JP2019523778A - 膵癌の治療に使用するための、erk1/2阻害剤化合物と、ゲムシタビン、またはゲムシタビンおよびnab−パクリタキセルとの併用 - Google Patents
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Abstract
Description
この化合物は、例えば、以下に提供される合成工程を使用して調製することができる。
調製物1
6,6−ジメチルチエノ[2,3−c]フラン−4−オン
20Lの三つ口フラスコにおいて、3−チオフェンカルボン酸(250g、1.95mol)をTHF(9750mL)に溶かした溶液を−70℃に冷却する。この溶液に、n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、1872mL、4.68mol)を、温度を−55℃未満に維持しながらゆっくりと添加する。反応混合物を−70℃で1時間撹拌する。アセトン(187mL、2.55mol)を−70℃でゆっくりと添加する。反応混合物を0℃に温め、0℃で3時間撹拌する。得られた溶液に、4M HCl(1500mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温に温める。得られた混合物を一晩撹拌する。反応混合物を珪藻土パッドでろ過し、パッドをトルエン(3×500mL)で洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮する。得られた粗残留物をトルエン(3750mL)および水(250mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸(100.1g、0.526mol)を室温で添加する。反応混合物を100℃で16時間還流する。反応物を室温に冷却し、減圧下、50℃で濃縮する。得られた残留物を水に溶解し、EtOAc(2×10L)で抽出する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下、50℃で濃縮して、表題化合物200g(61%)を褐色の粘性液体として得る。MS(m/z):169(M+1)。
6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
6,6−ジメチルチエノ[2,3−c]フラン−4−オン(150g、0.891mol)を水酸化アンモニウム(1000mL)に溶かした溶液で5Lのオートクレーブを充填する。密閉した環境で、反応混合物を注意深く200℃の温度にし、200℃で4時間撹拌する。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、アンモニアガスを放出する。反応混合物をDCM(3×750mL)で抽出する。有機層を水(1×750mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下、50℃で濃縮して、表題化合物100g(67%)を得る。MS(m/z):168(M+1)
2−ブロモ−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(835g、4.99mol)を含有する20Lフラスコに、ACN(10000mL)を添加し、溶液を10℃に冷却する。N−ブロモスクシンイミド(444.4g、2.49mol)を4等分して反応混合物に添加し、25℃で6時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた化合物を水中にスラリー状にし、EtOAc(3×4.1L)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(3×4.1L)および飽和NaCl(4.1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過する。追加のバッチと組み合わせるために有機溶液を保管する。
4−(2−ブロモエチル)モルホリン臭化水素酸塩
トリフェニルホスフィンジブロミド(124g、293mmol)をDCM(2.44L)に溶かした溶液を、4−モルホリンエタノール(32g、244mmol)をDCM(60mL)に溶かした溶液を用いて、反応温度を25℃未満に維持しながら1時間かけて滴下して処理する。混合物を室温で一晩撹拌する。4−モルホリンエタノール(10g、76mmol)で開始して、試薬を適切に拡大して、上記と同じ追加の反応を行う。反応混合物を合わせ、真空ろ過により固体を収集して、表題化合物76.7g(84%)を得る。1H NMR (399.8 MHz, DMSO−d6) δ 4.05 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.78 (t, J=7 Hz, 1H), 3.67 (t, J=7 Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.26 (m, 2H)。
tert−ブチル2−ブロモ−6,6−ジメチル−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート
合成方法1:
2−ブロモ−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(25g、102mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(1.25g、10mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(24mL、138mmol)をACN(481mL)に溶かした溶液を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(35g、162mmol)を用いて処理する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。混合物をヘキサンで希釈し、混合物をシリカゲルパッドに通してろ過し、パッドを、ヘキサン、続いてヘキサンに溶かした20%DCMで溶離する。ろ液を濃縮して乾燥させて、表題化合物36.5g(93%)をオレンジ色の油状物として得る。1H NMR (399.8 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.58 (s, 9H)。
