JP2019537592A - ムスカリン性アセチルコリンレセプターm4のポジティブアロステリック調節因子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年11月7日に出願された米国特許出願第62/418,651号明細書および2017年8月8日に出願された米国特許出願第62/542,621号明細書に対する優先権の利益を主張するものであり、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、National Institutes of Healthにより付与された助成金番号1U19MH106839−01の下で政府支援によってなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
(式中、
Xは、NまたはCR1であり、
Zは、OまたはSであり、
R1は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORaから選択され、
R2は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORbから選択され、
R3およびR4は、それぞれ独立して、それぞれ任意選択に置換され得る水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環および−(CRcRd)n−Yから選択され、または
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択に置換されている複素環を形成しており、
R5は、水素およびC1〜C4−アルキルから選択され、
Yは、それぞれ任意選択に置換され得るハロ、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−SO2R、−NR2、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルおよびハロからなる群から選択され、および
各Rは、独立して、それぞれ任意選択に置換され得る水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択される)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本明細書で開示されているのは、ムスカリン性アセチルコリンレセプターM4(mAChR M4)のポジティブアロステリック調節因子(即ち増強剤)、この調節因子を製造する方法、この調節因子を含む医薬組成物、ならびにこの調節因子を使用して、ムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する神経障害および精神障害を処置する方法である。この化合物として、ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン化合物およびチエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン−8−アミン化合物が挙げられる。
別途定義されない限り、本明細書で使用されている全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先される。好ましい方法および材料が下記で説明されているが、本明細書で開示されているものと類似のまたは均等な方法および材料を本発明の実施または試験で使用し得る。本明細書で言及されている全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書で開示されている材料、方法および例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。
は、単結合(−)または二重結合(=)を指定する。
一態様では、開示されているのは、式(I):
(式中、
Xは、NまたはCR1であり、
Zは、OまたはSであり、
R1は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORaから選択され、
R2は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORbから選択され、
R3およびR4は、それぞれ独立して、それぞれ任意選択に置換され得る水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環および−(CRcRd)n−Yから選択され、または
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択に置換されている複素環を形成しており、
R5は、水素およびC1〜C4−アルキルから選択され、
Yは、それぞれ任意選択に置換され得るハロ、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−SO2R、−NR2、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルおよびハロからなる群から選択され、および
各Rは、独立して、それぞれ任意選択に置換され得る水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択される)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
から選択される。
(式中、
R2は、水素、C1〜C4−アルキル、ハロおよび−ORbから選択され、およびR3、R4、R5およびRbは、本明細書で説明された実施形態で定義されている通りである)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
(式中、
R2は、水素、C1〜C4−アルキル、ハロおよび−ORbから選択され、
mは、1、2または3であり、
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、オキソおよび−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6、7もしくは8である)から選択され、または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒に、任意選択に置換されている環を形成しており、および
