vascular endothelial cell damage, cardiomyocyte hypertrophy, and abnormal bone metabolism. Is known to be.
Therefore, by suppressing the release of indoxyl sulfate into the blood, the risk of developing CVD can be reduced.

インドキシル硫酸は、腎機能が正常であれば、尿中へ排出されるが、腎機能の低下によって、大部分がアルブミンと結合した形で血中に高濃度で蓄積されてゆく。
また、インドキシル硫酸は、活性酸素種（ＲＯＳ）の誘導、ラジカルスカベンジャーの減少を引き起こし、腎臓組織の線維化、糸球体硬化をもたらし、腎臓細胞の老化を促進し、腎臓細胞の増殖を抑制することにより、腎臓病の進行を促進する。
上記のようにして、インドキシル硫酸は、腎臓に障害を与え、ろ過機能を低下させる。インドキシル硫酸による腎臓のろ過機能の低下により、血中インドキシル硫酸濃度はさらに上昇し、腎機能をさらに低下させるという悪循環に陥る。 If renal function is normal, indoxyl sulfate is excreted into the urine, but due to the decrease in renal function, most of it is accumulated in the blood in a form bound to albumin at a high concentration.
Indoxyl sulfate also induces reactive oxygen species (ROS), reduces radical scavengers, causes renal tissue fibrosis and glomerulosclerosis, promotes renal cell aging, and suppresses renal cell proliferation This promotes the progression of kidney disease.
As described above, indoxyl sulfate damages the kidneys and reduces filtration function. Due to the reduction of the filtration function of the kidney by indoxyl sulfate, the blood indoxyl sulfate concentration further increases, and a vicious cycle occurs in which the renal function is further reduced.

発生した活性酸素種（ＲＯＳ）に対して、ビタミンＣやビタミンＥのような抗酸化剤、グルタチオン、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）類似物質を用いる抗酸化治療は、ＲＯＳを消去できたとしても、その発生量を減らすことはできないため、必ずしも効率的な治療であるとはいえない。
よって、ＲＯＳによりもたらされる疾患の進行抑制、予防、および治療には、ＲＯＳの発生原因を除去し、その発生量を減少させることが、より望ましい。
したがって、ＣＶＤや腎臓病などに対して、その進行を抑制、予防、および治療するために、血中インドキシル硫酸濃度を低下させることが効果的である。
また、血中インドキシル硫酸濃度は、腎機能の指標である血中クレアチニン濃度および血中尿素窒素濃度と相関することが知られており、血中インドキシル硫酸濃度の低下は、腎障害や腎機能の低下を顕著に改善すると考えられている。 Antioxidant treatment using generated antioxidants, such as vitamin C and vitamin E, glutathione, and superoxide dismutase (SOD) -like substances, against the generated reactive oxygen species (ROS), even if the ROS can be eliminated, It is not always an efficient treatment because it cannot reduce the incidence.
Therefore, for suppressing, preventing, and treating the progress of a disease caused by ROS, it is more desirable to remove the cause of ROS occurrence and reduce the amount of ROS.
Therefore, it is effective to lower the blood indoxyl sulfate concentration in order to suppress, prevent, and treat the progress of CVD, kidney disease, and the like.
It is also known that blood indoxyl sulfate concentration correlates with blood creatinine concentration and blood urea nitrogen concentration, which are indicators of renal function. It is believed that the decline in function is significantly improved.

後に詳述する実施例に記載の通り、本発明者らにより、進行性の慢性腎不全モデルラットを用いた実験において、スイゼンジノリ由来多糖体を経口摂取することにより、摂取しなかった場合と比較して、血中インドキシル硫酸濃度が低値を示すことが明らかとなった。
また、本発明者らにより、スイゼンジノリ由来多糖体が、消化管内インドキシル硫酸の前駆体であるインドールを吸着して、糞便として***されることが明らかとなった。
よって、スイゼンジノリ由来多糖体は、特定の疾患に限定されずに作用し、血中インドキシル硫酸低下剤として、新規な用途に用いることができる。
また、スイゼンジノリ由来多糖体は、***物質であるインドキシル硫酸の血中濃度を低下させるため、慢性腎不全患者において特徴的にみられる合併症の１つである***の予防または治療剤として、新規な用途に用いることができる。
インドキシル硫酸は、透析療法によっても除去することが困難である。
よって、本発明の血中インドキシル硫酸低下剤は、末期腎不全患者において、特に有用である。 As described in Examples described later in detail, the present inventors have performed an experiment using a rat model of progressive chronic renal insufficiency by orally ingesting a polysaccharide derived from Suiseninori as compared with a case where the polysaccharide was not ingested. Thus, it was revealed that the blood indoxyl sulfate concentration showed a low value.
In addition, the present inventors have revealed that a polysaccharide derived from watermelon pollack adsorbs indole, which is a precursor of indoxyl sulfate in the digestive tract, and is excreted as feces.
Therefore, the polysaccharide derived from Suiseninori acts without being limited to a specific disease, and can be used for a novel use as a blood indoxyl sulfate lowering agent.
In addition, the polysaccharide derived from Suiseninori reduces the blood concentration of indoxyl sulfate, a uremic substance, and is used as a preventive or therapeutic agent for uremia, which is one of the complications characteristic of chronic renal failure patients. , Can be used for new applications.
Indoxyl sulfate is also difficult to remove by dialysis therapy.
Therefore, the blood indoxyl sulfate lowering agent of the present invention is particularly useful in patients with end-stage renal failure.

腎臓病は、酸化ストレス疾患でもある。
慢性腎臓病患者のみならず、急性腎不全患者において、インドキシル硫酸濃度は急激に上昇することがあり、インドキシル硫酸の血管傷害作用によって、心血管疾患（ＣＶＤ）が引き起こされ、死亡するケースもみられる。
また、血中インドキシル硫酸濃度は、慢性腎臓病におけるステージ１や腎障害が存在しない健常人においても高値を示すことがある。さらに、スイゼンジノリ由来多糖体は、血中クレアチニン濃度と血中尿素窒素濃度の上昇を抑制する。
よって、本発明の血中インドキシル硫酸低下剤は、腎臓病の進行抑制だけでなく、腎臓病の予防および治療において、特に有用である。 Kidney disease is also an oxidative stress disease.
Not only in patients with chronic kidney disease but also in patients with acute renal failure, the concentration of indoxyl sulfate may rise sharply. In some cases, cardiovascular disease (CVD) is caused by the vascular injury effect of indoxyl sulfate and death occurs. Can be
In addition, the blood indoxyl sulfate concentration may show a high value even in a healthy person who does not have stage 1 in chronic kidney disease or renal disorder. In addition, the water-soluble polysaccharide derived from Lynthesis inhibits increases in blood creatinine concentration and blood urea nitrogen concentration.
Therefore, the blood indoxyl sulfate lowering agent of the present invention is particularly useful not only for suppressing the progress of kidney disease but also for preventing and treating kidney disease.

血中インドキシル硫酸濃度が低下することにより、活性酸素種（ＲＯＳ）の発生やラジカルスカベンジャーの減少が抑制されて、全身の血中の酸化ストレスが軽減され、全身の血管傷害も減少する。
よって、本発明の血中インドキシル硫酸低下剤は、ＣＶＤの進行抑制、予防、および治療において、有用である。 When the concentration of indoxyl sulfate in blood decreases, the generation of reactive oxygen species (ROS) and the decrease in radical scavenger are suppressed, oxidative stress in blood in the whole body is reduced, and vascular injury in the whole body is reduced.
Therefore, the blood indoxyl sulfate lowering agent of the present invention is useful in suppressing, preventing, and treating the progress of CVD.