2−ブロモ−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(200g、813mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(9.93g、81mmol)、およびジ−tert−ブチルジカーボネート(266g、1219mmol)をACN(2L)に溶かした溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(213mL、1219mmol)を滴下して処理する。混合物を室温で4時間撹拌する。反応物を30℃で2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。混合物をEtOAcで希釈し、得られた有機溶液を、水(300mL)、続いて飽和NaCl(300mL)で2回洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。0〜20%の勾配のヘキサンに溶かしたEtOAcで溶離してシリカゲルパッド上の残留物を精製して、表題化合物253g(90%)を得る。MS(m/z):290/292(M−イソブテン+1/M−イソブテン+3)1H NMR (399.8 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.58 (s, 9H)。
tert−ブチル6,6−ジメチル−4−オキソ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート
tert−ブチル2−ブロモ−6,6−ジメチル−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート(114g、329mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(125g、494mmol)、および酢酸カリウム(97g、988mmol)を1,4−ジオキサン(1.6L)に溶かした混合物を、窒素を用いて10分間脱気する。(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)塩化物(5.38g、6.6mmol)を添加し、混合物を90℃で4時間加熱する。反応物を室温に冷却し、CELITE(登録商標)パッドでろ過する。ろ液を濃縮し、次いで残留物をヘキサンに溶かした10%EtOAcで処理する。真空ろ過により沈殿物を収集して、表題化合物65.8g(40%)を得る。MS(m/z):338(M−イソブテン+1)
tert−ブチル2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート
合成方法1:
tert−ブチル2−ブロモ−6,6−ジメチル−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート(36g、104mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(59.8g、235mmol)、および酢酸カリウム(33.2g、338mmol)を1,4−ジオキサン(520mL)に溶かした混合物を、窒素を用いて10分間脱気する。(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)塩化物(4.45g、5.5mmol)を添加し、混合物を90℃で加熱する。混合物を90℃で2時間加熱する。反応物を室温に冷却し、3時間撹拌する。2,4−ジクロロピリミジン(22g、145mmol)、続いて炭酸カリウム(20.4g、147mmol)を水(83mL)に溶かした溶液を添加する。得られた混合物を窒素を用いて10分間脱気する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.59g、1.38mmol)を添加し、混合物を90℃で2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、CELITE(登録商標)のパッドでろ過する。ろ液を、水で3回、飽和NaClで1回洗浄する。減圧下で有機物を濃縮する。0〜25%の勾配のDCMに溶かしたEtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物11g(59%)を得る。MS(m/z):324(M−イソブテン+1)
tert−ブチル6,6−ジメチル−4−オキソ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート(11.7g、30mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(13g、89mmol)、炭酸カリウム(20.4g、147mmol)、および水(50mL)を1,4−ジオキサン(100mL)に溶かした混合物を、窒素を用いて10分間脱気する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.58g、2.2mmol)を添加し、混合物を87℃で1.5時間加熱する。混合物を室温に冷却する。混合物をEtOAc(1L)で希釈し、得られた溶液を水および飽和NaClで洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残留物をヘキサンに溶かした30%EtOAc(200mL)で処理し、得られた沈殿物を真空ろ過により収集して、表題化合物7.6g(67%)を得る。MS(m/z):324(M−イソブテン+1)
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
tert−ブチル2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート(6.36g、16.7mmol)およびトリフルオロ酢酸(25mL)をDCM(25mL)に溶かした混合物を、室温で2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMで希釈する。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分配し、二相エマルジョンから固体を収集する。固体をエーテルで洗浄し、真空下、50℃で一晩乾燥させて、表題化合物4.65g(99%)を得る。MS(m/z):280(M+1)。