R5、Rb、Rc、RdおよびYは、本明細書で説明された実施形態で定義されている通りである)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
(式中、
R2は、水素、C1〜C4−アルキル、ハロおよび−ORbから選択され、
R3は、水素およびC1〜C4−アルキルから選択され、
qは、0または1であり、
Aは、アリールおよびC3〜C7シクロアルキルから選択され、
R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、オキソおよび−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8である)からなる群から選択され、および
R5、Rb、Rc、RdおよびYは、本明細書で説明された実施形態で定義されている通りである)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
(式中、
R2は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORbから選択され、およびR3、R4、R5およびRbは、本明細書で説明した実施形態で定義されている通りである)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
(式中、
R2は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORbから選択され、
mは、1、2または3であり、
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、オキソおよび−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6、7もしくは8である)から選択され、または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒に、任意選択に置換されている環を形成しており、および
R5、Rb、Rc、RdおよびYは、本明細書で説明した実施形態で定義されている通りである)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
(式中、
R2は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORbから選択され、
qは、0または1であり、
Aは、アリールであり、
R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8である)からなる群から選択され、および
R5、Rb、Rc、RdおよびYは、本明細書で説明された実施形態で定義されている通りである)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
3−クロロ−N−シクロブチル−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン;
3−クロロ−2,4−ジメチル−8−(ピロリジン−1−イル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン;
8−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−3−クロロ−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン;
3−クロロ−N−(4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン;
3−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン;
3−クロロ−2,4−ジメチル−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン;
3−クロロ−N−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン;
8−(アゼチジン−1−イル)−3−クロロ−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン;
3−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン;
3−クロロ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン;
3−クロロ−N−シクロプロピル−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−8−(ピロリジン−1−イル)チエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン;
3−クロロ−2,4,5−トリメチル−8−(ピロリジン−1−イル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン;
2−(4−(((3,4−ジメチルチエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン−8−イル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン−2−オール;
2−(4−(((3,4−ジメチルチエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン−8−イル)アミノ)メチル−d2)フェニル)プロパン−2−オール;
2−(4−(((3,4−ジメチルチエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン−8−イル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン−1,1,1,3,3,3−d6−2−オール;
2−(4−(((3,4−ジメチルチエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン−8−イル)アミノ)メチル)−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール;
N−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−3,4−ジメチルチエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン−8−アミン;
