JP2019532301A - 血液凝固因子検出のための化学発光バイオセンサー - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書では、一例として、AMC(7−amino−4−methylcoumari)を使用しているが、他の蛍光染料を単独で、または互いに組み合わせて使うことができる。
本発明の凝固因子は、血液凝固過程の経路に関わる任意の凝固因子種類であってもよい。多様な凝固因子の中で、因子IIa(トロンビン)及び因子Xaが好ましい。
本発明の例示的な実施形態によるバイオセンサーは、サンプルとして全血とともに使用してもよい。図10は、全血サンプルに対するバイオセンサーの適用を示し(ここで、全血サンプルは、脱イオン化H2Oで10倍ないし40倍希釈された)、これは、またODI−CL検出を利用したバイオセンサーが10倍希釈された血漿中の因子IIa及びXaの定量と同様に10倍希釈された全血中の微量水準の凝固因子を速かに定量できることを示す。図5a及び図5bは、またAMCと接合された因子IIa(または、因子Xa)基質が因子IIaまたはXaを含有しない陰性サンプルの中で非常に安定的で、混合物(例えば、陰性サンプルとAMCと接合されたIIaまたはXa基質)の3つの異なる恒温培養時間後に測定された相対的CL強度(背景)が統計的に許容される誤差範囲(<5%)内で一定したことを示す。微量水準のIIa及びXaを含有する患者のサンプル(例えば、10倍希釈された全血)で放出された光の強さは、恒温培養時間の延長に比例して増加した。患者サンプル中のIIa(2.5nM)またはXa(5nM)が添加されたサンプルの相対的CL強度は、純粋な患者サンプルの相対的CL強度より高かっただけでなく、恒温培養時間に頼った。
本明細書に記載の実験は、下記材料及び手続きを利用して実施した。
ヒト血漿来由のトロンビン(凝固因子IIa、100UN)及びトロンビンの蛍光発生基質(ベンゾイル−Phe−Val−Arg−AMC、HCl、25mg)は、シグマアルドリッチ(Sigma−Aldrich)で購入した。因子Xa(ヒト)天然タンパク質は、インビトロゲン(Invitrogen)で購入した。因子Xaの蛍光発生基質(CH3SO2−D−CHA−Gly−Arg−AMC、AcOH)は、クリオペブ(Cryopep)で購入した。蛍光染料(蛍光団)としてAMCは、7−アミノ4−メチルクマリンである。プーリングされた(pooled)ヒト供与体(1 g)とともに凍結乾燥された正常血漿は、LEEバイオソリューション(Biosolution)で購入した。ビス(2,4,6−クロロフェニル)オキサレート(TCPO)及び4−メチルイミダゾール(4MImH)は、TCIアメリカ(TCI America)で購入した。3及び30%H2O2は、VWRで購入した。脱イオン化H2O(HPLC等級)、エチルアセテート、イソプロピルアルコール及び高濃度PBS(pH7.4、20×)、TBS(pH7.4×10)、PBST及びTBSTは、EMDで購入した。8ウェルEIA/RIAストリップ−ウェルプレートは、コスター(Costar)で購入した。ヒト血漿及び全血は、アメリカメリーランド州ヘイガーズタウン所在のメリタスメディカルセンター(Meritus Medical Center)によって提供された。
実験1:ODI−CL反応において、因子IIaまたは因子Xaの不在下の蛍光発生基質単独の背景(図2a)。
各凝固因子(IIaまたはXa、5nM)を脱イオン化H2Oで10倍希釈された血漿で製造した。各蛍光発生基質(5μg/ml)をPBSの中で製造した。ストリップ−ウェル内の因子IIa(50μl)と因子IIaの蛍光発生基質(50μl)の混合物を周りの条件で2分間恒温培養した。また、ストリップ−ウェル内の因子Xa(50μl)と因子Xaの蛍光発生基質(50μl)の混合物を周りの条件で2分間恒温培養した。恒温培養後、各混合物(10μl)を硼硅酸試験管に挿入した。H2O2(25μl)及びODI(25μl)をルミノメーターの2個の注射器ポンプを通して連続的に分配して試験管内で放出された光の相対的CL強度を測定した。