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン塩酸塩
tert−ブチル2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−チエノ[2,3−c]ピロール−5−カルボキシレート(66.7g、176mmol)および塩化水素(4M 1,4−ジオキサン溶液、263mL、1054mmol)を1,4−ジオキサン(585mL)に溶かした溶液を、30℃で5時間加熱する。加熱要素を除去し、混合物を室温で一晩撹拌する。ゆっくりとヘキサン(800mL)を反応混合物に添加する。得られたスラリーを10分間撹拌し、真空ろ過により固体を収集する。真空下で固体を乾燥させて、表題化合物56g(100%)を得る。MS(m/z):280(M+1)。
2−ブロモ−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
水酸化ナトリウム(160g、4mol)を水(250mL)に添加し、透明な溶液が生成するまで混合物を撹拌する。1,4−ジオキサン(2L)、続いて2−ブロモ−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(215g、874mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド(300g、812mmol)、および4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(300g、1564mmol)を添加する。混合物を80°Cで1時間加熱する。反応混合物を室温に冷却する。反応物を水(2L)で希釈し、混合物をEtOAc(3×2L)で抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。DCM(2L)およびヘキサン(2L)を添加し、得られた有機溶液を飽和NaCl(2×1L)で洗浄する。有機溶液を減圧下で最小容量に濃縮する。固体をろ別して、表題化合物180g(57%)を得る。MS(m/z):359/361(M+1/M+3)
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
合成方法1:
2−ブロモ−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(200g、557mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(200g、788mmol)、および酢酸カリウム(200g、2038mmol)を1,4−ジオキサン(1L)に溶かした混合物を、窒素を用いて15分間脱気する。(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)塩化物(20g、27mmol)を添加し、混合物を90℃で加熱する。混合物を90°Cで1時間加熱する。反応物を50℃に冷却し、炭酸カリウム(250g、1809mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(230g、1543mmol)、および水(300mL)を添加する。混合物を90°Cで1時間加熱する。混合物を35℃に冷却し、水(700mL)を添加する。反応混合物をDCM(2L)で抽出する。水溶液をDCM(500mL)で逆抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残留物をヘキサンに溶かした10%EtOAc(2L)で希釈し、1時間撹拌する。母液を捨て、固体をヘキサン(500mL)ですすぐ。固体をDCM(300mL)に溶解し、ヘキサン(2L)をゆっくり添加する。真空ろ過により得られた固体を収集し、乾燥させて、表題化合物150g(65%)を得る。MS(m/z):393(M+1)。
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン塩酸塩(10g、32mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.17g、3.16mmol)をN−メチルピロリドン(211mL)に溶かした混合物を、氷水浴を使用して0℃に冷却する。水素化ナトリウム(鉱油に溶かした60重量%溶液、5.06g、126.5mmol)を少しずつ添加する。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで4−(2−ブロモエチル)モルホリン臭化水素酸塩(13.9g、50.6mmol)を添加する。氷浴を除去し、混合物を4時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合物を水(1L)で希釈する。混合物を酢酸イソプロピル(4×700mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。ヘキサンに溶かした20%EtOAcを添加し、混合物を1時間撹拌する。真空ろ過により固体を収集し、乾燥させて、表題化合物8.6g(69%)を得る。MS(m/z):393(M+1)。
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(500mg、1.4mmol)をDMF(14mL)に溶かした溶液を、水素化ナトリウム(鉱油に溶かした60重量%溶液、129mg、3.2mmol)を用いて処理する。混合物を10分間撹拌し、次いで4−(2−ブロモエチル)モルホリン塩酸塩(412mg、1.8mmol)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を0℃に冷却し、4−(2−ブロモエチル)モルホリン塩酸塩(165mg、0.7mmol)、続いて水素化ナトリウム(鉱油に溶かした60重量%溶液、14mg、0.4mmol)を添加する。氷浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌する。水素化ナトリウム(鉱油に溶かした60重量%溶液、14mg、0.4mmol)を添加し、得られた混合物を室温で5時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機抽出物を5%水性塩化リチウムで洗浄する。有機溶液を減圧下で濃縮する。0〜10%の勾配のDCMに溶かしたMeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物524mg(93%)を得る。MS(m/z):393(M+1)。
6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン
合成方法1:
N−メチルピロリドン(500mL)における水素化ナトリウム(鉱油に溶かした60重量%溶液、30g、750mmol)の懸濁液に、2−メチルピラゾール−3−アミン(75g、772mmol)をゆっくりと添加する。得られた混合物を90分間撹拌する。2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(145g、369mmol)をN−メチルピロリドン(200mL)に溶かした溶液を添加する。発熱反応物を室温に冷却し、反応物を水(3L)に注ぐ。濃塩酸(200mL)でpHを約3以下に調整する。混合物をDCM(4×2L)で抽出する。水層を5M水酸化ナトリウムを使用して中和する。この水溶液をDCM(2×2L)で抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、水(2L)で洗浄する。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。DCM(2L)、DCMに溶かした2.5%EtOH(2L)、DCMに溶かした5%EtOH(2L)、DCMに溶かした7.5%EtOH(2L)、および最後にDCMに溶かした10%EtOH(10L)で連続的に溶離してシリカゲルプラグ(2kg)上の残留物を精製する。適切な画分を減圧下で濃縮する。EtOAc(1L)を添加し、減圧下で濃縮する。EtOAc(1L)を添加し、減圧下で濃縮する。EtOAc(500mL)およびヘキサン(500mL)を添加する。真空ろ過により固体を収集し、固体をヘキサン(500mL)で洗浄する。固体を真空下、50°Cで乾燥させて、表題化合物65.7g(39%)を得る。MS(m/z):454(M+1)
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(20.8g、52.9mmol)、2−メチルピラゾール−3−アミン(5.7g、58.2mmol)、炭酸セシウム(37.9g、116.5mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(2.6g、4.5mmol)、および1,4ジオキサン(529mL)の混合物を、窒素を用いて10分間脱気する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.4g、2.6mmol)を添加し、混合物を85℃で4時間加熱する。混合物を室温に冷却し、混合物をろ紙でろ過する。ろ液を減圧下で濃縮する。8gの2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オンで開始して反応を繰り返し、2つの残留物を合わせる。5〜25%の勾配の(DCMに溶かした10%EtOAc)に溶かしたMeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(330g)により残留物を精製する。画分をプールし、減圧下で濃縮する。5〜25%の勾配のDCMに溶かした10%EtOAcに溶かしたMeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(330g)により残留物を再精製する。画分をプールし、減圧下で濃縮する。残留物をDCM(400mL)に溶解し、次いでアセトン(1L)を添加する。ゆっくりと混合物を減圧下で約700mLまで濃縮する。真空ろ過により固体を収集して、表題化合物14.8g(48%)を得る。MS(m/z):454(M+1)
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−(2−モルホリノエチル)チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(250mg、0.64mmol)、2−メチルピラゾール−3−アミン(124mg、1.3mmol)、炭酸セシウム(622mg、1.9mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(55mg、0.095mmol)、および1,4ジオキサン(6.4mL)の混合物を、窒素を用いて15分間脱気する。パラジウム(II)アセテート(14.3mg、0.0636mmol)を添加し、混合物を90℃で一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、混合物をろ紙でろ過する。固体をDCMに溶かした10%MeOHで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮する。反応を繰り返し、2つの残留物を合わせる。85mL/分で、9〜28%の勾配の水に溶かした10mM炭酸アンモニウム(pH10)に溶かしたACNで溶離するC18カラム(30×75mm、5μm、xbridge ODB)でのHPLCにより残留物を精製する。画分をプールし、減圧下で濃縮してACNを除去する。水溶液を凍結乾燥して、表題化合物100mg(18%)を得る。MS(m/z):454(M+1)
ERK1キナーゼアッセイ
