JP2019528260A5 - - Google Patents
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Description
特定の実施形態では、ＭＤＳ患者において高レベルの共変異異質性が存在する。特定の実施形態では、ＩＤＨ２以外の１６個の異なる追加遺伝子が変異を含んで存在し、患者あたり平均２．６個の遺伝子が変異される。特定の実施形態では、化合物Ａに対するＭＤＳ患者における臨床的奏効（≧ＨＩ）は、ＴＰ５３、Ｕ２ＡＦ１、ＳＥＴＢＰ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦを除く全ての変異の存在下で観察される。特定の実施形態では、ＳＲＳＦ２、ＭＰＬ、及びＡＳＸＬ１における変異を有する患者は、化合物Ａに対する臨床的奏効（≧ＨＩ）を有するＭＤＳ患者に多く含まれる。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
対象において骨髄異形成症候群を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の下記式：
（化１）
を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、前記骨髄異形成症候群が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、前記第２の遺伝子が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される、前記方法。
（態様２）
前記骨髄異形成症候群が、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする、態様１に記載の方法。
（態様３）
前記第２の遺伝子が、ＡＳＸＬ１である、態様１または２のいずれか１項に記載の方法。
（態様４）
前記第２の遺伝子が、ＳＲＳＦ２である、態様１または２のいずれか１項に記載の方法。
（態様５）
前記骨髄異形成症候群が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、態様１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（態様６）
前記追加の遺伝子が、ＭＰＬである、態様２〜５のいずれか１項に記載の方法。
（態様７）
前記１つ以上の追加の遺伝子が、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、またはＣＢＬである、態様２〜６のいずれか１項に記載の方法。
（態様８）
前記骨髄異形成症候群が、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、前記他の遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される、態様１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（態様９）
前記骨髄異形成症候群が、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、前記他の遺伝子が、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される、態様１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（態様１０）
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（態様１１）
前記骨髄異形成症候群が、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（態様１２）
前記骨髄異形成症候群が、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（態様１３）
前記骨髄異形成症候群が、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（態様１４）
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（態様１５）
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（態様１６）
前記骨髄異形成症候群が、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（態様１７）
前記骨髄異形成症候群が、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（態様１８）
前記骨髄異形成症候群が、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（態様１９）
前記骨髄異形成症候群が、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（態様２０）
前記骨髄異形成症候群が、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（態様２１）
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＴＣＦ３、及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（態様２２）
前記骨髄異形成症候群が、ＳＥＴＢＰ１、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（態様２３）
対象において骨髄異形成症候群を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の下記式：
（化２）
を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、前記骨髄異形成症候群が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、前記他の遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される、前記方法。
（態様２４）
対象において骨髄異形成症候群を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の下記式：
（化３）
を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、前記骨髄異形成症候群が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、前記他の遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される、前記方法。
（態様２５）
前記骨髄異形成症候群が、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする、態様２３または２４に記載の方法。
（態様２６）
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（態様２７）
前記骨髄異形成症候群が、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（態様２８）
前記骨髄異形成症候群が、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（態様２９）
前記骨髄異形成症候群が、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（態様３０）
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（態様３１）
前記骨髄異形成症候群が、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜３０のいずれか１項に記載の方法。
（態様３２）
前記骨髄異形成症候群が、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（態様３３）
前記骨髄異形成症候群が、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（態様３４）
前記骨髄異形成症候群が、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（態様３５）
前記骨髄異形成症候群が、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（態様３６）
前記骨髄異形成症候群が、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（態様３７）
前記骨髄異形成症候群が、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、前記第２の遺伝子が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される、態様２３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（態様３８）
前記骨髄異形成症候群が、ＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、態様２３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（態様３９）
前記骨髄異形成症候群が、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、態様２１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（態様４０）
前記骨髄異形成症候群が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、態様２３〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（態様４１）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、態様１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（態様４２）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０である、態様４１に記載の方法。
（態様４３）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、態様４１に記載の方法。
（態様４４）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ、またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである、態様４１に記載の方法。
（態様４５）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑである、態様４１に記載の方法。
（態様４６）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗである、態様４１に記載の方法。
（態様４７）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌである、態様４１に記載の方法。
（態様４８）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋである、態様４１に記載の方法。
（態様４９）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである、態様４１に記載の方法。
（態様５０）
化合物１が、約２０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与される、態様１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（態様５１）
化合物１が、約５０〜５００ｍｇ／日の用量で投与される、態様１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（態様５２）
前記用量が、約６０ｍｇ／日である、態様５１に記載の方法。
（態様５３）
前記用量が、約１００ｍｇ／日である、態様５１に記載の方法。
（態様５４）
前記用量が、約１５０ｍｇ／日である、態様５１に記載の方法。
