JP2020002108A - Manufacturing method of benzoic acid compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、安息香酸化合物の製造方法に関する。さらに詳しくは、４−メチル−３−{[４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル]アミノ}−安息香酸及びその中間体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a benzoic acid compound. More specifically, the present invention relates to a method for producing 4-methyl-3-{[4- (pyridin-3-yl) pyrimidin-2-yl] amino} -benzoic acid and an intermediate thereof.
４−メチル−３−{[４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル]アミノ}−安息香酸（化合物５）は、慢性骨髄性白血病治療薬であるニロチニブの製造中間体として有用であることが知られている（特許文献１参照）。 4-Methyl-3-{[4- (pyridin-3-yl) pyrimidin-2-yl] amino} -benzoic acid (compound 5) is useful as an intermediate for producing nilotinib, a therapeutic drug for chronic myelogenous leukemia. It is known that there is (see Patent Document 1).
この中間体（化合物５）は、３−アミノ−４−メチル安息香酸エチルエステル（化合物１ａ）とシアナミドとを塩酸存在下で反応させ、次いで硝酸アンモニウムを作用させて３−[（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル安息香酸エチルエステル（化合物２ａ）の硝酸塩を得て、これに３−ジメチルアミノ−１−(ピリジン−３−イル)−２−プロペン−１−オン（化合物３ａ）を反応させて４−メチル−３−{[４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル]アミノ}−安息香酸エチルエステル（化合物４ａ）とし、これを加水分解することにより合成されている（特許文献１、非特許文献１）。 This intermediate (compound 5) is prepared by reacting 3-amino-4-methylbenzoic acid ethyl ester (compound 1a) with cyanamide in the presence of hydrochloric acid, and then reacting with ammonium nitrate to give 3-[(aminoiminomethyl) amino acid. To give nitrate of 4-methylbenzoic acid ethyl ester (compound 2a) and react with 3-dimethylamino-1- (pyridin-3-yl) -2-propen-1-one (compound 3a). 4-methyl-3-{[4- (pyridin-3-yl) pyrimidin-2-yl] amino} -benzoic acid ethyl ester (compound 4a), which is synthesized by hydrolysis. Reference 1, Non-patent Reference 1).
上記の製法では、３-アミノ-４-メチル安息香酸エチルエステル（化合物１ａ）とシアナミドとを塩酸存在下で反応させて得られる３−[（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル安息香酸エチルエステル（化合物２ａ）の塩酸塩は、水溶解性が高く結晶として取得することができないため、いったん化合物２ａの硝酸塩として結晶化して取得する方法が採用されている。しかし、化合物１ａから化合物２ａの塩酸塩を経てその硝酸塩を得る一連の工程は煩雑であり、その工程の収率は必ずしも満足のいくものではない。 In the above production method, ethyl 3-[(aminoiminomethyl) amino] -4-methylbenzoate obtained by reacting ethyl 3-amino-4-methylbenzoate (compound 1a) with cyanamide in the presence of hydrochloric acid. Since the hydrochloride of the ester (compound 2a) has high water solubility and cannot be obtained as crystals, a method of once crystallizing and obtaining the nitrate of the compound 2a has been adopted. However, a series of steps for obtaining the nitrate from the compound 1a via the hydrochloride of the compound 2a is complicated, and the yield of the step is not always satisfactory.
そこで、本発明は、３-アミノ-４-メチル安息香酸（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）エステルとシアナミドとから、３−[（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル安息香酸（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）エステルを、簡便かつ高収率で製造する方法を提供することを課題とする。 Therefore, the present invention provides 3-[(aminoiminomethyl) amino] -4-methylbenzoic acid (C1-C4 alkyl) ester from 3-amino-4-methylbenzoic acid (C1-C4 alkyl) ester and cyanamide. To provide a simple and high-yield production method.
また、本発明は、この方法を利用してニロチニブの製造中間体である４−メチル−３−{[４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル]アミノ}−安息香酸を簡便かつ高収率で製造する方法を提供することを課題とする。 In addition, the present invention provides a simple and convenient method for preparing 4-methyl-3-{[4- (pyridin-3-yl) pyrimidin-2-yl] amino} -benzoic acid, which is an intermediate for producing nilotinib, using this method. An object of the present invention is to provide a method for producing a high yield.
本発明は、以下の態様を包含する。
[１] 式（２）：
The present invention includes the following aspects.
[1] Equation (2):
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物の硫酸塩。
[２] 硫酸塩が１／２硫酸塩である、[１]に記載の硫酸塩。
[３] Ｒ１がメチル基である、[１]又は[２]に記載の硫酸塩。
[４] 式（２）：
(In the formula, R 1 represents a C1-C4 alkyl group.)
A sulfate of a compound represented by the formula:
[2] The sulfate according to [1], wherein the sulfate is a 1/2 sulfate.
[3] The sulfate according to [1] or [2], wherein R 1 is a methyl group.
[4] Equation (2):
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物の硫酸塩の製造方法であって、硫酸存在下に、式（１）：
(In the formula, R 1 represents a C1-C4 alkyl group.)
