JP2019529865A - パルス決定器及び塩基決定器 - Google Patents
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Abstract
Description
いくつかの実施形態は、蛍光標識が蛍光標識の励起に応答して光を放出する時間に関する時間ビン情報を受信する工程と、時間ビン情報に基づいて光の強度情報を計算する工程と、光の強度情報を用いて少なくとも1回のヌクレオチド取り込みイベントが起きた時間を計算する工程と、を含む方法に関する。
いくつかの実施形態は、ヌクレオチドの取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光特性を取得する工程を含むヌクレオチドを同定する方法に関する。特性には、各ヌクレオチドの取り込みイベントについて、i)励起後の蛍光標識によるフォトン放出の確率の減衰速度を表す光の時間特性と、ii)光の強度特性と、が含まれる。方法は、ヌクレオチドの取り込みイベントの特性、つまり対応するヌクレオチド取り込みイベントの少なくとも時間特性と強度特性とを表示する点を、点からなるグループにグループ分けする工程と、点からなるグループを各ヌクレオチドに割り当てる工程と、をさらに含む。
いくつかの実施形態は、この明細書で説明した方法を実行する処理装置を備える装置に関する。
さらに別の適切なアプローチは、パルス又はパルス間状態のいずれかで状態機械を使用して、両者間の行き来を判断することである。閾値は、2つの状態間の遷移を定義する。
放出された光の強度に基づいてヌクレオチドの取り込みイベントに対応するパルスを同定する技術について上述した。しかしながら、強度に加えて又は強度に代えて、パルスを同定する為に放出された光の強度とは別の特性を使用してもよい。いくつかの実施形態では、強度を使用することに代えて又は加えて放出された光の時間特性に基づいてパルスが同定される。異なるヌクレオチドは、異なる時間特性を備えた光を放出する分子で標識されて、取り込みイベントの開始時と終了時とを決定する為に時間特性が解析される。例として、異なる蛍光標識は、励起によるフォトン放出の確率が時間経過とともに減衰する、それぞれ異なる「寿命」又は速度を備える。計測された寿命の変化は、取り込みイベントの開始又は終了を示しうる。
パルス判定アルゴリズムを実行することにより、パルス決定器は、取り込みイベントに対応するパルスが生じた時を同定する。各パルスについて、パルス決定器は、開始時間と終了時間、開始時間と持続時間、又は終了時間と持続時間を同定する。そのようなパルスが生じた時間は、蛍光標識、つまりそれに結合したヌクレオチドを同定する為に解析される。
工程S11では、強度は、各取り込みイベントについて取得される。上述したように、強度は、時間ビンの各セットに含まれる時間ビンを合計することによって計算し得る。代替的には、塩基決定器は、パルス決定器から強度を受信することもできる。
Claims (35)
- 第1蛍光標識が第1蛍光標識の励起に応答して光を放出した時間に関する第1時間ビン情報を受信する工程と、
前記第1時間ビン情報に基づいて第1光強度情報を計算する工程と、
第2蛍光標識が第2蛍光標識の励起に応答して光を放出した時間に関する第2時間ビン情報を受信する工程と、
前記第2時間ビン情報に基づいて第2光強度情報を計算する工程と、
前記第1光強度情報と前記第2光強度情報とを用いてヌクレオチドの取り込みイベントが生じた時間を計算する工程と、
からなる方法。 - 前記ヌクレオチドの取り込みイベントが生じた時間を計算する工程は、パルス同定アルゴリズムを用いて実行される、請求項1に記載の方法。
- 前記パルス同定アルゴリズムは、変化点アルゴリズム、活動平均/中間値及び分散アルゴリズム、又は状態機械アルゴリズムからなる、請求項2に記載の方法。
- 第1光強度情報を計算する工程は、第1時間ビン情報を合計する工程からなり、第2光強度情報を計算する工程は、第2時間ビン情報を合計する工程からなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 第1蛍光標識が第1蛍光標識の励起に応答して第1光を放出した時間に関する第1時間ビン情報を受信する工程と、
前記第1時間ビン情報に基づいて前記第1光の第1時間特性を計算する工程であって、前記第1時間特性は、励起後の第1蛍光標識によるフォトン放出の確率の減衰速度を表す、前記第1光の第1時間特性を計算する工程と、
第2蛍光標識が第2蛍光標識の励起に応答して第2光を放出する時間に関する第2時間ビン情報を受信する工程と、
前記第2時間ビン情報に基づいて前記第2光の第2時間特性を計算する工程であって、前記第2時間特性は、励起後の第2蛍光標識によるフォトン放出の確率の減衰速度を表す、前記第2光の第2時間特性を計算する工程と、
前記第1時間特性と前記第2時間特性とを用いてヌクレオチドの取り込みイベントが生じた時間を計算する工程と、
からなる方法。 - 前記ヌクレオチドの取り込みイベントが生じた時間を計算する工程は、パルス同定アルゴリズムを用いて実行される、請求項5に記載の方法。
- 前記パルス同定アルゴリズムは、変化点アルゴリズム、活動平均/中央値及び分散アルゴリズム、又は状態機械アルゴリズムからなる、請求項6に記載の方法。
- 励起後の1つ以上の蛍光標識におけるフォトン放出の確率の減衰速度を示す1つ以上の時間特性を決定する工程と、
少なくとも1つの時間特性を用いてヌクレオチドの取り込みイベントが生じた時間を計算する工程と、
からなる方法。 - 前記ヌクレオチドの取り込みイベントが生じた時間を計算する工程は、1つ以上の蛍光標識から放出された光の強度を用いて実施される、請求項8の方法。
- 蛍光標識が蛍光標識の励起に応答して光を放出した時間に関する時間ビン情報を受信する工程と、
前記時間ビン情報に基づいて光強度情報を計算する工程と、
前記光強度情報を用いて少なくとも1つのヌクレオチドの取り込みイベントが生じた時間を計算する工程と、
からなる方法。 - 前記少なくとも1つのヌクレオチドの取り込みイベントが生じた時間は、光の時間特性を用いて実施される、請求項10に記載の方法。
- ヌクレオチドの取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光の特性を取得する工程であって、前記特性は、各ヌクレオチドの取り込みイベントについて、
i)励起後の蛍光標識によるフォトン放出の確率の減衰速度を示す光の時間特性と、
ii)光の強度特性と、を含む、ヌクレオチドの取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光の特性を取得する工程と、
ヌクレオチドの取り込みイベントの特性を示す点をグループ分けする工程であって、各点は、対応するヌクレオチドの取り込みイベントに対する少なくとも前記時間特性と前記強度特性とを表す、ヌクレオチドの取り込みイベントの特性を示す点をグループ分けする工程と、
前記点からなるグループを各ヌクレオチドに割り当てる工程と、
からなる方法。 - 前記時間特性は、異なる時間ビンに検出された蛍光寿命又はフォトン比率からなる、請求項12に記載の方法。
- 前記点をグループ分けする工程は、クラスタリングアルゴリズムによって実行される、請求項12又は13に記載の方法。
- 前記クラスタリングアルゴリズムは、kが4以上のk−平均クラスタリングを実行する、請求項14に記載の方法。
- 各前記点からなるグループは、前記蛍光標識の予め決められた光放出特性に基づいて各ヌクレオチドに割り当てられる、請求項12から15のいずれか一項に記載の方法。
- ヌクレオチドの取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光の特性を取得する工程であって、前記特性は、各ヌクレオチドの取り込みイベントについて、
i)励起後の蛍光標識によるフォトン放出の確率の減衰速度を表す光の時間特性と、
ii)光の強度特性と、を含む、ヌクレオチドの取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光の特性を取得する工程と、
前記ヌクレオチドの取り込みイベントの特性を表す点をグループ分けする工程であって、各点は、対応するヌクレオチドの取り込みイベントについて少なくとも前記時間特性と前記強度特性とを表す、前記ヌクレオチドの取り込みイベントの特性を表す点をグループ分けする工程と、
各点からなるグループを各ヌクレオチドに割り当てる工程と、
前記点からなるグループを判別する1つ以上の基準を決める工程と、
前記1つ以上の基準を保存する工程と、
からなる方法。 - 前記1つ以上の基準は、前記点からなるグループ間の1つ以上の境界からなる、請求項17に記載の方法。
- 前記1つ以上の基準は、前記点からなるグループの重心からなる、請求項17又は18に記載の方法。
- 前記1つ以上の基準は、不揮発性メモリに保存される、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記点をグループ分けする工程は、前記点に対してクラスタリングアルゴリズムを実行する工程からなる、請求項17〜20のいずれか一項に記載の方法。
- ヌクレオチドを同定する方法において、
ヌクレオチドの取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光の特性を取得する工程であって、前記特性は、各ヌクレオチドの取り込みイベントについて、
i)励起後の蛍光標識によるフォトン放出の確率の減衰速度を表す光の時間特性と、
ii)光の強度特性と、を含む、ヌクレオチドの取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光の特性を取得する工程と、
前記蛍光標識について前記光の特性の間で判別を行うシークエンシング機器の為に保存された基準を考慮して前記時間特性と前記強度特性とを評価することによって前記ヌクレオチドの取り込みイベントにヌクレオチドを割り当てる工程と、
からなる方法。 - 前記保存された基準は、異なるヌクレオチドに対する前記蛍光標識の特性間の1つ以上の境界からなり、前記ヌクレオチドの取り込みイベントを割り当てる工程は、前記時間特性と前記強度特性とを表す点を前記1つ以上の境界と比較する工程からなる、請求項22に記載の方法。
- 1つ以上の前記保存された基準は、点からなるグループの重心からなり、各グループは、それぞれのヌクレオチドに対応し、前記ヌクレオチドの取り込みイベントを割り当てる工程は、
各取り込みイベントについて前記時間特性と前記強度特性とを表す点と重心との間の距離を決定する工程と、
前記ヌクレオチドの取り込みイベントを前記点に最も近い重心を有するヌクレオチドに割り当てる工程と、
からなる、請求項22又は23に記載の方法。 - 前記保存された基準は、非揮発メモリに保存された較正基準である、請求項22から24のいずれか一項に記載の方法。
- ヌクレオチドを同定する方法において、
ヌクレオチドの取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光の特性を取得する工程であって、前記特性は、各ヌクレオチドの取り込みイベントについて、