（インドール吸着剤）
１つの実施形態において、本発明は、インドール吸着剤に関する。
本発明のインドール吸着剤は、スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする。
後に詳述する実施例に記載の通り、本発明者らにより、スイゼンジノリ由来多糖体が、インドキシル硫酸の前駆体であるインドールを直接的に吸着することが明らかとなった。
スイゼンジノリ由来多糖体は、難消化性の高分子多糖体であるため、経口摂取された後、消化管内で、消化・吸収されることなく、インドールを吸着して、そのまま糞便として***される。
すなわち、インドキシル硫酸の前駆体であるインドールの消化管吸収量を減少させることにより、肝臓内でのインドキシル硫酸の産生量が減少し、血中へ放出されるインドキシル硫酸の量も減少させることができる。
よって、スイゼンジノリ由来多糖体は、インドール吸着剤として、新規な用途に用いることができる。
また、インドールとインドキシル硫酸はその構造が類似していることから、スイゼンジノリ由来多糖体は、腸肝循環により、消化管内に分泌されるインドキシル硫酸も吸着し、糞便中に***する作用も有していると考えられる。
以上のことから、本発明の血中インドキシル硫酸低下剤の作用の１つは、特定の疾患に限定されず、スイゼンジノリ由来多糖体が、消化管内においてインドールを吸着して、体外に排出されることであると考えられる。
よって、本発明のインドール吸着剤は、本発明の血中インドキシル硫酸低下剤の利点を共有し、極めて有用である。 (Indole adsorbent)
In one embodiment, the invention relates to an indole adsorbent.
The indole adsorbent of the present invention is characterized in that it contains a polysaccharide derived from L. orientalis or a pharmacologically acceptable salt thereof.
As described in Examples described later in detail, the present inventors have revealed that a polysaccharide derived from Suiseninori directly adsorbs indole, which is a precursor of indoxyl sulfate.
Since the water-soluble polysaccharide derived from Suiseninori is an indigestible high-molecular-weight polysaccharide, it is ingested orally and, after digestion and absorption, absorbs indole and is excreted as feces as it is without being digested or absorbed.
In other words, by reducing the intestinal absorption of indole, a precursor of indoxyl sulfate, the amount of indoxyl sulfate produced in the liver is reduced, and the amount of indoxyl sulfate released into the blood is also reduced. be able to.
Therefore, the polysaccharide derived from Suiseninori can be used for an indole adsorbent for a novel use.
Since indole and indoxyl sulfate have similar structures, the water-soluble polysaccharide derived from watermelon swallows also adsorbs indoxyl sulfate secreted into the digestive tract by enterohepatic circulation and excretes it in feces. it seems to do.
From the above, one of the effects of the blood indoxyl sulfate-lowering agent of the present invention is not limited to a specific disease, and a water-soluble polysaccharide derived from Suiseninori adsorbs indole in the digestive tract and is excreted from the body It is thought that it is.
Therefore, the indole adsorbent of the present invention shares the advantages of the blood indoxyl sulfate lowering agent of the present invention and is extremely useful.

（血中抗酸化剤）
１つの実施形態において、本発明は、血中抗酸化剤に関する。
本発明の血中抗酸化剤は、スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする。
後に詳述する実施例に記載の通り、本発明者らにより、スイゼンジノリ由来多糖体を経口摂取することにより、摂取しなかった場合と比較して、血中の抗酸化能が高値を示し、血中の酸化ストレスを低減していることが明らかとなった。
よって、スイゼンジノリ由来多糖体は、血中抗酸化剤として、新規な用途に用いることができる。
また、この効果における作用の１つは、スイゼンジノリ由来多糖体が、インドキシル硫酸の前駆体であるインドールを直接的に吸着して排出されることにより、血中インドキシル硫酸濃度が低値となることであると考えらえる。
血中インドキシル硫酸濃度の上昇により惹起される酸化ストレスは、血管平滑筋細胞の肥大や増殖、細胞間物質の遊走や調節に関わっており、動脈硬化症、血管再狭窄を引き起こす要因の１つと位置付けられている。
よって、本発明の血中抗酸化剤は、酸化ストレスが原因となって引き起こされる心血管疾患（ＣＶＤ）などの様々な疾患の予防および治療において、有用である。 (Blood antioxidants)
In one embodiment, the invention relates to blood antioxidants.
The blood antioxidant of the present invention is characterized by containing a polysaccharide derived from a watermelon swallowtail or a pharmacologically acceptable salt thereof.
As described in Examples described later in detail, the present inventors show that the oral intake of the water-soluble polysaccharide derived from Suiseninori showed a high level of antioxidant activity in blood as compared to the case where the polysaccharide was not taken. It became clear that the oxidative stress in the inside was reduced.
Thus, the polysaccharide derived from Suiseninori can be used for a novel use as a blood antioxidant.
One of the effects of this effect is that the water-soluble indoxyl sulfate concentration becomes low due to the fact that the polysaccharide derived from the watermelon swallowtail directly adsorbs and removes indole, which is a precursor of indoxyl sulfate. I think that is.
Oxidative stress caused by an increase in blood indoxyl sulfate concentration is involved in hypertrophy and proliferation of vascular smooth muscle cells, migration and regulation of intercellular substances, and is one of the factors that cause arteriosclerosis and vascular restenosis. It is positioned.
Therefore, the blood antioxidant of the present invention is useful in the prevention and treatment of various diseases such as cardiovascular disease (CVD) caused by oxidative stress.

スイゼンジノリ由来多糖体は、血中クレアチニン濃度と血中尿素窒素濃度の上昇を抑制する。
また、腎臓病は、酸化ストレス疾患でもある。血中の酸化ストレスが増大すると、心血管疾患（ＣＶＤ）の発症リスクが高まり、腎臓病の進行を促す要因となる。
よって、本発明の血中抗酸化剤は、血中の酸化ストレス状態を軽減でき、腎臓病の進行の抑制、予防、および治療において、特に有用である。 The polysaccharide derived from Suiseninori inhibits increases in blood creatinine concentration and blood urea nitrogen concentration.
Kidney disease is also an oxidative stress disease. Increased oxidative stress in the blood increases the risk of developing cardiovascular disease (CVD), which is a factor that promotes progression of kidney disease.
Therefore, the blood antioxidant of the present invention can reduce oxidative stress in blood, and is particularly useful in suppressing, preventing, and treating progress of kidney disease.

（血中リン低下剤）
１つの実施形態において、本発明は、血中リン低下剤に関する。
本発明の血中リン低下剤は、スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする。
血中リンとは、リン酸塩などの無機塩として血液中に存在する無機リンをいう。
後に詳述する実施例に記載の通り、本発明者らにより、スイゼンジノリ由来多糖体を経口摂取することにより、摂取しなかった場合と比較して、血中リン濃度が低値を示すことが明らかとなった。また、このとき、スイゼンジノリ由来多糖体の投与前と比較して、血中リン濃度が低下しており、正常値への回復傾向を示していた。このことから、スイゼンジノリ由来多糖体の作用の１つは、消化管における無機リンの吸着であると考えられる。
よって、スイゼンジノリ由来多糖体は、特定の疾患に限定されず、血中リン低下剤として、新規な用途に用いることができる。
本発明の血中リン低下剤は、高リン血症を予防および治療するために利用できる。 (Blood phosphorus lowering agent)
In one embodiment, the present invention relates to a blood phosphorus lowering agent.
The blood phosphorus-lowering agent of the present invention is characterized by containing a polysaccharide derived from Lentinula or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Blood phosphorus refers to inorganic phosphorus present in blood as an inorganic salt such as phosphate.
As described in Examples described in detail below, the present inventors have found that by orally ingesting watermelon-derived polysaccharide, the blood phosphorus concentration shows a low value as compared with the case where no polysaccharide was taken. It became. At this time, the blood phosphorus concentration was lower than before the administration of the polysaccharide derived from the watermelon swallowtail, indicating a tendency to recover to a normal value. From this fact, it is considered that one of the effects of the polysaccharide derived from L. spp. Is adsorption of inorganic phosphorus in the digestive tract.
Therefore, the polysaccharide derived from Suiseninori is not limited to a specific disease, and can be used for a novel use as a blood phosphorus lowering agent.
The blood phosphorus-lowering agent of the present invention can be used for preventing and treating hyperphosphatemia.

腎機能が低下すると、不要なリンを尿中に***できなくなるため、血中のリン濃度が上昇する。血中リン濃度の上昇により、副甲状腺ホルモンの産生・分泌が刺激され、骨からカルシウムが溶け出す。
また、血中のリンとカルシウムとが結合し、血中カルシウム濃度が低下する。
リンとカルシウムが結合すると、血管の内壁などの組織でこれらが結晶を形成して石灰化する。これにより、重度の動脈硬化が発生し、脳卒中、心臓発作、循環障害を引き起こす。また、結晶は皮膚でも形成され、激しいかゆみを生じさせる。
さらに、腎臓は、骨にカルシウムを沈着させるために必要なビタミンＤを活性型ビタミンＤ_３に変換している。活性型ビタミンＤ_３は小腸からのカルシウムの吸収を促進してカルシウムの利用を高めている。
よって、腎機能が低下すると、カルシウムの吸収量が低下し、血中カルシウム濃度が低下する。さらに、血中の不足したカルシウムを補うために、副甲状腺ホルモンが分泌され、骨からカルシウムが溶け出して、骨軟化症や骨粗鬆症を引き起こす。
これらの作用が協調することにより、骨軟化症や骨粗鬆症を引き起こしやすくなる。
また、スイゼンジノリ由来多糖体は、血中クレアチニン濃度と血中尿素窒素濃度を低値とする作用を有する。
よって、本発明の血中リン低下剤は、腎臓病の進行の抑制、予防、および治療の用途において、特に有用である。
リンは、透析療法によっても除去することが困難である。
よって、本発明の血中リン低下剤は、末期腎不全患者において、特に有用である。 When renal function decreases, unnecessary phosphorus cannot be excreted in urine, and the phosphorus concentration in blood increases. Increased blood phosphorus levels stimulate the production and secretion of parathyroid hormone, causing calcium to leach from bone.
In addition, the phosphorus and calcium in the blood bind, and the blood calcium concentration decreases.
When phosphorus and calcium combine, they form crystals and calcify in tissues such as the inner wall of blood vessels. This causes severe arteriosclerosis, which leads to stroke, heart attack and circulatory disturbances. Crystals are also formed in the skin, causing severe itching.
Moreover, the kidneys, are converting vitamin D required to deposit calcium into bone active vitamin D _3. Active vitamin D ₃ is to enhance the use of calcium to promote the absorption of calcium from the small intestine.
Therefore, when renal function is reduced, the amount of calcium absorbed is reduced, and the blood calcium concentration is reduced. In addition, parathyroid hormone is secreted to make up for the deficient calcium in the blood, and calcium elutes from the bone, causing osteomalacia and osteoporosis.
The coordination of these actions tends to cause osteomalacia and osteoporosis.
In addition, the water-soluble polysaccharide derived from Lynthesis has the effect of lowering blood creatinine concentration and blood urea nitrogen concentration.
Therefore, the blood phosphorus-lowering agent of the present invention is particularly useful in applications of suppressing, preventing, and treating progress of kidney disease.
Phosphorus is also difficult to remove by dialysis therapy.
Therefore, the blood phosphorus-lowering agent of the present invention is particularly useful in patients with end-stage renal failure.