A method for producing a sulfate of a compound represented by the formula: wherein a compound represented by the formula (1):
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物、及びシアナミドを反応させる工程を含む、製造方法。
[５] 硫酸塩が１／２硫酸塩である、[４]に記載の製造方法。
[６] Ｒ１がメチル基である、[４]又は[５]に記載の製造方法。
[７] 式（４）：
(In the formula, R 1 is the same as described above.)
And a step of reacting the compound represented by the formula: and cyanamide.
[5] The production method according to [4], wherein the sulfate is a 1/2 sulfate.
[6] The production method according to [4] or [5], wherein R 1 is a methyl group.
[7] Equation (4):
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物の製造方法であって、アルコールを含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下、式（２）：
(In the formula, R 1 represents a C1-C4 alkyl group.)
In a solvent containing an alcohol, in the presence of an alkali metal hydroxide, a compound represented by the formula (2):
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物の硫酸塩、及び式（３）：
(In the formula, R 1 is the same as described above.)
And a sulfate of a compound represented by the formula:
（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物を反応させる工程を含む、製造方法。
[８] 硫酸塩が１／２硫酸塩である、[７]に記載の製造方法。
[９] アルコールがＣ１〜Ｃ４アルコール（好ましくは１−プロパノール）である、[７]又は[８]に記載の製造方法。
[１０] アルカリ金属の水酸化物が水酸化リチウム又は水酸化カリウムである、[７]〜[９]のいずれかに記載の製造方法。
[１１] 式（５）：
(In the formula, R 2 represents a C1-C4 alkyl group.)
A process comprising reacting a compound represented by the formula:
[8] The production method according to [7], wherein the sulfate is a 1/2 sulfate.
[9] The production method according to [7] or [8], wherein the alcohol is a C1 to C4 alcohol (preferably 1-propanol).
[10] The production method according to any one of [7] to [9], wherein the alkali metal hydroxide is lithium hydroxide or potassium hydroxide.
[11] Equation (5):
で表される化合物の製造方法であって、
（I）アルコールを含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下、式（２）：
A method for producing a compound represented by the formula:
(I) Formula (2) in a solvent containing an alcohol in the presence of an alkali metal hydroxide:
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物の硫酸塩、及び式（３）：
(In the formula, R 1 is the same as described above.)
And a sulfate of a compound represented by the formula:
（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物を反応させて、式（４）：
(In the formula, R 2 represents a C1-C4 alkyl group.)
And reacting the compound represented by the formula (4):
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物を製造する工程、並びに
（II）得られた式（４）で表される化合物を加水分解する工程、
を含む、製造方法。
[１２] 工程（II）の加水分解工程が、工程（I）で得られた式（４）で表される化合物を含む反応混合物に水及びアルカリ金属の水酸化物を加えて加水分解するものである、[１１]に記載の製造方法。
[１３] 式（５）で表される化合物の製造方法であって、
（I）硫酸存在下、式（１）で表される化合物及びシアナミドを反応させて、式（２）で表される化合物の硫酸塩を得る工程、
（II）アルコールを含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下、得られた式（２）で表される化合物の硫酸塩、及び式（３）で表される化合物を反応させて、式（４）で表される化合物を得る工程、並びに
（III）得られた式（４）で表される化合物を加水分解する工程、
を含む、製造方法。
(In the formula, R 1 is the same as described above.)
And (II) a step of hydrolyzing the obtained compound represented by the formula (4),
And a manufacturing method.
[12] In the step (II), the step of hydrolyzing the reaction mixture containing the compound represented by the formula (4) obtained in the step (I) by adding water and a hydroxide of an alkali metal. The production method according to [11], wherein
[13] A method for producing a compound represented by the formula (5),
(I) a step of reacting the compound represented by the formula (1) with cyanamide in the presence of sulfuric acid to obtain a sulfate of the compound represented by the formula (2);
(II) reacting the obtained sulfate of the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the formula (3) in a solvent containing an alcohol in the presence of an alkali metal hydroxide, Obtaining a compound represented by the formula (4), and (III) hydrolyzing the obtained compound represented by the formula (4),
And a manufacturing method.
本発明の式（２）で表される化合物の硫酸塩の製造方法によれば、硫酸の存在下、式（１）で表される化合物及びシアナミドを反応させて、式（２）で表される化合物の硫酸塩を結晶として高収率且つ高純度で得ることができる。また、従来の製造方法における、式（２）で表される化合物の塩酸塩を硝酸塩に変換して結晶化させるという煩わしい工程を省略できるため、簡便且つ効率的な製造方法である。 According to the method of the present invention for producing a sulfate of a compound represented by the formula (2), the compound represented by the formula (1) is reacted with a cyanamide in the presence of sulfuric acid to form a compound represented by the formula (2). Sulfate of the compound can be obtained as crystals in high yield and high purity. In addition, since a cumbersome step of converting the hydrochloride of the compound represented by the formula (2) into nitrate and crystallizing the compound in the conventional production method can be omitted, the production method is simple and efficient.
