JP2020033310A

JP2020033310A - 皮膚外用組成物

Info

Publication number: JP2020033310A
Application number: JP2018161882A
Authority: JP
Inventors: 俊輔高根; Shunsuke Takane
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-08-30
Filing date: 2018-08-30
Publication date: 2020-03-05
Anticipated expiration: 2038-08-30
Also published as: JP7329910B2

Abstract

【課題】本発明の目的は、鎮痒効果がより一層高められた皮膚外用組成物を提供することである。【解決手段】ジフェンヒドラミン及び／又はその塩を含む皮膚外用組成物において、ウフェナマートを配合すると、鎮痒効果を向上させることができる。【選択図】なし

Description

本発明は、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩を含有し、鎮痒効果が向上した皮膚外用組成物に関する。

ジフェンヒドラミン塩酸塩等のジフェンヒドラミン類は、皮膚の痒みなどのアレルギー症状を引き起こすヒスタミンの作用を抑制し得ることが知られ、抗ヒスタミン剤として医薬品又は医薬部外品の皮膚外用剤に配合して用いられている。例えば、特許文献１には、有効成分として、吉草酸酢酸プレドニゾロンと、ジフェンヒドラミン及びその塩類等の抗ヒスタミン剤とを含む、湿疹、皮膚炎、虫さされ、かゆみ、あせも、かぶれ及びじんましん等に対する治療効果を有する皮膚外用剤が開示されている。

ウフェナマートは、非ステロイド系抗炎症剤として、医薬品又は医薬部外品の皮膚外用剤に配合して用いられている。例えば、特許文献２には、ウフェナマートにヘパリンを配合した乳化状態の皮膚外用組成物が、優れた抗炎症作用を発揮させることが開示されている。

特開２００２−３５６４３０号公報特開２０１５−１９９７０９号公報

ジフェンヒドラミン類が配合された皮膚外用剤は、その抗ヒスタミン効果により皮膚掻痒に対する効果（以下、単に「鎮痒効果」とも記載し、鎮痒効果を生じさせる性質を「鎮痒性」とも記載する。）が得られるが、鎮痒効果がより一層高められた更なる有用な他の手段の開発が求められている。

本発明は鎮痒効果がより一層高められた皮膚外用組成物を提供することを目的とする。

本発明者は、鋭意検討を行ったところ、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩（以下において、「ジフェンヒドラミン類」とも記載する。）を含む皮膚外用組成物にウフェナマートを配合したところ、ウフェナマートが皮膚掻痒に対する有効成分でないにも関わらず、鎮痒効果が向上するという驚くべき知見を見出した。本発明は、この知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．（Ａ）ジフェンヒドラミン及び／又はその塩、並びに（Ｂ）ウフェナマートを含有する皮膚外用組成物。
項２．鎮痒用途で使用される、項１に記載の皮膚外用組成物。
項３．（Ａ）ジフェンヒドラミン及び／又はその塩を含む皮膚外用組成物において、鎮痒効果を向上させる方法であって、
皮膚外用組成物に、前記（Ａ）成分とともに（Ｂ）ウフェナマートを配合する、鎮痒効果向上方法。

本発明の皮膚外用組成物は、ジフェンヒドラミン類にウフェナマートを配合することによって、鎮痒効果を向上させることができる。

試験例１における掻痒試験の結果を示す。

１．皮膚外用組成物
本発明の皮膚外用組成物は、（Ａ）ジフェンヒドラミン類（以下、「（Ａ）成分」とも記載する。）及び（Ｂ）ウフェナマート（以下「（Ｂ）成分」とも記載する。）を含有することを特徴とする。以下、本発明の皮膚外用組成物について詳述する。

（Ａ）ジフェンヒドラミン及び／又はその塩
本発明の皮膚外用組成物は、（Ａ）成分としてジフェンヒドラミン及び／又はその塩を含有する。ジフェンヒドラミンは、抗ヒスタミン作用があることが知られている公知の薬剤である。（Ａ）成分は単独では鎮痒効果を発現するまでに時間がかかるため、皮膚外用組成物適用後の初期段階では有効な鎮痒性を生じさせず、却って掻痒を悪化させる作用すらあるが、本発明の皮膚外用組成物は、速やかに有効な掻痒性を発揮することが可能である。