このアッセイの目的は、化合物のERK1キナーゼ活性を阻害する能力を測定することである。TR−FRETアッセイを使用してインビトロでERK1キナーゼアッセイを実施する。384ウェルPROXIPLATE(商標)(Perkin Elmer、#GRN6260)において、5μLのERK1酵素(Invitrogen、#PR5254B、最終濃度100ng/mL)と基質GFP−ATF2(Invitrogen、#PV4445、最終濃度0.2μM)、キナーゼ緩衝液(50mMのHepes pH7.4、5mMのMgCl2、0.1mMのEGTA、0.01%のTriton X−100、1mMのDTT)中で調製した5μLのATP溶液(Invitrogen、#PV3227、最終濃度10μM)およびDMSO溶液中の2.5μLの試験化合物(最終4%、v/v)を加えることによって反応(12.5μL)を開始する。反応混合物を室温で60分間インキュベートする。TR−FRET希釈緩衝液(Invitrogen、#PV3574)中の12.5μLの停止緩衝液(10mMのEDTA、2nMのTb−抗pATF2(pThr71)抗体、Invitrogen、#PV4448)を加えることによって反応を停止させる。プレートを室温でさらに60分間インキュベートし、励起波長340nmにてENVISION(登録商標)(PerkinElmer)プレートリーダーで読み取る。GFPアクセプター放出シグナル(520nmにて)をTbドナー放出シグナル(495nmにて)で割ることによってTR−FRET比を算出する。オンプレートMax(DMSO対照)およびMin(酵素添加なし)対照ウェルTR−FRET比データに対して化合物処理したウェルを使用して阻害パーセントを算出する{阻害%=100−[(試験化合物−中央値Min)/(中央値Max−中央値Min)×100]}。1:3の希釈スキームを使用して10の濃度(20μM〜0.001μM)にて全ての化合物を試験する。ACTIVITYBASE(登録商標)7.3(ID Business Solutions Limited)を使用して阻害パーセントおよび10点濃度データを4−パラメーター非線形ロジスティック式(式205)に適合することによってAbs_IC50値を導く。
このアッセイの目的は、化合物のERK2キナーゼ活性を阻害する能力を測定することである。TR−FRETアッセイを使用してインビトロでERK2キナーゼアッセイを実施する。384ウェルPROXIPLATE(商標)(Perkin Elmer、#GRN6260)において、5μLのERK2酵素(Invitrogen、#PV3595B、最終濃度50ng/mL)と基質GFP−ATF2(Invitrogen、#PV4445、最終濃度0.2μM)、キナーゼ緩衝液(50mMのHepes pH7.4、5mMのMgCl2、0.1mMのEGTA、0.01%のTriton X−100、1mMのDTT)中で調製した5μLのATP溶液(Invitrogen、#PV3227、最終濃度10μM)およびDMSO溶液中の2.5μLの試験化合物(最終4%、v/v)を加えることによって全ての反応(12.5μL)を開始する。反応物を室温で60分間インキュベートする。TR−FRET希釈緩衝液(Invitrogen、#PV3574)中の12.5μLの停止緩衝液(10mMのEDTA、2nMのTb−抗pATF2(pThr71)抗体、Invitrogen、#PV4448)を加えることによって反応を停止させる。プレートを室温でさらに60分間インキュベートし、励起波長340nmにてENVISION(登録商標)(PerkinElmer)プレートリーダーで読み取る。GFPアクセプター放出シグナル(520nmにて)をTbドナー放出シグナル(495nmにて)で割ることによってTR−FRET比を算出する。オンプレートMax(DMSO対照)およびMin(酵素添加なし)対照ウェルTR−FRET比データに対して化合物ウェルを使用して阻害パーセントを算出する{阻害%=100−[(試験化合物−中央値Min)/(中央値Max−中央値Min)×100]}。1:3の希釈スキームを使用して10の濃度(20μM〜0.001μM)にて全ての化合物を試験する。ACTIVITYBASE7.3(ID Business Solutions Limited)を使用して阻害パーセントおよび10点濃度データを4−パラメーター非線形ロジスティック式(式205)に適合することによってAbs_IC50値を導く。
このアッセイの目的は、インビトロで癌細胞におけるERKシグナル伝達を阻害する化合物の能力を測定することである。HCT116大腸癌細胞株(ATCC、#CCL−247)を使用してpRSK1アルファスクリーンアッセイを実施する。T−150フラスコ内で5%ウシ胎仔血清(FBS)(Gibco、#16000−044)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Hyclone、#SH30022)成長培地中でHCT116細胞を慣用的に培養し、37°Cにて5%CO2インキュベーター内でインキュベートする。細胞がコンフルエントになると細胞を採取し、「アッセイの準備ができた凍結細胞」として1×10e7細胞/mLにて凍結培地中で凍結させ、液体窒素中で保存する。アッセイを実施するために、96ウェル組織培養プレートに40,000HCT116細胞/ウェルを播種し、5%CO2インキュベーター内で37°Cにて一晩インキュベートする。20μMの最も高い濃度で開始して10の濃度で化合物を試験し、0.5%(v/v)の最終DMSO濃度で1:3希釈スキーム(20μM〜0.001μM)を利用する。20μLの無血清成長培地中に化合物を加え、37°Cで2時間インキュベートする。成長培地を取り除き、1×holtプロテアーゼおよびリン酸塩阻害剤カクテル[Thermo、#78441]を含有する50μLの1×溶解緩衝液[Cell Signaling Technology、#9803]を各ウェルに加え、振盪器で室温にて10分間インキュベートする。各ウェルからの4μLの細胞溶解物を384ウェルアッセイプレート[Perkin Elmer、#6006280]におけるそれぞれのウェルに移し、5μLの反応混合物[2000部の1×アッセイ緩衝液(Perkin Elmer、#A1000)、1部のビオチン−RSK1抗体(Santa Cruz、#sc−231−B−G)、4部のpRSK1抗体(Abcam、#ab32413)、35部のアクセプタービーズ(Perkin Elmer、#6760617R)]を加える。プレートをホイルプレートシール(Beckman Coulter、#538619)で密閉し、室温で2時間インキュベートする。2μLのドナービーズ[20部の1×アッセイ緩衝液、1部のドナービーズ]を各ウェルに加え、プレートを透明なプレートシール(Applied Biosystems、#4311971)で密閉し、暗所で室温にて2時間インキュベートする。ENVISION(登録商標)(PerkinElmer)プレートリーダーでプレートを読み取ることによって各ウェルにおける蛍光強度を測定する。ACTIVITYBASE(登録商標)7.3(ID Business Solutions Limited)を使用してpRSK1阻害パーセント[阻害%=100−[(試験化合物−中央値Min)/(中央値Max−中央値Min)×100]および10点濃度データを4−パラメーター非線形ロジスティック式(Abase式205)に適合することによってRel IC50値を導く。
このアッセイの目的は、試験化合物投与に応答する腫瘍体積の減少を測定することである。培養物中でヒト膵癌細胞MIA PaCa2(ATCC、#CRL1420)を増殖させ、採取し、200μLの1:1のHBSS+マトリゲル溶液中の5×10e6細胞を、メスの無胸腺ヌードマウス(22〜25g、Harlan Laboratories)の後部右脇腹に皮下注射する。移植の7日後に開始して1週間に2回、腫瘍成長および体重を測定する。腫瘍サイズが200〜400mm3に到達したとき、動物を無作為化し、8〜10匹の動物の群に分類する。適切なビヒクル(ビヒクル:1%HEC/0.25%TWEEN(登録商標)80/0.05%消泡剤)に溶かした試験化合物を調製し、14日間毎日経口強制投与する。腫瘍応答は、治療過程中に週に2回行われる腫瘍体積測定によって決定される。体重を毒性の一般的尺度とみなす。
現在の研究では、KRAS変異(G12V)Capan−2膵癌異種移植モデルにおいて、腫瘍増殖に対するERK阻害剤化合物Aとゲムシタビン(膵癌患者のケアの事前基準)とのインビボ併用効果を評価する。この併用は、有意(p<0.001)な腫瘍増殖の退縮(14%)をもたらす。併用効果は付加であり、またマウスにおいて許容される。
ヒト膵癌細胞株Capan−2(ATCCカタログ番号HTB−80)を10%ウシ胎児血清、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、L−グルタミン、およびペニシリン−ストレプトマイシン(Invitrogen、Carlsbad、CA)を補充したDMEM中で培養する。全培養物を、マイコプラズマおよび病原性ネズミウイルスを含まない5%CO2/95%空気下、37℃にて加湿インキュベーター中で維持する。この細胞は、凍結ストックからの回収後の継代数7未満での実験に使用される。
雌のCB−17 SCIDヌードマウスは、Charles River Laboratories International, Inc.から発注される。全ての動物は、実験動物飼育協会(American Association for Laboratory Animal Care)のガイドラインならびに国農務省および保健福祉省およびNIHの全ての現行の規制および基準に従って、使用前に1週間慣らされ、特定の病原体のない条件下で収容される。実験プロトコールは、Eli LillyおよびCompany Animal Care and Use Committeeによって承認される。
対数増殖性Capan−2細胞(5×106/200μL、等体積のMatrigel(Becton Dickinson & Co., San Jose, CA)と混合したハンクス培地中95%超の生存率の単細胞懸濁液)を、マウスの脇腹に皮下注射する。平均腫瘍体積が、腫瘍細胞移植後に約200〜300mm3に達したとき、動物を異なる群(n=5)に無作為化する。動物を、ビヒクル対照(1%HEC/0.25%TWEEN(登録商標)80/0.05%消泡剤、毎日、経口)、化合物A(50mg/kg、QD、PO)、ゲムシタビン(100mg/kg、1週間に1回、腹腔内)、およびその組み合わせで4週間処置する。化合物Aを1%HEC/0.25%TWEEN(登録商標)80/0.05%消泡剤中で処方し、ゲムシタビンをリン酸緩衝化生理食塩水(1×)中で処方した。腫瘍体積および体重は、1週間に2回測定される。腫瘍体積は、式:v=l×w2×0.536(式中、l=より大きい測定直径、w=より小さい垂直直径)を使用することで推定される。
時間および処置群にわたる分散を等しくするために対数スケールにデータを変換して、腫瘍体積データの統計分析を始める。SASソフトウェア(バージョン9.3)のMIXED手順を使用して、時間および処置による分散の二元反復測定分析で対数体積データを分析する。反復測定の相関モデルはSpatial Powerである。各時点での対照群と比較して処置群を比較する。各処置群について別々にMIXED手順を使用して、各時点での調整された平均および標準誤差を計算する。両方の分析は、各動物内の自己相関と大きな腫瘍を有する動物が早期に研究から除外されるときに生じるデータの消失とを説明する。調整された平均および標準誤差(s.e.)は、各処置群について時間に対してプロットされる。腫瘍体積についての分析は、log10およびspatial power共分散構造に基づく。P値は、2つの特定の群間の比較に基づく。
第1に、通常の反復測定モデルは、群対時間に対する対数体積に適合する。次いで、コントラストステートメントを使用して、組み合わせられた2つの特定の処置を使用して、各時点での相互作用効果を試験する。これは、Bliss Independence法と同等であり、理論的には腫瘍体積がゼロに達する、すなわち完全に退縮することができると仮定する。併用について予想される付加応答(EAR)は、EAR体積=V1*V2/V0(式中、V0、V1、およびV2は、それぞれビヒクル対照、処置1単独、および処置2単独についての推定平均腫瘍体積である)として腫瘍体積スケールに基づいて計算される。相互作用試験が有意である場合、併用効果は、観察された併用の平均体積がEAR体積よりも小さいことに依存して統計的に付加を上回るか、または大きいことに依存して付加を下回ると宣言される。それ以外の場合、統計的結論は付加である。さらに、生物学的に関連性のある付加の範囲は、EAR体積の上下X%として定義することができる。通常、Xは、25〜40%であろう。次いで、生物学的結論を、観察された併用の平均体積が、付加間隔の下、中、または上である場合に、付加を上回る、付加、または付加を下回る併用として行うことができる。
研究デザイン
この研究の目的は、部分的に、nab−パクリタキセル/ゲムシタビンとの併用における6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン(化合物A)の安全性および耐容性を評価することである。
転移性PDACにおいてnab−パクリタキセルおよびゲムシタビンとの併用で投与される化合物Aの安全性および耐容性を評価する。