よって、本発明の製造方法は、式（２）で表される化合物を工業的規模で大量に製造する場合に非常に有利な方法である。また、この製造方法を用いることにより、式（４）で表される化合物、式（５）で表される化合物、及びニロチニブを効率的かつ高収率で製造することができる。 Therefore, the production method of the present invention is a very advantageous method when the compound represented by the formula (2) is produced in large quantities on an industrial scale. Further, by using this production method, the compound represented by the formula (4), the compound represented by the formula (5), and nilotinib can be produced efficiently and in high yield.
本発明における典型的な形態を説明する。式（１）で表される化合物から、式（２）で表される化合物の硫酸塩を経て、式（５）で表される化合物を製造する反応式を以下に示す。 A typical embodiment of the present invention will be described. A reaction formula for producing a compound represented by the formula (5) from a compound represented by the formula (1) via a sulfate of the compound represented by the formula (2) is shown below.
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。） (In the formula, R 1 .R 2 showing a C1~C4 alkyl group represents a C1~C4 alkyl group.)
Ｒ１で示されるＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基であり、より好ましくはメチル基である。 The C1-C4 alkyl group represented by R 1 may be any of a chain or a branch, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, A tert-butyl group is mentioned, preferably a methyl group and an ethyl group, and more preferably a methyl group.
Ｒ２で示されるＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基であり、より好ましくはメチル基である。 The C1 to C4 alkyl group represented by R 2 may be any of a chain or a branched group, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, A tert-butyl group is mentioned, preferably a methyl group and an ethyl group, and more preferably a methyl group.
（１）→（２）の硫酸塩：
硫酸存在下に、式（１）で表される化合物とシアナミドとを反応させて、式（２）で表される化合物の硫酸塩を製造する。
(1) → (2) sulfate:
The compound represented by the formula (1) is reacted with cyanamide in the presence of sulfuric acid to produce a sulfate of the compound represented by the formula (2).
本反応で用いる硫酸は、例えば、濃硫酸、含溶媒の硫酸、含水の硫酸等を用いてもよい。硫酸の濃度は、通常５０％（質量パーセント）以上であり、６５〜９０％が好ましい。硫酸の使用量は、式（１）で表される化合物１モルに対して、０．５モル以上であればよく、通常０．５〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルであり、より好ましくは１．１〜１．４モルである。 As the sulfuric acid used in this reaction, for example, concentrated sulfuric acid, sulfuric acid containing a solvent, sulfuric acid containing water, or the like may be used. The concentration of sulfuric acid is usually 50% (mass percent) or more, and preferably 65 to 90%. The amount of sulfuric acid used may be 0.5 mol or more, usually 0.5 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (1). And more preferably 1.1 to 1.4 mol.
本反応で用いるシアナミドは、結晶のものや水溶液の形態のものが使用される。５０％（質量パーセント）のシアナミドの水溶液は購入可能である。シアナミドの使用量は、式（１）で表される化合物１モルに対して、１モル以上であればよく、通常１〜３モルであり、好ましくは１．５〜２．５モルであり、より好ましくは１．７〜２．３モルである。 The cyanamide used in this reaction may be in the form of a crystal or an aqueous solution. An aqueous solution of 50% (weight percent) cyanamide is commercially available. The amount of cyanamide to be used may be 1 mol or more, usually 1 to 3 mol, preferably 1.5 to 2.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (1), More preferably, it is 1.7 to 2.3 mol.
本反応は、通常、アルコールを溶媒として用いて実施される。アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられ、中でもエタノール、１−プロパノールが好ましく、エタノールが特に好ましい。溶媒の使用量は、式（１）で表される化合物１００重量部に対して、１００重量部以上であればよく、通常１００〜１０００重量部であり、好ましくは２００〜８００重量部であり、より好ましくは３００〜７００重量部である。 This reaction is generally performed using an alcohol as a solvent. Examples of the alcohol include methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, tert-butanol and the like. Among them, ethanol and 1-propanol are preferable, and ethanol is particularly preferable. The amount of the solvent used may be 100 parts by weight or more based on 100 parts by weight of the compound represented by the formula (1), and is usually 100 to 1000 parts by weight, preferably 200 to 800 parts by weight. More preferably, it is 300 to 700 parts by weight.
本反応は、式（１）で表される化合物とシアナミドと硫酸との混合の順序に特に限定はない。例えば、溶媒と式（１）で表される化合物とシアナミドとの混合物に硫酸を添加してもよいし、溶媒と硫酸と式（１）で表される化合物との混合物にシアナミドを添加してもよい。そのうち、溶媒と式（１）の化合物とシアナミドとの混合物に硫酸を添加することが好ましい。 In this reaction, the order of mixing the compound represented by the formula (1), cyanamide and sulfuric acid is not particularly limited. For example, sulfuric acid may be added to a mixture of a solvent, a compound represented by the formula (1) and cyanamide, or cyanamide may be added to a mixture of a solvent, sulfuric acid and a compound represented by the formula (1). Is also good. Among them, it is preferable to add sulfuric acid to a mixture of the solvent, the compound of the formula (1) and cyanamide.
硫酸を添加する場合、その添加時の反応液の温度は、通常０℃〜溶媒の沸点の範囲内であり、好ましくは６０℃〜８０℃である。また、硫酸の添加時間は、通常２〜２０時間であり、好ましくは６〜１２時間である。硫酸を滴下した後の反応時間は通常１〜４時間である。 When sulfuric acid is added, the temperature of the reaction solution at the time of the addition is usually in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, and preferably 60 ° C to 80 ° C. The addition time of sulfuric acid is usually 2 to 20 hours, preferably 6 to 12 hours. The reaction time after the dropwise addition of sulfuric acid is usually 1 to 4 hours.
次いで、本反応で得られた混合物を冷却する。冷却温度は、反応液の温度が通常−１０℃〜２０℃であり、収率及び操作性の観点から−５℃〜５℃が好ましい。冷却の速度は１時間に１℃〜２０℃の範囲内、好ましくは１時間に５℃〜２０℃の範囲で行うことができる。 Next, the mixture obtained in this reaction is cooled. As for the cooling temperature, the temperature of the reaction solution is usually -10C to 20C, and preferably -5C to 5C from the viewpoint of yield and operability. The cooling rate can be in the range of 1 ° C to 20 ° C per hour, preferably in the range of 5 ° C to 20 ° C per hour.
冷却後の混合物には、液体中、式（２）で表される化合物の硫酸塩が析出しており、この固体（結晶）を取得し乾燥することにより、式（２）で表される化合物の硫酸塩を得る。 In the mixture after cooling, a sulfate of the compound represented by the formula (2) is precipitated in a liquid, and the solid (crystal) is obtained and dried to obtain a compound represented by the formula (2). To give the sulfate.
析出した式（２）で表される化合物の硫酸塩は、公知の固液分離方法に従って取得することができる。具体的には、濾過、デカンテーションなどの固液分離操作が挙げられる。得られた式（２）で表される化合物の硫酸塩の結晶は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いる溶媒としては、特に限定されないが、反応溶媒と同じ溶媒（好ましくはエタノール）が用いられる。分離された式（２）で表される化合物の硫酸塩は、常圧または減圧下で乾燥することができる。式（２）で表される化合物としては、Ｒ１がメチル基又はエチル基である化合物が好ましく、Ｒ１がメチル基である化合物、即ち、３−[（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル安息香酸のメチルエステルがより好ましい。 The precipitated sulfate of the compound represented by the formula (2) can be obtained according to a known solid-liquid separation method. Specific examples include a solid-liquid separation operation such as filtration and decantation. The obtained crystals of the sulfate of the compound represented by the formula (2) may be washed with a solvent, if necessary. The solvent used for washing is not particularly limited, but the same solvent as the reaction solvent (preferably ethanol) is used. The separated sulfate of the compound represented by the formula (2) can be dried under normal pressure or reduced pressure. As the compound represented by the formula (2), a compound in which R 1 is a methyl group or an ethyl group is preferable, and a compound in which R 1 is a methyl group, that is, 3-[(aminoiminomethyl) amino] -4- More preferred is the methyl ester of methylbenzoic acid.
本反応によれば、式（２）で表される化合物の硫酸塩を効率的且つ高収率で得ることができ、上記のように冷却及び濾過等の単純な操作を行うだけで、高純度の式（２）で表される化合物の硫酸塩を得ることができる。本反応では、通常、上記反応により得られる式（２）で表される化合物が、その生成と同時に共存する硫酸により結晶性の良い硫酸塩（特に、１／２硫酸塩）となり直ちに反応液から析出するため、反応条件により分解する等の悪影響を受けにくく安定的に高純度が保持されていると考えられる。式（２）で表される化合物の硫酸塩の純度は、通常、９９％以上、好ましくは９９．５％以上である。 According to this reaction, a sulfate of the compound represented by the formula (2) can be obtained efficiently and in a high yield, and high purity can be obtained by performing simple operations such as cooling and filtration as described above. The sulfate of the compound represented by the formula (2) can be obtained. In this reaction, the compound represented by the formula (2) obtained by the above reaction is usually converted into a sulfate having good crystallinity (especially 1/2 sulfate) by the coexisting sulfuric acid at the same time as the production thereof, and immediately from the reaction solution. It is supposed that the precipitates are hardly affected by the decomposition or the like depending on the reaction conditions, so that high purity is stably maintained. The purity of the sulfate of the compound represented by the formula (2) is usually 99% or more, preferably 99.5% or more.
（２）＋（３）→（４）：
次いで、アルコールを含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下、式（２）で表される化合物の硫酸塩及び式（３）で表される化合物を反応させて、式（４）で表される化合物を製造する。本反応は、ピリミジン環を形成する縮合反応である。
(2) + (3) → (4):
Then, in a solvent containing an alcohol, a sulfate of the compound represented by the formula (2) and a compound represented by the formula (3) are reacted in the presence of an alkali metal hydroxide to obtain a compound represented by the formula (4). The compound represented is prepared. This reaction is a condensation reaction that forms a pyrimidine ring.
アルコールを含む溶媒におけるアルコールとしては、通常Ｃ１〜Ｃ６のアルコール、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルコールが挙げられる。具体的には、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられ、好ましくは１−プロパノール、１−ブタノールであり、より好ましくは１−プロパノールである。 Examples of the alcohol in the solvent containing an alcohol include C1 to C6 alcohols, and preferably C1 to C4 alcohols. Specific examples include methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, tert-butanol and the like, preferably 1-propanol and 1-butanol, more preferably 1-butanol. It is propanol.
