JP2019527037A - がんのための診断及び治療方法 - Google Patents
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/154—Methylation markers
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Abstract
Description
本出願には、ASCII形式にて電子的に提出され、かつ全体が援用により本明細書に組み込まれる配列表が含まれている。2017年6月7日に作成された該ASCIIコピーは、名称が50474−141WO2_Sequence_Listing_6.7.17_ST25、サイズが201,338バイトである。
本発明は、増殖細胞性疾患(例えば、がん(例えば、ラブドイド腫瘍(例えば、悪性ラブドイド腫瘍、例えば、悪性ラブドイド脳腫瘍または悪性ラブドイド腎臓癌))、卵巣癌、肺癌、胃癌(gastric cancer)、膀胱癌、乳癌、皮膚癌、大腸癌、胃癌(stomach cancer)、リンパ癌、子宮頸癌、腹膜癌、膵臓癌、膠芽腫、肝臓癌、膀胱癌、結腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、及び頭頸部癌))のための診断方法、治療方法、及びその処置のための組成物を提供する。本発明は、H3K27メチル化の阻害剤(例えば、EZH2阻害剤)を含む処置に対する感受性を予測する方法、H3K27メチル化の阻害剤を含む処置の治療有効性を最適化する方法、がんを有する患者のためにH3K27メチル化の阻害剤の投与を伴う治療を選択する方法、及びH3K27メチル化の阻害剤を含む治療によってがんを有する患者を処置する方法において、SMARCA2発現レベルをバイオマーカー(例えば、予測バイオマーカー)として使用することができるという発見に少なくとも部分的に基づく。いくつかの事例では、SMARCA2の減少した発現レベル(例えば、抑制)を使用して、H3K27メチル化の阻害剤を含む処置に対する応答性を予測してもよい。他の場合には、SMARCA2プロモーターにおけるH3K27(例えば、H3K27トリメチル化(H3K27me3))の増加した占有レベルを使用して、H3K27メチル化の阻害剤を含む処置に対する応答性を予測してもよい。SMARCA2発現が低い患者は、SMARCA2発現が高い患者よりもH3K27メチル化の阻害剤への応答が良好であることが予期され得るため、本発明は、SMARCA2の発現レベルまたはメチル化状態を予後バイオマーカーとして使用する方法も提供する。同様に、SMARCA2プロモーターにおけるH3K27(例えば、H3K27me3)の占有レベルが高い患者は、占有レベルが低い患者よりもH3K27メチル化の阻害剤への応答が良好であることが予期され得る。
本明細書に記載される発明の態様及び実施形態が、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。本明細書で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、別途示されない限り、複数の指示物を含む。
当業者に容易に既知であるそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、
その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む(また説明する)。
A.診断方法
本発明は、ヒストン3リジン27(H3K27)メチル化(例えば、H3K27me3)の1つ以上の阻害剤を含む処置の利益を受け得るがん(例えば、ラブドイド腫瘍(例えば、悪性ラブドイド腫瘍、例えば、悪性ラブドイド脳癌、または悪性ラブドイド腎臓癌))、卵巣癌(例えば、卵巣明細胞癌、または卵巣小細胞癌、例えば、卵巣小細胞癌、高カルシウム血症型)、肺癌、胃癌(gastric cancer)、膀胱癌、乳癌、皮膚癌、大腸癌、胃癌(stomach cancer)、リンパ癌、子宮頸癌、腹膜癌、膵臓癌、神経膠芽腫、肝臓癌、膀胱癌、結腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、及び頭頸部癌))を有する患者を特定及び/または監視する方法を提供する。方法は、患者からの試料(例えば、組織試料(例えば、腫瘍組織試料))中の1つ以上のバイオマーカーを検知することを含み、1つ以上のかかるバイオマーカーは、患者が、1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤、例えばH3K27メチル化の阻害剤、例えばEZH2阻害剤、例えばEPZ−6438を含む処置に感受性または応答性があるかどうかを示す。がんを有する患者の処置の治療有効性を最適化する方法であって、処置が1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む方法も提供される。さらに、本明細書では、1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置に対するがんを有する患者の応答性を予測する方法が提供される。また、本明細書では、がんを有する患者に対する療法を選択する方法が提供される。方法のうちいずれかは、患者にH3K27メチル化の阻害剤の治療有効量を患者に投与することをさらに含み得る。加えて、方法のうちいずれかは、追加の治療薬(例えば、第2の治療薬、例えば、第2のH3K27メチル化の阻害剤、または抗がん剤)の有効量を患者に投与することをさらに含み得る。
本発明は、がん(例えば、ラブドイド腫瘍(例えば、悪性ラブドイド腫瘍、(例えば、悪性ラブドイド脳癌、または悪性ラブドイド腎臓癌)、卵巣癌(例えば、卵巣明細胞癌、または卵巣小細胞癌、例えば、卵巣小細胞癌、高カルシウム血症型)、肺癌、胃癌(gastric cancer)、膀胱癌、乳癌、皮膚癌、大腸癌、胃癌(stomach cancer)、リンパ癌、子宮頸癌、腹膜癌、膵臓癌、神経膠芽腫、肝臓癌、膀胱癌、結腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、及び頭頸部癌))を有する患者を治療する方法を提供する。いくつかの事例では、本発明の方法は、H3K27メチル化の阻害剤を患者に投与することを含む。本明細書で記載されるかまたは当該技術分野で既知のH3K27メチル化の阻害剤のうちいずれかが、本発明の方法のうちのいずれかに関連して使用され得る。
患者に治療有効量の1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を投与することを含む、患者における増殖細胞性疾患(例えば、がん(例えば、ラブドイド腫瘍(例えば、悪性ラブドイド腫瘍(例えば、悪性ラブドイド脳癌または悪性ラブドイド腎臓癌))、卵巣癌(例えば、卵巣明細胞癌、または卵巣小細胞癌、例えば、卵巣小細胞癌、高カルシウム血症型)、肺癌、胃癌(gastric cancer)、膀胱癌、乳癌、皮膚癌、大腸癌、胃癌(stomach cancer)、リンパ癌、子宮頸癌、腹膜癌、膵臓癌、神経膠芽腫、肝臓癌、膀胱癌、結腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、及び頭頸部癌))の増悪を治療または遅らせる方法が本明細書で提供される。
