JP7288295B2 - A Novel Crystalline Form of an Intermediate in the Production of Alogliptin Benzoate - Google Patents
A Novel Crystalline Form of an Intermediate in the Production of Alogliptin Benzoate Download PDFInfo
- Publication number
- JP7288295B2 JP7288295B2 JP2018183379A JP2018183379A JP7288295B2 JP 7288295 B2 JP7288295 B2 JP 7288295B2 JP 2018183379 A JP2018183379 A JP 2018183379A JP 2018183379 A JP2018183379 A JP 2018183379A JP 7288295 B2 JP7288295 B2 JP 7288295B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrimidinetrione
- methyl
- sodium salt
- methanol
- crystals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Description
本発明は、アログリプチン安息香酸塩の製造中間体のナトリウム塩の新規結晶形に関する。 The present invention relates to a novel crystalline form of the sodium salt of an intermediate in the production of alogliptin benzoate.
次式（Ｉ）： Formula (I):
で示される１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンは、選択的ＤＰＰ－４阻害作用に基づく２型糖尿病治療剤であるネシーナ（登録商標）錠の有効成分であるアログリプチン安息香酸塩（ＪＡＮ）の製造（例えば、特許文献１）における重要な合成中間体化合物である。 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione represented by is an active ingredient of Nesina (registered trademark) tablet, which is a type 2 diabetes therapeutic agent based on selective DPP-4 inhibitory action. It is an important synthetic intermediate compound in the production of certain alogliptin benzoate (JAN) (eg, Patent Document 1).
従来の式（Ｉ）の中間体化合物を得る製法としては、例えば、酢酸にマロン酸および１－メチル尿素を加えた溶液に無水酢酸を添加した後、溶媒を減圧下で除去して、残渣をエタノールで処理して得る製造方法が知られている（特許文献２）。
しかしながら、式（Ｉ）の化合物は酢酸への溶解度が大きく、当該方法にあっては酢酸を溶媒として使用していることから、溶媒を完全に除去することができず、その結果、収率が低下するといった問題がある。
As a conventional method for obtaining the intermediate compound of formula (I), for example, after adding acetic anhydride to a solution of acetic acid, malonic acid and 1-methylurea, the solvent is removed under reduced pressure, and the residue is A manufacturing method obtained by treating with ethanol is known (Patent Document 2).
However, since the compound of formula (I) has a high solubility in acetic acid and the method uses acetic acid as a solvent, the solvent cannot be completely removed, resulting in a low yield of There is a problem of lowering
また、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液に、マロン酸ジエチルおよび１－メチル尿素を作用させた後、塩酸水溶液で処理して式（Ｉ）の中間体化合物を得る製法が知られている（特許文献３）。
しかしながら、式（Ｉ）の化合物は水への溶解度も大きいため、この方法にあっても、後処理で塩酸水溶液を使用していることから、塩酸水溶液に含まれる水に式（Ｉ）の化合物が溶解してしまい、収率が低くなる問題点がある。
Also known is a process for obtaining an intermediate compound of formula (I) by reacting an ethanol solution of sodium ethoxide with diethyl malonate and 1-methylurea, followed by treatment with an aqueous hydrochloric acid solution (Patent Document 3). ).
However, since the compound of formula (I) is highly soluble in water, even in this method, an aqueous solution of hydrochloric acid is used in the post-treatment. is dissolved, resulting in a low yield.
さらに別の製法として、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液にマロン酸ジエチル及び１－メチル尿素を加えて反応させ、反応系中より析出した、次式（ＩＩ）： As still another production method, diethyl malonate and 1-methylurea were added to an ethanol solution of sodium ethoxide and reacted to precipitate from the reaction system, the following formula (II):
で示される１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンのナトリウム塩を得る方法が知られている（非特許文献１）。
しかしながら、該製法では、式（ＩＩ）のナトリウム塩化合物が反応溶液中でゲル化してしまい、反応溶液の撹拌性に支障をきたし、また濾過性も悪いため、工業的には実施できない。
A method for obtaining the sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione represented by is known (Non-Patent Document 1).
However, in this production method, the sodium salt compound of formula (II) gels in the reaction solution, which hinders the agitation of the reaction solution, and the filterability is also poor, so it cannot be industrially carried out.
本発明は、上記の問題点を解決した、アログリプチン安息香酸塩の製造における重要な合成中間体化合物を、工業的に製造し得る方法を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a method for industrially producing an important synthetic intermediate compound in the production of alogliptin benzoate, which solves the above problems.
本発明者らは、かかる課題を達成するべく鋭意検討した結果、メタノール溶媒中で１－メチル尿素にマロン酸ジメチルおよびナトリウムメトキシドを作用させることにより、１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンのナトリウム塩を新規結晶形として得ることにより、上記の問題点が解決できることを見出し、本発明を完成させるに至った。 The present inventors have made intensive studies to achieve the above object, and found that 1-methyl-2,4,6(1H ,3H,5H)-pyrimidinetrione sodium salt as a novel crystalline form, found that the above problems can be solved, and have completed the present invention.