N−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−3,4−ジメチルチエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−8−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)チエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン;および
(S)−3,4−ジメチル−8−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)チエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン、または
それらの薬学的に許容される塩。
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩として存在し得る。用語「薬学的に許容される塩」は、水溶性、油溶性または分散性であり、過度の毒性、刺激作用およびアレルギー反応を伴うことなく障害の処置に適しており、妥当なベネフィット/リスク比と釣り合っており、かつその意図された使用に有効である、この化合物の塩または双性イオンを指す。この塩は、この化合物の最終的な単離および精製中に調製され得るか、またはこの化合物のアミノ基と適切な酸とを反応させることにより別々に調製され得る。例えば、化合物を適切な溶媒(例えば、限定されないが、メタノールおよび水)に溶解させ、塩酸のような酸の少なくとも1当量で処理し得る。生じた塩が沈殿し、ろ過により単離されて減圧下で乾燥され得る。代わりに、溶媒および過剰な酸を減圧下で除去して塩が得られ得る。代表的な塩として下記が挙げられる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホ酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および同類のもの。この化合物のアミノ基はまた、塩化アルキル、臭化アルキルおよびヨウ化アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルおよび同類のもの)で四級化され得る。
式(I)の化合物を合成プロセスまたは代謝プロセスにより調製し得る。代謝プロセスによるこの化合物の調製として、ヒトもしくは動物の体内(インビボ)で起こるものまたはインビトロで起こるプロセスが挙げられる。
スキーム1に示すように、2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルニコチノニトリルとチオグリコール酸エチルとの反応により化合物iが得られ、この化合物iと臭化銅および亜硝酸tert−ブチルとを反応させて化合物iiを得ることができる。
スキーム2に示すように、化合物iiとビニルボロン酸ピナコールエステルとを反応させて化合物iiiを得ることができ、この化合物iiiを、オゾン分解および硫化ジメチルを使用する還元的ワークアップ(reductive workup)に曝して化合物ivを得ることができる。
スキーム3に示すように、化合物ivとヒドラジンとを反応させて化合物vを生成することができ、次いでこの化合物vとオキシ塩化リンとを反応させて化合物viを得ることができる。
最後に、スキーム4に示すように、化合物viと適切なアミンとの反応により、式(Ia)(式中、R2は、クロロであり、およびR5は、水素である)の化合物が得られる。
スキーム5に示すように、適切な触媒の存在下で化合物viiとトリエチルアミン中のビニルトリフルオロホウ酸カリウムとを反応させて化合物viiiを得ることができ、この化合物viiiを、オゾン分解および硫化ジメチルを使用する還元的ワークアップに曝して化合物ixを得ることができる。
スキーム6に示すように、化合物ixとヒドラジンとを反応させて化合物xを生成することができ、次いでこの化合物xとオキシ塩化リンとを反応させて化合物xiを得ることができる。
最後に、スキーム7に示すように、化合物xiと適切なアミンとの反応により、式(Id)(式中、R5は、水素である)の化合物が得られる。
スキーム8に示すように、適切な触媒の存在下で化合物ii(スキーム1に示すように調製する)と1−ビニルオキシプロパンとを反応させることにより化合物xiiを得ることができ、この化合物xiiとヒドラジンとを反応させて化合物xiiiを得ることができる。
最後に、スキーム9に示すように、化合物xiiiとオキシ塩化リンとを反応させて化合物xivを得ることができ、この化合物xivと適切なアミンとを反応させて式(Ia)(式中、R2は、クロロであり、およびR5は、メチルである)の化合物を得ることができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、mAChR M4のアゴニスト応答(例えば、アセチルコリン)を増強する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、化合物の存在下でのアゴニストの非最大濃度に対するmAChR M4応答を、化合物の非存在下でのアゴニストに対するこの応答と比較して増加させる。mAChR M4活性の増強を、当技術分野の既知の方法により実証し得る。例えば、mAChR M4活性の活性化を、Ca2+−感受性蛍光色素(例えば、Fluo−4)を負荷した細胞中でのアゴニスト(例えば、アセチルコリン)に応答したカルシウム流およびキメラまたは無差別なGタンパク質の共発現の測定により決定し得る。一部の実施形態では、このカルシウム流を蛍光静的比(fluorescent static ratio)の増加として測定した。一部の実施形態では、ポジティブアロステリック調節因子活性をEC20アセチルコリン応答(即ち最大応答の20%を生じるアセチルコリンの濃度でのmAChR M4の応答)の濃度依存的な増加として分析した。
本開示の化合物は、対象(例えば、ヒトであってもよく、または非ヒトであってもよい患者)への投与に適した医薬組成物に組み込まれ得る。本開示の化合物は、噴霧乾燥分散製剤等の製剤としても提供され得る。