化合物Aは、特に別々に決定される頻度および用量で経口投与されるが、好ましくは1日1回または1日2回の頻度で、25mg〜2000mgの用量で、より好ましくは25mg〜1000mgの用量で、最も好ましくは25mg〜600mgの用量で投与される。nab−パクリタキセルは、28日サイクルの1日目、8日目および15日目に30〜40分かけて、ラベル当たり125mg/m2IVで投与される。ゲムシタビンは、28日サイクルの1日目、8日目および15日目に30分かけてラベル当たり1000mg/m2IVで投与される。ゲムシタビンは、nab−パクリタキセルの投与直後に投与される。
用量漸増は、3+3法を使用して安全性によって決定される。新しい用量レベルには、最低3人の患者が登録される。1人の患者が、任意の用量レベルで、化合物Aの第1サイクル内にDLTを経験する場合、最大3人の追加の患者が、その用量レベルで登録される。DLTが、2人以上の患者において任意の用量レベルで観察される場合、用量漸増が中止され、以前の用量レベルがMTDと宣言されるか、またはスポンサーと試験実施者との間の議論の結果、追加の患者が、以前の用量レベルと現在の用量レベルとの間の中間用量で治療されてもよい。MTDは、少なくとも6人の患者のコホートにおいてサイクル1の間にDLTを引き起こす可能性が33%未満である最も高い試験用量として定義される。推奨用量の決定には、サイクル1、PKおよび併用療法の用量変更を超える毒性が考慮される。nab−パクリタキセルおよびゲムシタビンは、化合物Aの投与直後に、ラベル当たりで投与される。
[1]患者は、以下の基準のすべてを満たしている場合にのみ、nab−パクリタキセル/ゲムシタビン研究との併用における化合物Aの研究の一部に含まれる資格がある:転移性PDAC。
[2]Part D(Eisenhauer et al. 2009)の患者のRECIST1.1による標準的な手法を使用して、評価可能な少なくとも1つの測定可能な病変を有する。陽電子放射断層撮影(PET)スキャンおよび超音波は、診断目的で使用することができない。
[3]適格性判定後(C1D1≦28日前)および2週間の治療後(C1〜16−20日中)に収集される義務的な腫瘍生検を行うことができなければならない。最近の生検から得られた保存された組織は、化合物Aの治療開始までの生存期間が得られるまでに患者が任意の治療法を受けていない場合、Lilly CRP/CRSと試験実施者との間で議論した後、前回の試料を採取して保存されてもよい。アーカイブされた組織サンプルを使用する決定は書面で文書化される。
[4]Eastern Cooperative Oncology(グループ(ECOG)スケール(Oken et al. 1982))において、0〜1のパフォーマンスステータス(PS)を有する。
[5]以前の化学療法、外科手術、または放射線療法の共通術語基準に従って≦1までのすべての臨床的に重要な毒性作用の、癌の以前の治療を中止し、有害事象(CTCAE)、バージョン4.0(v4.0)(CTEP 2009)。
[6]試験実施者の裁量で、抗エストロゲン療法(例えば、アロマターゼ阻害剤)で安定している乳癌の患者であるゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニスト療法で安定しているホルモン不応性前立腺癌患者は、この研究に登録されている間にその治療を続けることができる。
[7]以下に定義するように、適切な臓器機能を有する:
システムラボ値
血液学
ANC≧1.5×109/L
血小板≧100×109/L
ヘモグロビン≧8g/dL
患者のヘモグロビンレベルを8g/dLに上昇させるための輸血は、ベースライン血液学プロファイルの1週間前には認められない。
肝臓
総ビリルビン≦1.5×ULN
ALTおよびAST≦2.5×ULN OR
肝臓に腫瘍が関与している場合に≦5×ULN
腎臓
血清クレアチニンOR
計算されたクレアチニンクリアランス
≦1.5×ULN OR≧60mL/分
略語:ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ;AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ;ANC=絶対好中球数;ULN=正常の上限。
[8]スクリーニング時に少なくとも18歳である。
[9]無菌(精管切除後の***分析によって確認された精管切除術を含む)または効果的な避妊方法を使用することに同意し、***を寄付しないか、または研究処置の最初の用量から始めて、研究の最中に少なくとも6ヶ月間、または国の要件によって決定される場合には、それ以上の期間にわたる。
[10]妊娠していない妊娠可能性のない女性患者(以下に定義する)、または妊娠していない妊娠していない女性患者であり、治験治療の初回投与を受ける7日前に血清妊娠検査によって確認され、治験治療の最後の投与から少なくとも6ヶ月間、研究中に2つの避妊法(ホルモンまたは子宮内膜プラス障壁法)を使用することに同意するか、異性間の活動からの全禁欲を実行することに同意する。
[11]任意の研究特有の手続きの前に書面による同意/納得を得ている。
[12]カプセルまたは錠剤を飲み込むことができる
[13]試験実施者の判断で≧12週間の推定平均余命を有する。
患者が次の基準のいずれかを満たしている場合、患者は試験から除外される:
[14]試験実施者の意見では、患者の服薬能力を損なうであろう重篤な合併性全身性障害(例えば、活動性感染症、もしくは悪心、嘔吐もしくは下痢などの臨床的に重大な症状を引き起こす胃腸障害、または重大な免疫抑制)を有する。
[15]既知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染または既知の活性化/再活性化肝炎A、B、またはCを有する(スクリーニングを必要としない)。
[16]症候性の中枢神経系(CNS)悪性腫瘍または転移を有する(スクリーニングを必要としない)。
治療を受けたCNS転移を有する患者は、CNS転移および/または抗けいれんのためのコルチコステロイドを現在受けておらず、それらの疾患は無症状であり、放射線学的に少なくとも60日間安定であれば、この治験の対象となる。
[17]現在の血液悪性腫瘍、急性または慢性白血病を有する。
[18]試験実施者またはLillyの判断で、結果の解釈に影響を与え得る第2の原発性悪性腫瘍を有する。