H3K27メチル化の阻害剤による処置に応答性または感受性のある患者が特定されると、H3K27メチル化の阻害剤による処置は、単独でまたは他の治療薬との組み合わせで、行われ得る。かかる処置は、例えば、腫瘍サイズの低減、または無増悪生存(PFS)の増加、及び/または全生存(OS)をもたらし得る。さらに、H3K27メチル化の阻害剤と少なくとも1つの追加の治療薬の組み合わせによる処置は、好ましくは相加的な、より好ましくは相乗的な(または、相加的よりも大きな)、治療利益を患者にもたらす。好ましくは、この組み合わせの方法では、H3K27メチル化の阻害剤の少なくとも1つの投与と少なくとも1つの追加の治療薬との間のタイミングは、約1ヶ月未満であり、より好ましくは、約2週間未満である。
H3K27メチル化の阻害剤及び任意の追加の治療薬が、良好な医療的慣行と一貫する様式で、処方され、投薬され、投与され得る。この文脈において考慮する要因としては、治療される特定の障害(例えば、がん)、治療される特定の哺乳動物、個別の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医療従事者に既知の他の要因が挙げられる。H3K27メチル化の阻害剤は、障害(例えば、がん)を防止または治療するために現在使用される1つ以上の薬剤と共に、必須ではないが、任意で処方され、及び/または同時に投与される。
先行する方法のうちいずれかは、1つの治療薬以上の投与を含み得る。いくつかの場合には、本発明は、第1のH3K27メチル化の阻害剤と第2の(例えば、異なる)H3K27メチル化の阻害剤を投与することによって、個体を治療する方法を提供する。他の場合には、本発明は、追加の(例えば、異なる)治療薬(例えば、抗がん剤)と組み合わせて1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を投与することによって個体を治療する方法を提供する。
ある態様では、本発明は、部分的に、H3K27メチル化の阻害剤(例えば、H3K27me3阻害剤、例えば、EZH2阻害剤)を含む組み合わせは、がんに罹患している患者の治療に有用であるという発見に基づき、がんは、参照レベルと比べて減少したSMARCA2の発現及び/または増加したSMARCA2プロモーターでのH3K27(例えば、H3K27me3)の占有に関連付けられる。
疾患または障害(例えば、増殖細胞性疾患(例えば、がん((例えば、ラブドイド腫瘍(例えば、悪性ラブドイド腫瘍、例えば、悪性ラブドイド脳癌、または悪性ラブドイド腎臓癌)、卵巣癌(例えば、卵巣明細胞癌、または卵巣小細胞癌、例えば、卵巣小細胞癌、高カルシウム血症型)、肺癌、胃癌(gastric cancer)、膀胱癌、乳癌、皮膚癌、大腸癌、胃癌(stomach cancer)、リンパ癌、子宮頸癌、腹膜癌、膵臓癌、神経膠芽腫、肝臓癌、膀胱癌、結腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、及び頭頸部癌)))を有する個体または患者からの試料中のバイオマーカー(例えば、SMARCA2抑制)の存在を判定する1つ以上の試薬(例えば、ポリペプチドまたはポリヌクレオチド)を含む診断キットが、本明細書で提供される。いくつかの事例では、試料中のバイオマーカーの減少した発現レベルは、H3K27メチル化の阻害剤による処置から利益を受けるより高い可能性を有する患者を特定する。いくつかの事例では、参照レベルと比較して、H3K27メチル化の阻害剤で個体が治療される場合、試料中のバイオマーカーの減少した存在は、有効性のより高い可能性を示す。任意で、キットは、さらに、H3K27メチル化の阻害剤による処置から利益を受けるより高い可能性を有する患者を特定するキットの使用のための指示を含み得る。別の事例では、キットは、さらに、個体が参照発現レベルと比べて試料中のバイオマーカーの減少したレベルを発現する場合、疾患または障害(例えば、がん)を治療する医薬品(例えば、H3K27メチル化の阻害剤、例えば、EZH2阻害剤、例えば、EZP−6438を含む医薬品)を選択するキットの使用のための指示を含み得る。
細胞株及び培養
全ての細胞を、5%のCO2下で37℃で10%のウシ胎児血清(FBS)及びGlutaMAXで充填されたRPMI1640中で維持した。安定なCas9発現株を、レンチウイルス発現Cas9(pLenti6.3)を用いた感染によって生成し、その後、ブラストサイジンを用いて選択した。EZH2ノックアウト細胞株の生成のために、EZH2(配列:gEZH2−#4、AAGACCCCACCAAAACGTCCAGG(配列番号25)、gEZH2−#5、TGGGGTCTTTATCCGCTCAGCGG(配列番号26)を標的とする)及び対照(gLuc−#1、gLuc−#2)を標的とするガイドRNAをpLKO.1ベクターにクローン化した。レンチウイルスパッケージング293T細胞を、1:2.3:0.2モル比DNAミックスの5ugのpLKO.1−プロgRNAプラスミド、デルタ8.9、及びVSVGを用いて遺伝子導入の48時間前にプレーティングした。遺伝子導入を、リポフェクタミン2000(2μl/μgのDNA、Thermo Fisher)を用いて行った。ウイルスを、遺伝子導入の72時間後に回収した。標的細胞を、293T細胞から収集された培地の1/10希釈で感染させた。遺伝子導入後の72時間後にピューロマイシンの毒性濃度を有する感染した標的細胞を選択した。
1,800〜5,000の細胞を、倍加時間に従って、各6ウェルプレート中にプレーティングした。プレーティングの24時間後、培地を除去し、異なる濃度でEPZ−6438を含有する培地と代置した。EPZ−6438を有する新鮮な培地を、対照細胞が培養を止めるコンフルエンスに到達するまで、3〜4日ごとに代置した。EZH2ノックアウトの効果を評価する研究のために、ピューロマイシン選択の7日後に細胞をプレーティングした。培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、室温で20分間、0.5%のクリスタルバイオレットで染色した。染色を除去し、細胞単層を水で洗浄し、プレートを洗浄して撮影した。
アポトーシスを、lncucyte Caspase−3/7アポトーシス解析(Essen Biosciences、分類番号4440)を使用してまたはCaspase−Glo3/7解析(Promega、G8090)を使用する静的時点査定によって、(単一の)生存細胞画像分析によって監視した。lncucyteベース解析(図4B)のために、300〜600の細胞(倍加時間に基づく)を96ウェルプレートにプレーティングし、24時間で、培地を、示された濃度のEPZ−6438含有培地とCaspase3/7試薬(Essen Bioscience)で代置した。EPZ−6438とCaspase3/7試薬を含有する新鮮な培地を、3〜4日ごとに代置した。位相差及び蛍光画像を3時間ごとに収集し、蛍光対象物の数を数え、lncucyteプロトコルにより分析した。データを、示される時点でのDMSO対照に標準化されたCaspase3/7蛍光数として提示する。Caspase−Glo(図18C、19G)によるアポトーシスの判定のため、TOV112D細胞を96ウェルプレート中の1ウェルあたり500細胞でプレーティングし、示された濃度のEPZ−6438で6日間処理した。製造者の指示に従ってCaspase3/7活性を測定し、示される場合、結果をDMSO対照ウェル中のシグナルに標準化した。セネッセンス誘導の評価のために、細胞を、製造者の指示に従ってSenescence Cells Histochemical Staining Kit(Sigma)を使用して、β−ガラクトシダーゼ活性に関して染色した。