しかして、本発明は、粉末Ｘ線回折において、８．８±０．２°、１３．４±０．２°、１４．６±０．２°の回折角（２θ）に特徴的ピークを有する１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶である。 Thus, the present invention has characteristic peaks at diffraction angles (2θ) of 8.8±0.2°, 13.4±0.2°, and 14.6±0.2° in powder X-ray diffraction. 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione sodium salt crystals.
また本発明は、かかる１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶の製造方法であり、具体的には、メタノール溶媒中、ナトリウムメトキシドの存在下に、１－メチル尿素とマロン酸ジメチルを反応させることを特徴とする、１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶の製造方法である。 The present invention also relates to a method for producing crystals of sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione, specifically, in the presence of sodium methoxide in a methanol solvent. Below is a method for producing sodium salt crystals of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione, characterized by reacting 1-methylurea with dimethyl malonate.
より具体的には、本発明は、上記の製造方法において、反応終了後に、得られた１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩を、メタノールを用いて晶出させることを特徴とする製造方法であり、また、晶出した１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩を、アセトンおよび水、またはアセトニトリルおよび水により再結晶する製造方法である。 More specifically, in the above production method, the sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione obtained after completion of the reaction is treated with methanol. and crystallizing the crystallized sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione with acetone and water, or acetonitrile and water. It is a manufacturing method in which recrystallization is performed by
さらにまた本発明は、別の態様として、アログリプチン安息香酸塩の製造方法における出発原料としての１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩の使用である。 Yet another aspect of the present invention is the use of sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione as a starting material in a process for the preparation of alogliptin benzoate.
本発明により、１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶を、工業的に高収率で製造し得る方法を提供することができる。
本発明により提供される、１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶は、臨床的に使用されている選択的ＤＰＰ－４阻害作用に基づく２型糖尿病治療薬であるアログリプチン安息香酸塩の製造方法における重要な合成中間体化合物として提供できる点で、その効果は多大なものである。
なお、より詳細は、後記する「実施例及び比較例に基づく従来技術との比較検討」を参照されたい。
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide a method for industrially producing sodium salt crystals of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione in high yield.
The sodium salt crystals of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione provided by the present invention are clinically used type 2 based on selective DPP-4 inhibitory activity. The effect is great in that it can be provided as an important synthetic intermediate compound in the method for producing alogliptin benzoate, which is a therapeutic drug for diabetes.
For more details, please refer to "Comparative Study with Prior Art Based on Examples and Comparative Examples" below.
上記したように、本発明は、粉末Ｘ線回折において、８．８±０．２°、１３．４±０．２°、１４．６±０．２°の回折角（２θ）に特徴的ピークを有する１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶であり、当該ナトリウム塩の結晶は、メタノール溶媒中、ナトリウムメトキシドの存在下に、１－メチル尿素とマロン酸ジメチルを反応させることにより製造することができる。 As described above, the present invention is characterized by diffraction angles (2θ) of 8.8±0.2°, 13.4±0.2°, 14.6±0.2° in powder X-ray diffraction. A crystal of the sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione with a peak, the crystal of the sodium salt was obtained in the presence of sodium methoxide in a methanol solvent. - can be produced by reacting methyl urea with dimethyl malonate.
本発明にあっては、特に反応溶媒としてメタノールを使用し、メタノール溶媒中、ナトリウムメトキシドの存在下に、１－メチル尿素とマロン酸ジメチルを反応させることに特徴がある。
すなわち、反応溶媒として、例えば、メタノールと同類の低級アルコールであるエタノール、イソプロパノール、或いは１－ブタノール等、さらにはアセトニトリル等を使用しても反応途中でゲル状物の固体が析出し、撹拌性が悪く、メタノールを反応溶媒として使用した場合にのみ良好に目的とする１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶が得られることが判明した。
The present invention is characterized by using methanol as a reaction solvent and reacting 1-methylurea with dimethyl malonate in the presence of sodium methoxide in the methanol solvent.
That is, even if a lower alcohol similar to methanol such as ethanol, isopropanol, or 1-butanol, or even acetonitrile or the like is used as the reaction solvent, a gel-like solid precipitates during the reaction, resulting in poor stirability. Unfortunately, it was found that the intended sodium salt crystals of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione can be obtained well only when methanol is used as the reaction solvent.