[19]以前の悪性腫瘍を有する。任意の原発性がんを有する患者、および再発の可能性が低く、Lilly CRPによって判断されるように、寛解して再発の可能性が非常に低い以前の悪性腫瘍を有する患者はこの研究の対象となる。Lilly CRPは、これらの患者が登録される前に、以前の悪性腫瘍の入院患者の登録を承認する。
[20]評価の連続した数日間のBazett式を使用して計算した、スクリーニング心電図(ECG)上の心拍数(QTc)≧470msecに対して補正した平均QT間隔を有する。
[21]現在、この研究と科学的または医学的に適合しないと判断される治験薬または他のタイプの医学研究を含む臨床試験に登録されている。
[22]治験薬を含む臨床試験において、過去28日以内に参加した。
[23]この研究またはERK1/2阻害剤を調べる任意の他の研究を以前に完了したか、または取り下げた。
[24]女性で、妊娠している場合、母乳育児の場合、または妊娠予定の場合。
[25]重大な視力喪失または現在の視力障害を引き起こすか、または眼科医によって評価されたように研究の期間にわたって視覚障害を引き起こす可能性のある網膜動脈または静脈閉塞の歴史または所見を有する。
[26]現在、CYP3A4の強力な阻害剤または誘発剤である併用薬物を使用している。
化合物Aを併用パートナーのうちの1つと共に投与される患者は、全ての治験治療がもはや投与されなくなったときに、治験治療を中止されたと考えられる。患者は、以下の状況で治験治療を中止される。
●患者が、この研究と科学的または医学的に適合しないと判断される治験薬または他のタイプの医学研究を含む任意の他の臨床試験に登録されている。
●患者が治験中に妊娠する。
●患者が研究手順および/または治療に著しく不従順である。
●疾患の進行
●許容できない毒性
●患者は2回の用量低減を経験しており、3回目の原因となるAEを経験する。
用量低減
●何らかの理由で、患者が、治験適応症の治療に有効であることが実証されている別の治療薬による治療を必要とする。新薬の導入に先立って治験治療の中止が行われる。
●試験実施者が、患者が治験治療を中止するべきであると判断する。
●患者が治験治療を中止することを要求する。
●患者の指名人(例えば、親、法定後見人、または介護者)が、患者が治験治療を中止することを要求する。
治験治療を中止した患者は、フォローアップ手技を実施する。
触診可能な腫瘍または目に見える腫瘍は、各サイクルの1日目に測定される。血液学研究および臨床化学研究は、各サイクルの1日目、8日目および15日目に実施される。尿検査は、各サイクルの1日目に実施され、サイクル2から始まる。
スパイラルCTを含むコンピュータ断層撮影(CT)スキャンが、好ましい測定方法である(CTスキャンの厚さは5mm以下が推奨される)。しかしながら、身体スキャンが指示された場合や、CTに関連する放射線被曝の懸念がある場合など、特定の状況では磁気共鳴イメージング(MRI)も許容される。医学的に禁忌でなければ、静脈内および経口のコントラストが必要である。
サイトが、CTが診断CT(静脈および口腔コントラストを伴う)と同一の診断品質であることを文書化できる場合、陽電子放出断層撮影(PET)−CTスキャンのCT部分を応答評価の方法として使用することができる。単独のPETスキャンまたはPET−CTの一部としてのPETスキャンを追加の分析のために行うことができるが、RECIST v.1.1(Eisenhauer et al. 2009)による応答を評価するために使用することはできない。ベースラインで使用された腫瘍評価方法は、治験を通して一貫して使用されなければならない。各患者の疾患の全範囲は、RECIST v1.1を使用して評価される(Eisenhauer et al. 2009)。
Claims (12)
- 患者の膵癌を治療する方法であって、前記患者に、有効量の6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オンまたはその薬学的に許容される塩と、ゲムシタビンまたはその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法。
- nab−パクリタキセルをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記膵癌が、PDACである、請求項1または2に記載の方法。
- 有効成分6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口剤と、有効成分ゲムシタビンまたはその薬学的に許容される塩を含む注射剤と、を含む、膵癌のためのキット。
- 有効成分nab−パクリタキセルを含む注射剤をさらに含む、請求項4に記載のキット。
- 前記膵癌が、PDACである、請求項4または5に記載のキット。
- 1つ以上の薬学的に許容される、担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む、請求項4〜6のいずれか一項に記載のキット。
- 膵癌の治療において、ゲムシタビンまたはその薬学的に許容される塩と同時、別々、または連続的に組み合わせて使用するための、6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オン、またはその薬学的に許容される塩。
- nab−パクリタキセルをさらに含む、請求項8に記載の使用。
- 膵癌の治療において、6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オンまたはその薬学的に許容される塩と同時、別々、または連続的に組み合わせて使用するための、ゲムシタビンまたはその薬学的に許容される塩。
- nab−パクリタキセルをさらに含む、請求項10に記載の使用。
- 膵癌の治療において、6,6−ジメチル−2−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−4−オンまたはその薬学的に許容される塩、およびゲムシタビンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、同時、別々、または連続的に使用するための、nab−パクリタキセル。
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