タンパク質の相対的細胞内分布を判定するために、3×106細胞を、10mMのHEPES、[pH7.9]、10mMのKCI、1.5mMのMgCl2、0.34Mのスクロース、10%のグリセロール、1mMのDTT、及びプロテアーゼホスファターゼ阻害剤を含有する200μlの緩衝液A中で再懸濁した。10%原液からのトリトンX−100を、最終濃度の0.1%まで添加し、すぐに混合した。溶解物を氷上で5分間培養し、その後、1300gで4分間4℃で回転した。細胞画分を含有する上清を注意深く除去し、核ペレットを、トリトンX−100なしの緩衝液Aで一度洗浄し、その後、1300gで4分間4℃で遠心沈殿した。ペレットを緩衝液B(3mMのEDTA、0.2mMのEGTA、1mMのDTT、プロテアーゼホスファターゼ阻害剤)中で再懸濁し、氷上で30分間培養した後、700gで4分間4℃で遠心分離した。可溶性核タンパク質を含有する上清を除去し、クロマチンペレットを200μlの緩衝液Bでさらに洗浄し、1700gで4分間4℃で遠心分離した。ペレットを、緩衝液C(50mMのTris−HCI、[pH7.4]、0.5MのNaCl、1%のトリトンX−100、及び0.1%のSDS)中で再懸濁し、20秒オン及び30秒オフの30ラウンドで超音波処理した後、SDS−PAGE及びウエスタンブロッティングによって分析した。
EPZ−6438の効果を評価する研究のために、細胞を、6日間、様々な用量のEPZ−6438で処理した。3日目に、EPZ−6438を含有する新鮮な培地を導入した。細胞ペレットを、1MのNaClを含有するRIPA緩衝液中で溶解し、3分間スピード10で(NextAdvance、Bullet Blender(登録商標)24)均質化した。12μgまたは18μgのタンパク質を、4〜12%のbis−Trisまたは3〜8%のTris−アセテートゲル中で溶解し、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)膜に移入した。膜を、下の表1に示される一次抗体と共に一晩培養した。IRDYE(登録商標)二次抗体を、Odyssey Imager(LI−COR)による検出のために使用した。
免疫共沈降のために、8×106細胞の核ペレットを、100μlの核溶解緩衝液(50mMのHepes(pH7.8)、3mMのMgCl2、25%のグリセロール、0.5%のNonidet P−40、0.42MのNaCl、300mMのNaCl、1mMのDTT、0.1mMのPMSF、DNaseの5U/μI、Benzonaseの5U/μI、ならびにプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤)中に溶解した。懸濁液を、37℃で10分間培養し、ヌクレアーゼ反応を、2μlの0.5MのEDTAを用いて停止した。核画分を、10分間の遠心分離(14000g)後に収集した。溶解物を、30μLのOynabeads Protein G(Life Technologies)を用いて、穏やかな回転と共に60分間4℃で前もって明瞭にした。溶解物の画分(10%)を、投入対照として取得した。残っている溶解物を、5μgの一次抗SMARCC1 lgGで一晩培養した後、50μLのOynabeads Protein Gを添加し、穏やかな回転と共に追加の2時間4℃で培養した。免疫沈降を、低塩免疫共沈降洗浄緩衝液(20mMのTris・HCI、pH8.0、150mMのNaCl、1.5mMのMgCl2、0.5%のNonidet P−40、0.2mMのEDTA)を用いて2回洗浄した後、DTT(Bio−Rad)を含有する30μLのNuPAGE LDS試料緩衝液を添加し、95℃で5分間熱した。上清を、示されるタンパク質のために免疫ブロットした。
SMARCA2、CTSB、または対照を標的とする個別のshRNAを、DSIRアルゴリズムを使用して設計し、Watanabe et al.、RNA Biol.13(1):25−33(2016)に記載のmiR−3Gヘアピン発現文脈を使用して修飾pLKOレンチウイルスベクターにクローン化した。以下のshRNA配列を使用した:shNTC(5’−AACCACGTGAGGCATCCAGGC−3’、配列番号29)、shSMARCA2(5’−TCGTCGAGCAATCATTTGGTT−3’、配列番号30)、shCTSB−1(5’−TTCGATTCCACAGTGATCCTG−3’、配列番号31)、shCTSB−2(5’−TTGTAGGTCGGGCTGTAGCCA−3’、配列番号32)、及びshCTSB−3(5’−TAGTTGACCAGCTCATCCGAC−3’、配列番号33)。
全RNAを、製造者のプロトコルに従ってQiagen RNeasy Plus Miniキットを使用して抽出した。RNAの量と品質を判定するために試料の品質管理を行い、その後、RNA−seqによって加工した。NanoDrop8000(Thermo Scientific)を使用して、RNA試料の濃度を判定し、Fragment Analyzer(Advanced Analytical Technologies)によって、RNAの完全性を判定した。全RNAの0.5μgを、TruSeq RNA Sample Preparation Kit v2(lllumina)を使用して、ライブラリ作製のための投入試料として使用した。ライブラリのサイズを、2200 TapeStation and High Sensitivity D1K screen tape(Agilent Technologies)を使用して裏付け、それらの濃度を、Library quantification kit(KAPA)を使用するqPCRベース法によって判定した。ライブラリを、マルチプレックス化し、lllumina HiSeq2500(lllumina)上に配列して、30Mのシングルエンド50ベースペア読み取りデータを生成した。
以下の分析について、複数の試料で発現レベルが確実に見込まれた遺伝子のみを考慮した(少なくとも4つの試料中で観察された15以上の整列された読み取りデータ)。Law et al.,Genome Biol.15(2):R29(2014)で記載されるように、遺伝子発現見込みを、voom/limma分析フレームワーク(バージョン3.28.17)を使用して生成し、観察されたライブラリサイズをcalcNormFactors()関数で調整した。
は、処置条件j及び実験用複写物kにおけるshRNA構築物iを発現する遺伝子の観察された発現レベルを表す。
は、妨害を表し、
は、発現されるshRNA(shSMARCA2または非標的対照)を補足する固定された効果であり、
は、EPZ−6438の効果を補足する固定された効果であり、
は、細胞中の薬物の効果を補足する相互効果であり、shRNAヘアピンが、特にSMARCA2を標的とし、εは、変数σ2で通常は分配されると考えられる残留エラーを表す。shRNAノックダウンの効果を判定するために、以下の仮説を比較した。
細胞を、5μMのEPZ−6438を6日または10日間で処理した。5μMのEPZ−6438を含有する新鮮な培地を、3〜4日ごとに代置した。細胞を6日目または10日目に回収した。RNAを、RNeasy Plus miniキット(QIAGEN)によって調製した。遺伝子発現レベルを、SMARCA2プローブ(Hs01030846_m1)及びTaqman One−Step RT−PCR Master Mix Reagentsキット(ThermoFisher Scientific)によって検知した。7900HT SDS(ThermoFisher Scientific)を使用して、分析を行った。発現レベルを、ハウスキーピング遺伝子、GAPDH(2−ΔCt)によって提示する。
細胞を、1%のホルムアルデヒドで10分間室温で固定した。クロマチンを、600mMのNaClを含有する標準溶解緩衝液の添加によって単離した。DNAを、超音波処理によって300〜500bpサイズ断片に剪断した。クロマチンを、0.4μgのH2Av抗体(Active motif 39715)及び750ngの超音波処理されたショウジョウバエクロマチンの存在下で抗H3K27me3抗体(Millipore07−449)で免疫沈降した。Illumina配列ライブラリを、ChIP及び入力DNAから調整した。結果として得られるDNAライブラリを定量化し、IlluminaのHiSeq2500を使用して、150bpペアエンド読み取りデータとして配列した。断片は、約500bpの平均の長さを有した。
各試料について、10×106細胞を回収し、1×PBSで洗浄した。細胞を固定し、truChIP Chromatin Shearing Reagent Kit(Covaris)によって提供される指示に従って剪断した。細胞を5分間1%のホルムアルデヒドで固定し、その後、5分間クエンチ緩衝液でクエンチした。その後、細胞を冷たい2×PBSで洗浄した。核を、20分間Covaris AFA Focused超音波処理器を使用して、単離し、剪断した。IPを、500μgの剪断されたクロマチン及び10μgの抗H3K27me3(Active Motif cat#39155)または抗Rabbit IgGで行った。IPのため、Magna ChIPキット(Millipore)を使用した。各IPについて、Dynabeadsタンパク質A及びG(50/50ミックス)の50μlの混合物を一次抗体で3時間培養した。500μgの剪断されたクロマチンにビーズを添加した。ビーズ及び抗体を4℃で一晩培養した。ビーズをその後、以下の洗浄緩衝液で洗浄した:低塩、高塩、LiCl洗浄緩衝液、及びTE緩衝液。DNAを、プロテアーゼKを有するChIP溶出緩衝液中のビーズから、64℃で一晩攪拌することで抽出した。DNAをその後、QIAquick PCR Purification Kit(Qiagen)を使用して精製した。DNAを、30μlの水で溶出した。1.0μlの溶出したDNAを、各SYBR緑色PCR反応に使用した。SMARCA2を、以下のプライマーを使用して、増幅した:順方向、GTAGGCAGGCCTTTAGGCAA(配列番号27)、逆、GCCGGACATCCCGAACTTTA(配列番号28)。H3K27me3を欠く領域を増幅する陰性制御プライマーを、Active Motif(カタログ番号:71001、71002)から購入した。以下のPCR状態を実行した:50℃で2分間、95℃で10分間、40サイクルの95℃で15秒間、及び57℃で1分間。
24ウェルプレートのウェルを、70μlのMatrigel Matrix(Corning)で覆い、室温での凝結を可能にした。細胞(n=5,000)を、400μlのRPMI+2%のMatrigelマトリックスを含有する10%のFBS中で基底マトリックスの上部でプレーティングした。細胞を、400μlの培地中でそれぞれの化合物で処置し、古い培地を補充した。実験の開始から10日後、Zeiss Axio Observer A1顕微鏡上でコロニーを画像化した。
TOV−21G及びNCI−H522細胞(American Type Culture Collection、Manassas、VA)を生体外で培養し、HBSS:Matrigel(BD Biosciences、Franklin Lakes、NJ)(1:1、v:v)中でメスのマウスへの皮下接種のため回収した。TOV−21G細胞を、Fox Chase SCIO(登録商標)Beigeマウス(Charles River Laboratories、San Diego、CA)に接種した。NCI− H522細胞を、BALB/c Nudeマウス(Vital River Laboratories、Beijing、China)に接種した。確立した腫瘍を有するマウスを、EPZ−6438の増大する用量を受け取る等しいサイズの腫瘍の群(n=5、最小)に分離した。EPZ−6438を、0.2mlの容量で、標的用量に必要とされる濃度で、0.5%のカルボキシメチルセルロースナトリウム及び0.1%のtween−8O中で週に1度処方した。全ての処方を4℃で貯蔵し、室温にし、ボルテックスによって混合し、その後、1日目から研究の終了まで、一日二回の経管栄養によって口腔投与をした。垂直の長さ及び幅ノギス測定から、以下の式を使用して腫瘍体積を計算した。
腫瘍体積(mm3)=0.5×(長さ×幅2)
薬力学的分析のために血漿及び腫瘍試料を、最後の用量の3時間後、7日目に腫瘍を有するマウスから収集した。腫瘍組織を1MのNaClを含有するRIPA緩衝液中で溶解し、3分間スピード10で均質化し(NEXTADVANCE、BULLET BLENDER(登録商標)24)、その後ウエスタンブロッティングした。
EZH2標的ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、EPZ−6438を、H3K27メチル化の阻害剤として使用し、異なる腫瘍型:卵巣癌細胞(TOV−112D及びCOV434)、胃癌細胞(SNU−484)、肺癌細胞(NCI−H1703、NCI−H522、NCI−H661、H1299、A549、NCI−H1568、及びHCC−15)、ならびに膀胱癌細胞(UM−UC−3)から誘導される11のSMARCA4変異型がん細胞株のパネルにわたるコロニー形成上でH3K27me3阻害の効果を試験した。コロニー形成における用量依存的阻害を、これらのSMARCA4変異型細胞のサブセットにおいて観察し、これは組織の派生物から独立していた(図1A及び1C)。加えて、EPZ−6438処置上の成長阻害の程度は、SMARCB1/SNF5(G401)、またはARID1A(A2780)(図1B)における突然変異によって特徴付けられるモデルにおいて観察されるものと同様だった。SWI/SNF野生型モデルのパネル(n=8)において活性は観察されなかった。
EPZ−6438の効果がEZH2阻害に特異であったかどうかを判定するために、2つの追加のEZH2メチルトランスフェラーゼ阻害剤、GSK−126、及びCPI−169をコロニー形成の効果について試験した。用量依存的な様式で、EPZ−6438に感受性のあるSMARCA4変異型細胞中の阻害されたコロニー形成が、EPZ−6438、GSK−126、及びCPI−169で観察されたが、EPZ−6438に抵抗性があるSMARCA4変異型細胞に効果を有さなかった(図2A〜2C)。加えて、CRISPRによるEZH2の遺伝子欠損は、EPZ−6438(TOV−112D)に感受性があるSMARCA4変異型細胞においてコロニー形成の阻害をもたらすが、EPZ−6438抵抗性、SMARCA4変異型細胞においてコロニー形成に効果を有さなかった(H1299及びA549、図3A及び3B)。まとめると、これらのデータはSMARCA4変異型細胞中のコロニー形成へのEPZ−6438の効果が正確であり、EZH2に依存することを示す。
EPZ−6438感受性の根底にある違いを明らかにするために、遺伝子発現プロファイリングを、11のSMARCA4特異型モデルにわたって行った。最も異なって発現する遺伝子の目的変数ありの分析は、EPZ−6438感受性モデルがより大きな数の共通に抑制された遺伝子を呈することを明らかにした(図7)。アップレギュレートした遺伝子の間で、パラログSWI/SNFヘリカーゼ、SMARCA2の発現レベルを、EZH2阻害に感受性がある全SMARCA4変異型モデルにおいて低減した。これらの結果を裏付けるため、いくつかのコアSWI/SNF複合体メンバーのタンパク質発現レベルを、SMARCA4変異型がん細胞株のパネルの間でウエスタンブロットによって試験した。大半のSWI/SNF成分が、EPZ−6438感受性及びEPZ−6438抵抗性細胞株の間で同程度に発現した一方で、SMARCA2抑制とEPZ−6438感受性との著しい関連を観察した(図8)。このSMARCA2の抑制は、定量的RT−PCRによるSMARCA2 mRNA転写のレベルで加えて観察された(図9)。関連するゲノムデータの分析は、細胞のこのサブセットにおけるSMARCA2の喪失に関連付けられるSMARCA2におけるコピー数の喪失または突然変異を明らかにしなかった。加えて、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、5−アザ−2’−デオキシシチジン(5−アザ)、による処置は、SMARCA2 mRNAレベルに影響せず、DNAメチル化がSMARCA2の抑制の原因でないことを示した。SMARCA2がEZH2阻害性抑制下にあり得るかどうかを判定するために、細胞をEPZ−6438で処置し、その後、定量的RT−PCRによってSMARCA2 mRNAレベルを試験した。EZH2の阻害は、EPZ−6438感受性細胞株におけるSMARCA2転写及びタンパク質の強力な誘導をもたらしたが、EPZ−6438抵抗性細胞株ではもたらさなかった(図9)。SMARCA2がEZH2によって直接抑制されたかどうかを判定するために、H3K27me3 ChIP−seqは、EPZ−6438感受性モデル(TOV−112D)及びEPZ−6438抵抗性(H1299)モデルにおいて実行された。ChIP−seq分析は、SMARCA2プロモーターがEPZ−6438感受性TOV−112D細胞におけるH3K27me3によって結合されたが、EPZ−6438抵抗性H1299細胞において結合されないということを明らかにした(図10A及び10B)。H3K27me3占有を、PCRを介してSMARCA2プロモーター内の3つの標的部位におけるSMARCA4変異型細胞株の全パネルにわたってChIP−PCRによって裏付けた(図11)。EPZ−6438処置は、TOV−112D細胞においてSMARCA2遺伝子プロモーターを有するH3K27me3に関連する著しい減少をもたらす(図12及び13)。まとめると、これらのデータはEZH2がSMARCA2の直接の抑制を媒介したことを示す。
この細胞文脈において、SMARCA2がSMARCA4の転写効果を補償できるかどうかを取り扱うために、TOV−112D細胞を、ドキシサイクリン(dox)誘導性SMARCA2またはSMARCA4構築物のどちらかを発現するように操作した。これらの細胞のドキシサイクリン処置は、SMARCA2またはSMARCA4タンパク質の誘導をもたらし、不溶性核画分に局在化し、コアSWI/SNF 複合体タンパク質、SMARCC1と再び関連した(図15A及び15B)。SMARCA2及びSMARCA4のdox誘導性発現後の遺伝子発現変化の分析は、遺伝子中の統計的に著しい重複はこれらのヘリカーゼ(図16A、P<2e−16、Fisher’s Exact Test)によって制限されることを明らかにした。SMARCA2及びSMARCA4の誘導は、SMARCA2とSMARCA4との間で共有される70%超の最も強力に誘導された遺伝子を有する遺伝子発現のアップレギュレーションをもたらした(log2倍数変化≧2)。これらの遺伝子は、EZH2阻害剤処置の際に抑制解除された遺伝子と大きく重複した(図16B、P<2e−16、Fisher’s Exact Test)。
EZH2阻害の際のSMARCA2の抑制解除が、感受性モデルにおけるEPZ−6438の表現型効果を媒介するために必要だったかどうかを判定するために、SMARCA2を標的とするshRNAを、SMARCA2の誘導を特に防ぐ細胞中に発現した。図17A〜17Fに示されるように、非標的対照(shNTC)ではなくshBRMが、COV434細胞、SNU−484細胞、及びG401細胞中のSMARCA2(BRM)の用量依存的誘導を抑止したが、H3K27メチル化を阻害するEPZ−6438の能力に対する効果を持たなかった。重要なことに、SMARCA2 shRNAは、コロニー形成を阻害するEPZ−6438の能力に影響しなかった。SMARCA4変異型細胞株、NCI−H661において、同様の結果を得て、SMARCA2の抑制のみが、EZH2阻害の際の成長の欠陥に一般的に必要ではないことを提示した。しかしながら、EZH2阻害に応じるアポトーシスを経験するSMARCA4変異型モデル、TOV−112Dにおいて、shBRMの発現は、コロニー形成の用量依存的誘導(図18A及び18B)、ならびにこれらの細胞においてアポトーシスの用量依存的誘導(図18C)を妨げた。TOV−112D細胞は、EPZ−6438へのアポトーシス応答を呈した、唯一の試験されたモデルを表し、SMARCA2の抑制解除は、EZH2阻害に対するこの特異な表現型応答に必要であり得ることを提示した。この発見は、CRISPR媒介性ゲノム編集によってSMARCA2遺伝子を除去するように操作されたTOV−112D細胞において裏付けられた(図19A及び19B)。SMARCA2のEPZ−6438媒介性抑制解除がアポトーシスに寄与する機序(複数可)を明らかにするために、SMARCA2 KOクローン中に並んで、shBRM発現の存在下または不在下でEZH2阻害によって調節される遺伝子発現の変更を評価した。EZH2阻害は、制御遺伝子における遺伝子発現の強力なアップレギュレーションをもたらしたが、SMARCA2の阻害を妨害することが、包括的に、EPZ−6438−調整遺伝子の全体の数または大きさにほとんど影響をもたなかった(図19C及び19D)。カテプシンB(CTSB)を含む、shSMARCA2及びSMARCA2遺伝子的除去によって特に影響された少数の遺伝子を特定した。EZH2阻害の際に対照細胞においてCTSB転写及びタンパク質を強力にアップレギュレートし、SMARCA2を標的にすることによってこのアップレギュレーションを妨害した(図19E及び19F)。CTSBがTOV−112D細胞中のEZH2阻害に応答してアポトーシスに寄与できるかどうかを判定するために、CTSBを標的にする3つの別個のshRNAを発現した。shCTSBの発現は、EPZ−6438に応答してカスパーゼ3/7の活性を著しく抑制した(図19G)。SMARCA2の阻害を直接妨害するのとは反対に、CTSB阻害を妨害することはカスパーゼ3/7活性を完全に抑止せず、CTSBがEZH2阻害に応答してアポトーシスに寄与し得るが、アポトーシスの媒介に完全に十分ではない場合があることを提示した。
SMARCA4変異型がん細胞株における観察と同様に、コロニー形成における阻害を、2つのSMARCB1変異型悪性ラブドイド腫瘍株と並んで、ARID1A変異型がん細胞株のサブセットにおいて観察した(図20及び21)。EZH2の遺伝子的除去が、EPZ−6438感受性モデル、TOV−21Gにおいて、クローン原性増殖を阻害したため、成長阻害は、EZH2に依存していた。EZH2の遺伝子的除去は、EPZ−6438抵抗性ARID1A変異型モデル、OVISEにおいて、または任意のSWI/SNF複合体メンバーにおける既知の突然変異を有さない対照モデルにおいて、コロニー形成に影響がなかった(図22)。EZH2阻害への異なる感受性を、別のEZH2阻害剤(CPl−169、図23)を使用して、かつ3D培養でARID1A変異型細胞を増殖することによりMatrigel(図24)を使用して、追加で模写した。TOV−21G腫瘍異種移植片を有するSCIDマウスの治療は、450mg/kg BIDの用量で腫瘍成長阻害をもたらしたため、観察されたインビトロ活性は、さらにインビボ有効性に翻訳した(図25及び26)。構成的SMARCA2転写レベルの分析は、EPZ−6438に感受性があるSMARCB1変異型及びARID1A変異型がん細胞株においてSMARCA2を抑制したことを明らかにした(図27A及び27B)。SWI/SNF複合体遺伝子の野生型である細胞株のパネルにおいて、コロニー形成またはSMARCA2の抑制に対するEPZ−6438の影響を観察しなかった。EPZ−6438を有するが、5−アザ−2’−デオキシシチジンを有しないSMARCB1変異型MRT株G401の処置は、SMARCA2レベルにおける誘導をもたらした(図28A及び28B)。ARID1A変異型細胞株の文脈において、EPZ−6438は、EPZ−6438感受性A2780細胞において、SMARCA2の誘導をもたらしたが、EPZ−6438抵抗性HEC1AまたはSK−OV−3細胞においてはもたらさない(図29)。これらのデータは、SMARCA2のEZH2媒介性抑制が、また、SMARCB1及びARID1A変異型がんの文脈において、EZH2阻害への感受性の予想であることを示す。
前述の発明がいくつかの詳細において、理解の明瞭化の目的で例示と実施例によって記述されてきたが、記述と実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に引用される全特許の開示及び科学文献は、参照によってその全体において明白に組み込まれる。
Claims (93)
- ヒストン3リジン27(H3K27)メチル化の1つ以上の阻害剤を含む処置の利益を受け得るがんを有する患者を特定する方法であって、前記患者から得られた試料中のSMARCA2の発現レベルを決定することを含み、参照発現レベルと比較して減少した前記試料中のSMARCA2の発現レベルにより、前記患者が前記1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置から利益を受け得る患者として特定される、前記方法。
- がんを有する患者の処置の治療有効性を最適化する方法であって、前記患者から得られた試料中のSMARCA2の発現レベルを決定することを含み、参照発現レベルと比較して減少した前記試料中のSMARCA2の発現レベルにより、前記患者が1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置から利益を受ける増加した可能性を有することが示される、前記方法。
- 1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置に対するがんを有する患者の応答性を予測する方法であって、前記患者から得られた試料中のSMARCA2の発現レベルを決定することを含み、参照発現レベルと比較して減少した前記試料中のSMARCA2の発現レベルにより、前記患者が1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置から利益を受ける増加した可能性を有することが示される、前記方法。
- がんを有する患者のために処置を選択する方法であって、前記患者から得られた試料中のSMARCA2の発現レベルを決定することを含み、参照発現レベルと比較して減少した前記試料中のSMARCA2の発現レベルにより、前記患者が1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置から利益を受ける増加した可能性を有することが示される、前記方法。
- 前記患者から得られた試料中のSMARCA2の発現レベルが、前記参照レベルと比べて少なくとも約10%減少する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から得られた試料中のSMARCA2の発現レベルが、前記参照レベルと比べて少なくとも約25%減少する、請求項5に記載の方法。
- 前記患者から得られた試料中のSMARCA2の発現レベルが、前記参照レベルと比べて少なくとも約50%減少する、請求項6に記載の方法。
- 前記患者から得られた試料中のSMARCA2の発現レベルが、前記参照レベルと比べて少なくとも約75%減少する、請求項7に記載の方法。
- 前記患者から得られた試料中のSMARCA2の発現レベルが、前記参照レベルと比べて少なくとも約90%減少する、請求項8に記載の方法。
- 前記SMARCA2の発現レベルが、発現レベルの中央値である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SMARCA2の発現レベルが、発現レベルの平均値である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記参照発現レベルが、(i)前の時点で前記患者から得られた試料中の前記SMARCA2の発現レベル、(ii)参照集団内の前記SMARCA2の発現レベル、(iii)SMARCA2について事前に割り当てられた発現レベルからなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SMARCA2の参照発現レベルが、発現レベルの中央値である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SMARCA2の参照発現レベルが、発現レベルの平均値である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記発現レベルがmRNA発現レベルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記mRNA発現レベルが、RNA−Seq、PCR、qPCR、RT−PCR、インサイツハイブリダイゼーション、遺伝子発現プロファイリング、遺伝子発現の逐次分析、またはマイクロアレイ分析によって決定される、請求項15に記載の方法。
- 前記mRNA発現レベルがqPCRによって決定される、請求項16に記載の方法。
- 前記mRNA発現レベルがRNA−Seqによって決定される、請求項16に記載の方法。
- 前記発現レベルがタンパク質発現レベルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質発現レベルが、免疫組織化学(IHC)、免疫蛍光、質量分析、フローサイトメトリー、及びウエスタンブロットからなる群から選択される方法を使用して決定される、請求項19に記載の方法。
- 前記タンパク質発現レベルがIHCによって決定される、請求項20に記載の方法。
- 前記患者から得られた試料中の前記SMARCA2の発現レベルが、前記参照レベルと比べて減少し、前記方法が、治療有効量のH3K27メチル化の1つ以上の阻害剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を投与することが、前記SMARCA2の発現レベルを決定した後である、請求項22に記載の方法。
- 前記1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を投与することが、前記SMARCA2の発現レベルを決定する前である、請求項22に記載の方法。
- がんを有する患者を処置する方法であって、治療有効量の1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を前記患者に投与することを含み、前記患者から得られた試料中の前記SMARCA2の発現レベルが、参照発現レベルと比較して減少したことが決定されている、前記方法。
- 前記患者から得られた試料中のSMARCA2プロモーターにおけるH3K27の占有レベルを決定することをさらに含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置から利益を受け得るがんを有する患者を特定する方法であって、前記患者から得られた試料中のSMARCA2プロモーターにおけるH3K27の占有レベルを決定することを含み、参照占有レベルと比較して増加した前記SMARCA2プロモーターにおけるH3K27の占有レベルにより、前記患者が前記1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置から利益を受け得る患者として特定される、前記方法。
- がんを有する患者の処置の治療有効性を最適化する方法であって、前記患者から得られた試料中のSMARCA2プロモーターにおけるH3K27の占有レベルを決定することを含み、参照占有レベルと比較して増加した前記SMARCA2プロモーターにおけるH3K27の占有レベルにより、前記患者が1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置から利益を受ける増加した可能性を有することが示される、前記方法。
- 1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置に対するがんを有する患者の応答性を予測する方法であって、前記患者から得られた試料中のSMARCA2プロモーターにおけるH3K27の占有レベルを決定することを含み、参照占有レベルと比較して増加した前記SMARCA2プロモーターにおけるH3K27の占有レベルにより、前記患者が前記1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置から利益を受ける増加した可能性を有することが示される、前記方法。
- がんを有する患者のために処置を選択する方法であって、前記患者から得られた試料中のSMARCA2プロモーターにおけるH3K27の占有レベルを決定することを含み、参照占有レベルと比較して増加した前記SMARCA2プロモーターにおけるH3K27の占有レベルにより、前記患者が1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置から利益を受ける増加した可能性を有することが示される、前記方法。
- 前記患者から得られた試料中のH3K27の占有レベルが、前記参照占有レベルと比べて少なくとも約10%増加する、請求項26〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から得られた試料中のH3K27の占有レベルが、前記参照占有レベルと比べて少なくとも約50%増加する、請求項31に記載の方法。
- 前記患者から得られた試料中のH3K27の占有レベルが、前記参照占有レベルと比べて少なくとも約100%増加する、請求項32に記載の方法。
- 前記患者から得られた試料中のH3K27の占有レベルが、前記参照占有レベルと比べて少なくとも約500%増加する、請求項33に記載の方法。
- 前記患者から得られた試料中のH3K27の占有レベルが、前記参照占有レベルと比べて少なくとも約1,000%増加する、請求項34に記載の方法。
- 前記SMARCA2プロモーターにおける前記H3K27の占有レベルが、発現レベルの中央値である、請求項26〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SMARCA2プロモーターにおける前記H3K27の占有レベルが、発現レベルの平均値である、請求項26〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記参照占有レベルが、(i)前の時点で前記患者から得られた試料中のSMARCA2プロモーターにおけるH3K27の占有レベル、(ii)参照集団内のSMARCA2プロモーターにおけるH3K27の占有レベル、または(iii)事前に割り当てられたSMARCA2プロモーターにおけるH3K27の占有レベルからなる群から選択される、請求項26〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SMARCA2プロモーターにおける前記参照H3K27の占有レベルが、発現レベルの中央値である、請求項26〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SMARCA2プロモーターにおける前記参照H3K27の占有レベルが、発現レベルの平均値である、請求項26〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SMARCA2プロモーターにおける前記参照H3K27の占有レベルが、ChIP−seqまたはChIP−PCRによって決定される、請求項26〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SMARCA2プロモーターにおける前記H3K27の占有レベルが、前記参照占有レベルと比べて増加し、前記方法が、治療有効量の1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項26〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を投与することが、前記SMARCA2プロモーターにおける前記H3K27の占有レベルを決定した後である、請求項42に記載の方法。
- 前記1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を投与することが、前記SMARCA2プロモーターにおける前記H3K27の占有レベルを決定する前である、請求項42に記載の方法。
- がんを有する患者を処置する方法であって、治療有効量の1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を前記患者に投与することを含み、前記患者から得られた試料中の前記SMARCA2プロモーターにおける前記H3K27の占有レベルが、参照占有レベルと比較して増加したことが決定されている、前記方法。
- 前記患者から得られた試料中のSMARCA2の発現レベルを決定することをさらに含む、請求項27〜45のいずれか1項に記載の方法。
- ヌクレオソーム再構成タンパク質をコードする1つ以上の遺伝子における突然変異を特定することをさらに含む、請求項1〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヌクレオソーム再構成タンパク質が、SWI/SNFファミリータンパク質である、請求項47に記載の方法。
- 前記SWI/SNFファミリータンパク質が、BRG1、SNF5(INI1)、SWI/SNF複合体155kDaサブユニット、SWI/SNF複合体170kDaサブユニット、BAF、zipzapタンパク質、またはBAF180である、請求項48に記載の方法。
- 前記SWI/SNFファミリータンパク質をコードする1つ以上の遺伝子が、SMARCA4、SMARCB1、SMARCC1、SMARCC2、ARID1A、ARID2、及びPBRM1からなる群から選択される、請求項48または49に記載の方法。
- 前記患者から得られた前記試料が、細胞試料、組織試料、全血試料、血漿試料、または血清試料である、請求項1〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞試料が腫瘍細胞試料である、請求項51に記載の方法。
- 前記組織試料が腫瘍組織試料である、請求項51に記載の方法。