i)励起後の蛍光標識によるフォトン放出の確率の減衰速度を表す光の時間特性と、
ii)光の第2特性と、を含む、ヌクレオチドの取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光の特性を取得する工程と、
前記ヌクレオチドの取り込みイベントの特性を表す点を点からなるグループにグループ分けする工程であって、各点は、対応するヌクレオチドの取り込みイベントの少なくとも前記時間特性と強度特性とを表す、前記ヌクレオチドの取り込みイベントの特性を表す点を点からなるグループにグループ分けする工程と、
前記点からなるグループを各ヌクレオチドに割り当てる工程と、
からなる方法。 - シークエンシング機器を較正する方法において、
ヌクレオチドの取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光の特性を取得する工程であって、前記特性は、各ヌクレオチドの取り込みイベントについて、
i)励起後の蛍光標識によるフォトン放出の確率の減衰速度を表す光の時間特性と、
ii)光の第2特性と、を含む、ヌクレオチドの取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光の特性を取得する工程と、
前記ヌクレオチドの取り込みイベントの特性を示す点を点からなるグループにグループ分けする工程であって、各点は、対応するヌクレオチド取り込みイベントについて少なくとも前記時間特性と強度特性とを表す、前記ヌクレオチドの取り込みイベントの特性を示す点を点からなるグループにグループ分けする工程と、
各前記点からなるグループを各ヌクレオチドに割り当てる工程と、
前記点からなるグループを判別する1つ以上の基準を決定する工程と、
前記1つ以上の基準を保存する工程と、
からなる方法。 - ヌクレオチド取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光の特性を取得する工程であって、前記特性は、各ヌクレオチドの取り込みイベントについて、
i)励起後の蛍光標識によるフォトン放出の確率の減衰速度を表す光の時間特性と、
ii)光の強度特性と、を含む、ヌクレオチド取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光の特性を取得する工程と、
前記蛍光標識の光の特性間で判別を行うシークエンシング機器の為に保存された基準を考慮して、前記時間特性と第2特性とを評価することによって前記ヌクレオチドの取り込みイベントをヌクレオチドに割り当てる工程と、
からなる方法。 - ヌクレオチド取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出された光の特性を取得する工程であって、前記特性は、各ヌクレオチドの取り込みイベントについて、
i)励起後の蛍光標識によるフォトン放出の確率の減衰速度を表す光の時間特性と、
ii)光の強度特性と、を含む、ヌクレオチド取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出された光の特性を取得する工程と、
前記ヌクレオチドの取り込みイベントの特性を表す点のグループを区別する1つ以上の基準を決める工程であって、各点は、対応するヌクレオチド取り込みイベントについて前記時間特性と前記強度特性とを表示する、前記ヌクレオチドの取り込みイベントの特性を表す点のグループを区別する1つ以上の基準を決める工程と、
からなる方法。 - 前記グループにヌクレオチドを割り当てる為に前記グループを各ヌクレオチドに割り当てる工程をさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記1つ以上の基準と、前記グループに対するヌクレオチドの割り当てとに基づいて、前記点をヌクレオチドに割り当てる工程をさらに含む、請求項30に記載の方法。
- ヌクレオチドの取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光の特性を取得する工程であって、前記特性が、各ヌクレオチドの取り込みイベントについて、
i)励起後の蛍光標識によるフォトン放出の確率の減衰速度を表す光の時間特性と、
ii)光の第2特性と、を含む、ヌクレオチドの取り込みイベント中にヌクレオチドに結合した蛍光標識から検出される光の特性を取得する工程と、
前記ヌクレオチドの取り込みイベントの前記特性を表す点からなるグループを区別する1つ以上の基準を決定する工程であって、各点は、対応するヌクレオチド取り込みイベントについて前記時間特性と前記第2特性とを表示する、前記ヌクレオチドの取り込みイベントの前記特性を表す点からなるグループを区別する1つ以上の基準を決定する工程と、
からなる方法。 - 処理装置によって実行された際に請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法を実施する命令を内部に保存した非一過性計算機可読記録媒体。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法を実施する処理装置からなる装置。
- シークエンシング反応中に蛍光標識から光を受け取る光検出器と、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法を実施する処理装置と、
からなるシークエンシング機器。
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