反応は、１－メチル尿素およびマロン酸ジメチルの両者をほぼ等モル量用い、アルカリとしてナトリウムメトキシドを存在させ、メタノール溶媒中、メタノールの還流温度近傍である６０～７０℃程度に加熱し、１０～３０時間、好ましくは２４時間程度撹拌することで実施することができる。 The reaction was carried out by using approximately equimolar amounts of both 1-methylurea and dimethyl malonate, in the presence of sodium methoxide as an alkali, and heating in a methanol solvent to about 60 to 70°C, which is close to the reflux temperature of methanol. It can be carried out by stirring for up to 30 hours, preferably about 24 hours.
アルカリとして使用するナトリウムメトキシドとしては、一般的な工業試薬として使用される２７～２９％メタノール溶液のものを使用することができ、その添加量は、反応に用いた１－メチル尿素およびマロン酸ジメチルの両者のモル数の合計量程度である。 As the sodium methoxide used as an alkali, a 27 to 29% methanol solution that is used as a general industrial reagent can be used, and the amount added is the same as the 1-methylurea and malonic acid used in the reaction. It is about the total amount of both moles of dimethyl.
当該反応においては、反応中に結晶が析出してくるので、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄後、乾燥することにより、目的とする１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶を得ることができる。 In the reaction, since crystals are precipitated during the reaction, the crystals are cooled to room temperature, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with methanol, and dried to give the desired 1-methyl-2,4, Crystals of the sodium salt of 6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione can be obtained.
なお、この段階で得られた１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶は、１／２メタノール溶媒和物としての結晶で得られ、その粉末Ｘ線回折を測定した結果、図１に示した回折パターンを示し、８．８±０．２°、１３．４±０．２°、１４．６±０．２°の回折角（２θ）に特徴的ピークを有するものであった。 The crystals of the sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione obtained at this stage were obtained as crystals as a 1/2 methanol solvate, and the powder As a result of X-ray diffraction measurement, the diffraction pattern shown in FIG. It had a characteristic peak at .
本発明の１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶は、医薬品として臨床的に使用されているアログリプチン安息香酸塩の製造における重要な合成中間体化合物であることから、溶媒和物として存在するメタノールを除去した結晶としてアログリプチン安息香酸塩の製造に使用することが望ましい。
そこで、上記で得られた１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の１／２メタノール溶媒和物としての結晶を、適宜他の溶媒から再結晶することにより、溶媒和物でない１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶へ変換することができる。
The sodium salt crystal of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione of the present invention is an important synthetic intermediate in the production of alogliptin benzoate, which is clinically used as a pharmaceutical. Since it is a compound, it is desirable to use it for the production of alogliptin benzoate as crystals from which methanol present as a solvate is removed.
Therefore, the crystals of the sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione obtained above as a 1/2 methanol solvate are appropriately recrystallized from another solvent. 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione, which is not a solvate, can be converted into crystals of the sodium salt.
そのような再結晶に使用できる溶媒としては、アセトン等のケトン系溶媒、或いはアセトニトリル等の溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、アセトン／水、アセトニトリル／水から再結晶するのが好ましく、なかでもアセトン／水から再結晶するのが特に好ましい。
再結晶により得られた１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶の粉末Ｘ線回折を測定した結果、図２に示した回折パターンを示し、８．８±０．２°、１３．４±０．２°、１４．６±０．２°の回折角（２θ）に特徴的ピークを有するものであった。
この回折パターンは、図１に示した１／２メタノール溶媒和物の結晶の回折パターンと一致するものであった。
Solvents that can be used for such recrystallization include a ketone solvent such as acetone, or a mixed solvent of a solvent such as acetonitrile and water. Recrystallization is preferably performed from acetone/water or acetonitrile/water. , especially recrystallization from acetone/water is particularly preferred.
Powder X-ray diffraction of crystals of sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione obtained by recrystallization showed the diffraction pattern shown in FIG. It had characteristic peaks at diffraction angles (2θ) of 8.8±0.2°, 13.4±0.2° and 14.6±0.2°.
This diffraction pattern agreed with the diffraction pattern of crystals of the 1/2 methanol solvate shown in FIG.
再結晶により得られたナトリウム塩の結晶における残留溶媒としてのメタノール含有量は、極めて低いものであり、その後のアログリプチン安息香酸塩の工業的規模での生産において、その安全性が極めて高いものといえる（後記する、本発明の特徴的効果としての「実施例及び比較例に基づく従来技術との比較検討」の項を参照）。 The content of methanol as a residual solvent in the sodium salt crystals obtained by recrystallization is extremely low, and it can be said that the safety of the subsequent industrial scale production of alogliptin benzoate is extremely high. (Refer to the later section of "Comparison with Prior Art Based on Examples and Comparative Examples" as a characteristic effect of the present invention).