上記の通り、本発明は、腎臓病の進行抑制剤、予防剤、および治療剤、腎臓病患者用の血圧上昇抑制剤、血中インドキシル硫酸低下剤、インドール吸着剤、血中抗酸化剤、ならびに血中リン低下剤（以下、これらの１つ以上、または全てを指して、単に「本発明の剤」ということがある）に関する。   As described above, the present invention provides a renal disease progression inhibitor, a prophylactic agent, and a therapeutic agent, a blood pressure increase inhibitor for kidney disease patients, a blood indoxyl sulfate lowering agent, an indole adsorbent, a blood antioxidant, And a blood phosphorus lowering agent (hereinafter, one or more or all of these agents may be simply referred to as the “agent of the present invention”).

本発明の剤は、液状、半固形状、固形状のような任意の形態で、経口摂取用の剤として提供することができる。
また、本発明の剤は、市販のサクランのようにサクランスイゼンジノリ由来多糖体のみで、あるいはスイゼンジノリ由来多糖体と、食品もしくは医薬品などの製品に用いられる他の素材もしくは添加物とを組み合わせた組成物として提供することができる。 The agent of the present invention can be provided as an agent for oral ingestion in any form such as liquid, semi-solid, and solid.
Further, the agent of the present invention is a composition obtained by combining only a polysaccharide derived from Saccharomyces chinenori such as commercially available sacran, or a polysaccharide derived from Suisenjinori and other materials or additives used in products such as foods or pharmaceuticals. Can be provided as

本発明の剤は、サプリメント、特定の用途に用いられる食品用の添加剤、医薬品もしくはその原材料などとして用いられる。
また、本発明の剤をそのまま、食品用の添加物、医薬品用の添加物などの製品とすることができる。
また、本発明の剤は、本発明の剤の用途が適用され得るヒト以外の動物にも用いることができる。 The agent of the present invention is used as a supplement, a food additive used for a specific application, a drug or a raw material thereof, and the like.
Further, the agent of the present invention can be directly used as a product such as a food additive or a pharmaceutical additive.
Further, the agent of the present invention can be used in animals other than humans to which the use of the agent of the present invention can be applied.

本発明の剤が特徴的に含有するスイゼンジノリ由来多糖体は、日本固有の食用藍藻であるスイゼンジノリから抽出されるものであるため、食経験があり、その安全性が高い。
また、スイゼンジノリ由来多糖体は水溶性であるため、従来の不溶性物質に比べて、加工性および取り扱い性において、優れている。
さらに、本発明の剤は、様々な作用・効果を有しており、種々の疾患の予防および治療において、特定の用途に用いることができ、特に腎臓病に対して、極めて有用性が高い。
また、本発明の剤は、種々の疾患の進行抑制、予防および治療において、新たな選択肢となるものである。 The polysaccharide derived from Suiseninori, which is characteristically contained in the agent of the present invention, is extracted from Suiseninori, an edible cyanobacterium peculiar to Japan, and has a high dietary experience and high safety.
In addition, the water-soluble polysaccharide derived from Suiseninori is superior in processability and handleability as compared with conventional insoluble substances.
Furthermore, the agent of the present invention has various actions and effects, and can be used for specific applications in the prevention and treatment of various diseases, and is extremely highly useful especially for kidney diseases.
Further, the agent of the present invention is a new option in suppressing, preventing and treating the progress of various diseases.

（本発明の剤を含む食品）
本発明の食品は、本発明の剤のいずれか１つを含有することを特徴とし、その剤の用途に用いられる。
また、本発明の食品は、本発明の剤と他の食品素材や添加物などとを組み合わせた食品組成物として、当業者に公知の食品の製造方法により製造することができる。 (Food containing the agent of the present invention)
The food of the present invention is characterized by containing any one of the agents of the present invention, and is used for the purpose of the agent.
Further, the food of the present invention can be produced by a food production method known to those skilled in the art as a food composition in which the agent of the present invention is combined with other food materials and additives.

本発明の食品は、溶液、懸濁液、乳濁液、粉末、固体成形物などの、経口摂取が可能な任意の形態とすることができる。
また、後述の本発明の医薬品と同様にして、カプセル、トローチ、シロップ、顆粒などの剤形に成形することができる。
本発明の食品は、例えば、茶、紅茶、コーヒー、清涼飲料、アルコール飲料、炭酸飲料、乳飲料、果汁飲料、栄養ドリンク、濃縮飲料、粉末飲料（粉末ジュース、粉末スープなど）などの飲料、飴、グミ、ガム、チョコレート、クッキー、ビスケットなどの菓子類、アイスクリームなどの冷菓、ヨーグルト、加工乳などの乳製品、シリアル、パン、ケーキミックスなどの小麦粉製品、そばなどの麺類、マヨネーズ、ホイップクリーム、ドレッシングなどの油脂加工品、水産加工品、畜産加工品、農産加工品として製造することができる。これらの食品の製造時に、本発明の剤を添加して含有させることにより、本発明の食品を製造することができる。
本発明の食品には、他の食品素材のほか、必要に応じて、甘味料、着色料、保存料、増粘剤、安定剤、ゲル化もしくは糊料、アスコルビン酸等の酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤もしくは防ばい剤、イーストフード、ガムベース、かんすい、苦味料、酵素、光沢剤、香料、酸味料、チューインガム軟化剤、調味料、豆腐用凝固剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、膨脹剤、ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類などの栄養強化剤、製造用剤などの添加物を添加することができる。 The food of the present invention can be in any form that can be taken orally, such as a solution, a suspension, an emulsion, a powder, and a solid molded product.
It can be formed into dosage forms such as capsules, troches, syrups, and granules in the same manner as the below-mentioned pharmaceutical preparation of the present invention.
Foods of the present invention include, for example, tea, tea, coffee, soft drinks, alcoholic drinks, carbonated drinks, milk drinks, fruit juice drinks, nutritional drinks, concentrated drinks, drinks such as powdered drinks (powder juice, powdered soup, etc.), candy , Sweets such as gummy, gum, chocolate, cookies, biscuits, ice cream and other desserts, yogurt, processed milk and other dairy products, cereal, bread, cake mix and other flour products, buckwheat and other noodles, mayonnaise, whipped cream , Can be manufactured as processed oils and fats such as dressings, processed marine products, processed livestock products, and processed agricultural products. The food of the present invention can be produced by adding and adding the agent of the present invention during the production of these foods.
In the food of the present invention, in addition to other food materials, if necessary, sweeteners, coloring agents, preservatives, thickeners, stabilizers, gelling or sizing agents, antioxidants such as ascorbic acid, coloring Agents, bleaching agents, fungicides or sunscreens, yeast food, gum base, citrus, bittering agents, enzymes, brighteners, fragrances, acidulants, chewing gum softeners, seasonings, tofu coagulants, emulsifiers, pH adjusters Additives such as bulking agents, vitamins, minerals, amino acids and other nutrient enhancers and manufacturing agents.

本発明の食品において、本発明の剤と、腸内環境を整える乳酸菌、ビフィズス菌、酪酸菌などとを組み合わせることにより、大腸菌等の腸内の有害細菌の増殖を抑制し、有害細菌によるインドールの産生を抑制することができ、血中インドキシル硫酸濃度をより低下させることができる。   In the food of the present invention, by combining the agent of the present invention with a lactic acid bacterium that prepares the intestinal environment, a bifidobacterium, a butyric acid bacterium, etc., the growth of harmful bacteria in the intestine such as Escherichia coli is suppressed, and the indole by the harmful bacteria is reduced. Production can be suppressed, and blood indoxyl sulfate concentration can be further reduced.

また、本発明の食品は、保健機能食品（特定保健機能食品、機能性表示食品、栄養機能食品）、病者用、妊産婦用、授乳婦用、乳児用、えん下困難者用などの特別の用途に用いる特別用途食品、いわゆる健康食品、濃厚栄養剤、流動食、乳児・幼児食として製造することができる。   Further, the food of the present invention is a health food (specified health food, functionally labeled food, nutritional food), for the sick, for pregnant women, for nursing women, for infants, for people with difficulty swallowing, etc. It can be manufactured as special-use foods for use, so-called health foods, concentrated nutrients, liquid foods, and infant / infant foods.

