JP2019535787A - Gsk−3阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年11月28日に提出した米国仮出願番号第62/426,629号に対する優先権を主張するものであって、その全てを参照により本明細書に組み込むものである。
本発明は、一般的に、式Iの化合物(その塩を含めて)、ならびに該化合物を使用する組成物および方法に関する。本願化合物は、GSK-3を阻害し、中枢神経系の様々な疾患の治療に有用であり得る。
[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり;
Xは、アルキレンまたはアルケニレンであって、ハロ、アルキル、ハロアルキルヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよび(C3-7)スピロシクロアルキルから選択された0〜4個の置換基を有しており;および
Yは、O、ピペラジニルまたはモルホリニルである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
キナーゼアッセイを、V底384ウェルプレート内で行った。最終アッセイ容量は、30μlであって、アッセイ緩衝液(100 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 25mM β-グリセロールリン酸塩, 0.015% Brij35および0.25 mM DTT)中で、酵素、基質(蛍光標識化ペプチドFL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2およびATP)および試験化合物の15μlの添加物により調整された。この反応を、室温で20時間インキュベートして、45μlの35 mM EDTAを、各試料に加えて反応を終了させた。反応混合物を、非リン酸化基質およびリン酸化生成物を電気泳動によりCaliper LabChip3000 (Caliper, Hopkinton, MA)上で分離した。阻害データを、100%阻害として酵素不含のコントロール反応と、0%阻害としてビヒクルのみの反応を比較することにより算出した。アッセイ中の試薬最終濃度は、250 pM GSK3αまたはGSK3β、20 uM ATP、1.5 uM FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2および1.6% DMSOであった。用量応答曲線を作成して、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を算出した。化合物を、DMSO溶液に10mMにて溶解し、11種の濃度で評価した。IC50値を非線形回帰分析により得た。
式Iの化合物は、神経学的または精神学的疾患を治療する際に有用であり得る。従って、本発明の別の態様は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
式Iの化合物は、当分野において既知の方法により製造されてもよく、例えば以下に記載した方法およびいくつかの試薬および中間体が当分野においては公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて当分野において既知方法により製造することができる。化合物の合成を説明するために使用した可変基(例えば、番号が付けられた「R」置換基)は、化合物の製造方法を説明することのみを意図しており、請求の範囲または明細書の他のセクションにおいて用いられる可変基と混同されるべきではない。以下の方法は、例示を目的とするものであり、発明の範囲を限定することを意図するものではない。これらのスキームは、当分野に公知の合理的な変法も包含している。
250 mL 丸底フラスコ内に、DMF(12 mL)中の4-クロロ-3-ニトロピリジン(2.12 g, 13.37 mmol)およびK2CO3(3.70 g, 26.7 mmol)を入れて、褐色懸濁液を得る。ブタ-3-エン-1-オール(2.89 g, 40.1 mmol)を加えて、混合物を75℃で攪拌した。18時間後に、TLC(1/1 EtOAc/ヘキサン)により、より極性が高いスポットへの良好な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。水層を、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。最大80% EtOAc/ヘキサンのFCC精製により、目的の生成物(1.43g, 55%)を淡黄色油状物として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.02 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.92 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.13 (m, 2H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (qt, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H).
中間体2
4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-アミン
250 mL 丸底フラスコに、4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)-3-ニトロピリジン(1.42 g, 7.31 mmol)/EtOH(20 ml)を入れて、黄色溶液を得る。塩化錫(II) (6.93 g, 36.6 mmol)を加えて、混合物を、窒素下において70℃で加熱した。3時間後に、TLCにより、出発物質が存在しないことが示された。反応混合物を、室温に冷却した。大部分のEtOHをエバポレートして、残留物を、EtOAcで希釈した。NaHCO3水溶液を加えて、pHを約7〜8に調整した。懸濁液を、注意深く濾過して(セライトのプラグを通して)、EtOAcで洗った。透明な二層溶液を分離した。有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、目的の生成物(1.18 g, 98%)を淡褐色固体/油状物として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.1, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.09 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.61 (dtd, J = 6.6, 5.1, 1.4 Hz, 2H).MS (ESI) (m/z):264 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
N-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド
50 mL バイアル内に、酢酸エチル(4 mL)中の2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(390 mg, 2.460 mmol)および4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-アミン(424 mg, 2.58 mmol)を入れて、褐色溶液を得る。ヒューニッヒ塩基(1.289 mL, 7.38 mmol)および環状1-プロパンホスホン酸無水物(4.39 mL, 7.38 mmol)を加えた。混合物を、室温で攪拌した。16時間後に、LCMSにより、目的の生成物への変換が示された。それを、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離した。水層を、4回EtOAcで抽出した(水層中には、依然として大量の生成物が存在していた)。水溶液を、1N NaOH(必要!懸濁液は若干暗色がかる)を用いて塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、目的の生成物(669 mg, 89%)を褐色固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.17 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.00 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.39 (dq, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.25 (dq, J = 10.1, 1.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 2H);MS (ESI) (m/z):305.1 (M+H)+.
中間体4
2-(アリルアミノ)-N-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2 mL バイアル内に、NMP(0.5 mL)中のN-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(82.1 mg, 0.269 mmol)およびプロパ-2-エン-1-アミン(30.8 mg, 0.539 mmol)を入れて、褐色溶液を得る。ヒューニッヒ塩基(0.141 mL, 0.808 mmol)を加えた。混合物を、100℃で2時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への完全な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、褐色油状物/固体まで濃縮した。最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製により、目的の生成物(72.1 mg, 82%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.25 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.09 - 5.87 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.38 - 5.10 (m, 4H), 4.24 - 4.11 (m, 4H), 2.67 (qt, J = 6.7, 1.5 Hz, 2H);MS (ESI) (m/z):326.2 (M+H)+.
