JP2019535262A - キメラ抗原受容体 - Google Patents
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Abstract
Description
キメラ抗原受容体は、その通常の形式では、モノクローナル抗体(mAb)の特異性をT細胞のエフェクター機能につなげたタンパク質である。その通常の形態は、抗原を認識するアミノ末端、スペーサー、膜貫通ドメインが全て、T細胞の生存および活性化シグナルを伝達する複合エンドドメインに接続している、I型膜貫通ドメインタンパク質の形態である(図1参照)。
サイトカイン放出症候群(CRS)
多発性骨髄腫
BCMA
a)2種もしくはそれより多くの異なるCARを共発現し、それらのうち1種がTACIに結合する細胞;
b)2種もしくはそれより多くの抗原結合ドメインを有し、それらのうち1種がTACIに結合するtanCARシステム;
c)各々異なるCARを発現する2つもしくはそれより多くの細胞集団を含み、それらのうち1つがTACIに結合する組成物;または
d)2つもしくはそれより多くの細胞集団を別々の投与ステップで投与することを含む、疾患を処置する方法であって、各細胞集団は異なるCARを発現し、それらのうち1つがTACIに結合する、方法
であり得る。
AgB1−リンカー−AgB2−スペーサー−TM−endo
(式中、
AgB1は、tanCARの第1の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
リンカーは、tanCARのリンカーをコードする核酸配列であり;
AgB2は、tanCARの第2の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサーは、tanCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TMは、tanCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endoは、tanCARのエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有することができ、細胞において発現された場合、第1および第2の抗原結合ドメインを細胞表面にタンデムで発現するポリペプチドをコードする。
AgB1−スペーサー1−TM1−endo1−coexpr−AgB2−スペーサー2−TM2−endo2
(式中、
AgB1は、第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo1は、第1のCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、第1および第2のCARの共発現を可能にする核酸配列であり
AgB2は、第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo2は、第2のCARのエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有することができ、細胞において発現された場合、第1および第2のCARが細胞の表面で共発現されるような開裂部位で開裂されるポリペプチドをコードする。
(i)本発明の第1の態様の第1の実施形態で定義された第1のCARをコードする第1の核酸配列であって、以下の構造:
AgB1−スペーサー1−TM1−endo1
(式中、
AgB1は、第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo1は、第1のCARのエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有する第1の核酸配列;および
(ii)請求項1または2で定義された第2のCARをコードする第2の核酸配列であって、以下の構造:
AgB2−スペーサー2−TM2−endo2
(式中、
AgB2は、第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo2は、第2のCARのエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有する第2の核酸配列を含むキットが提供される。
(i)第1のCARを発現する第1の細胞集団;および
(ii)第2のCARを発現する第2の細胞集団
を含む医薬組成物であって、
第1および第2のCARは、異なる抗原に結合し、第1のCARは、膜貫通活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子(TACI)に結合する、医薬組成物を提供する。
(i)第1のCARを発現する第1の細胞集団を投与するステップ、
(ii)第2のCARを発現する第2の細胞集団を投与するステップ
を含む、疾患を処置および/または予防する方法であって、第1および第2のCARは、異なる抗原に結合し、第1のCARは、膜貫通活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子(TACI)に結合する、方法を提供する。
(i)細胞を含有する試料を被験体から単離するステップ;
(ii)本発明の第2の態様による核酸配列;本発明の第3の態様による核酸構築物;本発明の第4の態様によるベクターまたは本発明の第5の態様による配列もしくはベクターのキットを、細胞に形質導入またはトランスフェクトするステップ;および
(iii)(ii)からの細胞を被験体に投与するステップ
を含むことができる。
(i)第1のCARを発現する第1の細胞集団、