10%ヒト血漿中の12種の因子Xaの標準物(0ないし10nM)を製造した。因子Xaの蛍光発生基質(5μg/ml)をPBS中で製造した。各標準溶液(50μl)をストリップ−ウェル内で蛍光発生基質(50μl)と混合した。混合物を周りの条件で2分間恒温培養した。恒温培養後、実験1及び2で説明したことと同一な方法で作動されるルミノメーターを使って各サンプルの相対的CL強度を測定した。各サンプルの蛍光強度を測定するために、ストリップ−ウェル内の混合物を周りの温度で30分間恒温培養した。恒温培養後、ストリップ−ウェルで放出された蛍光の強度をマイクロプレートのリーダー(テカン社(Tecan、Inc)のInfinite M 1000)を利用して測定した。最後に、凝固因子を定量するためのODI−CL検出の感度を蛍光検出の感度と比べた。
因子IIa及び因子Xaの標準物を脱イオン化H2Oで希釈された10%血漿を利用して製造した。未知のサンプルは、100%血漿を利用して製造した。次いで、各サンプルを脱イオン化H2Oで10倍希釈した。各標準物またはサンプル(50μl)を蛍光発生基質を含むストリップ−ウェル(strip−well)に分配した。ストリップ−ウェル内の混合物を周りの条件で2分間恒温培養した。因子IIaの蛍光発生基質(5ug/ml)をTBST中で製造した。また、因子Xaの蛍光発生基質(5ug/ml)をPBS中で製造した。恒温培養後、ODI−CL試薬を添加して各混合物から放出された光をルミノメーターを用いて2秒間測定した。
因子IIa及び因子Xaの標準物を脱イオン化H2Oで希釈された10%全血を利用して製造した。未知の全血サンプルを脱イオン化H2Oで10倍希釈した。各標準物またはサンプル(50μl)を蛍光発生基質を含むストリップ−ウェルに分配した。ストリップ−ウェル内の混合物を周りの条件下で4分間恒温培養した。因子IIaの蛍光発生基質(25μg/ml)をTBST中で製造した。また、因子Xaの蛍光発生基質(25μg/ml)をPBS中で製造した。4分間恒温培養した後、ODI−CL試薬を添加することで各混合物から放出された光をルミノメーターを用いて2秒間測定した。
ODI−CL検出を利用したバイオセンサーと蛍光検出を利用した従来の方法の間の相関関係を確認するために、10倍希釈された血漿または全血(例えば、標準物、サンプル)中のIIa及びXaの濃度を蛍光検出を利用したマイクロプレートリーダー(Infinite M 1000、Tecan、Inc)で決めた。従来の方法を使用するIIa及びXaを定量するためのIIa及びXaの蛍光発生基質の濃度は、実験4及び5に記載のODI−CL検出を利用したバイオセンサーを用いた時と同一であった。各標準物またはサンプル(50μL)を黒いウェルで蛍光発生基質(50μl)と混合した。多様な混合物を含む黒いウェル−プレート(96ウェル、Greiner Bio−One)を蛍光検出を利用したマイクロプレートリーダーに挿入し、室温で30分間恒温培養した。恒温培養後、各ウェルから放出された蛍光の相対的強度を440nmの放出波長(励起波長:342nm)から測定した。従来の方法を用いて血漿及び全血サンプル中のサンプル濃度を決めた後、これをODI−CL検出を利用したバイオセンサーを用いたことに比べて新規方法と従来の方法の間の相関関係を確認した。
本明細書で観察された全ての実験結果は、マイクロソフトアクセル及びシグマプロット12.5(Systat software、Inc。)の統計ツールを用いて分析した。
Claims (17)
- 凝固因子に対する蛍光発生基質であって、蛍光染料を含む蛍光発生基質;及び
前記蛍光発生基質と接合された消光剤;
を含む、血液サンプル中の凝固因子を検出するためのバイオセンサー。 - 前記凝固因子は、