5-オキサ-3,11-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロウンデカファン-8-エン-2-オン
三首フラスコ(50 mL)内に、2-(アリルアミノ)-N-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(29.6 mg, 0.091 mmol)、ClCH2CH2Cl(20 mL)の溶液を、7分間N2フローにより脱気した。Zhan 1B 触媒(33.4 mg, 0.045 mmol)を加えて、得られる緑色を帯びた溶液を、4分間更に脱気した。次いで、70℃で2時間加熱した。TLCにより、より極性が高いスポットへの完全な変換が示された。全ての揮発性物質を、除去した。残留物を、最大10% MeOH/CH2Cl2のFCC精製に付して、目的の生成物(9.3 mg, 34%)を緑色を帯びた固体として得た。1H NMRにより、0.27/0.73の割合のcis/transアイソマー(不明確なものが多い)が示された:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.40 (s, 0.3H), 10.64 (s, 0.7H), 9.62 (s, 0.7H), 9.53 (s, 0.3H), 8.56 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 4.8, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 14.9, 5.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.44 (m, 3H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.06 (dt, J = 4.9, 2.4 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 6.4, 5.9 Hz, 2H);LCMSおよび分析的HPLCを得た(LCMSにより、1つのピークが示されたが、HPLCでは、2つのオーバーラップするピークが示された):MS (ESI) (m/z):298.1 (M+H)+.
5-オキサ-3,11-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロウンデカファン-2-オン
100 mL 丸底フラスコに、MeOH(1 mL)中の実施例1(8 mg, 0.027 mmol)およびPd/C(5.73 mg, 5.38 μmol)を入れて、黒色の懸濁液を得る。混合物を、1気圧の水素下において2時間攪拌した。LCMSにより、良好な変換が示されたが、ある程度のsmが示された。4時間後、混合物を濾過して、濃縮した。残留物を、prep-HPLCにより精製して、目的の生成物(2.7mg, 34%)を得た:1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 11.34 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.11 (ddd, J = 12.2, 9.9, 6.2 Hz, 2H), 2.01 (q, J = 4.1, 3.3 Hz, 2H), 1.75 (ddd, J = 12.8, 8.9, 6.2 Hz, 2H).MS (ESI) (m/z):292 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.58 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H);MS (ESI) (m/z):300.2 (M+H)+.
中間体7
2-(ブタ-3-エン-1-イルアミノ)-N-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2 mL バイアルに、NMP(0.5 mL)中のN-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(90.5 mg, 0.297 mmol)およびブタ-3-エン-1-アミン(42.2 mg, 0.594 mmol)を入れて、褐色溶液を得る。ヒューニッヒ塩基(0.156 mL, 0.891 mmol)を加えた。混合物を、100℃で2時間加熱した。LCMSにより、完全な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大8% MeOHのFCC精製により、目的の生成物(77.2 mg, 77%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.24 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.03 - 5.79 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.29 - 5.11 (m, 4H), 4.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.58 (td, J = 6.6, 5.5 Hz, 2H), 2.67 (ddt, J = 8.1, 6.7, 3.3 Hz, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H);MS (ESI) (m/z):340.3 (M+H)+.
5-オキサ-3,12-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロドデカファン-8-エン-2-オン
50 mLの三首フラスコ内において、2-(ブタ-3-エン-1-イルアミノ)-N-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(29.1 mg, 0.086 mmol)、ClCH2CH2Cl(20 mL)の溶液を、7分間N2フローにより脱気した。Zhan 1B 触媒(31.5 mg, 0.043 mmol)を加えて、得られる緑色を帯びた溶液を、更に4分間脱気した。次いで、それを70℃で2時間加熱した。TLCにより、わずかに極性が高いスポットへの完全な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大10% MeOH/CH2Cl2のFCC精製により、目的の生成物(12.3 mg, 46%)を、緑色を帯びた固体として得た:1H NMRは、正確に1/1比率のcis/transアイソマーを示した:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.51 (s, 0.5H), 10.25 (s, 0.5H), 9.63 (s, 0.5H), 9.49 (s, 0.5H), 8.53 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 14.6, 4.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 5.91 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 0.5H), 5.80 (t, J = 6.5 Hz, 0.5H), 5.67 - 5.48 (m, 2H), 4.14 (dt, J = 20.1, 5.1 Hz, 2H), 3.70 (tt, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 10.4, 8.3, 4.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.53 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.39 (dt, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H). LCMSおよび分析的HPLCも得られた。MS (ESI) (m/z):312.1 (M+H)+.
5-オキサ-3,12-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロドデカファン-2-オン
100 mL 丸底フラスコ内に、MeOH(1 mL)中で実施例8(11 mg, 0.035 mmol)およびPd/C(7.52 mg, 7.07 μmol)を入れて、黒色の懸濁液を得る。混合物を、1気圧の水素下において4時間攪拌した。混合物を濾過して、濃縮した。残留物を、prep-HPLCにより精製して、目的の生成物(1.5 mg, 14%)を得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 29.8, 15.5 Hz, 4H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H) (2つのプロトンが不在:3.35 ppm ピークに埋没している様である);MS (ESI) (m/z):314.2 (M+H)+.