アルコールを含む溶媒は、アルコール以外の他の溶媒であって、本反応に悪影響を及ぼさないものを含んでいてもよい。アルコールのみからなる溶媒が好ましい。 The solvent containing alcohol may be a solvent other than alcohol and does not adversely affect the present reaction. Solvents consisting solely of alcohol are preferred.
アルカリ金属の水酸化物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムが挙げられ、水酸化リチウム又は水酸化カリウムが好ましい。アルカリ金属の水酸化物は、式（２）で表される化合物の硫酸塩の硫酸を中和するために必要な当量に加えて、ピリミジン環を形成する本縮合反応の触媒として作用するために必要な量が存在すればよい。アルカリ金属の水酸化物の使用量は、式（２）で表される化合物１モルに対して、通常１．０３〜１．２モルである。 Examples of the alkali metal hydroxide include sodium hydroxide, lithium hydroxide, and potassium hydroxide, and lithium hydroxide or potassium hydroxide is preferable. The alkali metal hydroxide, in addition to the equivalent required to neutralize the sulfuric acid of the sulfate of the compound represented by the formula (2), acts as a catalyst for the main condensation reaction to form a pyrimidine ring. The required amount may be present. The amount of the alkali metal hydroxide to be used is generally 1.03 to 1.2 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (2).
式（３）で表される化合物の使用量は、式（２）で表される化合物の硫酸塩１モルに対して、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルであり、より好ましくは１．０５〜１．２モルである。式（３）で表される化合物は、公知の方法、例えば、国際公開第２０１１／３９７８２号に記載の方法に従い製造することができる。 The amount of the compound represented by the formula (3) to be used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of the sulfate of the compound represented by the formula (2). , More preferably 1.05 to 1.2 mol. The compound represented by the formula (3) can be produced according to a known method, for example, a method described in WO2011 / 39782.
本反応の反応温度（反応液の温度）は特に限定はなく、通常溶媒の還流下で行うことができる。耐圧反応器を用いた場合は、反応圧力は、０．１〜０．５ＭＰａ（ゲージ圧）、反応温度は１５０℃以下で行うことができる。反応時間は通常５〜３０時間である。本反応により、式（４）で表されるエステル化合物が得られる。 The reaction temperature of this reaction (the temperature of the reaction solution) is not particularly limited, and the reaction can be usually performed under reflux of a solvent. When a pressure-resistant reactor is used, the reaction can be performed at a reaction pressure of 0.1 to 0.5 MPa (gauge pressure) and a reaction temperature of 150 ° C. or lower. The reaction time is usually 5 to 30 hours. By this reaction, an ester compound represented by the formula (4) is obtained.
本反応で得られた式（４）で表される化合物を含む反応混合物をそのまま次の加水分解工程に供することができる。或いは、当該反応混合物から式（４）で表される化合物を単離又は精製して次の工程に供することもできる。反応の簡便性の観点から前者が好ましい。 The reaction mixture containing the compound represented by the formula (4) obtained in this reaction can be directly used in the next hydrolysis step. Alternatively, the compound represented by the formula (4) can be isolated or purified from the reaction mixture and provided to the next step. The former is preferred from the viewpoint of the simplicity of the reaction.
式（４）で表される化合物のエステル部位（−ＣＯＯＲ１）の一部が、本縮合反応に用いた溶媒中のアルコールとエステル交換反応して混合エステル化合物を与える場合がある。しかし、次の工程で当該混合エステル化合物は支障なく加水分解されて、式（５）で表されるカルボン酸化合物を与える。 A part of the ester site (—COOR 1 ) of the compound represented by the formula (4) may undergo a transesterification reaction with the alcohol in the solvent used in the present condensation reaction to give a mixed ester compound. However, in the next step, the mixed ester compound is hydrolyzed without hindrance to give a carboxylic acid compound represented by the formula (5).
（４）→（５）：
式（４）で表される化合物を加水分解して、式（５）で表されるカルボン酸化合物を得る。加水分解反応は、通常、水を含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下で実施することができる。
(4) → (5):
The compound represented by the formula (4) is hydrolyzed to obtain a carboxylic acid compound represented by the formula (5). The hydrolysis reaction can usually be carried out in a solvent containing water in the presence of an alkali metal hydroxide.
アルカリ金属の水酸化物としては、上記式（４）で表される化合物の製造工程で用いたものを使用することができる。特に、水酸化カリウム又は水酸化リチウムが好ましい。アルカリ金属の水酸化物の使用量は、式（４）で表される化合物１モルに対して、通常１モル以上であり、好ましくは１〜３モルであり、より好ましくは１．０１〜１．２５モルである。 As the alkali metal hydroxide, those used in the production process of the compound represented by the above formula (4) can be used. Particularly, potassium hydroxide or lithium hydroxide is preferable. The amount of the alkali metal hydroxide to be used is generally 1 mol or more, preferably 1 to 3 mol, more preferably 1.01 to 1 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (4). .25 mol.