（態様５５）
前記用量が、約２００ｍｇ／日である、態様５１に記載の方法。
（態様５６）
前記用量が、約３００ｍｇ／日である、態様５１に記載の方法。
（態様５７）
化合物１が、１日１回投与される、態様１〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（態様５８）
化合物１が、１〜２５サイクルにわたって投与される、態様１〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（態様５９）
化合物１が、２８日サイクルで投与される、態様１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（態様６０）
化合物１が、経口投与される、態様１〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（態様６１）
化合物１が、１日１回、２８日サイクルで、約１００ｍｇ／日の用量で経口投与される、態様６０に記載の方法。
（態様６２）
化合物１が、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシラート塩である、態様１〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（態様６３）
前記骨髄異形成症候群が、過剰芽細胞、サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２を伴う、態様１〜６２のいずれか１項に記載の方法。
（態様６４）
前記骨髄異形成症候群が、未治療である、態様１〜６３のいずれか１項に記載の方法。
（態様６５）
化合物１が、ＭＤＳの第一選択治療として投与される、態様１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（態様６６）
化合物１が、前記骨髄異形成症候群の第二、第三、または第四選択治療として投与される、態様１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（態様６７）
前記骨髄異形成症候群が、急性骨髄性白血病に続いて起こる、態様１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
対象において骨髄異形成症候群を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の下記式：
（化１）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、前記骨髄異形成症候群が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、前記第２の遺伝子が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される、前記方法。
（態様２）
前記骨髄異形成症候群が、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする、態様１に記載の方法。
（態様３）
前記第２の遺伝子が、ＡＳＸＬ１である、態様１または２のいずれか１項に記載の方法。
（態様４）
前記第２の遺伝子が、ＳＲＳＦ２である、態様１または２のいずれか１項に記載の方法。
（態様５）
前記骨髄異形成症候群が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、態様１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（態様６）
前記追加の遺伝子が、ＭＰＬである、態様２〜５のいずれか１項に記載の方法。
（態様７）
前記１つ以上の追加の遺伝子が、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、またはＣＢＬである、態様２〜６のいずれか１項に記載の方法。
（態様８）
前記骨髄異形成症候群が、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、前記他の遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される、態様１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（態様９）
前記骨髄異形成症候群が、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、前記他の遺伝子が、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される、態様１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（態様１０）
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（態様１１）
前記骨髄異形成症候群が、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（態様１２）
前記骨髄異形成症候群が、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（態様１３）
前記骨髄異形成症候群が、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（態様１４）
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（態様１５）
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（態様１６）
前記骨髄異形成症候群が、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（態様１７）
前記骨髄異形成症候群が、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（態様１８）
前記骨髄異形成症候群が、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（態様１９）
前記骨髄異形成症候群が、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（態様２０）
前記骨髄異形成症候群が、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（態様２１）
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＴＣＦ３、及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（態様２２）
前記骨髄異形成症候群が、ＳＥＴＢＰ１、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（態様２３）
対象において骨髄異形成症候群を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の下記式：
（化２）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、前記骨髄異形成症候群が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、前記他の遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される、前記方法。
（態様２４）
対象において骨髄異形成症候群を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の下記式：
（化３）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、前記骨髄異形成症候群が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、前記他の遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される、前記方法。
（態様２５）
前記骨髄異形成症候群が、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする、態様２３または２４に記載の方法。
（態様２６）
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（態様２７）
前記骨髄異形成症候群が、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（態様２８）
前記骨髄異形成症候群が、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（態様２９）
前記骨髄異形成症候群が、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（態様３０）
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（態様３１）
前記骨髄異形成症候群が、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜３０のいずれか１項に記載の方法。
（態様３２）
前記骨髄異形成症候群が、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（態様３３）
前記骨髄異形成症候群が、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（態様３４）
前記骨髄異形成症候群が、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（態様３５）
前記骨髄異形成症候群が、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（態様３６）
前記骨髄異形成症候群が、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、態様２３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（態様３７）
前記骨髄異形成症候群が、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、前記第２の遺伝子が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される、態様２３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（態様３８）
前記骨髄異形成症候群が、ＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、態様２３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（態様３９）
前記骨髄異形成症候群が、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、態様２１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（態様４０）
前記骨髄異形成症候群が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、態様２３〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（態様４１）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、態様１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（態様４２）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０である、態様４１に記載の方法。
（態様４３）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、態様４１に記載の方法。
（態様４４）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ、またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである、態様４１に記載の方法。
（態様４５）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑである、態様４１に記載の方法。
（態様４６）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗである、態様４１に記載の方法。
（態様４７）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌである、態様４１に記載の方法。
（態様４８）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋである、態様４１に記載の方法。
（態様４９）
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである、態様４１に記載の方法。
（態様５０）
化合物１が、約２０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与される、態様１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（態様５１）
化合物１が、約５０〜５００ｍｇ／日の用量で投与される、態様１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（態様５２）
前記用量が、約６０ｍｇ／日である、態様５１に記載の方法。
（態様５３）
前記用量が、約１００ｍｇ／日である、態様５１に記載の方法。
（態様５４）
前記用量が、約１５０ｍｇ／日である、態様５１に記載の方法。
（態様５５）
前記用量が、約２００ｍｇ／日である、態様５１に記載の方法。
（態様５６）
前記用量が、約３００ｍｇ／日である、態様５１に記載の方法。
（態様５７）
化合物１が、１日１回投与される、態様１〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（態様５８）
化合物１が、１〜２５サイクルにわたって投与される、態様１〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（態様５９）
化合物１が、２８日サイクルで投与される、態様１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（態様６０）
化合物１が、経口投与される、態様１〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（態様６１）
化合物１が、１日１回、２８日サイクルで、約１００ｍｇ／日の用量で経口投与される、態様６０に記載の方法。
（態様６２）
化合物１が、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシラート塩である、態様１〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（態様６３）
前記骨髄異形成症候群が、過剰芽細胞、サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２を伴う、態様１〜６２のいずれか１項に記載の方法。
（態様６４）
前記骨髄異形成症候群が、未治療である、態様１〜６３のいずれか１項に記載の方法。
（態様６５）
化合物１が、ＭＤＳの第一選択治療として投与される、態様１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（態様６６）
化合物１が、前記骨髄異形成症候群の第二、第三、または第四選択治療として投与される、態様１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（態様６７）
前記骨髄異形成症候群が、急性骨髄性白血病に続いて起こる、態様１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
Claims (67)
- 対象において骨髄異形成症候群を治療するための薬学的組成物であって、下記式：
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を含み、前記骨髄異形成症候群が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、前記第２の遺伝子が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される、前記薬学的組成物。 - 前記骨髄異形成症候群が、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
- 前記第２の遺伝子が、ＡＳＸＬ１である、請求項１または２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記第２の遺伝子が、ＳＲＳＦ２である、請求項１または２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記追加の遺伝子が、ＭＰＬである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記１つ以上の追加の遺伝子が、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、またはＣＢＬである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、前記他の遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、前記他の遺伝子が、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＴＣＦ３、及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＳＥＴＢＰ１、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 対象において骨髄異形成症候群を治療するための薬学的組成物であって、下記式：
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を含み、前記骨髄異形成症候群が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、前記他の遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される、前記薬学的組成物。 - 対象において骨髄異形成症候群を治療するための薬学的組成物であって、下記式：
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を含み、前記骨髄異形成症候群が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、前記他の遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される、前記薬学的組成物。 - 前記骨髄異形成症候群が、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする、請求項２３または２４に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜３１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜３２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜３５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、前記第２の遺伝子が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される、請求項２３〜３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、請求項２３〜３７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、請求項２１〜３７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、請求項２３〜３９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０である、請求項４１に記載の薬学的組成物。
- ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、請求項４１に記載の薬学的組成物。
- ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ、またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである、請求項４１に記載の薬学的組成物。
- ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑである、請求項４１に記載の薬学的組成物。
- ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗである、請求項４１に記載の薬学的組成物。
- ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌである、請求項４１に記載の薬学的組成物。
- ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋである、請求項４１に記載の薬学的組成物。
- ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである、請求項４１に記載の薬学的組成物。
- 化合物１が、約２０〜２０００ｍｇ／日の用量での投与用に指示されている、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 化合物１が、約５０〜５００ｍｇ／日の用量での投与用に指示されている、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記用量が、約６０ｍｇ／日である、請求項５１に記載の薬学的組成物。
- 前記用量が、約１００ｍｇ／日である、請求項５１に記載の薬学的組成物。
- 前記用量が、約１５０ｍｇ／日である、請求項５１に記載の薬学的組成物。
- 前記用量が、約２００ｍｇ／日である、請求項５１に記載の薬学的組成物。
- 前記用量が、約３００ｍｇ／日である、請求項５１に記載の薬学的組成物。
- 化合物１が、１日１回の投与用に指示されている、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 化合物１が、１〜２５サイクルにわたる投与用に指示されている、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 化合物１が、２８日サイクルでの投与用に指示されている、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 化合物１が、経口投与用に指示されている、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 化合物１が、約１００ｍｇ／日の用量での、２８日サイクルでの１日１回経口投与用に指示されている、請求項６０に記載の薬学的組成物。
- 化合物１が、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシラート塩である、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、過剰芽細胞、サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２を伴う、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、未治療である、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 化合物１が、ＭＤＳの第一選択治療としての投与用に指示されている、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 化合物１が、前記骨髄異形成症候群の第二、第三、または第四選択治療としての投与用に指示されている、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記骨髄異形成症候群が、急性骨髄性白血病に続いて起こる、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
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