Sledeski, A.W.;Kubiak, G.G.;O'Brien, M.K.:Powers, M.R.;Powner, T.H.;Truesdale, L.K. J. Org. Chem. 2000, 65, 8114-8118.
250 mL 丸底フラスコに、NMP(15 mL)中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン(4.27 g, 22.13 mmol)、フッ化カリウム(3.86 g, 66.4 mmol)および18C6 (0.936 g, 3.54 mmol)を入れて、褐色懸濁液を得る。混合物を、窒素下において100℃で3時間加熱した。LCMSにより、新規のピークへと完全な変換が示された。混合物を、次いで水およびエーテルに分配した(少量のヘキサンを用いる:NMPを除去するために有利)。有機層を、水、ブラインで洗い、乾燥して、褐色油状物へと濃縮した。冷蔵庫内で冷却した時に、固体(2.8 g, 79%)となった。この物質をそのまま使用した。
4-(2-フルオロ-5-ニトロピリジン-4-イル)-2-ビニルモルホリン
50 mL 丸底フラスコバイアルに、2,4-ジフルオロ-5-ニトロピリジン(263.4 mg, 1.645 mmol)/テトラヒドロフラン(8 mL)を入れて、褐色溶液を得る。-40℃に冷却した後に、2-ビニルモルホリン塩酸塩(246 mg, 1.645 mmol)、次いでEt3N(0.688 mL, 4.94 mmol)を加えた。濁った褐色混合物を、-40℃〜-0℃で5時間冷却した。TLC(1/2 EtOAc/ヘキサン)により、SMが殆ど存在しないことと、より極性が高い1つのメジャーなスポットが示された。混合物を濃縮して、残留物を、最大60% EtOAc/ヘキサンのFCC精製により、目的の生成物(348 mg, 84%)を、黄色油状物として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.03 - 5.88 (m, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 4H), 3.80 (ddd, J = 11.4, 10.6, 2.8 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 12.8, 10.6, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (dtd, J = 12.9, 2.6, 0.9 Hz, 1H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -61.65.
6-フルオロ-4-(2-ビニルモルホリノ)ピリジン-3-アミン
250 mL 丸底フラスコ内に、4-(2-フルオロ-5-ニトロピリジン-4-イル)-2-ビニルモルホリン(348 mg, 1.374 mmol)/EtOH(8 ml)を入れて、黄色溶液を得た。塩化錫(II)(1303 mg, 6.87 mmol)を加えて、混合物を、窒素下において、70℃で加熱した。3時間後に、TLCにより、出発物質が存在しないことが示された。室温に冷却した。大部分のEtOHをエバポレートして、残留物をEtOAcで希釈した。NaHCO3水溶液を加えて、pHを約7〜8に調整した。懸濁液を、注意深く濾過して(セライトプラグを通して)、EtOAcで洗った。透明な二層溶液を分離した。有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、目的の生成物(304 mg, 99%)を淡褐色固体/油状物として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (s, 1H), 6.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 17.6, 10.4, 7.3 Hz, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 3.95 - 3.67 (m, 6H), 3.55 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 3.31 (dt, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -78.87.
中間体12
2-クロロ-N-(6-フルオロ-4-(2-ビニルモルホリノ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
100 mLのフラスコ内に、酢酸エチル(3 mL)中の2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(216 mg, 1.362 mmol)および6-フルオロ-4-(2-ビニルモルホリノ)ピリジン-3-アミン(304 mg, 1.362 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.713 mL, 4.09 mmol)および環状1-プロパンホスホン酸無水物(2.432 mL, 4.09 mmol)を加えた。混合物を、室温で週末にわたり66時間攪拌した。LCMSにより、目的の生成物への変換が示された。混合物を、1N NaOHを用いて塩基性として、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離した。水層を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、目的の生成物(459 mg, 93%)を、褐色油状物/固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.51 (s, 1H), 9.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 17.8, 10.3, 7.7 Hz, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 3H), 3.75 (td, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 12.2, 9.1, 3.1 Hz, 1H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.23;MS (ESI) (m/z):364.2 (M+H)+.
中間体13
N-(6-フルオロ-4-(2-ビニルモルホリノ)ピリジン-3-イル)-2-(ペンタ-4-エン-1-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
2 mL バイアル内に、NMP(0.3 mL)中の2-クロロ-N-(6-フルオロ-4-(2-ビニルモルホリノ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(58.7 mg, 0.161 mmol)およびペンタ-4-エン-1-アミン(27.5 mg, 0.323 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.085 mL, 0.484 mmol)を加えた。混合物を、100℃で2時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への完全な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大70% EtOAc/ヘキサンのFCC精製により、目的の生成物(48 mg, 72%)を淡緑色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.30 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.62 (m, 1H), 5.85 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 17.8, 10.4, 7.7 Hz, 2H), 5.24 - 5.15 (m, 2H), 5.12 - 4.98 (m, 2H), 4.07 - 3.85 (m, 3H), 3.77 (td, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.44 (m, 3H), 3.23 - 3.04 (m, 1H), 2.82 (ddd, J = 12.3, 9.0, 3.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.81 (p, J = 7.1 Hz, 2H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -70.16;MS (ESI) (m/z):413.3 (M+H)+.