ジフェンヒドラミンの塩としては、薬学的に許容されるものである限り特に制限されないが、具体的には、塩酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、タンニン酸塩、ラウリル硫酸塩、硫酸塩等の酸付加塩が挙げられる。これらの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の皮膚外用組成物において、ジフェンヒドラミン及びその塩の中から１種を選択して使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の皮膚外用組成物における（Ａ）成分の含有量については、付与すべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、総量で０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％、より好ましくは０．１〜２重量％が挙げられる。

（Ｂ）ウフェナマート
本発明の皮膚外用組成物は、（Ｂ）成分としてウフェナマートを含有する。ウフェナマートは、フルフェナム酸ブチルとも呼ばれ、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬として公知の成分である。ウフェナマートは、それ自体は有効な鎮痒性を発揮せず、むしろ単独では適用後の初期段階で鎮痒性を悪化させる作用すらあるが、本発明の皮膚外用組成物においては、（Ａ）成分に組み合わされることによって、（Ａ）成分の単独配合による欠点（つまり、鎮痒効果を発現するまでに時間がかかるため、皮膚外用組成物適用の初期段階では有効な鎮痒性を生じさせず、却って掻痒を悪化させる作用すらあること）さえも解消し、速やかに有効な掻痒性を発揮することが可能である。

本発明の皮膚外用組成物において、ウフェナマートの含有量については、付与すべき薬効等に応じて適宜設定されるが、例えば１〜２０重量％が挙げられ、（Ａ）成分との組み合わせによる鎮痒性をより効果的に発揮させる観点から、好ましくは２〜１０重量％、更に好ましくは３〜７重量％が挙げられる。

本発明の皮膚外用組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の比率については、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、（Ａ）成分の１重量部当たり、（Ｂ）成分が例えば０．５〜３０重量部が挙げられる。鎮痒性をより効果的に発揮させる観点から、（Ａ）成分の１重量部当たり、好ましくは０．８〜２０重量部、より好ましくは１〜１５重量部が挙げられる。

その他の成分
本発明の皮膚外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでもよい。このような薬理成分としては、例えば、抗ヒスタミン剤（マレイン酸クロルフェニラミン等）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカイン、プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、安息香酸アルキルエステル（例えばアミノ安息香酸エチル、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル）、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（グリチルレチン酸、グリチルレチン酸塩、アラントイン、サリチル酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、殺菌剤（酸化亜鉛、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、アンモニア水、スルファジアジン、乳酸、フェノール等）、鎮痒剤（クロタミトン、チアントール等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進成分（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、清涼化剤（メントール、カンフル等）、ビタミン類（ビタミンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸等）等が挙げられる。

これらの他の薬理成分の中でも、かぶれを防止する観点、及び／又は適用時の軽い灼熱感（温感）により却って掻痒を悪化させることを防止する観点から、クロタミトンを含まないことが好ましく、（Ｂ）成分による鎮痒向上効果を効果的に得る等の観点から、グリチルレチン酸及びグリチルレチン酸塩を含まないことが好ましい。

前述する成分の他に、必要に応じて、皮膚外用剤等に通常使用される他の基剤や添加剤を含んでもよい。このような基材や添加剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、水、低級アルコール（例えば、イソプロパノール）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）等の水性基剤；油類（オリーブ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ラード、スクワラン、魚油等）、鉱物油（流動パラフィン、パラフィン、ゲル化炭化水素、ワセリン等）、ワックス類・ロウ類（ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、セレシン、ライスワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、エステル油（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、オレイン酸エチル等）、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、リノール酸、ラノリン等）、脂肪酸エステル（パルミチン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル等）、高級アルコール（ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール等）、コレステロール、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸セチル、シリコーンオイル（ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等）等の油性基剤；ＰＯＥ（１０〜５０モル）フィトステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ジヒドロコレステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）オレイルエーテル、ＰＯＥ（２〜５０モル）セチルエーテル、ＰＯＥ（５〜５０モル）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（５〜３０モル）ポリオキシプロピレン（５〜３０モル）２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ポリオキシプロピレン（２〜３０モル）セチルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、これらのリン酸・リン酸塩（ＰＯＥセチルエーテルリン酸ナトリウムなど）、ＰＯＥ（２０〜６０モル）ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ（１０〜６０モル）ソルビタンモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜８０モル）グリセリルモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜３０モル）グリセリルモノステアレート、ＰＯＥ（２０〜１００モル）・ポリオキシプロピレン変性シリコーン、ＰＯＥ・アルキル変性シリコーン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５〜１００）、ポリソルベート（２０〜８５）、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン等）、水素添加大豆リン脂質、水素添加ラノリンアルコール等の界面活性剤；清涼化剤（メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ水、ハッカ油等）、防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、着香剤（シトラール、１，８−シオネール、シトロネラール、ファルネソール等）、着色剤（タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化アルミニウム等）、粘稠剤（カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等）、ｐＨ調整剤（リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）、湿潤剤（ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、Ｄ−ソルビトール液、マクロゴール等）、安定化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、ＤＬ−アラニン、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等）、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、可溶化剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。