(ii)第2のCARを発現する第2の細胞集団
を含み、第1および第2のCARは、異なる抗原に結合し、第1のCARは、膜貫通活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子(TACI)に結合する、キットが提供される。
図1に図式的に示したCARは、細胞外抗原認識ドメイン(バインダー)を細胞内シグナル伝達ドメイン(エンドドメイン)に接続するキメラI型膜貫通タンパク質である。バインダーは、典型的には、モノクローナル抗体(mAb)に由来する単鎖可変断片(scFv)であるが、それは抗体様抗原結合部位を含む他の形式に基づくこともできる。スペーサードメインは、バインダーを膜から単離して、それを適当に配向させるために通常必要である。使用される一般的なスペーサードメインは、IgG1のFcである。よりコンパクトなスペーサーは、抗原に依存して、例えばCD8αのストークおよびIgG1のヒンジ単独でも十分であることができる。膜貫通ドメインは、タンパク質を細胞膜に固定して、スペーサーをエンドドメインに接続する。
ORゲート
タンデムCAR(TanCAR)
抗原結合ドメイン
TACI
配列番号37〜42;配列番号44〜49;配列番号55〜57および59〜61;または配列番号63〜65および67〜69。
BAFF−R
BCMA
膜貫通ドメイン
配列番号10
FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV
細胞内のT細胞シグナル伝達ドメイン(エンドドメイン)
(i)ITAM含有エンドドメイン、例えば、CD3ゼータからのエンドドメイン;および/または
(ii)共刺激ドメイン、例えば、CD28からのエンドドメイン;および/または
(iii)生存シグナルを伝達するドメイン、例えば、TNF受容体ファミリーのOX−40もしくは4−1BBなどのエンドドメイン
を含むことができる。
シグナルペプチド
を有することができる。
配列番号15:METDTLLLWVLLLWVPGSTG
スペーサー
リンカー
配列番号21(Gly−Serリンカー)
SGGGS
核酸配列
核酸構築物
− TACIに結合する第1のCARおよびTACI以外の抗原に結合する第2のCAR;
− TACIに結合する第1のCAR、TACI以外の抗原に結合する第2のCAR、および自殺遺伝子;または
− TanCARおよび自殺遺伝子
をコードすることができる。
自殺遺伝子
ベクター
細胞
本発明は、1種または複数のCAR/TanCARを任意選択で自殺遺伝子と一緒に発現する細胞を提供する。
医薬組成物
(i)第1のCARを発現する第1の細胞集団;および
(ii)第2のCARを発現する第2の細胞集団
の混合物を含む医薬組成物であって、第1および第2のCARは、異なる抗原に結合し、第1のCARは、膜貫通活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子(TACI)に結合する、医薬組成物も提供する。
処置する方法
(i)第1のCARを発現する第1の細胞集団を投与するステップ
(ii)第2のCARを発現する第2の細胞集団を投与するステップ
を含む、疾患を処置および/または予防する方法であって、第1および第2のCARは、異なる抗原に結合し、第1のまたは第2のCARは、膜貫通活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子(TACI)に結合する、方法も提供する。
(i)第1のCARを発現する第1の細胞集団
(ii)第2のCARを発現する第2の細胞集団
を含み、第1および第2のCARは、異なる抗原に結合し、第1のCARは、膜貫通活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子(TACI)に結合する、キットも提供される。
サイトカイン放出症候群の阻害
初代の骨髄腫細胞を、随伴疾患を有することが知られている多発性骨髄腫患者からの新鮮骨髄試料で、CD138免疫磁性選択を行うことにより単離した。これらの細胞を、PEとコンジュゲートされたBCMA特異的J6MO mAb(GSK)を用いて染色した。同時に、結合部位の数が知られている標準のビーズを、PE Quantibrite bead kit(Becton Dickenson)をメーカーの使用説明書に従って使用して生成させた。ビーズから導いた標準曲線と、骨髄腫細胞からの平均蛍光性強度を関連付けることにより、骨髄腫細胞上のBCMAコピー数を導き出した。骨髄腫細胞表面上のBCMAのコピー数の範囲は、低いことが見出され、1細胞当たり348.7〜4268.4BCMAコピーで、平均は1181および中央値は1084.9であった(図2)。これは、例えばCARの古典的な標的であるCD19およびGD2よりも相当低い。
(実施例2)TACI CARの設計および生成
免疫化およびハイブリドーマの生成
ハイブリドーマの拡大増殖およびクローニング
モノクローナルハイブリドーマ細胞系統からの抗体の配列決定
(実施例3)TACI−CAR T細胞による標的細胞の死滅
(実施例4)骨髄性細胞によるIL−6産生に対するTACI−CARの効果
(実施例5)APRILに基づくCARは、IL−6を産生する単球を死滅させることができる
(実施例6)APRIL CARは、単球由来のサプレッサー細胞の存在下で標的細胞の優れた死滅を生ずる
Claims (41)
- 異なる抗原に結合する第1および第2のキメラ抗原受容体(CAR)を含む細胞であって、前記第1のCARは、膜貫通活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子(TACI)に結合する、細胞。
- 前記第2のCARがBCMAに結合する、請求項1に記載の細胞。
- 異なる抗原に結合する第1および第2の抗原結合ドメインを含む、tanCARを含む細胞であって、前記第1の抗原結合ドメインは、前記抗原の膜貫通活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子(TACI)に結合する、細胞。
- 前記第2の抗原結合ドメインがBCMAに結合する、請求項3に記載の細胞。
- 請求項3または4で定義されたtanCARをコードする核酸配列。
- 以下の構造:
AgB1−リンカー−AgB2−スペーサー−TM−endo
(式中、
AgB1は、前記tanCARの前記第1の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
リンカーは、前記tanCARのリンカーをコードする核酸配列であり;
AgB2は、前記tanCARの前記第2の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサーは、前記tanCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TMは、前記tanCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endoは、前記tanCARのエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有し、細胞において発現された場合、前記第1および第2の抗原結合ドメインを細胞表面にタンデムで発現するポリペプチドをコードする、請求項5に記載の核酸配列。 - リンカーが、Gly−Ser可撓性リンカーを含む配列をコードする、請求項6に記載の核酸配列。
- 相同組換えを避けるために、同一または類似のアミノ酸配列をコードする配列の領域で代替のコドンが使用される、請求項5から7のいずれかに記載の核酸配列。
- 請求項1または2で定義された第1のCAR;および請求項1または2で定義された第2のCARをコードする核酸構築物。
- 以下の構造:
AgB1−スペーサー1−TM1−endo1−coexpr−AgB2−スペーサー2−TM2−endo2
(式中、
AgB1は、前記第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、前記第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、前記第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo1は、前記第1のCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、前記第1および第2のCARの共発現を可能にする核酸配列であり、
AgB2は、前記第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、前記第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、前記第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo2は、前記第2のCARのエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有し、細胞において発現された場合、前記第1および第2のCARが前記細胞の表面で共発現されるような開裂部位で開裂されるポリペプチドをコードする、請求項9に記載の核酸構築物。 - coexprが、自己開裂ペプチドを含む配列をコードする、請求項10に記載の核酸構築物。
- 相同組換えを避けるために、同一または類似のアミノ酸配列をコードする配列の領域で代替のコドンが使用される、請求項9から11のいずれかに記載の核酸構築物。
- 請求項5から8のいずれか一項に記載の核酸配列、または請求項9から12のいずれかに記載の核酸構築物を含むベクター。
- 請求項13に記載のレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターまたはトランスポゾン。
- (i)請求項1または2で定義された第1のCARをコードする第1の核酸配列であって、以下の構造:
AgB1−スペーサー1−TM1−endo1
(式中、
AgB1は、前記第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、前記第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、前記第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo1は、前記第1のCARのエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有する第1の核酸配列;および
(ii)請求項1または2で定義された第2のCARをコードする第2の核酸配列であって、以下の構造:
AgB2−スペーサー2−TM2−endo2
(式中、
AgB2は、前記第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、前記第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、前記第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo2は、前記第2のCARのエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有する第2の核酸配列
を含むキット。 - 請求項15で定義された前記第1の核酸配列を含む第1のベクター;および請求項15で定義された前記第2の核酸配列を含む第2のベクターを含むキット。
- 前記ベクターがウイルスベクターまたはトランスポゾンを組み込んでいる、請求項16に記載のキット。
- 請求項5から8のいずれかに記載の核酸配列;請求項10から12のいずれかに記載の核酸構築物;請求項13もしくは14に記載のベクター、または請求項15から17のいずれかに記載の配列もしくはベクターのキットを細胞に導入するステップを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の細胞を作製する方法。
- 前記細胞が、被験体から単離された試料に由来する、請求項18に記載の方法。
- 複数の、請求項1から4のいずれか一項に記載の細胞を含む医薬組成物。
- (i)第1のCARを発現する第1の細胞集団;および
(ii)第2のCARを発現する第2の細胞集団
を含む医薬組成物であって、前記第1および第2のCARは、異なる抗原に結合し、前記第1のCARは、膜貫通活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子(TACI)に結合する、医薬組成物。 - 請求項20または21に記載の医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、疾患を処置および/または予防する方法。
- 以下のステップ:
(i)第1のCARを発現する第1の細胞集団を投与するステップ、
(ii)第2のCARを発現する第2の細胞集団を投与するステップ
を含む、疾患を処置および/または予防する方法であって、前記第1および第2のCARは、異なる抗原に結合し、前記第1のCARは、膜貫通活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子(TACI)に結合する、方法。 - 以下のステップ:
(i)細胞を含有する試料を被験体から単離するステップ;
(ii)請求項5から8のいずれかに記載の核酸配列;請求項10から12のいずれかに記載の核酸構築物;請求項13もしくは14に記載のベクター、または請求項15から17のいずれかに記載の配列もしくはベクターのキットを細胞に形質導入またはトランスフェクトするステップ;および
(iii)(ii)からの前記細胞を前記被験体に投与するステップ
を含む、請求項22または23に記載の方法。 - 請求項23に記載の方法で使用するためのキットであって、前記キットは、
(i)第1のCARを発現する第1の細胞集団
(ii)第2のCARを発現する第2の細胞集団
を含み、前記第1および第2のCARは、異なる抗原に結合し、前記第1のCARは、膜貫通活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子(TACI)に結合する、キット。 - 前記疾患ががんである、請求項22から24のいずれかに記載の方法。
- 疾患が成熟B細胞悪性腫瘍である、請求項26に記載の方法。
- 前記疾患が多発性骨髄腫である、請求項26または27に記載の方法。
- 疾患を処置および/または予防することに使用するための請求項20または21に記載の医薬組成物。
- 疾患を処置および/または予防するための医薬の製造における、請求項1から4のいずれかに記載の細胞の使用。
- 異なる抗原に結合する第1および第2の抗原結合ドメインを含むtanCARであって、前記第1の抗原結合ドメインは、前記抗原の膜貫通活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド(CAML)相互作用因子(TACI)に結合する、tanCAR。
- 被験体におけるサイトカイン放出症候群を回避および/または緩和する方法であって、抗TACI剤を前記被験体に投与するステップを含む方法。
- 前記抗TACI剤が抗TACI抗体である、請求項32に記載の方法。
- 前記抗TACI剤が、抗TACIキメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞である、請求項32に記載の方法。
- 前記抗TACI CARが、2つの別の成分:抗原結合ドメインおよび膜貫通ドメインを含む抗原結合成分;ならびにエンドドメインを含む細胞内シグナル伝達成分を含み、
前記抗原結合成分および細胞内シグナル伝達成分が、細胞表面で会合して機能性CAR複合体を形成する、請求項34に記載の方法。 - 前記抗TACI CARが、APRILからのBCMA結合ドメインを含む抗原結合ドメインを有する、請求項34に記載の方法。
- 前記抗TACI剤が、請求項1から4のいずれかに記載の細胞である、請求項34に記載の方法。
- 前記被験体が、CARに基づく免疫療法を現在受けているかまたは受け入れようとしている、請求項32から37のいずれかに記載の方法。
- 前記抗TACI剤が、前記被験体における骨髄性細胞によるサイトカイン分泌を阻害する、請求項32から38のいずれかに記載の方法。
- 前記抗TACI剤が前記被験体における骨髄性細胞を死滅させる、請求項32から38のいずれかに記載の方法。
- 被験体において、
a)サイトカイン放出症候群を回避および/もしくは緩和する;
b)骨髄性細胞によるサイトカイン分泌を阻害する;ならびに/または
c)骨髄性細胞を死滅させる
方法で使用するための抗TACI剤。
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