(E)-26-フルオロ-3,6-ジアザ-1(4,2)-モルホリナ-5(4,2)-ピリミジナ-2(4,3)-ピリジナシクロウンデカファン-10-エン-4-オン
50 mLの三首フラスコ内において、N-(6-フルオロ-4-(2-ビニルモルホリノ)ピリジン-3-イル)-2-(ペンタ-4-エン-1-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(46 mg, 0.112 mmol)、ClCH2CH2Cl(20 mL)の溶液を、N2フローにより7分間脱気した。Zhan 1B 触媒(32.7 mg, 0.045 mmol)を加えて、得られる緑色を帯びた溶液を、更に4分間脱気した。次いで、それを70℃で2時間加熱した。TLCにより、より極性が高いスポットへの良好な変換が示された(痕跡量のSMを含み得る)。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大80% EtOAc/ヘキサンによるFCC精製を行い、目的の生成物(19.8 mg, 46%)を褐色固体として得た。1H NMRにより、0.27/0.73比のcis/transアイソマー(不明確なものが多く存在する)が示された:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.83 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.03 (dddd, J = 15.7, 6.7, 5.0, 1.5 Hz, 1H), 5.92 (ddt, J = 15.7, 4.3, 1.3 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 4H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.86 (tdd, J = 13.0, 5.1, 2.5 Hz, 1H), 1.68 (dtd, J = 13.3, 6.5, 3.3 Hz, 1H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -70.90;MS (ESI) (m/z):385.3 (M+H)+.
26-フルオロ-3,6-ジアザ-1(4,2)-モルホリナ-5(4,2)-ピリミジナ-2(4,3)-ピリジナシクロウンデカファン-4-オン
100 mL 丸底フラスコ内において、実施例14 (7.3 mg, 0.019 mmol)およびPd/C(4.04 mg, 3.80 μmol)/MeOH(1 mL)を入れて、黒色の懸濁液を得た。混合物を、1気圧の水素下において22時間攪拌した。LCMSにより、完全な変換が示された。混合物を濾過して、濃縮して、目的の生成物(6.3 mg, 86%)をオフホワイトの固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.40 (m, 5H), 3.33 (dt, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 1.67 - 1.46 (m, 6H), 1.35 - 1.24 (m, 2H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -70.52;MS (ESI) (m/z):387.3 (M+H)+.
中間体16
N-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-(ペンタ-4-エン-1-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
2 mL バイアル内に、NMP(0.7 mL)中のN-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(115.9 mg, 0.380 mmol)およびペンタ-4-エン-1-アミン(64.8 mg, 0.761 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.199 mL, 1.141 mmol)を加えた。混合物を、100℃で2時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への完全な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大8% MeOHのFCC精製により、目的の生成物(118 mg, 88%)をオフホワイトの固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.19 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.84 (tdt, J = 16.9, 10.2, 7.1 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 5.03 (dq, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 4.97 (dq, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.74 (p, J = 7.1 Hz, 2H).;MS (ESI) (m/z):354.2 (M+H)+.
(E)-5-オキサ-3,13-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロトリデカファン-8-エン-2-オン
50 mLの三首フラスコ内においてN-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-(ペンタ-4-エン-1-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(118 mg, 0.334 mmol)、ClCH2CH2Cl(60 mL)の溶液を、N2フローにより7分間脱気した。Zhan 1B 触媒(73.5 mg, 0.100 mmol)を加えて、得られる緑色を帯びた溶液を、更に4分間脱気した。次いで、それを70℃で2時間加熱した。TLCにより、わずかに極性が高いスポットへの完全な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大10% MeOH/CH2Cl2のFCC精製を行い、目的の生成物(25.1 mg, 23%)を褐色固体として得た。1H NMRによる、アイソマー間の区別は困難であった;MS (ESI) (m/z):326.1 (M+H)+.
5-オキサ-3,13-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロトリデカファン-2-オン
50 mL 丸底フラスコ内に、MeOH(1 mL)中の実施例17 (3.9 mg, 0.012 mmol)およびPd/C(6.38 mg, 5.99 μmol)を入れて、黒色の懸濁液を得た。混合物を、1気圧の水素下において17時間攪拌した。LCMSにより、完全な変換が示された。混合物を濾過して、濃縮して、目的の生成物(2.5 mg, 51%)を褐色固体として得た:MS (ESI) (m/z):328.2 (M+H)+.
中間体19
1-アリル-4-(2-フルオロ-5-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン
250 mL 丸底フラスコバイアル内に、2,4-ジフルオロ-5-ニトロピリジン(1.035 g, 6.47 mmol)/テトラヒドロフラン(30 mL)を入れて、褐色溶液を得た。-40℃まで冷却した後に、1-アリルピペラジン(0.905 mL, 6.47 mmol)、次いでEt3N(1.802 mL, 12.93 mmol)を加えた。濁った褐色混合物を、-40℃〜-10℃まで3時間冷却した。TLC(1/1 EtOAc/ヘキサン)により、より極性が高い1つのメジャーな黄色のスポットが示された。混合物を濃縮して、残留物を、最大80% EtOAc/ヘキサンのFCC精製により、目的の生成物(1.4347 g, 83%)を黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.97 - 5.77 (m, 1H), 5.31 - 5.16 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 4H), 3.09 (dt, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 4H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -62.07.