性状・製剤形態等
本発明の皮膚外用組成物の性状としては特に限定されず、水性液状組成物、水性ゲル状組成物、油性ゲル状組成物、乳化組成物等が挙げられる。この中でも、製剤安定性の観点から、好ましくは、水性ゲル状組成物、油性ゲル状組成物、乳化組成物が挙げられ、より好ましくは、乳化組成物が挙げられる。乳化組成物の乳化状態については、水中油型又は油中水型のいずれであってもよいが、ベタツキ抑制等の使用感の観点から、好ましくは水中油型が挙げられる。

本発明の皮膚外用組成物の製剤形態については特に制限されず、例えば、ローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤等が挙げられる。この中でも、製剤安定性の観点から、好ましくは、乳液剤、クリーム剤が挙げられる。

本発明の皮膚外用組成物としては、具体的には、医薬品、医薬部外品、化粧品等が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、好ましくは医薬品、医薬部外品が挙げられる。

使用方法
本発明の皮膚外用組成物は、鎮痒用途に使用することができ、痒みを感じる皮膚の部位又は掻痒を防止すべき皮膚の部位に塗布することにより使用される。本発明の皮膚外用組成物が適用される皮膚の部位における皮膚症状としては、痒みが惹起される症状であれば特に限定されないが、赤みや湿疹に対して好ましく適用される。このような赤みや湿疹は、好ましくは、蒸れ；摩擦・刺激；体重負荷等により生じる皮膚症状である。

本発明の皮膚外用組成物が適用される皮膚の部位については、痒みを伴う部位、好ましくは上述の赤みや湿疹が生じやすい部位であれば特に限定されない。具体的には、蒸れ；摩擦・刺激；体重負荷等を繰り返し受けやすい、臀部及び大腿部、より好ましくは臀部と大腿部との境界近傍が挙げられる。

本発明の皮膚外用組成物は、皮膚部位１００ｃｍ²当たり、例えば０．１〜０．５ｇを、１日に１〜２回塗布することで適用することができる。

本発明の皮膚外用組成物を塗布した皮膚部位では、速やかに鎮痒効果を生じ、さらに、掻痒刺激を防止するとともにウフェナマートが本来有する消炎効果も相まって、痒みを生じていた皮膚症状も改善することができる。

２．鎮痒効果向上方法
更に、本発明はジフェンヒドラミン類を含む皮膚外用組成物の鎮痒効果を向上させる方法を提供する。鎮痒効果の向上とは、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩を単独で含む場合に比べて、より早い段階で鎮痒効果が発現すること、並びに／若しくは、少なくとも、皮膚外用組成物の適用後の適用後の初期段階（例えば１５分以内、好ましくは１０分以内、より好ましくは５分以内）において、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩を単独で含む場合に比べて鎮痒効果が増強されていることをいう。

具体的には、本発明の鎮痒効果向上方法は、皮膚外用組成物に、（Ａ）ジフェンヒドラミン及び／又はその塩とともに（Ｂ）ウフェナマートを配合することを特徴とする。本発明の鎮痒効果向上方法において、使用される成分の種類や配合量、皮膚外用組成物の性状・製剤形態、使用方法等については、前記「１．皮膚外用組成物」の欄に記載の通りである。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例１
表１に示す組成の皮膚外用組成物を調製し、掻痒惹起物質を投与して作製した掻痒モデルマウスに適用し、掻痒試験を行った。掻痒試験では、マウスの掻き動作の回数をカウントすることで鎮痒効果を評価した。掻痒モデルマウス、適用方法及び掻き動作回数のカウント方法の詳細は以下の通りである。