本発明の食品は、各国の制度の下、本発明の剤の作用、効果、機能、もしくは用途を表示した食品として、提供することができる。
例えば、本発明の剤の作用等に基づいて、特定の機能性や特定の保健の用途として、「腎機能の低下を予防・改善する」、「腎不全を予防・改善する」「腎不全の進行を抑制する」、「むくみを軽減する」、「疲労感を軽減する」、「血圧が高めの方に」「インドキシル硫酸の産生量を低減する」、「体内の***物質を低減する」、「***を予防・改善する」、「消化管内で産生されるインドールを体外に***する」、「体内の酸化ストレスを低減する」、「高リン血症を予防・改善する」旨や、これに準じた表示をして提供することができる。 The food of the present invention can be provided as a food indicating the action, effect, function, or use of the agent of the present invention under the system of each country.
For example, based on the action of the agent of the present invention, as specific functions or specific health uses, "prevent / improve renal function decline", "prevent / improve renal failure", "renal failure" Suppress progress, reduce swelling, reduce fatigue, reduce blood pressure, increase indoxyl sulfate production, reduce uremic substances in the body , "Prevent and improve uremia", "excrete indole produced in the digestive tract outside the body", "reduce oxidative stress in the body", "prevent and improve hyperphosphatemia" and , And a display according to this can be provided.

本発明の食品における、本発明の剤の含有量は、スイゼンジノリ由来多糖体の量を指標として、食品の形態、摂取するヒトの年齢に応じて、適宜設定できる。
本発明の剤の効果を得るために必要な量のスイゼンジノリ由来多糖体を食品に配合することにより、本発明の食品を提供することができる。 The content of the agent of the present invention in the food of the present invention can be appropriately set in accordance with the form of the food and the age of the human who takes the food, using the amount of the polysaccharide derived from Suiseninori as an index.
The food of the present invention can be provided by blending the amount of the polysaccharide derived from Suiseninori necessary for obtaining the effect of the agent of the present invention with the food.

本発明の食品は、本発明の剤を含有することを特徴としているため、各種の本発明の剤の利点を共有し、極めて有用である。
また、食品であり、特定の疾患に罹患した患者だけでなく、健常人にも、安全かつ簡便に用いられる。
本発明の食品は、例えば、慢性腎臓病患者のみならず、腎機能の低下を予防したい人、腎障害を予防したい人、腎障害が気になる人にとって、将来的な不安を減らすための、新たな選択肢となり得る。
また、本発明の食品は、本発明の剤の用途が適用され得るヒト以外の動物にも用いることができる。 Since the food of the present invention is characterized by containing the agent of the present invention, it shares the advantages of various agents of the present invention and is extremely useful.
In addition, it is a food and is used safely and simply not only by patients suffering from a specific disease but also by healthy persons.
The food of the present invention is, for example, not only for patients with chronic kidney disease, but also for those who want to prevent a decrease in renal function, those who want to prevent renal impairment, and those who are worried about renal impairment, to reduce future anxiety, It can be a new option.
Further, the food of the present invention can be used for animals other than humans to which the use of the agent of the present invention can be applied.

（本発明の剤を含む医薬品）
本発明の医薬品は、本発明の剤のいずれか１つを含むことを特徴とし、その剤の用途に用いられる。
また、本発明の医薬品は、経口的に投与される内服薬（経口剤）である。
本発明の医薬品には、各国の制度の下、医薬品に準じた製品も含まれる。これには例えば、日本における医薬部外品が挙げられる。 (Drug containing the agent of the present invention)
The medicament of the present invention is characterized by containing any one of the agents of the present invention, and is used for the purpose of the agent.
The medicament of the present invention is an orally administered oral medicine (oral preparation).
The pharmaceutical products of the present invention include products conforming to pharmaceutical products under the system of each country. This includes, for example, quasi-drugs in Japan.

本発明の医薬品は、本発明の剤を有効成分として添加し、錠剤、軟カプセル、硬カプセルなどのカプセル剤、散剤、顆粒剤、ドロップ、丸剤などの固形製剤、ゼリー等の半固形製剤、シロップ剤、懸濁剤、内用液剤などの液状製剤の任意の剤形として製造することができる。
この場合、本発明の医薬品は、本発明の剤と経口剤の製造に通常用いられる他の添加物とを組み合わせた医薬組成物として、当業者に公知の医薬品の製造方法により製剤化することができる。
本発明の医薬品の製造に用いられる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、分散剤、流動化剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、着香剤、溶解補助剤、着色剤、粘稠剤などが挙げられる。
また、薬学的に許容される担体をさらに組み合わせることにより、本発明の剤の作用・効果をさらに高めた、本発明の医薬品を提供することができる。 Pharmaceuticals of the present invention, the agent of the present invention is added as an active ingredient, tablets, soft capsules, capsules such as hard capsules, powders, granules, drops, solid preparations such as pills, semi-solid preparations such as jelly, It can be manufactured as an arbitrary dosage form of a liquid preparation such as a syrup, a suspension, and a liquid for internal use.
In this case, the medicament of the present invention can be formulated as a pharmaceutical composition obtained by combining the agent of the present invention with other additives usually used in the production of oral preparations by a method for producing a medicament known to those skilled in the art. it can.
Additives used in the manufacture of the pharmaceuticals of the present invention include, for example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, coatings, dispersants, flow agents, stabilizers, preservatives, buffers, flavors Agents, suspending agents, emulsifiers, flavoring agents, solubilizers, coloring agents, thickeners and the like.
Further, by further combining a pharmaceutically acceptable carrier, it is possible to provide the pharmaceutical of the present invention in which the action and effect of the agent of the present invention are further enhanced.

本発明の医薬品が、慢性腎臓病患者に投与される場合、慢性腎臓病の進行抑制、または治療のために用いることができる。
慢性腎臓病患者としては、ＣＫＤの１〜５のいずれのステージの患者に対しても適用することができる。
例えば、腎機能の回復が見込めるステージの患者に適用することができる。
また、腎機能の回復の見込みがほとんどないステージ４の患者に対して適用することにより、***などの合併症の症状を改善し、透析導入を遅らせることができる。
透析療法を受けているステージ５の患者に適用することにより、***などの合併症の症状を改善するほか、透析でも除去できない血中のインドキシル硫酸やリンを低減させることができる。
本発明の医薬品は、慢性腎不全の原因である、糖尿病性腎症、慢性腎炎（慢性糸球体腎炎）、腎硬化症などの疾患を罹患している患者やその予備軍に対しても適用することができ、慢性腎不全の予防剤として用いることができる。 When the medicament of the present invention is administered to a patient with chronic kidney disease, it can be used for suppressing progression or treating chronic kidney disease.
As a chronic kidney disease patient, the present invention can be applied to patients at any stage of CKD 1 to 5.
For example, it can be applied to a patient at a stage where renal function recovery can be expected.
In addition, by applying the present invention to a stage 4 patient who has little possibility of renal function recovery, it is possible to improve the symptoms of complications such as uremia and delay the introduction of dialysis.
Application to stage 5 patients undergoing dialysis therapy can improve the symptoms of complications such as uremia and reduce indoxyl sulfate and phosphorus in the blood that cannot be removed by dialysis.
The medicament of the present invention is also applied to patients suffering from diseases such as diabetic nephropathy, chronic nephritis (chronic glomerulonephritis), and renal sclerosis, which cause chronic renal failure, and their reserves. And can be used as an agent for preventing chronic renal failure.

本発明の医薬品の用法・用量は、本発明の剤の有効成分であるスイゼンジノリ由来多糖体の量を指標として、これを適用する者の年齢、体重、性別や、対象疾患の種類に応じて、その疾患を予防、治療、症状を改善、または進行を遅らせる効果が期待できる範囲で、適宜設定できる。
本発明の医薬品を腎不全の治療に用いる場合には、投与対象者の食餌内容、体格、症状などを勘案して有効性を示す適切な量とするが、例えば、１日に摂取する用量を、０．５〜５ｇで、好ましくは、１．０〜３．０ｇで設定することができる。
摂取回数は、任意であり、１日１〜数回で、適宜設定することができる。
本発明の医薬品の有効成分であるスイゼンジノリ由来多糖体の効果は、食餌中に含まれる物質、またはその消化後に消化管で産生される物質などと相互作用することにより得られる。
よって、食事の回数にあわせて服用することが好ましい。
また、食事と同時もしくは食直後に服用することにより、効果が減弱する場合には、例えば、食事の前後から３０〜６０分の間隔をとって、あるいは食間に投与することが好ましい。
本発明者らにより、スイゼンジノリ由来多糖体は、インドールを吸着することが明らかになった。
よって、患者が服用している他の医薬品の有効成分を吸着してしまう場合には、その服用時点をずらすことが好ましい。例えば、その吸着してしまう医薬品の服用の前後から３０〜６０分の間隔をとって、服用することが好ましい。 The dosage and administration of the medicament of the present invention, as an index of the amount of polysaccharide derived from Suiseninori, which is the active ingredient of the agent of the present invention, the age, weight, and gender of the person to whom this is applied, depending on the type of target disease, It can be appropriately set as long as the effect of preventing, treating, ameliorating, or delaying the progress of the disease can be expected.
When the medicament of the present invention is used for the treatment of renal failure, it is an appropriate amount showing efficacy in consideration of the diet content, physique, symptoms and the like of the administration subject. , 0.5 to 5 g, preferably 1.0 to 3.0 g.
The number of times of ingestion is arbitrary, and can be appropriately set to one to several times a day.
The effect of the water-soluble polysaccharide derived from watermelon, which is an active ingredient of the medicament of the present invention, can be obtained by interacting with a substance contained in the diet or a substance produced in the digestive tract after digestion thereof.
Therefore, it is preferable to take the medicine according to the number of meals.
When the effect is diminished by taking at the same time as a meal or immediately after a meal, for example, it is preferable to administer at intervals of 30 to 60 minutes before or after the meal or between meals.
The present inventors have revealed that a polysaccharide derived from a watermelon larch can adsorb indole.
Therefore, when the active ingredient of another medicine taken by the patient is adsorbed, it is preferable to shift the taking time. For example, it is preferable to take the medicine at an interval of 30 to 60 minutes before and after taking the medicine to be absorbed.