凝固因子IIaまたはXaである請求項1に記載のバイオセンサー。 - 前記血液サンプルは、血漿または全血である請求項1に記載のバイオセンサー。
- 前記血液サンプルは、1倍ないし1,000倍希釈された血漿または全血である請求項1に記載のバイオセンサー。
- 前記蛍光染料は、
2−アミノベンゾイル(Abz)、N−メチル−アントラニロイル(N−Me−Abz)、5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−スルホニル(ダンシル)、5−[(2−アミノエチル)アミノ]ナフタレン−1−スルホン酸(EDANS)、7−ジメチルアミノクマリン−4−アセテート(DMACA)、7−アミノ−4−メチルクマリン(AMC)、(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル(MCA)、ローダミン、ローダミン101、ローダミン110及びレソルフィンからなる群から選択された少なくともいずれか一つである請求項1に記載のバイオセンサー。 - 前記蛍光染料が、
前記凝固因子と前記蛍光発生基質の間の加水分解反応によって前記蛍光発生基質から解離されるか、または前記蛍光染料が1,1'−オキサリルジイミダゾール化学発光(Oxalyldiimidazole chemiluminescence:ODI−CL)試薬から形成された高エネルギー中間体と相互作用する時発光することを特徴とする請求項1に記載のバイオセンサー。 - 前記1,1'−オキサリルジイミダゾール化学発光ODI−CL試薬は、ODI及びH2O2を含む請求項1に記載のバイオセンサー。
- 前記消光剤は、
2,4−ジニトロフェニル(DNP)、N−(2,4−ジニトロフェニル)エチレンジアミン(EDDnp)、4−ニトロ−フェニルアラニン、3−ニトロ−チロシン、パラ−ニトロアニリン(pNa)、4−(4−ジメチルアミノフェニルアゾ)ベンゾイル(DABCYL)及び7−ニトロ−ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾール−4−イル(NBD)からなる群から選択された少なくともいずれか一つである請求項1に記載のバイオセンサー。 - 請求項1に記載のバイオセンサーを緩衝剤中の凝固因子を含む血液サンプルと混合して反応させる段階;
1,1'−オキサリルジイミダゾール化学発光ODI−CL試薬を前記反応された混合物に添加する段階;及び
CL強度を測定する段階;
を含む凝固因子を検出する方法。 - 室温(21±2℃)または37℃でバイオセンサー内での前記血液サンプルと蛍光発生基質の間の反応時間が10秒ないし120分であることを特徴とする請求項9に記載の凝固因子を検出する方法。
- CL強度の測定がODI−CL試薬を添加した後、1ないし10秒間実施される請求項9に記載の凝固因子を検出する方法。
- 前記凝固因子が凝固因子IIaまたはXaであることを特徴とする請求項9に記載の凝固因子を検出する方法。
- 前記血液サンプルは、
血漿または全血であることを特徴とする請求項9に記載の凝固因子を検出する方法。 - 前記緩衝剤がPBST、PBS、TBST及びTBSからなる群から選択されることを特徴とする請求項9に記載の凝固因子を検出する方法。
- 請求項1に記載のバイオセンサーを緩衝剤中の凝固因子を含む血液サンプルと混合して反応させる段階;
1,1'−オキサリルジイミダゾール化学発光ODI−CL試薬を前記反応された混合物に添加する段階;
CL強度を測定する段階;及び
CL強度を標準強度と比べる段階
を含む血液サンプル中の凝固因子を定量する方法。 - 請求項1に記載のバイオセンサー;及び
容器;
を含む血液サンプル中の凝固因子を定量するためのキット。 - 緩衝剤;及び
1,1'−オキサリルジイミダゾール化学発光ODI−CL試薬;
をさらに含む請求項16に記載の血液サンプル中の凝固因子を定量するためのキット。
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