・掻痒モデルマウス
使用動物
種マウス
系統 Slc：ＩＣＲ
週齢５週齢
入手元日本エスエルシー（株）
掻痒惹起物質の投与
掻痒惹起物質Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０
入手元Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．
投与経路皮内投与
投与用量５０μｇ／ｓｉｔｅ
投与方法ガラス製注射筒（（株）トップ）及び３０Ｇニードル（（株）デントロニクス）を用いて、剃毛し皮膚外用組成物を塗布した直後の背部に投与した。
投与回数１回

・皮膚外用組成物の適用
投与経路塗布
投与用量１００ｍｇ／マウス
投与方法掻痒惹起物質投与直前に、ゴム手袋をした指で、剃毛した背部全体に塗り広げた。
投与回数１回

・掻き動作のカウント
Windows Media Player（バージョン：12.0.7601.23517）によりビデオ映像中のマウスの行動を観察し、マウス後肢によるマウスの背部への掻き動作を、掻痒惹起物質投与直後〜掻痒惹起物質投与後５分経過時の間と、掻痒惹起物質投与直後〜掻痒惹起物質投与後１５分経過時とで、何回行ったかをカウントした。掻き動作の回数は、マウスが引っ掻くために後肢を上げ、引っ掻き行動を行って再び後肢を下す一連の動作を完了した時点で１回とした。カウントには連式数取器（DS-404：高野計器（株））を使用し、映像が途中で切れていないことを映像中のタイマー表示で確認した。掻き動作のカウント結果を表１及び図１に示す。

表１及び図１に示されるように、ジフェンヒドラミン単独の場合（比較例１）では、ジフェンヒドラミン自体が鎮痒効果を生じさせる成分であるにもかかわらず、惹起後５分間という短い時間では掻き動作回数が多く、鎮痒効果を発揮できなかった。また、ウフェナマート単独の場合（比較例２）も掻き動作回数が多く、鎮痒効果を発揮できなかった。ジフェンヒドラミンに、鎮痒効果のある局所麻酔剤リドカインを組み合わせた場合（比較例３）、掻き動作回数は若干低減したものの、その程度は十分とはいえないものであった。そして、比較例１〜３のいずれも、コントロールとして皮膚外用組成物の代わりにワセリンを塗布した場合に比べて掻き動作回数が多く、却って掻痒が悪化していた。

これに対して、ジフェンヒドラミンにウフェナマートを併用した場合（実施例１）では、大幅に掻き動作回数の低減が認められた。この低減の程度は、ジフェンヒドラミンにリドカインを組み合わせた場合（比較例３）よりも顕著であった。また、実施例１における掻き動作回数は、上記コントロールの場合よりも低減されており、鎮痒効果が適用後速やかに発揮されることが確認できた。つまり、ジフェンヒドラミンにウフェナマートを組み合わせて配合した本発明の皮膚外用組成物は、ウフェナマートが単独では鎮痒効果が無いにも関わらず、鎮痒効果のある局所麻酔剤リドカインを組み合わせた場合（比較例３）よりも顕著に鎮痒効果を向上でき、しかもそのような効果を適用後速やかに発揮できるという予想外の効果を奏することが分かった。

試験例２
表２に示す組成の皮膚外用組成物を水中油型乳化組成物として調製した。調製した皮膚外用組成物を、臀部と大腿部との境界近傍に赤み及び湿疹の皮膚症状と当該部位の痒みを訴える対象者に対して適用した。塗布量としては、１００ｃｍ²当たり約０．２ｇとし、塗布頻度としては、１日に２回とした。その結果、塗布後５分くらいから痒みの低減を実感した。さらに、塗布後２時間くらいには、赤い及び湿疹の皮膚症状の改善傾向も認められた。

Claims

（Ａ）ジフェンヒドラミン及び／又はその塩、並びに（Ｂ）ウフェナマートを含有する皮膚外用組成物。
鎮痒用途で使用される、請求項１に記載の皮膚外用組成物。
（Ａ）ジフェンヒドラミン及び／又はその塩を含む皮膚外用組成物において、鎮痒効果を向上させる方法であって、
皮膚外用組成物に、前記（Ａ）成分とともに（Ｂ）ウフェナマートを配合する、鎮痒効果向上方法。