本加水分解反応の反応温度（反応液の温度）は、通常０℃〜溶媒の沸点の範囲内、好ましくは５０℃〜７０℃である。反応時間は通常１〜３時間である。 The reaction temperature (temperature of the reaction solution) of this hydrolysis reaction is usually in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 50 ° C to 70 ° C. The reaction time is usually 1 to 3 hours.
反応後は、反応混合物に酸を添加して中和し、式（５）で表されるカルボン酸化合物を析出させる。添加する酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；酢酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、クエン酸等の有機酸が挙げられる。詳細なｐＨ調整を必要としないため酢酸を用いるのが好ましい。 After the reaction, the reaction mixture is neutralized by adding an acid to precipitate a carboxylic acid compound represented by the formula (5). Examples of the acid to be added include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid; and organic acids such as acetic acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid and citric acid. Acetic acid is preferably used because detailed pH adjustment is not required.
酸の使用量は、式（２）で表される化合物１モルに対して、通常、２〜４モルであり、好ましくは３〜４モルである。 The amount of the acid to be used is generally 2 to 4 mol, preferably 3 to 4 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (2).
前記工程で得られた式（４）で表される化合物を含む反応混合物を用いて本加水分解工程に供する場合、当該反応混合物に水及びアルカリ金属の水酸化物を加えて反応させることができる。 When the reaction mixture containing the compound represented by the formula (4) obtained in the above step is used in the present hydrolysis step, water and an alkali metal hydroxide can be added to the reaction mixture to cause a reaction. .
析出した式（５）で表されるカルボン酸化合物は、公知の固液分離方法に従って取得することができる。具体的には、濾過、デカンテーションなどの固液分離操作が挙げられる。分離した式（５）で表されるカルボン酸化合物の結晶は、必要であれば、溶媒で洗浄してもよい。洗浄に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。特に、メタノール及び／又は水が好ましく用いられる。分離した結晶を乾燥することにより、式（５）で表されるカルボン酸化合物を得る。乾燥は、常圧又は減圧下で、通常、７０℃以下、好ましくは、３０〜６０℃で行うことができる。 The precipitated carboxylic acid compound represented by the formula (5) can be obtained according to a known solid-liquid separation method. Specific examples include a solid-liquid separation operation such as filtration and decantation. The separated crystals of the carboxylic acid compound represented by the formula (5) may be washed with a solvent, if necessary. Examples of the solvent used for washing include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, water, and mixed solvents thereof. Particularly, methanol and / or water are preferably used. By drying the separated crystals, a carboxylic acid compound represented by the formula (5) is obtained. Drying can be carried out under normal pressure or reduced pressure, usually at 70 ° C. or lower, preferably at 30 to 60 ° C.
上記式（５）で表されるカルボン酸化合物は、公知の方法を用いてニロチニブに導くことができる。 The carboxylic acid compound represented by the above formula (5) can be introduced into nilotinib using a known method.
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples, but the present invention is not limited to these examples.
以下の実施例において得られた３−[（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル安息香酸メチルエステル（化合物(2b)）の1/2硫酸塩の純度は、下記の条件に従って分析を行った。 The purity of 1/2 sulfate of 3-[(aminoiminomethyl) amino] -4-methylbenzoic acid methyl ester (compound (2b)) obtained in the following Examples was analyzed according to the following conditions. .
＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件＞
・測定機器：島津製作所製LC20A
・カラム：InertSustain C18 4.6×150mm, 3μm
・移動相：Ａ液 炭酸アンモニウム水（1.57g/1L）
Ｂ液 メタノール
・グラジエント条件：
<High performance liquid chromatography (HPLC) analysis conditions>
・ Measuring equipment: LC20A manufactured by Shimadzu Corporation
・ Column: InertSustain C18 4.6 × 150mm, 3μm
・ Mobile phase: Liquid A Ammonium carbonate aqueous solution (1.57g / 1L)
Solution B Methanol gradient conditions:
[実施例１]（結晶シアナミド、濃硫酸を用いた方法） [Example 1] (Method using crystalline cyanamide and concentrated sulfuric acid)
化合物(1b) 10.00g(0.06mol)、シアナミド 5.08g(0.12mol)、エタノール 50mLを仕込み、70℃まで昇温した。濃硫酸 7.12g(0.07mol)を6hかけて滴下後、還流下、2h撹拌した。反応終了後、反応マスを5℃まで冷却し、保温後、濾過、エタノール 40mLで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、化合物(2b)の1/2硫酸塩 14.53g(収率 93.7%)を得た。LC面積百分率 100%。 10.00 g (0.06 mol) of compound (1b), 5.08 g (0.12 mol) of cyanamide, and 50 mL of ethanol were charged, and the temperature was raised to 70 ° C. After dropwise adding 7.12 g (0.07 mol) of concentrated sulfuric acid over 6 hours, the mixture was stirred under reflux for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mass was cooled to 5 ° C., kept warm, filtered, and washed with 40 mL of ethanol. The obtained crystals were dried under reduced pressure to obtain 14.53 g (yield 93.7%) of 1/2 sulfate of compound (2b). LC area percentage 100%.