本開示の化合物を、噴霧乾燥分散体(SDD)として製剤化し得る。SDDは、ポリマーマトリックス中の薬物の単相の非晶質分子分散体である。この非晶質分子分散体は、固体マトリックス中に本化合物が分子的に「溶解」した固溶体である。薬物およびポリマーを有機溶媒に溶解させ、次いでこの溶液を噴霧乾燥することにより、SDDが得られる。薬学的応用のための噴霧乾燥の使用により、Biopharmaceutics Classification System(BCS)のクラスII(高浸透性、低溶解性)薬物およびクラスIV(低浸透性、低溶解性)薬物の溶解性が増加した非晶質分散体が生じ得る。製剤化およびプロセスの条件は、液滴から溶媒が迅速に蒸発し、そのため、相分離および結晶化には時間が不十分になるように選択される。SDDは、長期の安定性および製造性を示している。例えば、SDDでは、2年超の貯蔵寿命が示されている。SDDの利点として下記が挙げられるが、これらに限定されない:難水溶性化合物の経口生物学的利用能の増強、伝統的な固体剤形(例えば、錠剤およびカプセル剤)を使用する送達、再現可能であり、制御可能でありかつスケーラブルな製造プロセス、および幅広い物理的特性を有する構造的に多様な不溶性化合物への広い適用性。
本開示の化合物、医薬組成物および製剤は、ムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する障害、例えば神経障害および/または精神障害の処置の方法で使用され得る。本開示の化合物および医薬組成物は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリンレセプター活性の増強方法および哺乳動物における認知の増強方法でも使用され得る。これらの方法は、認知療法または行動療法との関連において処置結果を改善するための共治療方法をさらに含む。本明細書で説明されている使用方法では、追加の治療薬を本開示の化合物および組成物と同時にまたは逐次的に投与し得る。
本開示の化合物、医薬組成物および製剤は、ムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する障害、例えば神経障害および/または精神障害の処置の方法で使用され得る。この処置の方法は、そのような処置を必要とする対象に、治療上有効な量の式(I)の化合物または治療上有効な量の式(I)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み得る。
一部の実施形態では、本開示は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリンレセプター活性の増強の方法であって、この哺乳動物に、有効な量の少なくとも1種の開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または少なくとも1種の開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物において認知を増強する方法であって、この哺乳動物に、有効な量の少なくとも1種の開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を投与する工程を含む方法に関する。
本発明は、認知療法または行動療法との関連において処置結果を改善するための選択的なmAChR M4活性化剤の投与をさらに対象とする。換言すると、一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物に有効な量および投薬の少なくとも1種の開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む共治療方法に関する。
本明細書で説明された使用方法では、追加の治療薬を本開示の化合物および組成物と同時にまたは逐次的に投与し得る。逐次投与として、本開示の化合物および組成物の前または後の投与が挙げられる。一部の実施形態では、この追加の治療薬を本開示の化合物と同一の組成で投与し得る。他の実施形態では、追加の治療薬の投与と本開示の化合物の投与との間に時間間隔が存在し得る。一部の実施形態では、開示の化合物との追加の治療薬の投与により、この他の治療薬のより低い用量および/またはより少ない頻度での投与を可能にし得る。1種または複数の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物およびこの他の活性成分をそれぞれ単独で使用される場合と比べて低い用量で使用し得る。従って、本発明の医薬組成物として、式(I)の化合物に加えて1種または複数の他の活性成分を含むものが挙げられる。上記の組み合わせには、本発明の化合物と1種の他の活性化合物との組み合わせだけでなく、本発明の化合物と2種以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。
処置方法は、開示の組成物を投与するいくつもの様式を含み得る。投与の様式として下記が挙げられ得る:錠剤、丸薬、糖衣錠、硬質および軟質のゲルカプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、水性、脂質、油性または他の溶液、水中油型乳濁液等の乳濁液、リポソーム、水性または油性の懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、固体乳濁液、固体分散体または分散性粉末。経口投与用の医薬組成物の調製の場合、本薬剤を一般に知られておりかつ使用されているアジュバントおよび添加剤と混合し得、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、糖(例えば、マンニトース(mannitose)、メチルセルロース、ラクトース)、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性または非水性の溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、潤滑剤、保護剤、香味料(例えば、エーテル油)、溶解性増強剤(例えば、安息香酸ベンジルもしくはベンジルアルコール)または生物学的利用能増強剤(例えば、GelucireTM)と混合し得る。本医薬組成物では、本薬剤は、微粒子中に分散されていてもよく、例えばナノ粒子組成物であってもよい。
一態様では、本開示は、少なくとも1種の開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
(a)mAChR M4活性を増加させることが知られている少なくとも1種の薬剤、