従来の腎不全進行抑制剤である経口吸着炭の場合には、通常、１日当たり６ｇ（２００ｍｇカプセルとして３０カプセル剤、又は２ｇ／包の顆粒製剤として３包）を３回に分割して服用する必要がある。この服用量は、通常の医薬品と比較してかなり多い服用量であり、顆粒製剤であったとしても口腔内でジャリジャリ感があって服用ストレスがかかり、患者の負担が大きかった。
これに対して、本発明の医薬品の有効成分であるスイゼンジノリ由来多糖体は、従来の経口吸着炭よりも低用量の服用で効果が期待できるため、患者のＱＯＬを上昇することができる。
また、本発明の医薬品の有効成分であるスイゼンジノリ由来多糖体は、水溶性であるため、経口吸着炭と比べて服用しやすい液剤とすることが可能である。
さらに、液剤の場合にも懸濁剤やコロイド溶液のような分散液ではなく、溶解液とすることができる。
また、スイゼンジノリ由来多糖体は、水溶性の高分子多糖体であるため、製剤化における加工性および取り扱い性に優れている。
例えば、不溶性物質を成形する手段の１つであり、服用数量がかさばるカプセル剤を選択する必然性がない。
また、スイゼンジノリ由来多糖体は、水溶性であるため、スイゼンジノリ由来多糖体の抽出物をそのまま、あるいは賦形剤として少量のデキストリンを添加して、噴霧乾燥することにより散剤とすることができる。スイゼンジノリ由来多糖体の水溶液の濃度を調整し、噴霧乾燥の条件を適宜設定することにより、所望の粒度の散剤を得ることもできる。
さらに、スイゼンジノリ由来多糖体は、水溶性の高分子多糖体であるため、結合性に優れ、結合剤などの添加物の量を減量して、錠剤等の剤形に成形することができる。
また、スイゼンジノリ由来多糖体は水溶性であるため、散剤や顆粒剤に成形した場合にも、口内で溶け、異物感を感じることなく、簡便に服用することができる。
よって、本発明の医薬品は、従来から用いられてきた経口吸着炭と比較して、服用患者の負担が軽減され、長期にわたって摂取しやすいものであり、患者のＱＯＬを上げる新たな選択肢として、極めて有望である。
また、本発明の医薬品は、本発明の剤のいずれか１つを含むことを特徴としているため、その剤の利点を共有し、極めて有用である。 In the case of oral adsorbent charcoal which is a conventional renal failure progression inhibitor, 6 g (30 capsules as 200 mg capsules or 3 capsules as granules of 2 g / package) per day is usually taken in 3 divided doses. There is a need. This dose was considerably higher than that of ordinary pharmaceuticals, and even if it was a granular preparation, there was a jarring feeling in the oral cavity, taking stress, and a heavy burden on the patient.
On the other hand, the water-soluble polysaccharide derived from Suisenginori, which is an active ingredient of the medicament of the present invention, can be expected to be effective at a lower dose than conventional oral adsorbed charcoal, and can increase the QOL of patients.
Further, the water-soluble polysaccharide derived from Suisenjinori, which is an active ingredient of the pharmaceutical of the present invention, can be made into a liquid preparation that is easier to take than oral adsorbed carbon.
Further, in the case of a liquid preparation, a dissolving liquid can be used instead of a dispersion liquid such as a suspension or a colloid solution.
In addition, the polysaccharide derived from Suiseninori is a water-soluble high-molecular polysaccharide, and therefore has excellent processability and handleability in formulation.
For example, it is one of the means for forming an insoluble substance, and there is no necessity to select a capsule which takes a large dose.
In addition, since the water-soluble polysaccharide derived from Suiseninori can be prepared as a powder by spray-drying the extract of the water-soluble polysaccharide derived from Suiseninori or adding a small amount of dextrin as an excipient and spray-drying. A powder having a desired particle size can be obtained by adjusting the concentration of the aqueous solution of the polysaccharide derived from Suiseninori and appropriately setting the conditions of spray drying.
Further, since the water-soluble polysaccharide derived from Suiseninori is a water-soluble high-molecular-weight polysaccharide, it has excellent binding properties, and can be formed into a dosage form such as a tablet by reducing the amount of additives such as a binder.
In addition, since the water-soluble polysaccharide derived from Suiseninori is soluble in the mouth even when it is formed into powders or granules, it can be easily taken without feeling foreign matter.
Therefore, the drug of the present invention has a reduced burden on the patient taking it and is easy to take over a long period of time as compared with the conventionally used oral adsorbed carbon, and is extremely useful as a new option for increasing the QOL of the patient. Promising.
In addition, since the medicament of the present invention is characterized by containing any one of the agents of the present invention, it shares the advantages of the agent and is extremely useful.

本発明者らは、スイゼンジノリ由来多糖体を経口摂取することにより、腎機能が低下した生体において、腎機能障害の指標となる種々の物質の血中濃度を改善できること、およびこの多糖体がインドキシル硫酸の前駆体であるインドールを直接的に吸着することを見出して、本発明を完成させた。
本発明に用いるスイゼンジノリ由来多糖体は、平均分子量が１万以上であり、難消化性でもあることから、経口摂取された後に、消化・吸収されることはほとんどない。
よって、本発明の効果は、スイゼンジノリ由来多糖体と、食餌中に含まれる物質、消化後に産生される物質、消化後に発生する物質、血中から消化管に分泌される物質との相互作用によるものである。
本発明において有用な相互作用の１つは、本発明に用いる多糖体が、腸内の有害細菌が産生するインドールを吸着して、そのまま糞便として体外に排出されることである。これにより、肝臓内でのインドキシル硫酸の産生量および血中への放出量が低減され、***症状や血管傷害などを低減することができる。
インドキシル硫酸は、様々な疾患を引き起こす酸化ストレスを惹起する原因となっている。よって、その原因物質の発生を低減することができるスイゼンジノリ由来多糖体を特徴的に含有する本発明の剤、食品、および医薬品は、極めて有用性が高い。
また、腎機能低下時に発症する合併症の症状を改善する本発明の剤、食品、および医薬品は、腎臓病に対して特に有用性が高い。 The present inventors can improve the blood levels of various substances that are indicators of renal dysfunction in a living body with reduced renal function by orally ingesting a watermelon polysaccharide-derived polysaccharide, and that the polysaccharide has indoxyl The present invention has been completed by finding that indole, a precursor of sulfuric acid, is directly adsorbed.
The polysaccharide derived from the watermelon larch used in the present invention has an average molecular weight of 10,000 or more and is indigestible, so that it is hardly digested or absorbed after oral ingestion.
Therefore, the effect of the present invention is due to the interaction between the water-soluble polysaccharide derived from the watermelon galleria, the substance contained in the diet, the substance produced after digestion, the substance produced after digestion, and the substance secreted from the blood into the digestive tract. It is.
One of the interactions useful in the present invention is that the polysaccharide used in the present invention adsorbs indole produced by harmful bacteria in the intestine and is excreted as feces as it is from the body. As a result, the amount of indoxyl sulfate produced in the liver and the amount released into the blood are reduced, and uremic symptoms and vascular injury can be reduced.
Indoxyl sulfate causes oxidative stress that causes various diseases. Therefore, the agent, food, and pharmaceutical of the present invention, which characteristically contain a polysaccharide derived from L. vulgaris, which can reduce the generation of the causative substance, have extremely high utility.
In addition, the agent, food, and medicament of the present invention that improve the symptoms of complications that occur when renal function declines are particularly useful for kidney disease.