[実施例２]（50%シアナミド水溶液、濃硫酸を用いた方法）
化合物(1b) 10.00g(0.12mol)を用い、50%シアナミド水溶液 10.16g(0.24mol)を用いた以外は同様の操作を行った。化合物(2b)の1/2硫酸塩の得量14.10g(収率 90.9%)。LC面積百分率 99.82%。
[Example 2] (Method using 50% aqueous cyanamide solution and concentrated sulfuric acid)
The same operation was performed except that 10.00 g (0.12 mol) of the compound (1b) was used and 10.16 g (0.24 mol) of a 50% aqueous solution of cyanamide was used. 14.10 g (yield 90.9%) of 1/2 sulfate of compound (2b). LC area percentage 99.82%.
[実施例３]（50%シアナミド水溶液、78%硫酸を用いた方法）
化合物(1b) 20.00g(0.12mol)、50%シアナミド水溶液 20.36g(0.24mol)、エタノール 100mLを仕込み、70℃まで昇温した。78%硫酸 18.27kg (0.14mol)を8hかけて滴下後、2h撹拌した。50℃まで冷却し、反応終点を確認した後、反応マスを約5時間かけて0℃まで冷却し、保温後、濾過、エタノール 36Lで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、化合物(2b)の1/2硫酸塩 28.16g(収率 90.8%)を得た。LC面積百分率 99.87%。
[Example 3] (Method using 50% aqueous cyanamide solution and 78% sulfuric acid)
20.00 g (0.12 mol) of the compound (1b), 20.36 g (0.24 mol) of a 50% aqueous cyanamide solution, and 100 mL of ethanol were charged, and the temperature was raised to 70 ° C. After 18.27 kg (0.14 mol) of 78% sulfuric acid was added dropwise over 8 hours, the mixture was stirred for 2 hours. After cooling to 50 ° C. and confirming the end point of the reaction, the reaction mass was cooled to 0 ° C. over about 5 hours, kept warm, filtered, and washed with 36 L of ethanol. The obtained crystals were dried under reduced pressure to obtain 28.16 g (yield 90.8%) of 1/2 sulfate of compound (2b). LC area percentage 99.87%.
[実施例４]（KOH使用） [Example 4] (using KOH)
1-プロパノール25mL中、化合物(2b)の1/2硫酸塩（3-[（アミノイミノメチル）アミノ］-4-メチル安息香酸メチルエステル・1/2硫酸塩）5.00g(19.5mmol)、化合物(3b) 4.13g(23.4mmol)、水酸化カリウム 1.15g(20.5mmol)を還流下、17h反応した。反応マスは冷却後、メチルエステル(化合物(4b))、プロピルエステル、カルボン酸の混合物としてそのまま加水分解反応へと進めた。縮合反応マスに水10mLを流入し、30%水酸化カリウム水溶液 7.30g(39.2mmol)を加え、60℃で1h反応した。反応終了マスに酢酸 2.34g(30.2mmol)を滴下し、60℃で1h以上撹拌後、更に酢酸 2.34g(30.2mmol)を1h以上かけて滴下した。20℃まで冷却し、保温した。得られたスラリーを濾過後、水 180mL、メタノール120mLで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、化合物(5) 5.63g(収率 94.2%)を得た。LC面積百分率 99.92%。 5.00 g (19.5 mmol) of 1/2 sulfate (3-[(aminoiminomethyl) amino] -4-methylbenzoic acid methyl ester 1/2 sulfate) of compound (2b) in 25 mL of 1-propanol, compound (3b) 4.13 g (23.4 mmol) and 1.15 g (20.5 mmol) of potassium hydroxide were reacted under reflux for 17 hours. After cooling, the reaction mass was allowed to proceed directly to the hydrolysis reaction as a mixture of methyl ester (compound (4b)), propyl ester and carboxylic acid. 10 mL of water was poured into the condensation reaction mass, 7.30 g (39.2 mmol) of a 30% aqueous potassium hydroxide solution was added, and the mixture was reacted at 60 ° C. for 1 hour. 2.34 g (30.2 mmol) of acetic acid was added dropwise to the reaction-completed mass, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 h or more, and then 2.34 g (30.2 mmol) of acetic acid was added dropwise over 1 h. It was cooled to 20 ° C and kept warm. After the obtained slurry was filtered, it was washed with 180 mL of water and 120 mL of methanol. The obtained crystals were dried under reduced pressure to obtain 5.63 g (yield 94.2%) of compound (5). LC area percentage 99.92%.
[実施例５]（LiOH使用）
1-プロパノール263mL中、化合物(2b)の1/2硫酸塩 75.00g(0.29mol)、化合物(3b) 61.90g(0.35mol)、水酸化リチウム1水和物 12.90g(0.31mol)を還流下、15h反応した。反応マスは冷却後、メチルエステル（化合物(4b)）、プロピルエステル、カルボン酸の混合物としてそのまま加水分解反応へと進めた。縮合反応マスに水225mLを流入し、水酸化リチウム1水和物18.42g(0.44mol)を加え、60℃で3h反応した。反応終了マスに32%酢酸水 49.57g(0.26mol)と1-プロパノール38mLを滴下し、60℃で30min以上撹拌後、更に32%酢酸水 143.2g(0.75mol)を6h以上かけて滴下した。20℃まで冷却し、保温した。得られたスラリーを濾過後、水 450mL、メタノール300mLで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、化合物(5) 81.69g(収率 91.1%)を得た。LC面積百分率 99.94%。
[Example 5] (using LiOH)
In 263 mL of 1-propanol, 75.00 g (0.29 mol) of 1/2 sulfate of compound (2b), 61.90 g (0.35 mol) of compound (3b), 12.90 g (0.31 mol) of lithium hydroxide monohydrate under reflux For 15 h. After cooling, the reaction mass was allowed to proceed directly to the hydrolysis reaction as a mixture of methyl ester (compound (4b)), propyl ester and carboxylic acid. 225 mL of water was poured into the condensation reaction mass, 18.42 g (0.44 mol) of lithium hydroxide monohydrate was added, and the mixture was reacted at 60 ° C. for 3 hours. To the reaction completion mass, 49.57 g (0.26 mol) of 32% aqueous acetic acid and 38 mL of 1-propanol were added dropwise. After stirring at 60 ° C. for 30 minutes or more, 143.2 g (0.75 mol) of 32% aqueous acetic acid was added dropwise over 6 hours or more. It was cooled to 20 ° C and kept warm. After filtering the obtained slurry, it was washed with 450 mL of water and 300 mL of methanol. The obtained crystals were dried under reduced pressure to obtain 81.69 g of compound (5) (yield: 91.1%). LC area percentage 99.94%.
[実施例６]（加圧反応による反応時間短縮）
1-プロパノール50mL、化合物(2b)の1/2硫酸塩 10.00g(39.0mmol)、化合物(3b) 8.25g(46.8mmol)、水酸化リチウム1水和物 1.72g(41.0mmol)を耐圧反応器に仕込み、110℃まで昇温したところ、反応は7hで終了した。以降、実施例５と同様の操作を行った。化合物(5) 10.42g(収率 87.2%)を得た。LC面積百分率 99.81%。
[Example 6] (Reduction of reaction time by pressurized reaction)
50 mL of 1-propanol, 10.00 g (39.0 mmol) of 1/2 sulfate of compound (2b), 8.25 g (46.8 mmol) of compound (3b), 1.72 g (41.0 mmol) of lithium hydroxide monohydrate were placed in a pressure-resistant reactor. And heated to 110 ° C., and the reaction was completed in 7 hours. Thereafter, the same operation as in Example 5 was performed. 10.42 g (yield: 87.2%) of compound (5) was obtained. LC area percentage 99.81%.
本発明の製造方法を用いることにより、ニロチニブの製造中間体を簡便かつ高収率で製造することができる。 By using the production method of the present invention, an intermediate for producing nilotinib can be produced simply and in high yield.
Claims (13)
で表される化合物の硫酸塩。 Equation (2):
A sulfate of a compound represented by the formula:
で表される化合物の硫酸塩の製造方法であって、硫酸存在下に、式（１）：
で表される化合物、及びシアナミドを反応させる工程を含む、製造方法。 Equation (2):
A method for producing a sulfate of a compound represented by the formula: wherein a compound represented by the formula (1):
And a step of reacting the compound represented by the formula: and cyanamide.
で表される化合物の製造方法であって、アルコールを含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下、式（２）：
で表される化合物の硫酸塩、及び式（３）：
で表される化合物を反応させる工程を含む、製造方法。 Equation (4):
In a solvent containing an alcohol, in the presence of an alkali metal hydroxide, a compound represented by the formula (2):
And a sulfate of a compound represented by the formula:
A process comprising reacting a compound represented by the formula:
（I）アルコールを含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下、式（２）：
で表される化合物の硫酸塩、及び式（３）：
で表される化合物を反応させて、式（４）：
で表される化合物を製造する工程、並びに
（II）得られた式（４）で表される化合物を加水分解する工程、
を含む、製造方法。 Equation (5):
(I) Formula (2) in a solvent containing an alcohol in the presence of an alkali metal hydroxide:
And a sulfate of a compound represented by the formula:
And reacting the compound represented by the formula (4):
And (II) a step of hydrolyzing the obtained compound represented by the formula (4),
And a manufacturing method.
（I）硫酸存在下、式（１）：
で表される化合物及びシアナミドを反応させて、式（２）：
で表される化合物の硫酸塩を得る工程、
（II）アルコールを含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下、得られた式（２）で表される化合物の硫酸塩、及び式（３）：
で表される化合物を反応させて、式（４）：
で表される化合物を得る工程、並びに
（III）得られた式（４）で表される化合物を加水分解する工程、
を含む、製造方法。 Equation (5):
(I) Formula (1) in the presence of sulfuric acid:
By reacting a compound represented by the formula with cyanamide to obtain a compound of the formula (2):
Obtaining a sulfate of the compound represented by
(II) In a solvent containing an alcohol, in the presence of an alkali metal hydroxide, the obtained sulfate of the compound represented by the formula (2), and the formula (3):
And reacting the compound represented by the formula (4):
And (III) a step of hydrolyzing the obtained compound represented by the formula (4),
And a manufacturing method.
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Cited By (1)
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