(b)mAChR M4活性を低下させることが知られている少なくとも1種の薬剤、
(c)コリン作動性活性と関連する障害を処置することが知られている少なくとも1種の薬剤、
(d)コリン作動性活性と関連する障害を処置するための説明書、
(e)M4レセプター活性と関連する障害を処置するための説明書
または
(f)認知療法もしくは行動療法に関連してこの化合物を投与するための説明書
の1つまたは複数とを含むキットを提供する。
全てのNMRスペクトルを400MHz AMX Bruker NMR分光計で記録した。1H化学シフトを、内部標準としての重水素化溶媒によるppm低磁場でのδ値で報告する。データを下記の通りに報告する:化学シフト、多重度(s=一重項、bs=幅広い一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、dd=二重項の二重項、m=多重項、ABq=AB四重項)、結合定数、積分。下記のパラメータにより、脱ガス装置を備えたバイナリポンプ、高性能オートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、C18カラム、ダイオードアレイ検出器(DAD)およびAgilent 6150 MSDで構成されたAgilent 1200システムを使用して、逆相LCMS分析を実施した。勾配条件は、1.4分にわたる水中の水相0.1%TFAを含む5%から95%へのアセトニトリルであった。試料を0.5mL/分においてWaters Acquity UPLC BEH C18カラム(1.7μm、1.0×50mm)で分離し、カラムおよび溶媒の温度を55℃で維持した。DADを、190〜300nmを走査するように設置し、使用する信号は、220nmおよび254nm(両方とも4nmのバンド幅を有する)であった。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン源で構成されており、低分解能マススペクトルを、0.13サイクル/秒での0.2AMUのステップサイズおよび0.008分のピーク幅で140〜700AMUを走査することにより取得した。乾燥ガス流を300℃で1分当たり13リットルに設定し、ネブライザ圧を30psiに設定した。キャピラリニードル電圧を3000Vに設定し、フラグメンター電圧を100Vに設定した。Agilent Chemstation and Analytical Studio Reviewerソフトウェアでデータ取得を実施した。
下記は、本明細書で開示されている化合物を調製するために使用される特定のアミンの例示的合成である。
tert−ブチル(S)−3−(ピリジン−3−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(X1)。DEAD(139.5mg、0.80mmol、1.5当量)およびPPh3(210.1mg、0.80mmol、1.5当量)のTHF(4mL)溶液に室温において(R)−(−)−Boc−3−ピロリジノール(100mg、0.53mmol、1.0当量)を添加した。10分後、3−ピリジノール(0.063mL、0.80mmol、1.5当量)を滴下し、この反応物を50℃まで加熱した。この反応をLCMSでモニタリングし、12時間後、この反応物をシリンジフィルタに通してろ過した。溶媒を真空下で除去した。粗残留物をDMSO(4mL)に溶解させ、Gilson HPLC(50×250mm、30〜70%MeCN/H2O w/0.1%TFA)で精製した。所望の画分を濃縮して、tert−ブチル(S)−3−(ピリジン−3−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートを得た。ES−MS[M+1]+:265.4.
4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンゾニトリル(X3)。4−ヨードベンゾニトリルX(10.0g、43.7mmol、1.0当量)のTHF(218mL)溶液に、−70℃未満の温度を維持するように−78℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M、22.7mL、56.8mmol、1.3当量)を滴下した。1時間後、−70℃未満の温度を維持しつつアセトン(32.0mL、436.6mmol、10.0当量)を添加した。ドライアイス浴を取り外した。RTで16時間後、NH4Clの飽和溶液(100mL)を添加し、続いてEtOAc(250mL)を添加した。層を分離した。水層をEtOAc(2回×200mL)で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル(0〜60%EtOAc/ヘキサン)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を粘性油状物(4.88、69%収率)として得た。ES−MS[M+1]+:162.4;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.76(dd,J=10,2Hz,2H),7.66(dd,J=8.6,2Hz,2H),5.28(s,1H),1.43(s,6H).
エチル3−アミノ−5−クロロ4,6−ジメチルチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(i)。2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルニコチノニトリル(3g、14.92mmol、1当量)、チオグリコール酸エチル(1.97mL、17.91mmol、1.2当量)、炭酸カリウム(4.18g、29.84mmol、2当量)およびイソプロピルアルコール(21mL)を3つのマイクロ波バイアルに均等に入れた。これらのバイアルに蓋をし、30分にわたり150℃においてマイクロ波反応器中で加熱した。これらの反応物を水で希釈して不均一かつ粘性になった。室温での20分にわたる撹拌後、固体をろ別し、水で3回洗浄して表題の化合物4.12g(97%)を得、さらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.17(s,2H),4.35(q,J=7.08,7.12Hz,2H),2.87(s,3H),2.72(s,3H),1.39(t,J=7.12Hz,3H);ES−MS[M+1]+:285.2.
