JP2020007367A - 凍結乾燥リポソーム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年10月21日に出願された米国特許出願61/550,047号に対して優先権を主張し、その内容は、全体が参照によって本開示に援用される。
本発明は、長期間保存され得る少なくとも2つの治療薬または診断薬を含有する凍結乾燥リポソームを製造する方法および組成物に関連する。1つの局面において、本発明は、低コレステロールリポソームであって、必要に応じて外部媒体中に凍結保護物質を含み、リポソームの凍結/解凍および脱水の損傷に対する抵抗性を有し、それゆえリポソームのサイズおよび完全性を維持するリポソームに関する。
リポソームは、水溶性コアを囲む少なくとも1つの脂質二重層を有している閉鎖小胞である。リポソーム内の空間および脂質層は、薬物、化粧品、診断薬、遺伝物質および生理活性化合物を含む様々な物質を捕捉し得る。無毒性の脂質がリポソームの基盤として機能するので、それらは一般的に低い毒性を示す。低い毒性ならびに薬剤の血漿循環の寿命を増加させるリポソームの能力は、医薬活性剤を送達するのに特に有用なビヒクルとしてのリポソームを生じさせる。多くの場合、リポソーム送達薬剤は、結果として減少した毒性とともに優れた臨床効果をもたらす。
ルを含有しないリポソームにおいて、インビトロおよびインビボ両方でより優れた薬物保持性を示す。例えば、非特許文献1を参照のこと。
ームは、報告によると、保存の際、糖非存在下よりも安定である。例えば、特許文献7を参照のこと。
凍結乾燥後の再構成の際リポソームの完全性を維持するために、特に封入薬剤の保持を確実にするために、凍結保護物質がリポソーム内外両方に必要とされることが一貫して報告されている。本発明者らは、1つだけでなく2つまたはそれ以上の活性薬剤を封入するリポソームの凍結乾燥を成功させるために、内側の凍結保護物質を必要としない安定なリポソームを同定した。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
凍結乾燥ゲル相リポソーム組成物であって、ここで、該ゲル相リポソームが、少なくとも25℃の溶融相温度(TC)を示し、少なくとも2つの治療薬および/または診断薬と安定に会合し、実質的に内側の凍結保護物質を含有せず、そして、
ここで、該ゲル相リポソーム組成物が再構成される場合、該リポソームの平均直径が、凍結乾燥前の該組成物と比較して維持され、該薬剤が該リポソーム中に保持される、組成物。
(項目2)
封入された前記薬剤が固定された割合であり、前記組成物が再構成される場合、前記薬剤の割合が、凍結乾燥前の該組成物と比較して25%以下変化する、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記リポソームが、少なくとも37℃である相転移温度(TC)を有する、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記リポソームの平均直径が、凍結乾燥前に測定された該値と比較して、前記リポソームの凍結乾燥後および再構成の際、25%以下増加する、項目1に記載の組成物。
(項目5)
前記リポソームの平均直径が、凍結乾燥前に測定された該値と比較して、前記リポソームの凍結乾燥後および再構成の際、15%以下増加する、項目4に記載の組成物。
(項目6)
前記リポソームの平均直径が、凍結乾燥前に測定された該値と比較して、前記リポソームの凍結乾燥後および再構成の際、10%以下増加する、項目5に記載の組成物。
(項目7)
各薬剤の少なくとも75%が、前記リポソームの再構成の際保持される、項目1に記載の組成物。
(項目8)
各薬剤の少なくとも85%が、前記リポソームの再構成の際保持される、項目7に記載の組成物。
(項目9)
各薬剤の少なくとも90%が、前記リポソームの再構成の際保持される、項目8に記載の組成物。
(項目10)
前記リポソームのサイズ分布が、前記リポソームの凍結乾燥後および再構成の際、25%以下変化する、項目1に記載の組成物。
(項目11)
前記リポソームのサイズ分布が、前記リポソームの凍結乾燥後および再構成の際、15%以下変化する、項目10に記載の組成物。
(項目12)
前記リポソームのサイズ分布が、前記リポソームの凍結乾燥後および再構成の際、10%以下変化する、項目11に記載の組成物。
(項目13)
前記リポソームが、20mol%以下のコレステロールを含み、少なくとも1mol%のホスファチジルグリセロール(PG)および/またはホスホイノシトール(PI)を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
(項目14)
凍結保護物質が、前記リポソームの外側に存在する、項目1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
(項目15)
前記凍結保護物質が、スクロースである、項目14に記載の組成物。
(項目16)
前記薬剤が、少なくとも1.0だけ異なるlog分配係数を有する、項目1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
(項目17)
前記薬剤が、抗悪性腫瘍薬である、項目1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
(項目18)
前記抗悪性腫瘍薬の少なくとも1つが、ヌクレオシドアナログであり、または
前記抗悪性腫瘍薬の少なくとも1つが、アントラサイクリンである、項目17に記載の組成物。
(項目19)
前記抗悪性腫瘍薬が、ダウノルビシンおよびシタラビンである、項目18に記載の組成物。
(項目20)
ダウノルビシン:シタラビンの比が、モルベースで1:5である、項目19に記載の組成物。
(項目21)
前記抗悪性腫瘍薬が、イリノテカンおよびフロクスウリジンである、項目18に記載の組成物。
(項目22)
イリノテカンおよびフロクスウリジンのモル比が、モルベースで1:1である、項目21に記載の組成物。
(項目23)
項目1〜12のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、少なくとも25℃の溶融相温度(TC)を示し、少なくとも2つの治療薬および/または診断薬と安定に会合し、実質的に内側の凍結保護物質を含有しないゲル相リポソームを含む水性媒体を凍結乾燥に付すことを含む、方法。
(項目24)
ゲル相リポソームを含む前記媒体が、前記媒体のガラス転移温度(Tg)未満である温度で凍結される、項目23に記載の方法。
(項目25)
被験者に治療薬および/または診断薬を投与するための薬学的組成物を調製する方法であって、薬学的担体中に項目1〜12のいずれか一項に記載されたリポソーム組成物を再構成し、再構成された組成物を得ることを含む、方法。
(項目26)
動物の被験体に治療薬および/または診断薬を投与する方法であって、項目25に記載された再構成組成物を、該被験体に投与することを含む、方法。
(項目27)
前記投与が、非経口的である、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記被験体が、ヒトである、項目26または27に記載の方法。
ては、リポソームの平均直径、サイズ分布および内容が挙げられ得る。リポソームの内容とは、薬剤の保持をいい;いくつかの実施形態において、同様に保持される薬剤の割合をいう。
、図1〜4に示されるように体積加重基準で評価され得る。
、上記リポソームの凍結乾燥後および再構成の際、25%以下だけ変化する。他の実施形態において、当該リポソームのサイズ分布は、凍結乾燥前と比較して、上記リポソームの凍結乾燥後および再構成の際、15%、10%、9%、8%、7%、6%または5%以下だけ変化する。
method)(Hope, et al., Biochim. Biophys.
Acta (1985) 812:55−65)、およびフレンチプレス法(Barenholz, et al., FEBS Lett. (1979) 99:210)のいずれかが挙げられる。
ロールを有し得ない。そのようなリポソームは、必要に応じて、少なくとも1mol%のPGまたはPIのような安定化剤を必要とする。
しては、上で引用された米国特許第7,850,990号および米国特許第8,022,279号に記載されたもの(すなわち、モル比1:1のイリノテカン:フロクスウリジン(FUDR)、およびモル比1:5のダウノルビシン:シタラビン(AraC)の組み合わせ)が挙げられる。これらの薬物の特定の製剤は、それぞれCPX−1およびCPX−351を指定する。
未満であり、凍結保護物質は、リポソームの外側のみにおいて結合せずに存在する。
CPX−1の凍結乾燥
1:1のイリノテカンおよびフロクスウリジンを、DSPC/DSPG/コレステロール(7:2:1モル比率)リポソームおよび指定されたCPX−1中に、ともに封入する。凍結乾燥したCPX−1は、結果として安定した薬物負荷リポソームとなり、その結果、再構成された剤形から活性医薬成分の最小の漏出があった。CPX−1において使用されるイリノテカン塩酸塩は、3.94の予測されるLog分配係数(LogP)を有する。フロクスウリジンは、−1.14の予測されるLogPを有する。
Dryer中にロードし、2個の製品バイアルに熱電対プローブを取り付け、製品の温度を記録し、4日半にわたって凍結乾燥した。約720,000mTorrのチャンバー圧力まで、窒素ガスで当該バイアルを埋め戻した後、当該バイアルに栓をし、Tray Dryerから取り外し、Lot TP−CPX1−001−032405とラベルした。いくつかの凍結乾燥したバイアルを、その後、25℃および40℃の加速安定性に置き
、残りのバイアルは−20℃で保存した。
バイアル中の製剤は、より均一な態様で凍結乾燥しているようであった。2次乾燥の棚温度に達した後、約8時間半、当該製品温度は、氷の障壁を超えることで(すなわち、当該製品温度が0℃を超える)、バルク氷の昇華の完了を示した。しかしながら、これらのバイアルは、十分に乾燥されなかった。当該製品温度は、1次乾燥フェーズの最後で、棚温度を下回り、熱電対の圧力と静電容量型圧力計の圧力との間の差は、2次乾燥フェーズの最後を通して、実行の初めから変わらず、これらのことは、バイアル中の実質的なバルク氷の存在を示している。
目標は、完全にロードされる実行条件下で適切な残留水分を達成しつつ、フロクスウリジンの漏出を最小化するために、+20℃から+10℃までの2次乾燥フェーズについての棚温度を決定することであった。この物質の水分量は、2次乾燥フェーズの間、定期的に圧力上昇測定を行うことで評価した。
凍結乾燥リポソームにおいて、時間とともに変わらない粒径サイズプロフィール
二重にロードされるCPX−1およびCPX−351リポソームのサイズ分布に対する、凍結、凍結乾燥および保存の影響を調べるために、実験を行った。CPX−351は、ジステアロイルフォスフォコリン(DSPC):ジステアロイルフォスファチジルグリセロール(DSPG):およびコレステロール(CHOL)がモル比で7:2:1であるリポソーム中に、モル比が1:5のダウノルビシンおよびシタラビンを有する製剤である。ダウノルビシンは、1.68の予測されるLogPを有する。シタラビンは、−2.17の予測されるLogPを有する。
試料を、動的光散乱(DLS)を使用して分析した。
凍結乾燥リポソームにおいて、時間とともに変わらない薬物封入パーセント
二重にロードされたCPX−1またはCPX−351リポソームからの薬物漏出の程度に対する、凍結および/または凍結乾燥ならびに保存の影響を調べるために、実験を行った。
(a)少なくとも37℃の溶融相温度(TC)を示し、かつ、該リポソームのリポソーム膜が、20mol%以下のコレステロールを含み、かつ、少なくとも1mol%のホスファチジルグリセロール(PG)若しくはホスファチジルイノシトール(PI)、又はそれらの両方を含む、ゲル相リポソームであって、
ここで、少なくとも2つの治療薬および/または診断薬が該リポソームと安定に会合しているゲル相リポソーム;及び、
(b)該リポソームの外側に存在する凍結保護物質
を含み、
ここで、該リポソームが実質的に内側の凍結保護物質を含有せず、かつ、
該凍結乾燥ゲル相リポソーム組成物が医薬担体中で再構成される場合、該リポソームの平均直径が、凍結乾燥前の該組成物と比較して実質的に維持され、かつ、該薬剤が該リポソーム中に実質的に保持される、組成物であって、
各薬剤の少なくとも75%が、前記リポソームの再構成の際保持され、かつ、当該薬剤の保持が、5℃〜25℃の保存で少なくとも6ヶ月間維持される、組成物。
ここで、前記リポソームは少なくとも37℃の溶融相温度(TC)を示し、かつ、該リポソームのリポソーム膜が、20mol%以下のコレステロールを含み、かつ、少なくとも1mol%のホスファチジルグリセロール(PG)若しくはホスファチジルイノシトール(PI)、又はそれらの両方を含み;かつ、該リポソームは、少なくとも2つの治療薬および/または診断薬と安定に会合し、かつ、実質的に内側の凍結保護物質を含有せず、外部に保護物質が存在する、方法。
Claims (10)
- 凍結乾燥ゲル相リポソーム組成物である癌治療用医薬組成物であって、当該組成物は、(a)少なくとも37℃の溶融相温度(TC)を示し、かつ、該リポソームのリポソーム膜が、20mol%以下のコレステロールを含み、かつ、少なくとも1mol%のホスファチジルグリセロール(PG)若しくはホスファチジルイノシトール(PI)、又はそれらの両方を含むゲル相リポソームであって、一定の比率の少なくとも2つの抗悪性腫瘍薬が該リポソームと安定に会合しているゲル相リポソーム;及び、
(b)該リポソームの外側に存在する凍結保護物質
を含み、
ここで、該リポソームが実質的に内側の凍結保護物質を含有せず、かつ、
該凍結乾燥ゲル相リポソーム組成物が医薬担体中で再構成される場合、該リポソームの平均直径が、凍結乾燥前の該組成物と比較して実質的に維持され、かつ、該薬剤が該リポソーム中に実質的に保持される、癌治療用医薬組成物。 - 前記リポソーム膜が、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)、及びコレステロール(CHOL)を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リポソーム膜が、50〜80mol%のDSPC、1〜20mol%のDSPG、及び1〜20mol%のCHOLを含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記リポソーム膜が、成分DSPC:DSPG:CHOLを7:2:1モル比で含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記抗悪性腫瘍薬が、ダウノルビシンとシタラビンであるか、又は、イリノテカンとフロキシウリジンである、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗悪性腫瘍薬が、ダウノルビシンとシタラビンである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が再構成される場合、前記少なくとも2つの抗悪性腫瘍薬の一定の比率が、凍結乾燥前の該組成物と比較して25%以下変化する、請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームの平均直径が、凍結乾燥前に測定された該値と比較して、前記リポソームの凍結乾燥後および再構成の際、25%以下増加する、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記平均直径が、5℃〜25℃の保存で少なくとも6ヶ月間維持される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームのサイズ分布が、前記リポソームの凍結乾燥後および再構成の際、25%以下変化する、請求項1〜請求項9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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JP2022522270A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-15 | フラメル アイルランド リミテッド | 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ-ヒドロキシ酪酸塩組成物 |
AU2020302784A1 (en) * | 2019-06-28 | 2022-01-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of reconstituting liposomal Annamycin |
JP2022542571A (ja) * | 2019-07-24 | 2022-10-05 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | カプセル化により異なる凝固点を有する物質を作製する方法 |
US11980636B2 (en) | 2020-11-18 | 2024-05-14 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Treatment of hematological disorders |
US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
CN115252563B (zh) * | 2022-06-24 | 2024-07-12 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007533670A (ja) * | 2004-04-22 | 2007-11-22 | セレーター ファーマスーティカルズ、インク. | アントラサイクリン系薬剤及びシチジンアナログのリポソーム製剤 |
JP2010519224A (ja) * | 2007-02-16 | 2010-06-03 | セラター・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | 造血器癌および増殖性疾患の治療のための固定した薬物比 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
US5077056A (en) | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
AU587600B2 (en) * | 1985-01-11 | 1989-08-24 | Regents Of The University Of California, The | Method for preserving liposomes |
CA1256372A (en) | 1985-04-11 | 1989-06-27 | Koichiro Miyazima | Process for producing liposome composition |
US4927571A (en) | 1987-05-18 | 1990-05-22 | Liposome Technology, Inc. | Preparation of injectable doxorubicin/liposome suspension |
US4915951A (en) | 1987-12-03 | 1990-04-10 | California Institute Of Technology | Cryoprotective reagent |
JP2792702B2 (ja) * | 1988-10-05 | 1998-09-03 | ネクスター・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | 乾燥時に改善された安定性を示すリポソームの調製方法 |
US5049392A (en) * | 1989-01-18 | 1991-09-17 | The Liposome Company, Inc. | Osmotically dependent vesicles |
NZ331372A (en) * | 1996-02-19 | 2000-01-28 | Nycomed Imaging As | freeze-dried vesicle containing a thermally stabilized ultrasound contrast agent |
IT1289938B1 (it) * | 1997-02-20 | 1998-10-19 | Angelini Ricerche Spa | Preparazione farmaceutica comprendente liposomi liofilizzati in cui e' incapsulato un principio attivo altamente insolubile in acqua e |
GB9813100D0 (en) | 1998-06-18 | 1998-08-19 | Secr Defence | Method of forming liposomes |
WO2001005372A2 (en) | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Alza Corporation | A liposome composition having resistance to freeze/thaw damage |
US6984395B2 (en) * | 2001-04-11 | 2006-01-10 | Qlt, Inc. | Drug delivery system for hydrophobic drugs |
DE60237162D1 (de) | 2001-10-03 | 2010-09-09 | Celator Pharmaceuticals Inc | Liposomenladung mit metallionen |
US7850990B2 (en) | 2001-10-03 | 2010-12-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivery of drug combinations |
EP1443900B1 (en) * | 2001-11-13 | 2012-05-23 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Lipid carrier compositions with enhanced blood stability |
WO2003041682A2 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Celator Technologies, Inc. | Lipid carrier compositions and methods for improved drug retention |
AU2003287526A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Protein-stabilized liposomal formulations of pharmaceutical agents | |
WO2004087115A2 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combination compositions of camptothecins and fluoropyrimidines |
US7893338B2 (en) * | 2004-07-15 | 2011-02-22 | Creative Technology Ltd | Method of composing music on a handheld device |
WO2006050327A2 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Alza Corporation | Lyophilized liposome formulations and method |
CA2584279C (en) * | 2004-11-05 | 2015-01-27 | Index Pharmaceuticals Corporation | Compositions and methods for stabilizing liposomal drug formulations |
US20080107722A1 (en) | 2004-11-18 | 2008-05-08 | Paul Tardi | Method For Loading Multiple Agents Into Delivery Vehicles |
AU2006306108B2 (en) | 2005-10-25 | 2012-10-04 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Fixed ratio drug combination treatments for solid tumors |
EP1976485A4 (en) | 2005-12-22 | 2011-10-26 | Celator Pharmaceuticals Inc | LIPOSOMAL FORMULATIONS COMPRISING SECONDARY AND TERTIARY AMINES AND METHODS FOR THE PREPARATION OF SAID FORMULATIONS |
US20120003294A1 (en) | 2007-08-17 | 2012-01-05 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Fixed ratio camptothecens/platinum agents |
ES2535217T3 (es) | 2007-11-28 | 2015-05-07 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Sistema mejorado de administración de taxano |
EP2344161B1 (en) | 2008-10-16 | 2018-12-19 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab |
SI2508170T1 (sl) | 2009-12-03 | 2015-12-31 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Liposom z irinotekanom ali njegovim hidrokloridom in njun postopek priprave |
WO2011092708A2 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Liposomes comprising amphipathic drugs and method for their preparation |
CA2852777C (en) * | 2011-10-21 | 2020-10-27 | Celator Pharmaceuticals Inc. | Lyophilized liposomes |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007533670A (ja) * | 2004-04-22 | 2007-11-22 | セレーター ファーマスーティカルズ、インク. | アントラサイクリン系薬剤及びシチジンアナログのリポソーム製剤 |
JP2010519224A (ja) * | 2007-02-16 | 2010-06-03 | セラター・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | 造血器癌および増殖性疾患の治療のための固定した薬物比 |
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