＜実施例１＞
（慢性腎不全モデルラットにおけるスイゼンジノリ由来多糖体の効果）
１．試験動物
日本エスエルシー（株）で作成された７週齢の５／６腎臓摘出ラットを使用した。８日間の馴化期間中、一般状態の観察と体重測定を行い、８週齢で実験に用いた。
試験動物は、温度２３±２℃、相対湿度５５±１０％、換気回数１２〜１８回／時間、照射時間１２時間（７：００〜１９：００）に調整されたゲージ内にて飼育し、飼料は放射滅菌した市販の高タンパク粉末飼料を自由摂取させた。
８週齢で血中クレアチニン濃度が０．６ｍｇ／ｄＬ以上を示した個体を慢性腎不全のモデルとして実験に用いた。 <Example 1>
(Effects of polysaccharides derived from watermelon larch in chronic renal failure model rats)
1. Test animal A 7-week-old 5/6 nephrectomized rat prepared by Japan SLC, Inc. was used. During the acclimatization period of 8 days, the general condition was observed and the body weight was measured, and used at 8 weeks of age for the experiment.
The test animals were kept in a gauge adjusted to a temperature of 23 ± 2 ° C., a relative humidity of 55 ± 10%, a ventilation rate of 12 to 18 times / hour, and an irradiation time of 12 hours (7:00 to 19:00), As the feed, a commercially available high-protein powdered feed sterilized by radiation was freely taken.
Individuals whose blood creatinine concentration was at least 0.6 mg / dL at the age of 8 weeks were used in experiments as a model for chronic renal failure.

２．試験方法
慢性腎不全モデルラットを、以下の３群に分けて、４週間飼育した。
（１）サクラン（Ｓａｃｒａｎ）投与群
スイゼンジノリ由来多糖体として、市販のサクラン（グリーンサイエンス・マテリアル（株））を用いた。超純水にサクランを加え、２４時間加温（８０℃）溶解し、２％サクラン水溶液を調製したものを、ゾンデにより１ｍＬ／個体で１日１回連日、経口投与した。
なお、飼料は、市販の高タンパク粉末飼料を自由摂取させた。
（２）サクラン（Ｓａｃｒａｎ）非投与群（対照群）
市販の高タンパク粉末飼料を自由摂取させた。
（３）ＡＳＴ−１２０投与群
経口吸着炭であるＡＳＴ−１２０（商品名：クレメジン（（株）クレハ））を市販の高タンパク粉末飼料に５％含有させたものを自由摂取させた。 2. Test method Chronic renal failure model rats were divided into the following three groups and bred for 4 weeks.
(1) Sacran (Sacran) administration group A commercially available sacran (Green Science Material Co., Ltd.) was used as a polysaccharide derived from Suiseninori. Sacran was added to ultrapure water, heated (80 ° C.) and dissolved for 24 hours to prepare a 2% aqueous solution of sacran, which was orally administered once daily at 1 mL / individual using a sonde.
As the feed, a commercially available high protein powder feed was freely taken.
(2) Sacran non-administration group (control group)
They had free access to a commercially available high protein powder diet.
(3) AST-120 administration group AST-120 (trade name: Kremezin (Kureha Co., Ltd.)), which is an oral adsorbed charcoal, was allowed to freely ingest 5% of a commercially available high-protein powdered feed.

３．評価
一般状態および生死の確認を１日１回以上、体重測定を週１回および剖検日に行なった。また、群分け２日前、被験物質の投与開始から２週間後、４週間後の３回、尾静脈より採血し、血中のクレアチニン（Ｃｒ）、尿素窒素（ＢＵＮ）、インドキシル硫酸（ＩＳ）、リン（Ｐ）濃度、および血中の抗酸化能（ＰＡＯ）を測定した。また、同じタイミングで、尾（しっぽ）の血圧を測定して平均血圧（ＭＢＰ）を算出した。
なお、ＰＡＯは、抗酸化能測定キット「ＰＡＯ」（日研ザイル株式会社）を使用して測定した。
また、投与１か月後に全例を剖検し、各器官および組織の肉眼的異常の有無を観察した。 3. Evaluation The general condition and life and death were confirmed at least once a day, and the body weight was measured once a week and at the necropsy day. Blood was collected from the tail vein three times two days before the grouping, two weeks after the start of administration of the test substance, and four weeks after the start of administration of the test substance, and blood creatinine (Cr), urea nitrogen (BUN), and indoxyl sulfate (IS) were collected. , Phosphorus (P) concentration, and antioxidant capacity (PAO) in blood were measured. At the same timing, the blood pressure of the tail was measured to calculate the mean blood pressure (MBP).
The PAO was measured using an antioxidant capacity measurement kit “PAO” (Niken Zile Co., Ltd.).
One month after the administration, all the animals were necropsied, and each organ and tissue were observed for gross abnormalities.

４．結果
各測定項目について、サクラン投与群と非投与群（対照群）との間で、スチューデントのｔ検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）により、統計学的処理を行った。
被験物質の投与開始から４週間後の血液検査等の結果を図１〜図６に示す。
なお、図中のＮ数は各群における動物の個体数である。 4. Results For each measurement item, statistical processing was performed between the sacran administration group and the non-administration group (control group) by the Student's t-test.
The results of a blood test and the like four weeks after the start of administration of the test substance are shown in FIGS.
The number N in the figure is the number of animals in each group.

血中クレアチニン（Ｃｒ）濃度および血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度の結果を、それぞれ図１および図２に示す。
図１〜２に示される通り、対照群と比較して、スイゼンジノリ由来多糖体であるＳａｃｒａｎを投与した群では、血中Ｃｒ濃度および血中ＢＵＮ濃度が有意に低値を示した。また、Ｓａｃｒａｎ投与群のこれらの数値は、ＡＳＴ−１２０投与群よりも低い値であった。
よって、スイゼンジノリ由来多糖体は、腎機能障害の指標である血中Ｃｒ濃度と血中ＢＵＮ濃度の上昇を抑制できることから、腎不全の進行抑制剤として有用である。 The results of blood creatinine (Cr) concentration and blood urea nitrogen (BUN) concentration are shown in FIGS. 1 and 2, respectively.
As shown in FIGS. 1 and 2, the blood Cr concentration and the blood BUN concentration were significantly lower in the group to which Sacran, which was a polysaccharide derived from watermelon, was compared with the control group. In addition, these values in the Sacra administration group were lower than those in the AST-120 administration group.
Therefore, the water-soluble polysaccharide derived from Suisenjinori can suppress an increase in blood Cr concentration and blood BUN concentration, which are indicators of renal dysfunction, and is therefore useful as an agent for suppressing progression of renal failure.

血中インドキシル硫酸（ＩＳ）濃度を測定した結果を、図３に示す。
図３に示される通り、対照群と比較して、スイゼンジノリ由来多糖体であるＳａｃｒａｎを投与した群では、血中ＩＳの濃度が有意に低値を示した。また、Ｓａｃｒａｎ投与群の数値は、ＡＳＴ−１２０投与群よりも低い値であった。
よって、スイゼンジノリ由来多糖体は、血中Ｃｒ濃度と血中ＢＵＮ濃度の上昇を抑制し、***物質であり、血中の酸化ストレスを惹起する原因物質でもあるＩＳの血中濃度の上昇を抑制できることから、腎不全の進行抑制剤として極めて有用である。
また、下記の実施例３から理解できるように、スイゼンジノリ由来多糖体は、インドキシル硫酸の前駆体であるインドールを消化管内で吸着し、糞便として排出される。
よって、スイゼンジノリ由来多糖体は、特定の疾患に限定されずに消化管内で作用することから、腎臓病の進行抑制剤、予防剤、もしくは治療剤、血中インドキシル硫酸低下剤、酸化ストレスが原因となって引き起こされる各種疾患の予防剤もしくは治療剤として有用である。 The result of measuring the blood indoxyl sulfate (IS) concentration is shown in FIG.
As shown in FIG. 3, the blood IS concentration was significantly lower in the group to which Sacran, which was a polysaccharide derived from watermelon, was compared with the control group. Further, the numerical value of the Sacran administration group was lower than that of the AST-120 administration group.
Therefore, the water-soluble polysaccharide derived from L. allin inhibits an increase in blood Cr concentration and blood BUN concentration, and suppresses an increase in blood concentration of IS, which is a uremic substance and a causative substance that causes oxidative stress in blood. Therefore, it is extremely useful as an agent for suppressing progression of renal failure.
Further, as can be understood from Example 3 below, the polysaccharide derived from the watermelon swallowtail adsorbs indole, which is a precursor of indoxyl sulfate, in the digestive tract and is excreted as feces.
Therefore, polysaccharides derived from Suiseninori can act in the gastrointestinal tract without being limited to a specific disease, and can be caused by an agent for inhibiting progression, prevention or treatment of kidney disease, a drug for lowering indoxyl sulfate in blood, or oxidative stress. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for various diseases caused by this.