かくして調製された、本発明の１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶は、従来の技術手段（例えば、特許文献１等）に従って、医薬品として臨床的に使用されているアログリプチン安息香酸塩まで誘導することができる。 The sodium salt crystals of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione of the present invention thus prepared can be used as pharmaceuticals according to conventional technical means (eg, Patent Document 1, etc.). It can be derived to the clinically used alogliptin benzoate.
以下に、本発明を、実施例、比較例等を記載することにより詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail by describing examples, comparative examples, and the like.
実施例１：１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の製法
メタノール（１，６００ｍＬ）に１－メチル尿素（８０．０ｇ、１．０８ｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（１５７．０ｇ、１．１９ｍｏｌ）および２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４１６．８ｇ、２．１６ｍｏｌ）を加えて６６℃まで加温した。その後、同温度にて２４時間攪拌し、析出した結晶を、室温まで冷却した後、濾過した。濾過物をメタノール（８０ｍＬ）で２回洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩を白色結晶性の粉末として１９０．９ｇ得た。
当該結晶にはメタノールが８６，７４１ｐｐｍ（１／２メタノール溶媒和物相当）含まれていた。
収率は９８．１％（ナトリウム塩の２分の１メタノール溶媒和物として算出）であり、純度は９８．３％であった。
得られた結晶について粉末Ｘ線回折を測定した結果、その回折パターンは図１に示すとおりであった。
Example 1: Preparation of sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione 1-methylurea (80.0 g, 1.08 mol), malon in methanol (1,600 mL) Dimethyl acid (157.0 g, 1.19 mol) and 28% sodium methoxide in methanol (416.8 g, 2.16 mol) were added and warmed to 66°C. Then, the mixture was stirred at the same temperature for 24 hours, and the precipitated crystals were cooled to room temperature and then filtered. The filtrate was washed twice with methanol (80 mL) and dried under reduced pressure at 40° C. to give 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione sodium salt as a white crystalline powder. 190.9 g was obtained.
The crystals contained 86,741 ppm of methanol (corresponding to 1/2 methanol solvate).
The yield was 98.1% (calculated as the half methanol solvate of the sodium salt) and the purity was 98.3%.
As a result of measuring the powder X-ray diffraction of the obtained crystal, the diffraction pattern was as shown in FIG.
実施例２：１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の製法
アセトン（１８０ｍＬ）および精製水（３６０ｍＬ）の混合溶媒に実施例１で得た１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩（１８０．０ｇ、１．００ｍｏｌ）を加えて、５７℃まで加温し、溶解させた。次に、５５～５７℃の温度範囲にてアセトン（２，５２０ｍＬ）を９０分間かけて滴下した。その後、２６℃まで４時間かけて徐冷却し、結晶を濾過した。濾過物をアセトン（１８０ｍＬ）で２回洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩を、白色結晶性の粉末として１４５．２ｇ得た。
当該結晶にはアセトンが４ｐｐｍ含まれており、精製前に８６，７４１ｐｐｍ含まれていたメタノールは７０ｐｐｍまで低減されていた。
収率は８８．５％（ナトリウム塩の無溶媒和物として算出）であり、純度は９９．０％であった。
得られた結晶について粉末Ｘ線回折を測定した結果、その回折パターンは図２に示すとおりであった。
Example 2: Preparation of sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione Methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione sodium salt (180.0 g, 1.00 mol) was added and heated to 57° C. to dissolve. Acetone (2,520 mL) was then added dropwise over 90 minutes at a temperature range of 55-57°C. After that, the mixture was slowly cooled to 26°C over 4 hours, and the crystals were filtered. The filtrate was washed twice with acetone (180 mL) and then dried under reduced pressure at 40° C. to give 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione sodium salt as a white crystalline powder. 145.2 g was obtained as
The crystal contained 4 ppm of acetone, and 86,741 ppm of methanol contained before purification was reduced to 70 ppm.
The yield was 88.5% (calculated as the non-solvate of sodium salt) and the purity was 99.0%.
As a result of measuring the powder X-ray diffraction of the obtained crystal, the diffraction pattern was as shown in FIG.
上記の製法において、アセトンに代えてアセトニトリルを用いて同様処理して、目的とする１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩を、白色結晶性の粉末として、収率８５．９％（ナトリウム塩の無溶媒和物として算出）で得た。
得られた結晶にはアセトニトリルが４０４ｐｐｍ含まれており、精製前に１３９，６０３ｐｐｍ含まれていたメタノールは３２０ｐｐｍまで低減されていた。
In the above production method, acetonitrile was used instead of acetone for the same treatment to obtain the desired sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione as a white crystalline powder. was obtained with a yield of 85.9% (calculated as a non-solvate of sodium salt).
The obtained crystals contained 404 ppm of acetonitrile, and the amount of methanol, which was 139,603 ppm before purification, was reduced to 320 ppm.