中間体20
4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-アミン
250 mL 丸底フラスコ内に、1-アリル-4-(2-フルオロ-5-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン (1.4347 g, 5.39 mmol)/EtOH(30 ml)を入れて、黄色溶液を得た。塩化錫(II)(5.11 g, 26.9 mmol)を加えて、混合物を、窒素下において70℃で3時間加熱した。TLCにより、出発物質が存在しないことが示された。室温まで冷却した。大部分のEtOHをエバポレートして、残留物を、EtOAcで希釈した。NaHCO3水溶液を加えて、pHを約7〜8に調整した。懸濁液を、注意深く濾過して(セライトプラグを通して)、EtOAcで洗った。透明な二層溶液を分離した。有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、目的の生成物(0.718 g, 56%)を褐色油状物として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.91 (ddt, J = 16.8, 10.1, 6.5 Hz, 1H), 5.31 - 5.17 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.10 (qq, J = 4.4, 2.3 Hz, 6H), 2.72 - 2.55 (m, 4H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -78.05.
中間体21
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド
100 mLのフラスコ内に、酢酸エチル(3 mL)中の2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(209 mg, 1.315 mmol)および4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-アミン(310.8 mg, 1.315 mmol)を入れて、褐色溶液を得る。ヒューニッヒ塩基(0.689 mL, 3.95 mmol)および環状1-プロパンホスホン酸無水物(2.349 mL, 3.95 mmol)を加えた。混合物を、68時間週末にかけて室温で攪拌した。LCMSにより、目的の生成物への変換が示された。混合物を、1N NaOHを用いて塩基性として、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離した。水層を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、目的の生成物(413 mg, 83%)を褐色固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.14 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.99 - 5.87 (m, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 2H), 3.18 (dt, J = 6.6, 1.3 Hz, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 4H), 2.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -68.81;MS (ESI) (m/z):377.1 (M+H)+.
中間体22
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(ペンタ-4-エン-1-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
15 mL バイアル内に、NMP(1mL)中のN-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(255 mg, 0.677 mmol)およびペンタ-4-エン-1-アミン(86 mg, 1.015 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.236 mL, 1.353 mmol)を加えた。混合物を、100℃で2時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への完全な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大70% EtOAc/ヘキサンのFCCによる精製により、目的の生成物(274.8 mg, 95%)を褐色油状物として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.90 - 5.50 (m, 3H), 5.24 - 5.12 (m, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 3.55 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 6H), 2.64 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.76 (p, J = 7.2 Hz, 2H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.99;MS (ESI) (m/z):426.4 (M+H)+.
実施例23
(E)-26-フルオロ-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-10-エン-4-オン
50 mLの丸底フラスコ内において、N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(ペンタ-4-エン-1-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(240 mg, 0.564 mmol)、ClCH2CH2Cl(100 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(83 mg, 0.113 mmol)を加えて、得られる緑色を帯びた溶液を、更に4分間脱気した。次いで、それを70℃で2時間加熱した。TLCにより、より極性が高いスポットへの良好な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大8% MeOH/CH2Cl2のFCCによる精製を行い、目的の生成物(169 mg, 65%)を褐色固体として得た:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.82 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.74 (br, 1H), 5.62 (br, 1H), 5.31 (br, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 8H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.88 (p, J = 7.0 Hz, 2H);19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ -70.02;1H NMRにより、ただ1つのアイソマーしか存在しないと考えられる(transとして暫定的に振り分けた);MS (ESI) (m/z):398.3 (M+H)+.
26-フルオロ-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-4-オン
50 mL 丸底フラスコ内に、MeOH(0.5 mL)中の実施例23(9 mg, 0.023 mmol)およびPd/C(7.23 mg, 6.79 μmol)を入れた。混合物を、1気圧の水素下において3時間攪拌した。反応を終夜続けた。LCMSにより、目的のものに加えて1つの二重結合の過剰生成が示された。混合物を濾過して、濃縮した。残留物を、prep-HPLCにより精製して、目的の生成物を得た(0.9 mg, 9.8%):1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 18.7, 5.4 Hz, 8H), 2.95 (s, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 8H) (1つのプロトンが存在していない:NH).;MS (ESI) (m/z):400.3 (M+H)+.
中間体25
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((2-ヒドロキシペンタ-4-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
5 mL バイアル内に、NMP(0.4 mL)中のN-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(65.4 mg, 0.174 mmol)および1-アミノペンタ-4-エン-2-オール塩酸塩(47.8 mg, 0.347 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.091 mL, 0.521 mmol)を加えた。混合物を、100℃で17時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への良好な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大70% EtOAc/ヘキサンによるFCC精製により、目的の生成物(36.4 mg, 48%)を無色油状物として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.89 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.89 (dddd, J = 14.2, 13.0, 6.7, 2.5 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 4H), 3.98 (tdd, J = 7.8, 5.0, 3.3 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 13.8, 6.7, 3.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 6H), 2.85 (s, 1H), 2.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.34 (dtt, J = 14.0, 7.7, 1.2 Hz, 1H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.82;MS (ESI) (m/z):442.3 (M+H)+.
(E)-26-フルオロ-8-ヒドロキシ-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-10-エン-4-オン
50 mLの丸底フラスコ内において、N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((2-ヒドロキシペンタ-4-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(35.1 mg, 0.080 mmol)、ClCH2CH2Cl(15 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(17.50 mg, 0.024 mmol)を窒素下において加えた。その後、それを70℃で4時間加熱した。TLCにより、より極性が高いメジャーなスポットが示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大10% MeOH/CH2Cl2のFCC精製を行い、目的の生成物(16.4 mg, 50%)を暗色固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.59 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.86 - 5.74 (m, 1H), 5.64 (ddd, J = 14.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.80 (ddd, J = 12.5, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.25 (m, 3H), 3.04 - 2.69 (m, 7H), 2.67 - 2.22 (m, 4H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -70.06;MS (ESI) (m/z):414.3 (M+H)+.