エチル3,4−ジメチル−5−ビニル−チエノ[2,3−c]ピリダジン−6−カルボキシレート(viii)。tert−ブタノール(15mL、0.2M)中のエチル5−ブロモ−3,4−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリダジン−6−カルボキシレート(946mg、3.0mmol、1.0当量)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(804mg、6.0mmol、2.0当量)、Pd2(dppf)2Cl2(219mg、0.3mmol、0.1当量)、トリエチルアミン(0.836mL、6.0mmol、2.0当量)の混合物を120℃においてマイクロ波反応器に曝した。1時間後、この混合物をRTまで冷却し、セライトパッドに通してろ過し、EtOAcで徹底的にすすいだ。ろ液を濃縮し、0〜80%酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、表題の化合物(505mg、64%収率)のオフホワイトの粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.19(dd,J=17.7,11.4Hz,1H),5.72(dd,J=11.4,1.5Hz,1H),5.48(dd,J=17.7,1.5Hz,1H),4.36(q,J=7.1,2H),2.75(s,3H),2.61(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H);ES−MS[M+1]+:263.0.
3−アセチル−5−クロロ−4,6−ジメチル−チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(xii)。アセトニトリル(0.50mL)中の化合物ii(実施例2で説明したように調製した)(100mg、0.29mmol)、1−ビニルオキシプロパン(0.16mL、1.43mmol)、トリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)、トリフェニルホスフィン(45.14mg、0.17mmol)および酢酸パラジウム(II)(19.32mg、0.09mmol)を20分にわたりマイクロ波反応器中で160℃まで加熱した。試料が周囲温度に達した後、この反応物をアセトニトリル(1mL)で希釈し、フリットシリンジに通してろ過した。この溶液に20%水性HCl溶液5mLおよびTHFを添加した。室温において4時間後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物80mgを得た。この組成生物をさらに精製することなく使用した。
A.ムスカリン性アセチルコリンレセプターを発現する細胞株
American Type Culture Collectionから購入したチャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞に、Lipofectamine2000を使用して、ヒトM4 cDNAをキメラGタンパク質Gqi5と一緒にトランスフェクトした。M4/Gqi5/CHO細胞を、10%熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)、20mM HEPES、500μg/mL G418硫酸塩および200μg/mL Hygromycin Bを含むHam’s F−12培地中で増殖させた。
細胞内カルシウムのアゴニスト誘発性増加の高スループット測定のために、Greiner 384ウェルの、黒色の壁で囲まれ、組織培養(TC)処理された、底が透明のプレート(VWR)中において、ムスカリン性レセプターを安定的に発現するCHO−K1細胞を15,000個の細胞/20μL/ウェルにおいて、G418およびハイグロマイシンを欠く増殖培地に蒔いた。細胞を37℃および5%CO2において一晩インキュベートした。翌日、細胞を、アッセイ緩衝液によりELX 405(BioTek)を使用して洗浄し、次いで最終体積を20μLまで吸引した。次に、DMSO中の2.3mMストックとして調製し、1:1の比で10%(重量/体積)Pluronic F−127と混合し、次いでアッセイ緩衝液で希釈したFluo−4/アセトキシメチルエステル(Invitrogen,Carlsbad,CA)の2.3μMストック 20μLをこの細胞に添加し、この細胞プレートを37℃および5%CO2において50分にわたりインキュベートした。ELX 405による洗浄で色素を除去し、最終体積を20μLまで吸引した。化合物マスタープレートを、BRAVO液体ハンドラ(Agilent)を使用して、10mMの出発濃度での100%DMSO中の11点濃度−応答曲線(CRC)フォーマット(1:3希釈)でフォーマットした。次いで、Echo超音波プレートリフォーマッター(Labcyte,Sunnyvale,CA)を使用して試験化合物CRCを娘プレート(240nL)に移し、次いでThermo Fisher Combi(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)を使用して2×ストックまでアッセイ緩衝液(40μ)に希釈した。
上記で説明したように化合物を合成した。上記で説明したmAChR M4細胞ベース機能アッセイにおいて活性(EC50およびEmax)を測定し、データを表3に示す。化合物番号は、実施例2〜4で使用したものに対応する。
Claims (39)
- 式(I):
(式中、
Xは、NまたはCR1であり、
Zは、OまたはSであり、
R1は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORaから選択され、
R2は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORbから選択され、
R3およびR4は、それぞれ独立して、それぞれ任意選択に置換され得る水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環および−(CRcRd)n−Yから選択され、または
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択に置換されている複素環を形成しており、
R5は、水素およびC1〜C4−アルキルから選択され、
Yは、それぞれ任意選択に置換され得るハロ、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−SO2R、−NR2、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルおよびハロからなる群から選択され、および
各Rは、独立して、それぞれ任意選択に置換され得る水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択される)
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Zは、Sである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Xは、CR1である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、水素およびC1〜C4−アルキルから選択される、請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、C1〜C4−アルキルである、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、メチルである、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Xは、Nである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2は、水素、C1〜C4−アルキル、ハロおよび−ORbから選択され、および
