JP2019524708A - 癌の治療のためのチオヒダントインアンドロゲン受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
2010年2月16日に出願された米国仮特許出願第61/305,082号の利益を主張する、2011年2月16日に出願された「Androgen Receptor Modulators and Uses Thereof」と題された米国特許出願、米国非仮特許出願第13/579,009号が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、その必要のある対象における、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群、障害、又は状態の治療及び/又は改善のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用を目的とする。
[式中、
R1は、メチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、非置換1H−インダゾール−5−イル、非置換イソキノリン−7−イル、非置換ピリジン−3−イル、非置換ナフチル、及びフェニル置換基g1からなる群から選択され;
R3は、水素、フルオロ、メチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、フェニルオキシ、メトキシ、又はシアノから選択され;
R5は、R3及びR5のうちの少なくとも1個が水素であるような、水素、フルオロ、又はメトキシであり;
R4は、水素、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、メチルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシ、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イル、(4−メチル)ピペラジン−1−イル(C1〜3)アルキル、テトラヒドロピラン−4−イル、並びにi)〜v)の置換基からなる群から選択され;
i)−C(=O)NH(RA);(式中、RAは、水素;C1〜6アルキル;2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル;シクロペンチルメチル;3−ヒドロキシプロピル;シアノメチル;メトキシ(C2〜3)アルキル;3−(シクロペンチル(N−メチル)アミノ)プロピル;エトキシカルボニル(C1〜3)アルキル;3−(ピロリジン−1−イル)プロピル;モルホリン−4−イル(C2〜3)アルキル;4−メチルピペラジン−1−イル(C2〜3)アルキル;3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル;チエニルメチル;チアゾール−2−イル;2−メチルピラゾール−3−イル;フラニル(C0〜3)アルキル(当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい);フェニル(C0〜3)アルキル(当該フェニルは、所望により、クロロ又はフルオロ置換基で置換されていてもよい);ピリジニル(C0〜2)アルキル(当該ピリジニルは、所望により、メチル又はフルオロ置換基で置換されていてもよい);ピラジン−2−イルメチル;(1−メチル)ピペリジン−4−イル;及びテトラヒドロピラン−4−イル(C0〜1)アルキルから選択される置換基である);
ii)
iii)−O(C2〜3)アルキル−Rb(式中、Rbは、メトキシ、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、及び1−ピロリジン−イルからなる群から選択される末端置換基である);
iv)−ORc(式中、Rcは、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−5−イル、又はピリミジン−4−イルである);
及び
v)ピリミジン−5−イル、フラニル、及びピリジン−3−イルからなる群から選択されるヘテロアリール(当該ピリジン−3−イルは、所望により、メチル又はフルオロ置換基で置換されていてもよく;当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい));
R10及びR11は、それぞれ、メチル置換基であるか;又はR10とR11は共にシクロブチル又はシクロペンチル環を形成する]。
[式中、
AA)R1は、メチル又はトリフルオロメチルであり;
BB)Gは、非置換イソキノリン−7−イル、非置換ピリジン−3−イル、非置換ナフチル、及びフェニル置換基g1からなる群から選択され;
R3は、水素、フルオロ、メチル、フェニルオキシ、又はメトキシから選択され;
R5は、水素であり;
R4は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、メチルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシ、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イル、(4−メチル)ピペラジン−1−イル(C1〜3)アルキル、並びにi)〜v)の置換基からなる群から選択される;
i)−C(=O)NH(RA);(式中、RAは、C1〜6アルキル;2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル;シクロペンチルメチル;3−ヒドロキシプロピル;メトキシ(C2〜3)アルキル;3−(シクロペンチル(N−メチル)アミノ)プロピル;エトキシカルボニル(C1〜3)アルキル;モルホリン−4−イル(C2〜3)アルキル;3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル;チエニルメチル;チアゾール−2−イル;2−メチルピラゾール−3−イル;フラニル(C0〜3)アルキル(当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい);フェニル(C0〜3)アルキル(当該フェニルは、所望により、クロロ又はフルオロ置換基で置換されていてもよい);非置換ピリジニル(C0〜2)アルキル;ピラジン−2−イルメチル;及びテトラヒドロピラン−4−イル(C0〜1)アルキルからなる群から選択される置換基である);
ii)
iii)−O(C2〜3)アルキル−Rb(式中、Rbは、4−メチルピペラジン−1−イル、ピリミジン−2−イル、ピリジン−2−イル、及びピロリジン−1−イルからなる群から選択される末端置換基である);
iv)−ORc(式中、Rcは、ピリミジン−4−イルである);
及び
v)フラニル及びピリジン3−イルからなる群から選択されるヘテロアリール(当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい);
CC)Gは、非置換イソキノリン−7−イル、非置換ピリジン−3−イル、非置換ナフチル、及びフェニル置換基g1からなる群から選択され;
R3は、フルオロ、メチル、又はフェニルオキシから選択され;
R5は、水素であり;
R4は、メチル、メチルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシ、ピペラジン−1−イル、(4−メチル)ピペラジン−1−イル(C1〜3)アルキル、並びにi)〜iv)の置換基からなる群から選択される;
i)−C(=O)NH(RA);(式中、RAは、C1〜6アルキル;2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル;シクロペンチルメチル;3−ヒドロキシプロピル;メトキシ(C2〜3)アルキル;エトキシカルボニル(C1〜3)アルキル;モルホリン−4−イル(C2〜3)アルキル;3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル;チエニルメチル;2−メチルピラゾール−3−イル;フラニル(C0〜3)アルキル(当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい);フェニル(C0〜3)アルキル(当該フェニルは、所望により、フルオロ置換基で置換されていてもよい);非置換ピリジニル(C0〜2)アルキル;及びテトラヒドロピラン−4−イル(C0〜1)アルキル
からなる群から選択される置換基である);
ii)
iii)−O(C2〜3)アルキル−Rb(式中、Rbは、4−メチルピペラジン−1−イル及びピリジン−2−イルからなる群から選択される末端置換基である);
及び
iv)ピリジン−3−イル);
DD)Gは、非置換イソキノリン−7−イル、非置換ピリジン−3−イル、又はフェニル置換基g1からなる群から選択され;
R3は、水素、フルオロ、又はメチルから選択され;
R5は、水素であり;
R4は、ピペラジン−1−イル並びにi)〜iv)の置換基からなる群から選択される;
i)−C(=O)NH(RA);(式中、RAは、非置換ピリジニル(C0〜2)アルキル及びテトラヒドロピラン−4−イル(C0〜1)アルキルからなる群から選択される置換基である);
ii)
iii)−O(C2〜3)アルキル−Rb(式中、Rbは、4−メチルピペラジン−1−イルである);
及び
iv)ピリジン−3−イルであるヘテロアリール);
EE)R4は、2−(ピリジン−2−イル)エチルアミノカルボニル、2−(ピリジン−4−イル)エチルアミノカルボニル、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、メチルアミノカルボニル、(2−フルオロフェニル)アミノカルボニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、ピペリジン−1−イル、(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシ、(1−メチル−ピペリジン−4−イル)オキシ、テトラヒドロピラン−4−イルメチルアミノカルボニル、及びテトラヒドロピラン−4−イルアミノカルボニルからなる群から選択され;
FF)R10及びR11は、それぞれ、メチル置換基であるか;又はR10及びR11は、共にシクロブチル環を形成する;
並びに上記実施形態AA)〜FF)の任意の組み合わせであるが、ただし、同じ置換基の異なる実施形態を組み合わせた組み合わせは除外されるものと理解される]。
[式中、
R1は、メチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、非置換イソキノリン−7−イル、非置換ピリジン−3−イル、非置換ナフチル、及びフェニル置換基g1からなる群から選択され;
R3は、水素、フルオロ、メチル、フェニルオキシ、又はメトキシから選択され;
R5は、水素であり、
R4は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、メチルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシ、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イル、(4−メチル)ピペラジン−1−イル(C1〜3)アルキル、並びにi)〜v)の置換基からなる群から選択される;
i)−C(=O)NH(RA);(式中、RAは、C1〜6アルキル;2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル;シクロペンチルメチル;3−ヒドロキシプロピル;メトキシ(C2〜3)アルキル;3−(シクロペンチル(N−メチル)アミノ)プロピル;エトキシカルボニル(C1〜3)アルキル;モルホリン−4−イル(C2〜3)アルキル;3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル;チエニルメチル;チアゾール−2−イル;2−メチルピラゾール−3−イル;フラニル(C0〜3)アルキル(当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい);フェニル(C0〜3)アルキル(当該フェニルは、所望により、クロロ又はフルオロ置換基で置換されていてもよい);非置換ピリジニル(C0〜2)アルキル;ピラジン−2−イルメチル;及びテトラヒドロピラン−4−イル(C0〜1)アルキルからなる群から選択される置換基である);
ii)
iii)−O(C2〜3)アルキル−Rb(式中、Rbは、4−メチルピペラジン−1−イル、ピリミジン−2−イル、ピリジン−2−イル、及びピロリジン−1−イルからなる群から選択される末端置換基である);
iv)−ORc(式中、Rcは、ピリミジン−4−イルである);
及び
v)フラニル及びピリジン3−イルからなる群から選択されるヘテロアリール(当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい);
R10及びR11は、それぞれ、メチル置換基であるか;又はR10とR11は共にシクロブチル又はシクロペンチル環を形成する]。
[式中、
R1は、メチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、非置換イソキノリン−7−イル、非置換ピリジン−3−イル、非置換ナフチル、及びフェニル置換基g1からなる群から選択され;
R3は、フルオロ、メチル、又はフェニルオキシから選択され;
R5は、水素であり;
R4は、メチル、メチルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシ、ピペラジン−1−イル、(4−メチル)ピペラジン−1−イル(C1〜3)アルキル、並びにi)〜iv)の置換基からなる群から選択される;
i)−C(=O)NH(RA);(式中、RAは、C1〜6アルキル;2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル;シクロペンチルメチル;3−ヒドロキシプロピル;メトキシ(C2〜3)アルキル;エトキシカルボニル(C1〜3)アルキル;モルホリン−4−イル(C2〜3)アルキル;3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル;チエニルメチル;2−メチルピラゾール−3−イル;フラニル(C0〜3)アルキル(当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい);フェニル(C0〜3)アルキル(当該フェニルは、所望により、フルオロ置換基で置換されていてもよい);非置換ピリジニル(C0〜2)アルキル;及びテトラヒドロピラン−4−イル(C0〜1)アルキル
からなる群から選択される置換基である);
ii)
iii)−O(C2〜3)アルキル−Rb(式中、Rbは、4−メチルピペラジン−1−イル及びピリジン−2−イルからなる群から選択される末端置換基である);
及び
iv)ピリジン−3−イル);
R10及びR11は、それぞれ、メチル置換基であるか;又はR10とR11は共にシクロブチル又はシクロペンチル環を形成する]。
[式中、
R1は、メチル又はトリフルオロメチルであり;
Gは、非置換イソキノリン−7−イル、非置換ピリジン−3−イル、及び置換基g1からなる群から選択され;
R3は、水素、フルオロ、又はメチルから選択され;
R5は、水素であり;
R4は、ピペラジン−1−イル、及びi)〜iv)の置換基からなる群から選択される;
i)−C(=O)NH(RA);(式中、RAは、非置換ピリジニル(C0〜2)アルキル及びテトラヒドロピラン−4−イル(C0〜1)アルキルからなる群から選択される置換基である);
ii)
iii)−O(C2〜3)アルキル−Rb(式中、Rbは、4−メチルピペラジン−1−イルである);
及び
iv)ピリジン−3−イル);
R10及びR11は、それぞれ、メチル置換基であるか;又はR10及びR11は、共にシクロブチル環を形成する]。
[式中、
R1は、メチル又はトリフルオロメチルであり;
Gは、非置換ピリジン3−イル、非置換イソキノリン−7−イル、及び置換基g1からなる群から選択され;
R3は、水素、フルオロ、又はメチルから選択され;
R5は、水素であり;
R4は、2−(ピリジン−2−イル)エチルアミノカルボニル、2−(ピリジン−4−イル)エチルアミノカルボニル、テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、メチルアミノカルボニル、(2−フルオロフェニル)アミノカルボニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、ピペリジン−1−イル、(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシ、(1−メチル−ピペリジン−4−イル)オキシ、テトラヒドロピラン−4−イルメチルアミノカルボニル、及びテトラヒドロピラン−4−イルアミノカルボニルからなる群から選択される);
R10及びR11は、それぞれ、メチル置換基であるか;又はR10及びR11は、共にシクロブチル環を形成する]。
化合物1、5−[4,4−ジメチル−3−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物2、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ベンズアミド;
化合物3、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)ベンズアミド;
化合物4、3−メチル−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物5、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N,2−ジメチル−ベンズアミド;
化合物6、5−[8−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物7、5−[8−(7−イソキノリル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物8、5−[5−オキソ−8−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
化合物9、5−[5−オキソ−8−(3−ピリジル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物10、3−メチル−5−[8−[4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物11、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)ベンズアミド;
化合物12、4−[3−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
化合物13、3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物14、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(4−ピリジル)エチル]ベンズアミド;
化合物15、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(2−ピリジル)エチル]ベンズアミド;
化合物16、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
化合物17、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)ベンズアミド;
化合物18、5−[8−(2−ナフチル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物19、5−[4,4−ジメチル−3−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物20、5−[5−オキソ−8−(3−フェノキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物21、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−(シクロペンチルメチル)−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物22、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
化合物23、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−イソプロピル−ベンズアミド;
化合物24、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−メトキシプロピル)ベンズアミド;
化合物25、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
化合物26、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[(5−メチル−2−フリル)メチル]ベンズアミド;
化合物27、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−イソペンチル−ベンズアミド;
化合物28、5−[8−[3−フルオロ−4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物29、3−メチル−5−[5−オキソ−8−(p−トリル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物30、5−[8−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物31、N−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物32、5−[8−[3−フルオロ−4−[2−(2−ピリジル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物33、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−チエニルメチル)ベンズアミド;
化合物34、5−[8−(1−ナフチル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物35、5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物36、N−ベンジル−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物37、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]ベンズアミド;
化合物38、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物39、4−[6−[6−シアノ−5−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
化合物40、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド;
化合物41、エチル2−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンゾイル]アミノ]アセテート;
化合物42、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−フェネチル−ベンズアミド;
化合物43、5−[8−[4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物44、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−ピリジルメチル)ベンズアミド;
化合物45、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
化合物46、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
化合物47、5−[8−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物48、5−[8−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物49、5−[8−[2−フルオロ−4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物50、3−メチル−5−[8−[4−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物51、5−[8−[4−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物52、5−[8−[3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物53、N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物54、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(ピラジン−2−イルメチル)ベンズアミド;
化合物55、5−[8−[3−フルオロ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物56、5−[8−[3−フルオロ−4−(2−ピリミジン−2−イルエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物57、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド;
化合物58、N−ブチル−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物59、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−チエニルメチル)ベンズアミド;
化合物60、5−[8−[4−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物61、5−[8−[4−[(1−エチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物62、3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物63、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−チアゾール−2−イル−ベンズアミド;
化合物64、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[3−[シクロペンチル(メチル)アミノ]プロピル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物65、4−[7−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−6−オキソ−8−チオキソ−7,9−ジアザスピロ[4.4]ノナン−9−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
化合物66、5−[8−[3−フルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物67、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−ピリジルメチル)ベンズアミド;
化合物68、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−プロピル−ベンズアミド;
化合物69、5−[8−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物70、5−(5−オキソ−8−フェニル−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物71、5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物72、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド;
化合物73、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−フェニル−ベンズアミド;
化合物74、N−(4−クロロフェニル)−4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物75、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(6−メチル−3−ピリジル)ベンズアミド;
化合物76、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−フリルメチル)ベンズアミド;
化合物77、5−[8−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物78、N−(3−クロロフェニル)−4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物79、5−[8−(3−シアノフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物80、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物81、5−[8−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物82、エチル4−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンゾイル]アミノ]ブタノエート;
化合物83、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物84、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
化合物85、5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物86、5−[8−[4−(2−フリル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物87、3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物88、5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−5−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物89、5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物90、5−[8−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物91、5−[8−[2−フルオロ−4−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物92、5−[8−(1H−インダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物93、3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−5−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物94、5−[8−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物95、N−[(3−クロロフェニル)メチル]−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物96、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(3−ピリジル)エチル]ベンズアミド;
化合物97、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物98、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物99、5−[5−オキソ−8−(4−フェノキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物100、5−[8−[3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物101、3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物102、5−[8−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物103、5−[5−オキソ−8−[4−(2−ピリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物104、5−[8−[4−(5−フルオロ−3−ピリジル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物105、5−[8−[3−フルオロ−4−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物106、5−[8−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物107、5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−2−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物108、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]ベンズアミド;
化合物109、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
化合物110、5−[4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(p−トリル)−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物111、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
化合物112、5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物113、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−3−ピリジル)ベンズアミド;
化合物114、3−メチル−5−[8−[4−(5−メチル−3−ピリジル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物115、5−[8−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物116、5−[8−[3−フルオロ−4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物117、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
化合物118、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)ベンズアミド;
化合物119、3−メチル−5−[8−[4−(2−メチル−3−ピリジル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物120、5−[8−(4−シアノフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物121、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ベンズアミド;
及び
化合物122、5−[8−[4−[(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル。
本発明の化合物の調製は、2010年2月16日に出願された米国仮特許出願第61/305,082号の利益を主張する、参照によって本明細書に組み込まれる2011年2月16日に出願された「Androgen Receptor Modulators and Uses Thereof」と題された米国特許出願、米国非仮特許出願第13/579,009号に見出すことができる。
用語「生物学的サンプル」は、本明細書で使用するとき、限定するものではないが、細胞培養物又はその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物;及び血液、唾液、尿、糞便、***、涙、若しくは他の体液又はこれらの抽出物を含む。
生物学的実施例1
AR、GR及びERに対する化合物の放射性リガンド結合
以下に詳細に示すように、細胞抽出物及びリガンドを用いて放射性リガンド結合アッセイを実施する。完全な方法は、引用文献に記載されている。Kd値は、非特異的インキュベーション検出方法によって決定される。
GR(ヒト)(アゴニスト放射性リガンド)IM−9細胞(細胞質ゾル)
[3H]デキサメタゾン1.5nM 1.5nMトリアムシノロン(10μM)6時間4℃シンチレーション計数
(Clark,A.F et al.(1996)Invest.Ophtalmol.Vis.Sci.,37:805〜813)。
[3H]エストラジオール0.4nM 0.2nM 17−β−エストラジオール(6μM)20時間4℃シンチレーション計数
(Parker,G.J et al.(2000)J.Biomol.Screen.,5:77〜88)。
[3H]メチルトリエノロン1nM 0.8nMミボレロン(1μM)24時間4℃シンチレーション計数。
Zava,D.T et al.(1979)Endocrinology,104:1007〜1012。
Y=D+[A−D]
1+(C/C50)nH
式中、Y=特異的結合、A=曲線の左漸近線、D=曲線の右漸近線、C=化合物の濃度、C50=IC50、nH=傾き因子である。この分析は、Cerep(Hill software)で開発されたソフトウェアを用いて実行され、市販のソフトウェアSigmaPlot(登録商標)4.0 for Windows(登録商標)((著作権)1997年SPSS Inc.)により生成されたデータと比較して検証した。
Ki=IC50(1+L/KD)
式中、L=アッセイ中の放射性リガンドの濃度、KD=受容体に対する放射性リガンドの親和性、である。スキャッチャードプロットを使用してKDが決定される。
AR=アンドロゲン受容体、ER=エストロゲン受容体、GR=グルココルチコイド受容体
AR(WT又はF876L)レポーターアッセイの拮抗作用
製造業者の指示書(Qiagen)に従ってMOI(multiplicity of infection、感染多重度)50でAndrogen Response Element Firefly Luciferaseレンチウイルスコンストラクトを用いて、各細胞株の形質導入によってLNCaP AR(cs)及びLNCaP F876Lルシフェラーゼ細胞株を作製した(細胞株の作製の説明Joseph JD,Lu N,Qian J,Sensintaffar J,Shao G,Brigham D,Moon M,Maneval EC,Chen I,Darimont B,Hager JH.A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second−generation antiandrogens enzalutamide and ARN−509.Cancer Discov 2013;3:1020〜1029)。安定なプールされた集団細胞株が、1:10,000v/vでの選択でプロマイシン(Life Technologies)を用いて生成された。下記のプロトコルを両方の細胞株に使用し、本発明の式(I)の化合物の試験にも使用した。
アンタゴニスト対照(低対照):5−(5−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(国際公開第2011/103202号、実施例19、化合物129、CAS# 1332390−06−3)。
RLU結果をPherastarから回収し、データ計算に直接使用した。
阻害率(%):
(1−(サンプルRLU−平均低対照RLU[10μMアンタゴニスト対照])/(平均高対照RLU[400pM R−1881]−平均低対照RLU[10μMアンタゴニスト対照]))*100.
1μM R−1881アゴニスト最大(%):
((サンプルRLU−平均低対照RLU[DMSO/緩衝液])/(平均高対照RLU[1μM R−1881]−平均低対照RLU[DMSO/緩衝液]))*100。
pIC50は、−Log10(IC50[モル濃度])として定義される。
AR In Cell Westernアッセイ
ポリ−d−リジンでコーティングしたプレートで、LNCaP細胞(8,000個/ウェル)をRPMI培地(10%活性炭デキストラン処理済み血清を含む)に播種した。24時間後、細胞を、30μM〜0.0003μMの化合物で処理した。化合物添加から20時間後、細胞を20分間固定した(PBS中30%ホルムアルデヒド溶液)。細胞をPBS 0.1% Tritonで透過処理し(50μL/ウェル、5分間ずつ3回)、LiCor遮断緩衝液で遮断した(50μL/ウェル、90分間)。次に、ウサギIgGアンドロゲン受容体抗体(AR−N20、Santa Cruz antibody)をLiCor遮断緩衝液/0.1% Tween−20で1:1000に希釈したものを加えて、ウェルを4℃で一晩インキュベートした。ウェルを0.1% Tween−20/PBS(50μL/ウェル、5分間ずつ)で洗い、0.2% Tween−20/0.01% SDS/LiCorブロッキングバッファで希釈したヤギ抗ウサギIRDye(商標)800CW(1:1000)及びDRAQ5 DNA色素(5mM原液を1:10,0000)を暗所でインキュベートした(90分間)。細胞を0.1% Tween−20/PBSで洗った(50μL/ウェル、各5分間)。洗浄緩衝液を除去し、LiCor Odysseyを用いてプレートを読み取った。
LNCaP AR局在アッセイ
1日目にLNCaP細胞をプレートに播種し、37℃で一晩インキュベートした後、20μLの予め希釈しておいた化合物又はDMSO(基礎、溶媒対照)を添加する。37℃で1〜2時間プレートをインキュベートした後、20μLのリガンド溶液(アンタゴニストモード、高対照)又はCSS培地(アゴニストモード、非刺激対照)を添加し、+/−24時間細胞をインキュベートする。
LC=低対照値の中央値=最小移行
=CSS培地中の細胞(0,5% DMSO)、及び最小移行を示す
HC=高対照値の中央値=最大移行
=1nMのR1881リガンドを含有するCSS培地中の細胞(0,5% DMSO)
効果%=(サンプル−LC)/(HC−LC)×100
対照%=高対照の%=(サンプル/HC)×100
Ratio_Nuc2Cell_AR_TotalIntBC.median:単一細胞レベルにおける「合計核AR強度」/「合計細胞AR強度」として計算される核中の合計ARの%、次いで、ウェルの特徴として報告された全細胞の中央値[効果%]
Cell_AR_MeanIntBC.median:細胞全体におけるARレベル[効果%]
Cyto_AR_meanIntBC.median細胞質におけるARレベル[効果%]
Nuc_AR_MeanIntBC.median:核におけるARレベル[効果%]
Cell_Rpt_MeanIntBC.median:細胞全体におけるPSAレベル[効果%]
CellCount_AllDetected:細胞数
前立腺癌細胞生存アッセイ−VCaP
VCaP細胞を計数し、10%活性炭処理済み血清を含有するフェノールレッド不含DMEM中125,000細胞/mLの濃度で、透明な底の黒色384ウェルプレートに播種する。1ウェル当たり16μLの懸濁液を加え、48時間インキュベートして、細胞を付着させる。48時間後、各化合物の12点片対数段階希釈物を、最終濃度が100μM〜0.0003μMになるように16μLずつ細胞に添加する。また、30pM R1881を用いて、アンタゴニストモードでも式(I)の化合物を試験し、化合物8μLを細胞に加え、次いで8μLのR1881を加える。37℃で5日間インキュベーションした後、16μLのCellTiter−Glo(Promega)を細胞に加え、Envisionを使って各ウェルの相対発光単位(RLU)を測定する。刺激%及び阻害%を各サンプルについて測定し、GraphPad Prismを用いてプロットする。
LNCaP増殖アッセイ
T150フラスコにおいてLNCaP細胞をRPMI 10% FBS中で拡大する。0.25%トリプシンで細胞を剥がし、完全培地中で洗い、遠心分離し(300g、3分間)、上清を吸引する。細胞を、1%活性炭処理済み血清(CSS)を含むRPMIフェノールレッド不含培地に再懸濁させ、ViCELL(Beckman−Coulter)を用いて計数する。白色の光学用底384ウェルプレートの各ウェルに7500細胞を加え、37℃、5% CO2で2日間インキュベートする。50mM原液を使ってRPMI CSSで化合物希釈物を調製し、単独で(アゴニストモード)又は0.1nM R1881と組み合わせて(アンタゴニストモード)各細胞に加える。プレートを4日間インキュベートした後、CellTiter−Glo Luminescent Cell Viabilityキット試薬(Promega)を加える。プレートを3000rpmの振盪器に10分間かけて、次いで、ルミネセンスアッセイのデフォルト設定を使ってEnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で読み取る。データを分析し、0.1nM R1881刺激に正規化して、GraphPad Prismでプロットする。
ルシフェラーゼ転写レポーターアッセイ(WT及び変異AR)
HepG2細胞を、10% FBSを加えたEMEM中に維持した。トランスフェクトを行う1日前に、培地を、10% CSSを含むEMEMに変えた。120μL Lipofectamine 2000(Life Technologies)、30μg変異cDNA(発現ベクター)(試験した変異cDNAはL701H、T877A、W741C、及びH874Yであった)、40μg 4X ARE−ルシフェラーゼ(レポーターベクター)のOptiMEM中溶液を用いて、T−150フラスコを一時的にトランスフェクトし、フラスコを一晩インキュベートした。次に細胞をトリプシン処理し、計数し、細胞500,000個/mLで再懸濁させた。アゴニストモードについては、式(I)の化合物を段階希釈し、1ウェル当たり化合物50μLを加える。各ウェルに50μLの細胞を加え、48時間インキュベートする。アンタゴニストモードについては、最終濃度90pMのR1881を希釈した化合物に加え、48時間インキュベートする。次に、SteadyGloを用いてプレートにアッセイを行い、Envisionで読み取った。刺激%及び阻害%を測定し、GraphPad Prismを用いて分析する。得られたデータを表7に示す。
AR−VP16 DNA結合アッセイ
HepG2細胞を、10% FBSを加えたEMEM中に維持した。トランスフェクトを行う1日前に、培地を、10% CSSを含むEMEMに変えた。120μL Lipofectamine 2000(Life Technologies)、24.5μg AR−VP16又はF876L−VP16(発現ベクター)、49μg 4X ARE−ルシフェラーゼ(レポーターベクター)のOptiMEM中溶液を用いて、T−150フラスコを一時的にトランスフェクトし、フラスコを一晩インキュベートした。次に細胞をトリプシン処理し、計数し、細胞500,000個/mLで再懸濁させた。アゴニストモードについては、化合物を段階希釈し、ウェル当たり化合物50μLを加えた。各ウェルに50μLの細胞を加え、48時間インキュベートした。アンタゴニストモードについては、最終濃度90pM(VP16 AR)又は1nM(VP16 F876L)のR1881をプレートに加え、48時間インキュベートした。次に、SteadyGloを用いてプレートにアッセイを行い、Envisionで読み取った。刺激(%)と阻害(%)を測定し、GraphPad Prismを用いて分析した。得られたデータを表8に示す。
GABAゲートClチャネルアンタゴニスト放射性リガンド結合アッセイ
下記の方法に従ってCEREPでGABAゲートClチャネルアッセイを実施する。大脳皮質の膜ホモジネート(タンパク質120μg)を、50mM Na2HPO4/KH2PO4(pH7.4)及び500mM NaClを含有するバッファ中、試験化合物なしで又は試験化合物の存在下で、3nM[35S]−TBPSと共に22℃で120分間インキュベートする。20μMピクロトキシンの存在下で、非特異的結合を測定する。インキュベーションの後、サンプルを、0.3% PEIに予備浸漬したガラスファイバーフィルター(GF/B、Pacard)を通して減圧下で急速濾過し、96サンプル細胞ハーベスター(Unifilter、Packard)を使って、氷冷50mM Tris−HClで数回すすぐ。フィルターを乾燥させてから、シンチレーションカクテル(Microscint 0、Packard)を用いてシンチレーションカウンター(Topcount、Packard)で放射活性をカウントする。結果は、対照の放射性リガンド特異結合の阻害%として表される。標準参照化合物はピクロトキシンである。これをいくつかの濃度で各実験において試験して競合曲線を得、それからIC50を計算した。
生物学的実施例V1
ハーシュバーガーアッセイ
アンドロゲン依存性シグナリングについてインビボでのARアンタゴニストの効果が、ハーシュバーガーアッセイを用いて評価された。このアッセイでは、思春期前後に去勢されたオスのSprague−Dawleyラットに、テストステロン(プロピオン酸テストステロン0.4mg/kg)の存在下で本明細書に記述されるARアンタゴニストを投与し、アンドロゲン依存性臓器の重量を測定した。投与量は10日間継続され、最後の投与から24時間後に測定が行われた。ARの拮抗作用の度合と、その結果の臓器成長の阻害が、去勢対照との比較により評価された。式(I)の化合物を1日1回経口投与し、エンドポイント評価は、次の5つのアンドロゲン感受性臓器(ASO)の重量変化によって行われた:対のカウパー腺(CG)、精嚢(液及び凝固腺を含む)(SVCG)、陰茎亀頭(GP)、腹側前立腺(VP)、肛門挙筋−球海綿体筋複合体(LABC)。アッセイガイドラインに従い、抗アンドロゲン剤として分類される化合物としては、5つのASO臓器のうち2つが統計学的に有意に抑制されていることが必要である(分析はt検定及びマン−ホイットニー検定により行った)。
去勢抵抗性前立腺癌異種移植試験
去勢した生後6〜7週のオスSCID無毛非近交系マウス(SHO、Charles Rivers Laboratories)を、異種移植試験の宿主系として使用した。LNCaP SRα F876L腫瘍を宿主マウスにおいて確立し、本明細書に定義される化合物の抗腫瘍活性を測定した。腫瘍が100〜200mm3に達したら投与を開始し、動物を各試群に無作為化した(溶媒(HP−β−CD)、10mg/kg、30mg/kg、又は50mg/kg化合物)。化合物を28日間1日1回経口投与し、体重測定と共に腫瘍サイズを1週間に2回測定した。試験の終了時に、初期腫瘍体積及び最終腫瘍体積測定を使用してTGIを計算した。TGI:100−(処理/対照×100)。試験終了時に腫瘍を採取し、更なる分析のために保存した。得られたデータを表11に示す。
Claims (1)
- 第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象において、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群、障害、又は状態を治療する及び/又は改善する方法であって、
治療的に有効な量の、以下からなる群から選択される式(I)の化合物
5−[4,4−ジメチル−3−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ベンズアミド;
4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)ベンズアミド;
3−メチル−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N,2−ジメチル−ベンズアミド;
5−[8−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−(7−イソキノリル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[5−オキソ−8−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
5−[5−オキソ−8−(3−ピリジル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
3−メチル−5−[8−[4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)ベンズアミド;
4−[3−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(4−ピリジル)エチル]ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(2−ピリジル)エチル]ベンズアミド;
4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)ベンズアミド;
5−[8−(2−ナフチル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[4,4−ジメチル−3−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[5−オキソ−8−(3−フェノキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−(シクロペンチルメチル)−2−フルオロ−ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−イソプロピル−ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−メトキシプロピル)ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[(5−メチル−2−フリル)メチル]ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−イソペンチル−ベンズアミド;
5−[8−[3−フルオロ−4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
3−メチル−5−[5−オキソ−8−(p−トリル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
N−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
5−[8−[3−フルオロ−4−[2−(2−ピリジル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−チエニルメチル)ベンズアミド;
5−[8−(1−ナフチル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
N−ベンジル−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]ベンズアミド;
5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−[6−シアノ−5−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド;
エチル2−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンゾイル]アミノ]アセテート;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−フェネチル−ベンズアミド;
5−[8−[4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−ピリジルメチル)ベンズアミド;
4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
5−[8−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−[2−フルオロ−4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
3−メチル−5−[8−[4−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−[4−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−[3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(ピラジン−2−イルメチル)ベンズアミド;
5−[8−[3−フルオロ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−[3−フルオロ−4−(2−ピリミジン−2−イルエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド;
N−ブチル−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−チエニルメチル)ベンズアミド;
5−[8−[4−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−[4−[(1−エチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−チアゾール−2−イル−ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[3−[シクロペンチル(メチル)アミノ]プロピル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
4−[7−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−6−オキソ−8−チオキソ−7,9−ジアザスピロ[4.4]ノナン−9−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
5−[8−[3−フルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−ピリジルメチル)ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−プロピル−ベンズアミド;
5−[8−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−(5−オキソ−8−フェニル−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−フェニル−ベンズアミド;
N−(4−クロロフェニル)−4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(6−メチル−3−ピリジル)ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−フリルメチル)ベンズアミド;
5−[8−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
N−(3−クロロフェニル)−4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
5−[8−(3−シアノフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
エチル4−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンゾイル]アミノ]ブタノエート;
3−メチル−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
5−[8−[4−(2−フリル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−5−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−[2−フルオロ−4−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−(1H−インダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−5−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
N−[(3−クロロフェニル)メチル]−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(3−ピリジル)エチル]ベンズアミド;
5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[5−オキソ−8−(4−フェノキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−[3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[5−オキソ−8−[4−(2−ピリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−[4−(5−フルオロ−3−ピリジル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−[3−フルオロ−4−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−2−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
5−[4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(p−トリル)−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−3−ピリジル)ベンズアミド;
3−メチル−5−[8−[4−(5−メチル−3−ピリジル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−[3−フルオロ−4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)ベンズアミド;
3−メチル−5−[8−[4−(2−メチル−3−ピリジル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[8−(4−シアノフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ベンズアミド;
及び
5−[8−[4−[(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル。
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