中間体27
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((2-ヒドロキシヘキサ-5-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
5 mL バイアル内に、N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(53.4 mg, 0.142 mmol)および1-アミノヘキサ-5-エン-2-オール塩酸塩(43.0 mg, 0.283 mmol)/NMP(0.3 mL)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.074 mL, 0.425 mmol)を加えた。混合物を、100℃で17時間加熱した。LCMSにより、約半分量の変換が示され(親イオンピーク:SMおよび生成物がオーバーラップ)、このことはTLC(10% MeOH/CH2Cl2)により確認された。さらなる試薬(2等量/3等量)を加えて、混合物を、120℃で5時間加熱した。LCMSにより、良好な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。最大70% EtOAc/ヘキサンのFCC精製により、目的の生成物(14 mg, 22%)を褐色油状物として得た。それを、次反応に直接使用した。MS (ESI) (m/z):456.3 (M+H)+.
(E)-26-フルオロ-8-ヒドロキシ-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロトリデカファン-11-エン-4-オン(28)および(Z)-26-フルオロ-8-ヒドロキシ-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロトリデカファン-11-エン-4-オン(29)
50 mLの丸底フラスコ内において、N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((2-ヒドロキシヘキサ-5-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(14 mg, 0.031 mmol)、ClCH2CH2Cl(6 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(6.77 mg, 9.22 μmol)を、窒素下において加えた。次いで、それを70℃で3時間加熱した。TLCにより、更に極性が高い分離可能な2つのスポットへの良好な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大10% MeOH/CH2Cl2のFCC精製を行い、2つの分離可能な目的とする生成物28(1.7 mg, 13%)および29(2.9 mg, 22%)を暗色油状物/固体(cis/transのアサイメントは不定であった)として得た。28:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.04 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 1H), 5.61 - 5.42 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.24 - 2.27 (m, 13H), 1.79 (t, J = 13.3 Hz, 2H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.56;MS (ESI) (m/z):428.3 (M+H)+. 29:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.67 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 5H), 2.80 (s, 5H), 2.37 - 2.11 (m, 3H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.56;MS (ESI) (m/z):428.3 (M+H)+.
(E)-26,8-ジフルオロ-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-10-エン-4-オン
2 mL バイアル内に、実施例26(4.0 mg, 9.67 μmol)/CH2Cl2 (0.2 mL)を入れて、褐色溶液を得る。DAST(3.83 μl, 0.029 mmol)(1滴)を加えて、混合物を、室温で2時間攪拌した。LCMSにより、目的の生成物の存在が示された。混合物を、MeOHで希釈して、1滴の1N NaOHでクエンチして、prep-HPLCにより精製して、目的の生成物(1.3 mg, 32%)を得た:MS (ESI) (m/z):416.3 (M+H)+.
中間体31
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((2,2-ジメチルペンタ-4-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
5 mL バイアル内に、NMP(0.2 mL)中のN-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(24.2 mg, 0.064 mmol)(最終バッチ)および2,2-ジメチルペンタ-4-エン-1-アミン(14.54 mg, 0.128 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.022 mL, 0.128 mmol)を加えた。混合物を、100℃で1時間加熱した。LCMSにより、1/3の変換が示された。混合物を、120℃で10時間加熱した。LCMSにより、良好な変換が示され、目的の生成物を得た。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製により、目的の生成物(29 mg, 100%)を褐色油状物として得た。1H NMRにより、NMPの存在が示された。この物質をそのまま使用した。19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ -69.96;MS (ESI) (m/z):454.3 (M+H)+.
(E)-26-フルオロ-8,8-ジメチル-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-10-エン-4-オン
50 mLの丸底フラスコ内において、N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((2,2-ジメチルペンタ-4-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(29 mg, 0.064 mmol)、ClCH2CH2Cl(15 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(14.07 mg, 0.019 mmol)を、窒素下において加えた。次いで、それを70℃で1.5時間加熱した。TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)により、わずかに極性が高いスポットへの完全な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製を行い、目的の生成物(9.3 mg, 2工程として34%)を暗色固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.99 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.79 (br, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 4H), 2.98 (m, 8H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 1.13 (s, 6H);MS (ESI) (m/z):426.3 (M+H)+.
1-(1-アミノシクロプロピル)ブタ-3-エン-1-オール塩酸塩
100 mL 丸底フラスコに、tert-ブチル(1-ホルミルシクロプロピル)カルバメート(468 mg, 2.53 mmol)/テトラヒドロフラン(8 mL)を入れて、無色溶液を得た。アリルマグネシウムブロミド(5.05 mL, 5.05 mmol)を、ゆっくりと加えた。混合物を、室温で1時間攪拌して、飽和NH4Cl溶液を用いてクエンチした。層を分離した。水層を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物(580 mg, 100%)を得た。大体の1H NMRにより目的の生成物が示された:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.89 (ddt, J = 17.2, 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.21 - 4.99 (m, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.04 - 0.70 (m, 4H).
中間体33
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((1-(1-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
5 mL バイアル内に、NMP(0.4 mL)中のN-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(50 mg, 0.133 mmol)および1-(1-アミノシクロプロピル)ブタ-3-エン-1-オール塩酸塩(52.1 mg, 0.318 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.093 mL, 0.531 mmol)を加えた。混合物を、120℃で2時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への良好な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大70% EtOAc/ヘキサンのFCC精製により、目的の生成物(25 mg, 40%)を無色油状物として得た:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.84 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.00 - 5.85 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.44 - 5.03 (m, 5H), 3.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 6H), 2.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 1H), 1.03 - 0.86 (m, 3H);19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ -69.54;MS (ESI) (m/z):466.4 (M-H)+.