Rbは、C1〜C4−アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2は、ハロである、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2は、クロロである、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2は、C1〜C4−アルキルである、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2は、メチルである、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式(Ia):
(式中、
R2は、水素、C1〜C4−アルキル、ハロおよび−ORbから選択される)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - R2は、ハロである、請求項13に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3は、水素またはアルキルであり、および
R4は、それぞれ任意選択に置換され得るアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環および−(CRcRd)n−Yからなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたは3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル環を形成しており、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたは3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル環のそれぞれは、独立して、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、オキソおよび−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6、7もしくは8である)からなる群から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3は、水素であり、およびR4は、C3〜C8シクロアルキル、−(CRcRd)n−O−C1〜C4−アルキル、−(CRcRd)n−C3〜C6シクロアルキルおよび−(CRcRd)n−フェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル基およびフェニル基は、非置換であるか、またはハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、O、NおよびSから独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、およびnは、1、2、3もしくは4であり、または
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜8員の単環式複素環もしくは6〜10員の縮合二環式複素環を形成しており、前記単環式複素環もしくは二環式複素環は、0〜2個の追加のヘテロ原子であって、N、OおよびSから独立して選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、かつ−ORならびに/もしくはC1〜C4アルキル、ハロ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択に置換されており、Rは、5〜6員のヘテロアリールであって、O、NおよびSから独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール(例えば、ピリジル)である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(Ib):
(式中、
R2は、水素、C1〜C4−アルキル、ハロおよび−ORbから選択され、
mは、1、2または3であり、および
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、オキソおよび−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6、7もしくは8である)から選択され、または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒に、任意選択に置換されている環を形成している)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - R2は、ハロであり、および
R6およびR7は、それぞれ水素であり、または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒に、3員、4員もしくは5員のシクロアルキル環を形成している、請求項18に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(Ic):
(式中、
R2は、水素、C1〜C4−アルキル、ハロおよび−ORbから選択され、
R3は、水素およびC1〜C4−アルキルから選択され、
qは、0または1であり、
Aは、アリールおよびC3〜C7−シクロアルキルから選択され、および
R8およびR9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、オキソおよび−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8である)からなる群から独立して選択される)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - R2は、ハロであり、
R3は、水素であり、
Aは、フェニルおよびC3〜C7−シクロアルキルから選択され、
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素および−(CRcRd)p−Yからなる群から選択され、
pは、0であり、
各Yは、独立して、ハロおよび−ORから選択され、および
各Rは、独立して、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルから選択される、請求項20に記載の化合物。 - 式(Id):
(式中、
R2は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORbから選択される)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - R2は、C1〜C4−アルキルであり、および
R5は、水素である、請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(Ie):
(式中、
mは、1、2または3であり、および
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、オキソおよび−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6、7もしくは8である)から選択され、または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒に、任意選択に置換されている環を形成している)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項22または23に記載の化合物。 - R2は、C1〜C4−アルキルであり、
R5は、水素であり、
mは、1または2であり、
R6は、水素であり、および
R7は、水素および−(CRcRd)p−Yから選択され、
pは、0であり、
Yは、−ORであり、および
Rは、5〜6員のヘテロアリールであって、O、NおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールである、請求項24に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(If):
(式中、
qは、0または1であり、