- 前記がんが、SWI/SNFファミリータンパク質をコードする1つ以上の遺伝子における突然変異を含む、請求項1〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SWI/SNFファミリータンパク質をコードする1つ以上の遺伝子が、SMARCA4、SMARCB1、SMARCC1、SMARCC2、ARID1A、ARID2、及びPBRM1からなる群から選択される、請求項54に記載の方法。
- 前記がんが、SMARCA4、SMARCB1、またはARID1Aのうちの1つ以上における突然変異を含む、請求項55に記載の方法。
- 前記がんが、卵巣癌、肺癌、胃癌(gastric cancer)、膀胱癌、乳癌、皮膚癌、大腸癌、胃癌(stomach cancer)、リンパ癌、子宮頸癌、腹膜癌、膵臓癌、膠芽腫、肝臓癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肛門癌、陰茎癌、及び頭頸部癌からなる群から選択される、請求項1〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌である、請求項57に記載の方法。
- 前記卵巣癌が卵巣明細胞癌である、請求項58に記載の方法。
- 前記卵巣癌が卵巣の小細胞癌である、請求項58に記載の方法。
- 前記卵巣の小細胞癌が高カルシウム血症型の卵巣の小細胞癌である、請求項60に記載の方法。
- 前記がんが肺癌である、請求項57に記載の方法。
- 前記がんが胃癌である、請求項57に記載の方法。
- 前記がんが膀胱癌である、請求項57に記載の方法。
- 前記がんがラブドイド腫瘍である、請求項1〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ラブドイド腫瘍が腎臓癌または脳腫瘍である、請求項65に記載の方法。
- 前記ラブドイド腫瘍が悪性ラブドイド腫瘍である、請求項65または66に記載の方法。
- 前記悪性ラブドイド腫瘍がSMARCB1変異型悪性ラブドイド腫瘍である、請求項67に記載の方法。
- 前記1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤が、H3K27トリメチル化の阻害剤を含む、請求項1〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 前記H3K27トリメチル化の阻害剤がEZH2阻害剤である、請求項1〜69のいずれか1項に記載の方法。
- 前記EZH2阻害剤が小分子である、請求項70に記載の方法。
- 前記EZH2阻害剤が、EPZ−6438、CPI−169、CPI−1205、EPZ005687、GSK−126、GSK343、及びGSK503からなる群から選択される、請求項71に記載の方法。
- 前記EZH2阻害剤がEPZ−6438である、請求項72に記載の方法。
- 前記EZH2阻害剤がCPI−169である、請求項72に記載の方法。
- 前記EZH2阻害剤がCPI−1205である、請求項72に記載の方法。
- 前記1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤が、ポリコーム抑制性複合体2(PRC2)の形成または活性を妨害する、請求項1〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤が、SUZ12アンタゴニスト、EEDアンタゴニスト、またはjumonjiアンタゴニストを含む、請求項76に記載の方法。
- 第1のH3K27メチル化の阻害剤及び第2のH3K27メチル化の阻害剤を前記患者に投与することを含む、請求項1〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1のH3K27メチル化の阻害剤及び前記第2のH3K27メチル化の阻害剤が同時投与される、請求項78に記載の方法。
- 前記第1のH3K27メチル化の阻害剤及び前記第2のH3K27メチル化の阻害剤が連続投与される、請求項78に記載の方法。
- 追加の治療薬を前記患者に投与することをさらに含む、請求項1〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加の治療薬が抗がん剤である、請求項81に記載の方法。
- 前記追加の治療薬及び前記1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤が同時投与される、請求項81または82に記載の方法。
- 前記追加の治療薬及び前記1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤が連続投与される、請求項81または82に記載の方法。
- 前記抗がん剤が、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞毒性剤、放射線療法に使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及び免疫療法剤からなる群から選択される、請求項82〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗がん剤が化学療法剤である、請求項85に記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項1〜86のいずれか1項に記載の方法。
- がんに罹患している患者を処置する方法において使用するための1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む組成物であって、前記患者から得られた試料が、参照発現レベルと比較して減少した試料中のSMARCA2の発現レベルを有することが決定されている、前記組成物。
- がんに罹患している患者を処置する方法において使用するための1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む組成物であって、前記患者から得られた試料が、参照占有レベルと比較して増加した試料中のSMARCA2プロモーターにおけるH3K27の占有レベルを有することが決定されている、前記組成物。
- 前記患者がヒトである、請求項88または89に記載の組成物。
- 1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置から利益を受け得る患者を特定するためのキットであって、
(a)試料中のSMARCA2の発現レベルを決定することができるポリペプチドまたはポリヌクレオチドと、
(b)前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを使用して1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置から利益を受け得る患者を特定するための説明書と、を含む、前記キット。 - 1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置から利益を受け得る患者を特定するためのキットであって、
(a)試料中のSMARCA2プロモーターにおけるH3K27の占有レベルを決定することができる試薬と、
(b)前記試薬を使用して1つ以上のH3K27メチル化の阻害剤を含む処置から利益を受け得る患者を特定するための説明書と、を含む、前記キット。 - 前記患者がヒト患者である、請求項91または92に記載のキット。
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