(E)-6'-フルオロ-8'-ヒドロキシスピロ[シクロプロパン-1,7'-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファネン]-10'-エン-4'-オン
50 mLの丸底フラスコ内において、N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((1-(1-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(25 mg, 0.053 mmol)、ClCH2CH2Cl(15 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(11.77 mg, 0.016 mmol)を、窒素下において加えた。次いで、それを70℃で1.5時間加熱した。TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)により、わずかに極性が高いスポットへの良好な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製に供して、目的の生成物(12.7 mg, 54%)を褐色固体として得た:1Hおよび19F NMR両方により、3/1比のアイソマー混合物(HPLC分析により確認された)が示された;MS (ESI) (m/z):440.2 (M+H)+.
(2S)-2-アミノヘキサ-5-エン-3-オール塩酸塩
100 mL 丸底フラスコ内に、(S)-tert-ブチル(1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(446 mg, 2.57 mmol)/テトラヒドロフラン(8 mL)を無色溶液として得た。アリルマグネシウムブロミド(5.15 mL, 5.15 mmol)を、ゆっくと加えた。混合物を、室温で1時間攪拌して、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。層を分離した。水層を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物(560 mg, 100%)を得た。粗製1H NMRにより、目的の生成物をジアステレオマー混合物として示された。
100 mL 丸底フラスコ内に、tert-ブチル((2S)-3-ヒドロキシヘキサ-5-エン-2-イル)カルバメート(0.553 g, 2.57 mmol)を入れた。HCl(3.86 ml, 15.42 mmol)(ジオキサン中で4.0 M)を、ゆっくと加えた。混合物を、rtで16時間攪拌した。揮発性物質を除去して、残留物を、高真空下において更に乾燥して、暗色固体(高い吸湿性)を得た。残留物を次工程に使用した。
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(((2S)-3-ヒドロキシヘキサ-5-エン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
5 mL バイアル内に、NMP(0.4 mL)中の N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(55 mg, 0.146 mmol)および(2S)-2-アミノヘキサ-5-エン-3-オール塩酸塩(44.3 mg, 0.292 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.076 mL, 0.438 mmol)を加えた。混合物を、120℃で3時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への良好な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大8%のFCCの精製により、目的の生成物(39 mg, 59%)を淡黄色油状物として得た。1H NMRにより、2つのジアステレオマー混合物が示された。MS (ESI) (m/z):456.3 (M+H)+.
(7S,8R,E)-26-フルオロ-8-ヒドロキシ-7-メチル-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-10-エン-4-オン(36)および(7S,8S,E)-26-フルオロ-8-ヒドロキシ-7-メチル-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-10-エン-4-オン(37)
50 mLの丸底フラスコ内において、中間体35(39 mg, 0.086 mmol)、ClCH2CH2Cl(18 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(18.85 mg, 0.026 mmol)を、窒素下において加えた。次いで、それを70℃で1.5時間加熱した。TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)により、より極性が高い2つのスポットへの良好な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製を行い、目的の生成物36(9.5 mg, 26%)および37(10.5 mg, 29%)を褐色油状物として得た(アルコールの立体配置は、暫定的に振り分けられた):36:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.49 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.99 - 2.58 (m, 8H), 1.67 (s, 2H), 1.28 (d, J = 3.0 Hz, 3H);19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ -70.13;MS (ESI) (m/z):428.2 (M+H)+. 37:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.71 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.89 - 5.65 (m, 3H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 3H), 2.95 - 2.62 (m, 7H), 1.71 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H);19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ -69.87;MS (ESI) (m/z):428.2 (M+H)+.
1-アミノ-2-メチルペンタ-4-エン-2-オール塩酸塩
Ref. Mai, D.N.;Rosen, B.R.;Wolfe, J.P. Org. Lett. 2011, 13, 2932-2935
100 mL 丸底フラスコ内に、tert-ブチル(2-オキソプロピル)カルバメート(451 mg, 2.60 mmol)/ジエチルエーテル(8 mL)を入れて、無色溶液を得た。アリルマグネシウムブロミド(5.73 mL, 5.73 mmol)を、rtでゆっくりと加えた。混合物を、rtで2時間攪拌して、飽和NH4Cl溶液を用いてクエンチした。層を分離した。水層を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物(粗製580 mg, 100%)を得た。1H NMRにより、目的の生成物が示された:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.88 (ddt, J = 17.6, 10.3, 7.5 Hz, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.26 (ddt, J = 7.4, 2.3, 1.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (s, 3H).
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルペンタ-4-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
5 mL バイアル内に、N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(50 mg, 0.133 mmol)および1-アミノ-2-メチルペンタ-4-エン-2-オール塩酸塩(40.2 mg, 0.265 mmol)/NMP(0.3 mL)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.070 mL, 0.398 mmol)を加えた。混合物を、100℃で、16時間で加熱した。LCMSにより、目的の生成物が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製により、目的の生成物(43 mg, 71%)をオフホワイトの固体として得た:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.90 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.98 - 5.81 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.27 - 5.07 (m, 4H), 3.60 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 6H), 2.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.30 (s, 3H);19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ -69.82;MS (ESI) (m/z):456.3 (M+H)+.
(E)-26-フルオロ-8-ヒドロキシ-8-メチル-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-10-エン-4-オン
50 mLの丸底フラスコ内において、中間体39(40.8 mg, 0.090 mmol)、ClCH2CH2Cl(20 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(19.72 mg, 0.027 mmol)窒素下においてを加えた。次いで、それを70℃で1.5時間加熱した。TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)により、極性が高いスポットへの部分的な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製に付して、褐色固体として目的の生成物(23.4 mg)ならびに回収された出発物質(9 mg, 22%)を褐色固体として得た。生成物のTLCにより、ある程度の不純物が示された。それを、更にprep-HPLCにより精製して、目的の生成物を99%純度(14.3 mg, 37%)にて得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.78 - 5.54 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 25.4 Hz, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 4H), 2.40 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H) (水のピークに埋もれた2Hが欠失);MS (ESI) (m/z):428.3 (M+H)+.
N-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルペンタ-4-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
2 mL バイアル内に、NMP(0.3 mL)中のN-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(54.1 mg, 0.178 mmol)および1-アミノ-2-メチルペンタ-4-エン-2-オール塩酸塩(53.8 mg, 0.355 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.093 mL, 0.533 mmol)を加えた。混合物を、100℃で20時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への良好な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、褐色油状物へと濃縮した。最大8% MeOHのFCCによる精製により、目的の生成物(26.1 mg, 38%)をオフホワイトの固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.14 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.94 (tdd, J = 17.5, 9.9, 5.9 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.33 - 5.11 (m, 4H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 2.69 (qt, J = 6.7, 1.4 Hz, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.29 (s, 3H);MS (ESI) (m/z):384.2 (M+H)+.
(E)-11-ヒドロキシ-11-メチル-5-オキサ-3,13-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロトリデカファン-8-エン-2-オン
50 mLの丸底フラスコ内において、中間体40(25 mg, 0.065 mmol)、ClCH2CH2Cl(15 mL)溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(14.35 mg, 0.020 mmol)を、窒素下において加えた。次いで、それを70℃で1.5時間加熱した。TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)により、極性が高いスポットへの部分的な変換(幾らかのSMが残っていた)が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製を行い、目的の生成物(9.1 mg, 39%)を褐色固体として得た:1H NMRにより、約2/1の割合の2つのアイソマー混合物が示され、これは分析的HPLCにより確認された;MS (ESI) (m/z):356.2 (M+H)+.
11-ヒドロキシ-11-メチル-5-オキサ-3,13-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロトリデカファン-2-オン
50 mL 丸底フラスコ内に、実施例41(6.4 mg, 0.018 mmol)およびPd/C(5.75 mg, 5.40 μmol)/MeOH(1 mL)を入れて、黒色の懸濁液を得た。混合物を、1気圧の水素下において17時間攪拌した。LCMSにより、目的の生成物が示された。混合物を濾過して、濃縮した。物質を、prep-HPLCにより精製して、目的の生成物(1.4 mg, 22%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.32 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.52 (m, 7H), 1.27 (s, 3H).;MS (ESI) (m/z):358.2 (M+H)+.
中間体43
2-(((1-アリルシクロプロピル)メチル)アミノ)-N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
5 mL バイアル内に、NMP(0.3 mL)中のN-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(50 mg, 0.133 mmol)および(1-アリルシクロプロピル)メタンアミン(29.5 mg, 0.265 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.070 mL, 0.398 mmol)を加えた。混合物を、100℃で16時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製により、目的の生成物(49 mg, 82%)をオフホワイトの固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.89 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.72 (m, 2H), 5.67 - 5.26 (m, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 2H), 5.10 - 4.92 (m, 2H), 3.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.06 (dt, J = 9.7, 5.6 Hz, 6H), 2.34 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 2.15 (dt, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 0.59 - 0.44 (m, 4H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.96;MS (ESI) (m/z):452.4 (M+H)+.
(Z)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,8'-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファネン]-10'-エン-4'-オン
50 mLの丸底フラスコ内において、中間体43 (47 mg, 0.104 mmol)、ClCH2CH2Cl(22 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。窒素下においてZhan 1B 触媒(22.91 mg, 0.031 mmol)を加えた。次いで、それを70℃で2時間加熱した。TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)により、極性が高いスポットへの良好な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大8% のMeOH/CH2Cl2のFCC精製に付して、目的の生成物(35 mg, 79%)を黒色油状物として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.15 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.45 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.93 (s, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 0.68 - 0.52 (m, 4H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.63;MS (ESI) (m/z):424.3 (M+H)+.
Claims (10)
- 式I:
[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり;
Xは、アルキレンまたはアルケニレンであって、ハロ、アルキル、ハロアルキルヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよび(C3-7)-スピロシクロアルキルから選択された0〜4個の置換基を有しており;および
Yは、O、ピペラジニルまたはモルホリニルである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - YがOである、請求項1記載の化合物。
- Yがピペラジニルである、請求項1記載の化合物。
- Yがモルホリニルである、請求項1記載の化合物。
- Xが(C5-7)-アルキレンである、請求項1記載の化合物。
- Xが(C5-6)-アルケニレンである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1記載の化合物を患者に投与することを特徴とする、神経変性障害、精神疾患、癌、代謝性疾患および炎症性疾患からなる群から選択される疾患、障害または症状の治療方法。
- 治療上有効量の請求項1記載の化合物を患者に投与することを特徴とする、アルツハイマー病、前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒病、大脳皮質基底核変性症、ピック病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、ハンチントン病、末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄外傷および血管性痴呆からなる群から選択される症状の治療方法。
- アルツハイマー病の治療に関する、請求項9記載の方法。
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