Aは、アリールであり、および
R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8である)からなる群から選択される)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項22または23に記載の化合物。 - R2は、C1〜C4アルキルであり、
R3は、水素であり、
R5は、水素であり、
qは、1であり、
Aは、フェニルであり、および
R8およびR9は、独立して、水素、ハロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、O、NおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R5は、水素である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 同位体標識さている、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1個の水素原子は、重水素である、請求項29に記載の化合物。
- 3−クロロ−N−シクロブチル−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン;
3−クロロ−2,4−ジメチル−8−(ピロリジン−1−イル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン;
8−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−3−クロロ−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン;
3−クロロ−N−(4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン;
3−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン;
3−クロロ−2,4−ジメチル−8−(ピペリジン−1−イル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン;
3−クロロ−N−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン;
8−(アゼチジン−1−イル)−3−クロロ−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン;
3−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン;
3−クロロ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン;
3−クロロ−N−シクロプロピル−2,4−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−8−(ピロリジン−1−イル)チエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン;
3−クロロ−2,4,5−トリメチル−8−(ピロリジン−1−イル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン;
2−(4−(((3,4−ジメチルチエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン−8−イル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン−2−オール;
2−(4−(((3,4−ジメチルチエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン−8−イル)アミノ)メチル−d2)フェニル)プロパン−2−オール;
2−(4−(((3,4−ジメチルチエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン−8−イル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン−1,1,1,3,3,3−d6−2−オール;
2−(4−(((3,4−ジメチルチエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン−8−イル)アミノ)メチル)−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール;
N−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−3,4−ジメチルチエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン−8−アミン;
N−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−3,4−ジメチルチエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−8−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)チエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン;および
(S)−3,4−ジメチル−8−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)チエノ[2,3−c:4,5−d’]ジピリダジン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 治療上有効な量の請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する神経障害および/または精神障害を処置する方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効な量の請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
- 前記障害は、mAChR M4の機能障害と関連する、請求項33に記載の方法。
- 前記障害は、mAChR M4の機能障害と関連する神経障害および/または精神障害である、請求項33に記載の方法。
- 前記障害は、アルツハイマー病、統合失調症、睡眠障害、疼痛性障害および認知障害から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記障害は、アルツハイマー病である、請求項36に記載の方法。
- 前記障害は、精神病、統合失調症、行動障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安の精神病エピソード、精神病と関連する不安、精神病性気分障害、例えば重度の大鬱病性障害;精神病性障害と関連する気分障害、急性躁病、双極性障害と関連する鬱病、統合失調症と関連する気分障害、精神遅滞の行動的発現、自閉症性障害、運動障害、トゥレット症候群、無動性硬直症候群、パーキンソン病と関連する運動障害、遅発性ジスキネジア、薬物誘発性および神経変性ベースのジスキネジア、注意欠陥多動障害、認知障害、認知症および記憶障害から選択される、請求項33に記載の方法。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(a)mAChR M4活性を増加させることが知られている少なくとも1種の薬剤、(b)mAChR M4活性を低下させることが知られている少なくとも1種の薬剤、(c)コリン作動性活性と関連する障害を処置することが知られている少なくとも1種の薬剤、(d)コリン作動性活性と関連する障害を処置するための説明書、(e)mAChR M4レセプター活性と関連する障害を処置するための説明書および(f)認知療法または行動療法に関連して前記化合物を投与するための説明書の1つまたは複数とを含むキット。
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