比較例１：１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンの製法（特許文献２に記載の方法に準拠）
酢酸（３６ｍＬ）に１－メチル尿素（１０．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびマロン酸（１６．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えて７３℃まで加温した。同温度にて無水酢酸（２６ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）を滴下した後、９２℃まで加温した。９２～１０５℃で３時間攪拌した後、室温まで冷却し、溶媒を減圧下５０℃で除去した。残渣にエタノール（７０ｍＬ）加えて６７℃まで加温した後、２℃まで３時間かけて徐冷却し、濾過した。濾過物をエタノール（１０ｍＬ）で２回洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンを黄色結晶性の粉末として１１．９ｇ得た。
収率は６２．０％であり、純度は９９．４％であった。
得られた結晶について粉末Ｘ線回折を測定した結果、その回折パターンは図３に示すとおりであった。
Comparative Example 1: Method for producing 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione (according to the method described in Patent Document 2)
1-Methylurea (10.0 g, 135 mmol) and malonic acid (16.0 g, 154 mmol) were added to acetic acid (36 mL) and warmed to 73°C. Acetic anhydride (26 mL, 275 mmol) was added dropwise at the same temperature, and then heated to 92°C. After stirring for 3 hours at 92-105°C, it was cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure at 50°C. Ethanol (70 mL) was added to the residue and the mixture was heated to 67° C., slowly cooled to 2° C. over 3 hours, and filtered. The filtrate was washed twice with ethanol (10 mL) and dried under reduced pressure at 40° C. to obtain 11.9 g of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione as a yellow crystalline powder. Obtained.
Yield was 62.0% and purity was 99.4%.
As a result of measuring the powder X-ray diffraction of the obtained crystal, the diffraction pattern was as shown in FIG.
比較例２：１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンの結晶の製法（特許文献３に記載の方法に準拠）
エタノール（１００ｍＬ）に１－メチル尿素（１０．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（２３．８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）および２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（５０．５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を加えて７９℃まで加温した後、３０分間攪拌した。反応途中、ゲル状の固体が析出し攪拌性が著しく低下した。その後、室温まで冷却し、６Ｎ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３．５へ調整した。ｐＨ調整後は２℃まで冷却し、１時間攪拌した後、濾過した。濾過物をエタノール（１０ｍＬ）で２回洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンを黄色結晶性の粉末として６．０ｇ得た。
収率は３１．３％であり、純度は９６．２％であった。
Comparative Example 2: Method for producing crystals of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione (according to the method described in Patent Document 3)
1-Methylurea (10.0 g, 135 mmol), diethyl malonate (23.8 g, 149 mmol) and 20% sodium ethoxide ethanol solution (50.5 g, 149 mmol) were added to ethanol (100 mL) and heated to 79°C. After warming, it was stirred for 30 minutes. During the reaction, a gel-like solid precipitated and the stirrability was remarkably lowered. After that, the mixture was cooled to room temperature and adjusted to pH 3.5 by adding 6N hydrochloric acid aqueous solution. After adjusting the pH, the mixture was cooled to 2°C, stirred for 1 hour, and then filtered. The filtrate was washed twice with ethanol (10 mL) and dried under reduced pressure at 40° C. to give 6.0 g of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione as a yellow crystalline powder. Obtained.
The yield was 31.3% and the purity was 96.2%.
比較例３：１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の製法（非特許文献１に記載の方法に準拠）
エタノール（２００ｍＬ）に１－メチル尿素（１０．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（２３．８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）および２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（９１．９ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加えて６０℃まで加温した後、８時間攪拌した。反応途中、ゲル状の固体が析出し攪拌性が低下した。その後、室温まで冷却し、濾過した。濾過物をエタノール（１０ｍＬ）で２回洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩を薄い桃色結晶性の粉末として２３．２ｇ得た。
収率は１０４．９％（ナトリウム塩の無溶媒和物として算出）であり、純度は９１．０％であった。
得られた結晶について粉末Ｘ線回折を測定した結果、その回折パターンは図４に示すとおりであった。
Comparative Example 3: Method for producing sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione (according to the method described in Non-Patent Document 1)
1-Methylurea (10.0 g, 135 mmol), diethyl malonate (23.8 g, 149 mmol) and 20% sodium ethoxide in ethanol (91.9 g, 270 mmol) were added to ethanol (200 mL) and heated to 60°C. After warming, it was stirred for 8 hours. During the reaction, a gel-like solid precipitated and the stirrability was lowered. It was then cooled to room temperature and filtered. The filtrate was washed twice with ethanol (10 mL) and then dried under reduced pressure at 40° C. to give 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione sodium salt as pale pink crystalline powder. 23.2 g was obtained as
The yield was 104.9% (calculated as the non-solvate of sodium salt) and the purity was 91.0%.
As a result of measuring the powder X-ray diffraction of the obtained crystal, the diffraction pattern was as shown in FIG.