血中の抗酸化能（ＰＡＯ（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉ ｏｘｉｄａｎｔ））を測定した結果を、図４に示す。
図４に示される通り、対照群と比較して、スイゼンジノリ由来多糖体であるＳａｃｒａｎを投与した群では、血中抗酸化能が有意に高値を示した。なお、Ｓａｃｒａｎ投与群の血中抗酸化能は、ＡＳＴ−１２０とほぼ同等であった。
血中の酸化ストレス状態を低減できた理由の１つは、スイゼンジノリ由来多糖体が特定の疾患に限定されずに消化管内で作用し、血中で活性酸素種（ＲＯＳ）を誘導してラジカルスカベンジャーを減少させる原因物質であるインドキシル硫酸の血中濃度を低減したことなどによると考えられた。
よって、スイゼンジノリ由来多糖体は、血中の酸化ストレスを低減する、血中抗酸化剤として有用である。
本発明の血中抗酸化剤は、腎臓病、心血管疾患などの酸化ストレスが原因となって引き起こされる各種疾患の進行抑制、予防、および治療のために用いることができる。 FIG. 4 shows the results of measuring the antioxidant ability (PAO (potential antioxidant)) in blood.
As shown in FIG. 4, the group to which Sacran, which is a polysaccharide derived from watermelon swallow, was significantly higher in blood antioxidant capacity than the control group. The blood antioxidant capacity of the Sacran-administered group was almost equivalent to that of AST-120.
One of the reasons that the oxidative stress state in the blood could be reduced is that the water-soluble polysaccharide derived from L. spp. Acts in the gastrointestinal tract without being limited to a specific disease, and induces reactive oxygen species (ROS) in the blood to produce a radical scavenger. It was considered that the blood concentration of indoxyl sulfate, which is a causative substance for reducing blood pressure, was reduced.
Therefore, the polysaccharide derived from Suiseninori is useful as a blood antioxidant that reduces oxidative stress in blood.
The blood antioxidant of the present invention can be used for suppressing, preventing, and treating the progress of various diseases caused by oxidative stress such as kidney disease and cardiovascular disease.

血中リン（Ｐ）濃度を測定した結果を図５に示す。
図５に示される通り、対照群と比較して、スイゼンジノリ由来多糖体であるＳａｃｒａｎを投与した群では、血中Ｐ濃度が有意に低値を示した。また、Ｓａｃｒａｎ投与群の数値は、ＡＳＴ−１２０投与群よりも低い値であった。
また、Ｓａｃｒａｎ投与群の血中Ｐ濃度は、群分けの２日前には、７ｍｇ／ｄＬであったのに対して、４週間後には約６ｍｇ／ｄＬになっており、回復傾向を示していた。
本モデルのラットは、腎機能の回復能を有していない。よって、腎臓のリン***機能が回復しないことを考慮すると、血中Ｐ濃度の回復傾向は、Ｐの消化管吸収量の低減が関与していると考えられた。すなわち、この効果は、スイゼンジノリ由来多糖体が消化管内で無機リンを吸着していることによると考えられた。
よって、スイゼンジノリ由来多糖体は、特定の疾患に限定されずに消化管内で作用し、血中リン低下剤として有用である。 FIG. 5 shows the results of measuring the blood phosphorus (P) concentration.
As shown in FIG. 5, the blood P concentration was significantly lower in the group to which Sacran, which was a polysaccharide derived from watermelon, was compared with the control group. Further, the numerical value of the Sacran administration group was lower than that of the AST-120 administration group.
In addition, the blood P concentration of the Sacran-administered group was 7 mg / dL two days before the grouping, but was about 6 mg / dL four weeks later, indicating a tendency to recovery. .
The rats in this model do not have the ability to restore renal function. Therefore, considering that the phosphorus excretion function of the kidney does not recover, it was considered that the tendency of the recovery of the blood P concentration was related to the reduction of the gastrointestinal absorption of P. That is, this effect was considered to be due to the fact that the polysaccharide derived from the watermelon nasturtium adsorbed inorganic phosphorus in the digestive tract.
Therefore, the polysaccharide derived from Suiseninori acts in the digestive tract without being limited to a specific disease, and is useful as a blood phosphorus lowering agent.

平均血圧（ＭＢＰ）の結果を、図６に示す。
図６に示される通り、対照群と比較して、スイゼンジノリ由来多糖体であるＳａｃｒａｎを投与した群では、平均血圧が低かった。
平均血圧の上昇が抑制された理由は、腎不全の進行が抑制されたほか、血中の酸化ストレスが低減されたことによると考えられた。
よって、スイゼンジノリ由来多糖体は、腎臓病患者用の血圧上昇抑制剤として有用である。 The results of mean blood pressure (MBP) are shown in FIG.
As shown in FIG. 6, the average blood pressure was lower in the group to which Sacran, a polysaccharide derived from watermelon, was compared with the control group.
The reason why the increase in mean blood pressure was suppressed was considered to be that the progression of renal failure was suppressed and that oxidative stress in blood was reduced.
Therefore, the polysaccharide derived from Suiseninori is useful as an antihypertensive agent for patients with kidney disease.

スイゼンジノリ由来多糖体であるＳａｃｒａｎの投与開始１ヶ月後の剖検により、各器官ならびに組織の肉眼的異常の有無を確認した結果、対照群と比較して、Ｓａｃｒａｎ投与群では、腎臓組織の異常の亢進が有意に抑制されていた。これは、Ｓａｃｒａｎが血中の酸化ストレスを低減したことによると考えられた。   One month after the start of administration of Sacran, which is a polysaccharide derived from Suiseninori, the presence of gross abnormalities in each organ and tissue was confirmed. Was significantly suppressed. This was thought to be due to Sacrane reducing oxidative stress in blood.

＜実施例２＞
（腎不全の進行抑制効果）
実施例１と同様にして、８週齢から対照群とスイゼンジノリ由来多糖体であるＳａｃｒａｎ投与群とを飼育し、Ｓａｃｒａｎ投与開始前、２週後、および４週後に、採血して血中クレアチニン（Ｃｒ）濃度を測定し、その逆数（１／Ｃｒ）の経時変化により、腎不全の進行状況を評価した。
結果を図７に示す。 <Example 2>
(Effect of inhibiting progression of renal failure)
In the same manner as in Example 1, a control group and a Sacran-administered group, which is a polysaccharide derived from water swallow, were bred from the age of 8 weeks, and blood was collected and blood creatinine (2 weeks and 4 weeks after the start of Sacran administration). Cr) concentration was measured, and the progress of renal failure was evaluated based on the time-dependent change of the reciprocal (1 / Cr).
FIG. 7 shows the results.

図７に示される通り、対照群に対して、Ｓａｃｒａｎ投与群では、腎不全の進行の指標である１／Ｃｒの傾斜が緩やかであった。
この結果は、スイゼンジノリ由来多糖体により、腎不全の進行が抑制できたことを示す。
よって、スイゼンジノリ由来多糖体は、腎不全の進行抑制剤として、有用であることが再確認された。 As shown in FIG. 7, the slope of 1 / Cr, which is an index of progress of renal failure, was gentler in the Sacran administration group than in the control group.
This result indicates that the progression of renal failure was able to be suppressed by the polysaccharide derived from the watermelon swallowtail.
Therefore, it was reconfirmed that the water-soluble polysaccharide derived from Suiseninori is useful as an agent for suppressing progression of renal failure.

＜実施例３＞
（インドール吸着試験）
１．検量線の作成
１０ｍｇのインドールを１ｍＬのメタノールに溶解し、超純水で２０ｍＬまでメスアップした後に１０倍希釈して、インドール液１を調製した。次いで、インドール液１を７段階で２倍希釈した溶液について、以下のＨＰＬＣ条件で吸光度を測定し、検量線を作成した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｈｉｂａｒ ＲＴ ２５０−４．０ ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ ＲＰ−１８（７μｍ）（関東化学）
移動相：Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ＝６０／４０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
測定波長：ＵＶ２７０ｎｍ
サンプル注入量：２０μＬ <Example 3>
(Indole adsorption test)
1. Preparation of Calibration Curve Indole solution 1 was prepared by dissolving 10 mg of indole in 1 mL of methanol, making up to 20 mL with ultrapure water, and diluting 10-fold. Next, the absorbance of the solution obtained by diluting the indole solution 1 two-fold in seven steps was measured under the following HPLC conditions to prepare a calibration curve.
<HPLC conditions>
Column: Hibar RT 250-4.0 LiChrosorb RP-18 (7 μm) (Kanto Chemical)
Mobile phase: H ₂ O / CH ₃ CN = 60/40
Flow rate: 1.0 mL / min
Temperature: 40 ° C
Measurement wavelength: UV270nm
Sample injection volume: 20 μL

２．吸着試験
１ｍＬのインドール液１を入れたマイクロチューブに、０．００５％、０．０５％、０．１％、０．５％のサクラン水溶液と、０．５％キトサン（商品名：キトサミン（登録商標））、ならびにＡＳＴ−１２０（５ｍｇ／ｍＬ）をそれぞれ１ｍＬ添加し、一度攪拌した後、振とう機（東京理化器社製）を用いて、１２０ｒｐｍ、室温で２４時間振とうした。続いて、検量線を作成したときと同じ条件により、被験物質に吸着せずに遊離しているインドールの量を測定し、インドール吸着率を算出した。
吸着率の結果を図８に示す。 2. Adsorption test In a microtube containing 1 mL of indole solution 1, 0.005%, 0.05%, 0.1%, 0.5% sacran aqueous solution and 0.5% chitosan (trade name: chitosamine (registered) (Trademark)) and AST-120 (5 mg / mL) were added in an amount of 1 mL each, stirred once, and then shaken at 120 rpm at room temperature for 24 hours using a shaker (manufactured by Tokyo Rika Co., Ltd.). Subsequently, the amount of indole released without being adsorbed to the test substance was measured under the same conditions as when the calibration curve was prepared, and the indole adsorption rate was calculated.
FIG. 8 shows the results of the adsorption ratio.

図８に示される通り、ｉｎ ｖｉｔｒｏの実験において、スイゼンジノリ由来多糖体であるＳａｃｒａｎは、直接的にインドールを吸着していた。また、ＡＳＴ−１２０の代替物として提案されているキトサンと同じ濃度で比較した場合、Ｓａｃｒａｎによるインドール吸着率の方が高かった。
この結果は、平均分子量が大きく、難消化性のスイゼンジノリ由来多糖体が、消化管内でインドールを吸着することを示す。
よって、スイゼンジノリ由来多糖体による、血中インドキシル硫酸濃度低下における作用の１つは、特定の疾患に限定されず、スイゼンジノリ由来多糖体が、消化管内でインドキシル硫酸の前駆体であるインドールを吸着して、糞便として排出されることである。
すなわち、スイゼンジノリ由来多糖体は、インドール吸着剤として有用である。 As shown in FIG. 8, in an in vitro experiment, Sacran, which is a polysaccharide derived from watermelon swollen, directly adsorbed indole. Also, when compared with chitosan, which is proposed as an alternative to AST-120, at the same concentration, the indole adsorption rate by Sacran was higher.
This result indicates that the polysaccharide derived from the water-soluble watermelon, which has a large average molecular weight and is indigestible, adsorbs indole in the digestive tract.
Therefore, one of the effects of the watermelon polysaccharide derived from polysaccharide in the reduction of blood indoxyl sulfate concentration is not limited to a specific disease. Then, it is discharged as feces.
That is, the water-soluble polysaccharide derived from Suiseninori is useful as an indole adsorbent.

以上の結果から、スイゼンジノリ由来多糖体は、経口摂取することにより、種々の効果が得られるため、それぞれの効果に応じて新規な用途に利用することができる。
本発明に用いるスイゼンジノリ由来多糖体は、重量平均分子量が約１万以上であり、難消化性でもあることから、経口摂取された後に、消化・吸収されることはほとんどない。
よって、本発明におけるスイゼンジノリ由来多糖体の作用は、この多糖体が食餌中に含まれる物質、消化後に発生もしくは産生される物質（例えば、食餌の消化物に含まれる物質や腸内細菌を介して産生される物質）、腸肝循環により胆汁中に分泌されて消化管内に存在する物質との相互作用によるものである。
本発明において有用な相互作用の１つは、本発明に用いる多糖体が、腸内の有害細菌が産生するインドールを吸着して、そのまま糞便として体外に排出されることである。これにより、肝臓内でのインドキシル硫酸の産生量および血中への放出量が低減され、***症状や血管傷害などを引き起こす血中の酸化ストレスを低減することができる。 Based on the above results, the polysaccharide derived from Suiseninori can obtain various effects by ingesting it orally, and can be used for a new application according to each effect.
The watermelon polysaccharide used in the present invention has a weight average molecular weight of about 10,000 or more and is indigestible, so that it is hardly digested or absorbed after oral ingestion.
Therefore, the action of the polysaccharide derived from watermelon in the present invention is based on the fact that the polysaccharide is contained in a diet, a substance generated or produced after digestion (for example, via a substance contained in a digest of a diet or intestinal bacteria). (Produced substance), due to interaction with a substance secreted into bile by enterohepatic circulation and present in the digestive tract.
One of the interactions useful in the present invention is that the polysaccharide used in the present invention adsorbs indole produced by harmful bacteria in the intestine and is excreted as feces as it is from the body. As a result, the amount of indoxyl sulfate produced in the liver and the amount released into the blood are reduced, and oxidative stress in the blood that causes uremic symptoms and vascular injury can be reduced.

本実施例により、スイゼンジノリ由来多糖体は、腎機能が低下した場合に特徴的に観察される複数の合併症に対して有用であることが明らかとなった。
よって、本発明の剤、ならびにこれを含む食品および医薬品は、腎臓病の進行抑制、予防、治療、および腎臓病患者用の血圧上昇の抑制の用途において、極めて有用である。 According to this example, it was revealed that the watermelon polysaccharide derived from watermelon was useful for a plurality of complications characteristically observed when renal function was reduced.
Therefore, the agent of the present invention, and foods and medicaments containing the same are extremely useful in the use of suppressing, preventing and treating the progression of kidney disease, and suppressing the increase in blood pressure for patients with kidney disease.

本実施例では、腎機能の回復能を有さない腎不全モデルのラットを用いたが、スイゼンジノリ由来多糖体は、腎不全等の特定の疾患に限定されず作用することが明らかであり、様々な病態で観察される血中インドキシル硫酸濃度の上昇、活性酸素種の発生を伴う血中抗酸化能の低下、血中リン濃度の上昇を、予防もしくは改善、またはいずれかの測定項目で異常値が観察される疾患の進行抑制、予防、もしくは治療の用途において、有用である。
よって、本発明の剤、ならびにこれを含有する食品および医薬品は、種々の用途において、有用である。

In this example, a rat of a renal failure model having no ability to restore renal function was used.However, it is clear that watermelon polysaccharide derived from the present invention acts without being limited to a specific disease such as renal failure. Prevent or improve blood indoxyl sulfate concentration, decrease blood antioxidant capacity accompanying the generation of reactive oxygen species, and increase blood phosphorus concentration observed in various disease states, or abnormal in any of the measurement items It is useful for use in suppressing, preventing, or treating the progress of a disease whose value is observed.
Therefore, the agent of the present invention, and foods and pharmaceuticals containing it are useful in various applications.

Claims (12)

スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、腎臓病の進行抑制剤。   An agent for inhibiting the progression of kidney disease, comprising a polysaccharide derived from Lentinula or a pharmacologically acceptable salt thereof. スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩の摂取量が１日あたり、１．０〜３．０ｇであることを特徴とする、請求項１に記載の腎臓病の進行抑制剤。   2. The renal disease progression inhibitor according to claim 1, wherein the intake amount of the polysaccharide derived from Lentinol or the pharmacologically acceptable salt thereof is 1.0 to 3.0 g per day. 前記腎臓病が、腎不全である、請求項１または２に記載の腎臓病の進行抑制剤。   The renal disease progression inhibitor according to claim 1 or 2, wherein the renal disease is renal failure. 前記腎臓病が、慢性腎臓病である、請求項１または２に記載の腎臓病の進行抑制剤。   The renal disease progression inhibitor according to claim 1 or 2, wherein the kidney disease is chronic kidney disease. スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、腎臓病患者用の血圧上昇抑制剤。   An antihypertensive agent for renal disease patients, which comprises a polysaccharide derived from Lentinol or a pharmacologically acceptable salt thereof. スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、腎臓病の予防剤または治療剤。   A preventive or therapeutic agent for kidney disease, comprising a polysaccharide derived from Suiseninori or a pharmacologically acceptable salt thereof. スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、血中インドキシル硫酸低下剤。   A blood indoxyl sulfate-lowering agent, comprising a polysaccharide derived from Suiseninori or a pharmacologically acceptable salt thereof. スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、インドール吸着剤。   An indole adsorbent, which comprises a polysaccharide derived from Suiseninori or a pharmacologically acceptable salt thereof. スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、血中抗酸化剤。   A blood antioxidant, which comprises a polysaccharide derived from Suiseninori or a pharmacologically acceptable salt thereof. スイゼンジノリ由来多糖体またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、血中リン低下剤。   A blood phosphorus-lowering agent, comprising a polysaccharide derived from Lentinula or a pharmacologically acceptable salt thereof. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の剤を含むことを特徴とする、腎臓病の進行抑制用食品、腎臓病の予防用食品、腎臓病の治療用食品、腎臓病患者用の血圧上昇抑制用食品、血中インドキシル硫酸低下用食品、インドール吸着用食品、血中抗酸化用食品、または血中リン低下用食品。   A food for suppressing progression of kidney disease, a food for preventing kidney disease, a food for treating kidney disease, and a blood pressure for kidney disease patients, comprising the agent according to any one of claims 1 to 10. Foods for suppressing elevation, foods for lowering blood indoxyl sulfate, foods for adsorbing indole, foods for blood antioxidation, or foods for lowering blood phosphorus. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の剤を含むことを特徴とする、腎臓病の進行抑制用医薬品、腎臓病の予防用医薬品、腎臓病の治療用医薬品、腎臓病患者用の血圧上昇抑制用医薬品、血中インドキシル硫酸低下用医薬品、インドール吸着用医薬品、血中抗酸化用医薬品、または血中リン低下用医薬品。

A medicament for suppressing the progress of kidney disease, a medicament for preventing kidney disease, a medicament for treating kidney disease, and a blood pressure for kidney disease patients, comprising the agent according to any one of claims 1 to 10. Drugs for suppressing elevation, drugs for lowering blood indoxyl sulfate, drugs for indole adsorption, drugs for blood antioxidation, or drugs for lowering blood phosphorus.

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