なお、上記の各実施例及び比較例における、純度試験、粉末Ｘ線回折、残留溶媒試験の条件は、以下のとおりである。 The conditions for the purity test, powder X-ray diffraction, and residual solvent test in each of the above examples and comparative examples are as follows.
＜純度試験条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２００ｎｍ）
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ-ＣＮ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ Ａｇｉｌｅｎｔ社製）
カラム温度：３０℃
移動相：緩衝液／アセトニトリル（９：１）
緩衝液：０．１％過塩素酸水溶液をトリエチルアミンでｐＨ３．０に調整した液
流量：０．５ｍＬ／分
<Purity test conditions>
Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 200 nm)
Column: ZORBAX SB-CN (250 mm × 4.6 mm, 5 µm Agilent)
Column temperature: 30°C
Mobile phase: buffer/acetonitrile (9:1)
Buffer solution: 0.1% perchloric acid aqueous solution adjusted to pH 3.0 with triethylamine Flow rate: 0.5 mL/min
＜粉末Ｘ線回折＞
粉末Ｘ線回折の測定は、ＲＩＧＡＫＵ社のＵｌｔｉｍａＩＶを使用した。
Ｘ線：Ｃｕ／４０ｋＶ／３０ｍＡ
発散スリット：１／２°
発散縦制限スリット：１０.００ｍｍ
散乱スリット：１／２°
受光スリット：０．１５ｍｍ
モノクロ受光スリット：０．８ｍｍ
スキャンスピード：２．００００°／ｍｉｎ
サンプリング幅：０．０２００°
走査範囲：２．００００～４０．００００°
<Powder X-ray diffraction>
RIGAKU's Ultima IV was used for powder X-ray diffraction measurement.
X-ray: Cu/40kV/30mA
Divergence slit: 1/2°
Divergence longitudinal limiting slit: 10.00mm
Scattering slit: 1/2°
Light receiving slit: 0.15mm
Monochrome light receiving slit: 0.8mm
Scan speed: 2.0000°/min
Sampling width: 0.0200°
Scanning range: 2.0000-40.0000°
＜残留溶媒試験条件＞
ガスクロマトグラフ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ７８９０Ｂ
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：内径０．３２ｍｍ、長さ３０ｍのフェーズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフィー用６％シアノプロピルフェニル－９４％ジメチルポリシロキサンを厚さ１．８μｍで被覆する（Ａｇｉｌｅｎｔ製：ＤＢ－６２４を使用）。
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入し、５分間保った後、１２０℃になるまで毎分１０℃の割合で昇温する。その後、２００℃になるまで毎分８０℃で昇温し、５分間保つ。
注入口温度：２５０℃付近の一定温度
検出器温度：２５０℃付近の一定温度
キャリヤーガス：ヘリウム
流量：３５ｃｍ／秒
スプリット比： １：５０
面積測定範囲：約１５分間
ヘッドスペースサンプラー：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ７６９７Ａ
バイアル内平衡温度：８０℃付近の一定温度
バイアル内平衡時間：４０分間
ループ温度：９５℃付近の一定温度
トランスファーライン温度：１０５℃付近の一定温度
キャリヤーガス：ヘリウム
加圧時間：３０秒間
試料注入量：１．０ｍＬ
<Residual solvent test conditions>
Gas chromatograph: Agilent Technologies 7890B
Detector: Flame ionization detector Column: The inner surface of a phased silica tube with an inner diameter of 0.32 mm and a length of 30 m is coated with 6% cyanopropylphenyl-94% dimethylpolysiloxane for gas chromatography to a thickness of 1.8 μm ( Agilent: DB-624 is used).
Column temperature: Inject at a constant temperature around 40.degree. After that, the temperature is raised at 80° C./min until reaching 200° C. and kept for 5 minutes.
Inlet temperature: constant temperature around 250°C Detector temperature: constant temperature around 250°C Carrier gas: helium Flow rate: 35 cm/sec Split ratio: 1:50
Planimetric range: about 15 minutes Headspace sampler: Agilent Technologies 7697A
Equilibration temperature in vial: Constant temperature around 80°C Equilibration time in vial: 40 minutes Loop temperature: Constant temperature around 95°C Transfer line temperature: Constant temperature around 105°C Carrier gas: Helium Pressurization time: 30 seconds Sample injection volume : 1.0 mL
実施例及び比較例に基づく従来技術との比較検討：
本発明により得られる１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の新規結晶形は、図１に示した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．８±０．２°、１３．４±０．２°、１４．６±０．２°の回折角（２θ）に特徴的ピークを有する。
本発明により、１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩を新規結晶形として得ることで、従来の技術と比較して高い収率（収率：９８．１％）を確保することが可能となる。
従来の技術（比較例）と、本発明（実施例１）における収率を比較した結果を、下記表１に示した。
Comparative study with prior art based on examples and comparative examples:
The novel crystalline form of the sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione obtained by the present invention has a powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. It has characteristic peaks at diffraction angles (2θ) of 0.2°, 13.4±0.2° and 14.6±0.2°.
According to the present invention, the sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione is obtained as a novel crystalline form, resulting in a higher yield (yield: 98 .1%) can be secured.
Table 1 below shows the results of comparing yields in the conventional technique (comparative example) and the present invention (Example 1).
上記の表中の対比からも明らかなように、本発明の方法は、目的とする１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩を高収率で製造することができる。 As is clear from the comparison in the above table, the method of the present invention produces the desired sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione in high yield. can do.
その上、本発明は、特許文献２に記載の方法のように、酢酸溶媒中、高温下において無水酢酸を滴下することを回避できるため、工業的な製造時の作業安全性が向上する。
さらに、本発明により得られる１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩は結晶性の粉末であり、良好なスラリー状態を形成するため、特許文献３および非特許文献１に記載の方法のように、ゲル状の固体が析出し、攪拌性が低下することを回避できる。
この点は、遠心分離が格段に容易となる点でも極めて工業的であり、作業効率が向上する利点を有している。
Moreover, the present invention can avoid dripping acetic anhydride in an acetic acid solvent at a high temperature as in the method described in Patent Document 2, thereby improving operational safety during industrial production.
Furthermore, the sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione obtained by the present invention is a crystalline powder and forms a good slurry state. Unlike the method described in Non-Patent Document 1, it is possible to avoid the precipitation of a gel-like solid and the deterioration of the stirrability.
This point is extremely industrial in that centrifugal separation is remarkably facilitated, and has the advantage of improving work efficiency.
なお、本発明により得られた１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩は、１／２メタノール溶媒和物相当のメタノールを含有しているが、実施例２に記載のように、必要に応じて、アセトンおよび水、またはアセトニトリルおよび水で再結晶することにより、メタノール含量を低減することができる。
特に、本発明の１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩を用いてアログリプチン安息香酸塩を製造する場合には、次工程でオキシ塩化リンなどのクロル化剤を使用する。このクロル化剤は、メタノールの存在により遺伝毒性物質を生起する可能性があるため、メタノールの低減は、工業生産時の安全性向上および該遺伝毒性物質の管理の面で多大な効果がある。
The sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione obtained by the present invention contains methanol equivalent to 1/2 methanol solvate. If desired, the methanol content can be reduced by recrystallization with acetone and water or acetonitrile and water as described in Example 2.
In particular, when the sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione of the present invention is used to produce alogliptin benzoate, a chlorine such as phosphorus oxychloride is used in the next step. agent. Since this chlorinating agent may cause genotoxic substances due to the presence of methanol, reduction of methanol is highly effective in terms of improving safety in industrial production and controlling genotoxic substances.
上記の場合、アログリプチン安息香酸塩における遺伝毒性物質を制御するためには、当該ナトリウム塩のメタノール含量を１３２ｐｐｍ以下に制御することが好ましい。
本発明によれば、必要であれば再結晶を繰り返すことにより、メタノール含量を１３２ｐｐｍ以下に制御できることはもとより、１００ｐｐｍ以下に制御することも可能である。
In the above case, in order to control genotoxic substances in alogliptin benzoate, it is preferable to control the methanol content of the sodium salt to 132 ppm or less.
According to the present invention, by repeating recrystallization if necessary, the methanol content can be controlled to 132 ppm or less, and it is also possible to control it to 100 ppm or less.
かくして製造された１－メチル－２，４，６（１H，３H，５H）－ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶は、再結晶の有無（メタノール含量の低減の有無）に関わらず、従来の技術で得られるナトリウム塩でないフリー体と同様に、下式化学式で示す従来の技術の方法（例えば、特許文献１等）： Crystals of sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione thus produced can be obtained by conventional techniques, with or without recrystallization (with or without reduction of methanol content). Similar to the resulting non-sodium salt free form, the prior art method represented by the following chemical formula (for example, Patent Document 1, etc.):
に従って、アログリプチン安息香酸塩まで誘導することができる。
以上から、本発明は、また、臨床的に使用されている選択的ＤＰＰ－４阻害作用に基づく２型糖尿病治療薬であるアログリプチン安息香酸塩の製造方法における重要な合成中間体として使用する１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶として、特に有用なものである。
can be derived to alogliptin benzoate according to
Based on the above, the present invention also provides an important synthetic intermediate in the process for producing alogliptin benzoate, a therapeutic agent for type 2 diabetes mellitus based on the selective DPP-4 inhibitory action that is clinically used 1- It is particularly useful as a sodium salt crystal of methyl-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.
本発明により、１－メチル－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶を、工業的に高収率で製造し得る方法を提供することができ、かかるナトリウム塩の結晶は、臨床的に使用されている選択的ＤＰＰ－４阻害作用に基づく２型糖尿病治療薬であるアログリプチン安息香酸塩の製造方法における重要な合成中間体化合物として提供できる点で、産業上の利用性は多大なものである。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide a method for industrially producing crystals of the sodium salt of 1-methyl-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione in high yield. can be provided as an important synthetic intermediate compound in the process for producing alogliptin benzoate, a clinically used therapeutic agent for type 2 diabetes mellitus based on selective DPP-4 inhibitory activity. Availability is tremendous.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018183379A JP7288295B2 (en) | 2018-09-28 | 2018-09-28 | A Novel Crystalline Form of an Intermediate in the Production of Alogliptin Benzoate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018183379A JP7288295B2 (en) | 2018-09-28 | 2018-09-28 | A Novel Crystalline Form of an Intermediate in the Production of Alogliptin Benzoate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020050632A JP2020050632A (en) | 2020-04-02 |
| JP7288295B2 true JP7288295B2 (en) | 2023-06-07 |
Family
ID=69995771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018183379A Active JP7288295B2 (en) | 2018-09-28 | 2018-09-28 | A Novel Crystalline Form of an Intermediate in the Production of Alogliptin Benzoate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7288295B2 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6865489B1 (en) * | 2020-10-20 | 2021-04-28 | 株式会社エス・ディー・エス バイオテック | Method for producing dimethyl 2,3,5,6-tetrachloro-1,4-benzenedicarboxylic acid |
| CN113698384B (en) * | 2021-10-26 | 2022-01-18 | 上海维京生物医药科技有限公司 | Alogliptin gallate and preparation method and application thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016178246A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Indoco Remedies Limited | Process for the preparation of alogliptin |
-
2018
- 2018-09-28 JP JP2018183379A patent/JP7288295B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016178246A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Indoco Remedies Limited | Process for the preparation of alogliptin |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Studia Universitatis "Vasile Goldis" Seria Stiintele Vietii，2011年，Vol. 21, No. 2，pp. 349-354，ISSN 1842-7863 |
| 平山令明，有機化合物結晶作製ハンドブック，2008年，p.17-23,37-40,45-51,57-65 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2020050632A (en) | 2020-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2397173C2 (en) | Crystalline morphinan derivatives and synthesis method thereof | |
| CN106905314A (en) | Method for preparing 5 fluorine 1H pyrazolo-pyridines of substitution | |
| WO2010048477A2 (en) | Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates | |
| JP5265562B2 (en) | Process for the preparation of imatinib and its intermediates | |
| JPWO2014017515A1 (en) | Crystalline polymorph of 4- [5- (pyridin-4-yl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine-2-carbonitrile and process for producing the same | |
| WO2005077922A2 (en) | Process for the preparation of substituted triazole compounds | |
| JP7288295B2 (en) | A Novel Crystalline Form of an Intermediate in the Production of Alogliptin Benzoate | |
| EP4293026A1 (en) | High-purity thienopyrimidine compound and preparation method therefor | |
| CN108864050B (en) | Method for synthesizing Arotinib and hydrochloride thereof | |
| JP2018509407A (en) | MEK kinase inhibitor p-toluenesulfonate, crystal form thereof and process for producing the same | |
| TWI541235B (en) | Process of preparing a quinazoline derivative | |
| JP2008201740A (en) | Method for purifying edaravone and highly pure edaravone | |
| JP3793583B2 (en) | Antibacterial compound crystals | |
| JP4892821B2 (en) | Epalrestat manufacturing method | |
| CN108101892B (en) | Chrysin non-natural amino acid derivative and preparation method and application thereof | |
| CN109810052B (en) | Simple and convenient preparation method of high-selectivity apatinib | |
| CN107001284A (en) | A kind of crystal form of androgen receptor inhibitor and preparation method thereof | |
| CA3001547C (en) | Method for purifying benzopyran derivative, crystal form thereof, and method for preparing crystal form | |
| WO2016071382A1 (en) | Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof | |
| JP6275596B2 (en) | Method for producing ammonium salt of telmisartan | |
| JP5419570B2 (en) | Method for purifying 2-acetylaminomethyl-4- (4-fluorobenzyl) morpholine | |
| CN109705118B (en) | Preparation method of tricyclic EGFR kinase inhibitor | |
| CN110669027B (en) | Compounds and esters thereof, methods of making and uses thereof | |
| CN116396275A (en) | Topiroxostat synthesis method | |
| JP2007051128A (en) | Method for producing aniline having aralkyloxy or heteroaralkyloxy group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210917 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220519 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220621 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20221222 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230316 |
|
| C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20230316 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230324 |
|
| C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20230330 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230523 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230526 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7288295 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |