JP2019517497A - 抗癌性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
ARN−509、すなわち4−[7−(6−シアノ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタ−5−イル]−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドは、現在、ソフトゲルカプセルに充填され、各カプセル剤が30mgのARN−509を含有する、非水溶性の脂質ベースの溶液として臨床開発中である。検討されている1日用量は、経口投与により240mg/日(すなわち8個のソフトゲルカプセル剤)である。使用中、ARN−509含有ソフトゲルカプセル剤の保存寿命は、わずか6ヶ月であり、低温流通体系での保存が必要であることが見出されている。
の酢酸アビラテロンは、ステロイド17α−モノオキシゲナーゼ阻害剤又はヒトチトクロムP45017αとしても知られる、テストステロン合成において重要な酵素17α−ヒドロキシラーゼ−C17,20−リアーゼの強力で選択的な経***性な阻害剤である。テストステロン合成の抑制は、前立腺癌を有する患者において酢酸アビラテロンで証明されている。この化合物は、国際公開第A−93/20097号パンフレット中で初めて開示された。
a)ARN−509と、HPMCAS、ポリ(メタ)アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとを混合する工程と、
b)任意選択的に、こうして得られた混合物と添加剤とをブレンドする工程と、
c)こうして得られたブレンド物を均一な溶融物が得られるまで加熱する工程と、
d)こうして得られた溶融物を1つ以上のノズルを介して押し出す工程と、
e)溶融物をそれが固化するまで冷却する工程と
を含む。
a)ARN−509と、HPMCAS、ポリ(メタ)アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとの固体分散体を調製する工程と、
b)酢酸アビラテロンを含む顆粒を調製する工程と、
c)a)の固体分散体と、b)の顆粒と、薬学的に許容される担体とを混合する工程と
を含む、本明細書に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスを含む。
AUC(0〜t):投与から、最後に時間tで観察される濃度までの血漿濃度曲線下の面積であり;
AUC(0〜∞):無限の時間まで外挿された血漿濃度曲線下の面積であり;
AUC(0〜72h):投与から72時間までの血漿濃度曲線下の面積であり;
Cmax:最大血漿濃度であり;
tmax:Cmaxに達するまでの時間である。
様々な(結晶質)形態のARN−509を調製するために、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2013/184681号パンフレットを参照する。様々な(結晶質又は非晶質)形態のARN−509を使用して、本発明に記載の固体分散体、粒子又は製剤を調製することができる。
形態Bの溶解度:水中に0.004mg/mL
ARN−509の形態Bの特徴付け
粉末XRD
PANalytical(Philips)X’PertPRO MPD回折計上でX線粉末回折(XRPD)分析を実施した。機器にはCu LFF X線管が装着されている。
発生器電圧:45kV
発生器アンペア数:40mA
ジオメトリ:Bragg−Brentano
ステージ:スピナーステージ
走査モード:連続的
走査範囲:3〜50°2θ
ステップサイズ:0.02°/ステップ
計数時間:30秒/ステップ
スピナー回転時間:1秒
放射線の型:CuKα
好適なマイクロATRアクセサリを使用して試料を分析した。
走査数:32
分解能:1cm−1
波長帯:4000〜400cm−1
検出器:KBr窓を有するDTGS
ビームスプリッタ:KBr上のGe
マイクロATRアクセサリ:Si結晶を有するHarrick Split Pea
化合物を標準的なアルミニウムのTA−Instrument試料皿中に移した。試料皿を適切なカバーで密閉し、RCS冷却装置を備えるTA−Instruments Q1000 MTDSC上でDSC曲線を記録した。以下のパラメータを用いた。
初期温度:25℃
加熱速度:10℃/分
最終温度:250℃
実施例3.1:ARN−509:HPMCAS LGが1:3である固体分散体の調製
ARN−509 2,500g
HPMC−AS LG 7,500g
ジクロロメタンa 76,000g
メタノールa 114,000g
a 処理中に除去される
酢酸アビラテロン 250mg
ラクトース一水和物 126.6mg
クロスカルメロースナトリウム 11.2mg
ヒプロメロース 8.4mg
ラウリル硫酸ナトリウム 2.8
精製水a 280mg
a 処理中に除去される
1錠(1000mg)あたりで、
実施例3.1の噴霧乾燥粉末(SDP) 240mg
実施例3.2の酢酸アビラテロン顆粒 399mg
コロイド状無水シリカ 10mg
クロスカルメロースナトリウム 50mg
ラウリル硫酸ナトリウム 25.2mg
ケイ化微結晶セルロース 265.8mg
ステアリン酸マグネシウムa 10mg
a 植物性
1000錠のバッチあたりで、
酢酸アビラテロン+ARN−509(250mg/60mg)の錠剤(実施例3.3を参照されたい)1000錠
Opadry II 85F18422白色コーティング粉末 30g
精製水a 120g
a 処理中に除去される
1000錠のバッチあたりで、
酢酸アビラテロン+ARN−509(250mg/60mg)の錠剤(実施例3.3を参照されたい)1000錠
Opadry II 32F220009黄色コーティング粉末 30g
精製水a 220g
a 処理中に除去される
実施例4.1:ARN−509:HPMCASが1:3である、固体分散体と酢酸アビラテロンとを含む錠剤の調製
1錠(1000mg)あたりで、
実施例3.1の噴霧乾燥粉末(SDP) 240mg
実施例3.2の酢酸アビラテロン顆粒 399mg
コロイド状無水シリカ 10mg
クロスカルメロースナトリウム 50mg
ラウリル硫酸ナトリウム 12.5mg
ケイ化微結晶セルロース 278.5mg
ステアリン酸マグネシウムa 10mg
a 植物性
1000錠のバッチあたりで、
酢酸アビラテロン+ARN−509(250mg/60mg)の錠剤(実施例4.1を参照されたい)1000錠
Opadry II 85F18422白色コーティング粉末 30g
精製水a 120g
a 処理中に除去される
実施例5.1:ARN−509:HPMCASが1:3である、固体分散体と酢酸アビラテロンとを含む錠剤の調製
1錠(1000mg)あたりで、
実施例3.1の噴霧乾燥粉末(SDP) 240mg
実施例3.2の酢酸アビラテロン顆粒 399mg
コロイド状無水シリカ 10mg
クロスカルメロースナトリウム 50mg
ラウリル硫酸ナトリウム 7mg
ケイ化微結晶セルロース 284mg
ステアリン酸マグネシウムa 10mg
a 植物性
1000錠のバッチあたりで、
酢酸アビラテロン+ARN−509(250mg/60mg)の錠剤(実施例5.1を参照されたい)1000錠
Opadry II 85F18422白色コーティング粉末 30g
精製水a 120g
a 処理中に除去される
実施例6.1:酢酸アビラテロン顆粒の調製
酢酸アビラテロン 333.3mg
ラクトース一水和物 168.8mg
クロスカルメロースナトリウム 14.9mg
ヒプロメロース 11.2mg
ラウリル硫酸ナトリウム 3.7mg
精製水a 373.3mg
a 処理中に除去される
1錠(約1200mg)あたりで、
実施例3.1の噴霧乾燥粉末(SDP) 320mg
実施例6.1の酢酸アビラテロン顆粒 532mg
コロイド状無水シリカ 12.0mg
クロスカルメロースナトリウム 60mg
ラウリル硫酸ナトリウム 33.6mg
ケイ化微結晶セルロース 230.4mg
ステアリン酸マグネシウムa 12.0mg
a 植物性
1000錠のバッチあたりで、
酢酸アビラテロン+ARN−509(333.3mg/80mg)の錠剤(実施例6.2を参照されたい)1000錠
Opadry II 85F18422白色コーティング粉末 36g
精製水a 144g
a 処理中に除去される
本発明の医薬製剤に使用することができるARN−509の固体分散体の説明
ARN−509 333.33mg
HPMCAS LF 666.67mg
アセトンa 19000mg
a 処理中に除去される
(報告した量はSDP(噴霧乾燥物)1gあたりの量である)
HPMCAS LF 750mg
(報告した量はHME品1gあたりの量である)
ARN−509 250.0mg
HPMCAS LF 750.0mg
アセトンa 19000.0mg
a 処理中に除去される
(報告した量はSDP(噴霧乾燥物)1gあたりの量である)
試験を、LDPE/Aluバッグに詰めた粉末に対して実施した。
以下の表a1及びa2に示す異なる保存条件で保存した実施例3.1及び実施例7.2の粉末に対して目視検査を実施した。
含水量を米国薬局方/欧州薬局方(USP/Ph.Eur)による蒸発電量(vaporized coulometric)カールフィッシャー測定により測定した。
電量計:Metrohm社製の831 KF電量計
オーブン:Metrohm社製の774サンプルオーブンプロセッサ
発生器電極:Metrohm社製のダイアフラム付き電極(6.0344.100)
指示電極:Metrohm社製のダブル白金ワイヤ電極(6.0341.100)
陽極液:Hydranal Coulomat AG Oven(Fluka 34739)
陰極液:Hydranal Coulomat CG(Fluka 34840)
水標準液:Hydranal Water Standard 1.00(Fluka 34828)
キャリアガス:N2
流速:設定値60mL/分
最低読取り値20mL/分
オーブン温度:120℃
滴定パラメータ
注出時間:60秒
ドリフト補正:自動
開始条件
一時停止:60秒
起動ドリフト値:最大12μg/分
時間条件OK:10秒
停止パラメータ
相対ドリフト値:5μg/分
異なる保存条件下で保存した実施例3.1及び実施例7.2の粉末の物理的安定性を粉末X線回折により詳細に調査した。粉末のXRDパターンを、時間ゼロにおいて測定した対応する粉末(非晶質物)のXRDパターンと比較した。
Pananalytical社製X’Pert PRO MPD回折計PW3050/60
X線管Cu LFF PW3373/10
検出器:X’Celerator
試料ステージ:スピナー
試料ホルダー:ゼロバックグラウンド試料ホルダー
スピナー回転時間:1rps
発生器電圧:45kV
発生器電流:40mA
X線ビーム経路内の光学部品
入射ビーム路:
プログラマブル発散スリット:照射幅15mm
ソーラースリット:0.04rad
ビームマスク:15mm
散乱防止スリット:1°
ビームナイフ+
回折ビーム路:
プログラマブル散乱防止スリット:1°
ソーラースリット:0.04rad
フィルタ:Ni
ジオメトリ:Bragg−Brentano
放射線:CuKα
ステップサイズ:0.02°
走査範囲:3°2θ〜50°2θ
ステップあたりの計数時間:60秒
異なる保存条件下で保存された実施例3.1及び実施例7.2の粉末におけるARN−509及びその分解生成物の濃度をUV検出による勾配逆相UHPLCによって測定した。
移動相A
10mM NH4Ac+0.1% TFA/アセトニトリル(90/10、v/v)
移動相B
アセトニトリル
カラム:Acquity BEH C18、長さ150mm×内径2.1mm、粒径1.7μm
カラム温度:45℃
オートサンプラー温度:5℃
流速:0.40mL/分
検出:UV
波長:268nm
注入量:3μL
データ収集時間:35分
分析実行時間:40分
水分活性は、Novasina aw−メーターを用いて測定した。
実施例3.4及び5.2の錠剤について、試験を、乾燥剤(シリカゲル、2×2g)と共に密閉した(Clic Locキャップ)白色HDPE(高密度ポリエチレン)ボトル(160mL)(12錠/ボトル)内で保存したコーティングされた錠剤に対して実施した。
含水量を米国薬局方/欧州薬局方(USP/Ph.Eur)による蒸発電量(vaporized coulometric)カールフィッシャー測定により測定した。
電量計:Metrohm社製の831 KF電量計
オーブン:Metrohm社製の774サンプルオーブンプロセッサ
発生器電極:Metrohm社製のダイアフラム付き電極
指示電極:Metrohm社製のダブル白金ワイヤ電極
陽極液:Hydranal Coulomat AG Oven(Fluka 34739)
陰極液:Hydranal Coulomat CG(Fluka 34840)
水標準液:Hydranal Water Standard 1.00(Fluka 34828)
キャリアガス:N2
流速:設定値60mL/分
最低読取り値20mL/分
オーブン温度:120℃
滴定パラメータ
注出時間:60秒
ドリフト補正:自動
開始条件
一時停止:60秒
起動ドリフト値:最大12μg/分
時間条件OK:10秒
停止パラメータ
相対ドリフト値:5μg/分
異なる保存条件下で保存された実施例3.4、3.5及び5.2の錠剤におけるARN−509及びその分解生成物の濃度並びに酢酸アビラテロン及びその分解物の濃度をUV検出による勾配逆相UHPLCによって測定した。
5個の錠剤を正確に秤量した。平均錠剤重量を決定した。錠剤を微粉末になるまで摩砕した。平均錠剤重量と等しい一定量の均質な粉末を250mLのメスフラスコ内に正確に量り入れた。約125mLのアセトニトリル/水(50/50、v/v)をメスシリンダーで加え(工程X)、その全てを機械的に30分間振盪し、アセトニトリル/水(50/50、v/v)で一定容積に希釈した。全体を手で激しく振り混ぜた。濾過する直前にメスフラスコを手で激しく振り混ぜた。試料溶液を耐薬品性の0.45μmのフィルタに通して濾過した。最初の3mLの濾液は、廃液容器内に捨て、メスフラスコ内に戻さなかった。
移動相A
10mM NH4Ac(水性酢酸アンモニウム)+0.1% TFA(トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(90/10、v/v)。
移動相B
アセトニトリル
カラム:Acquity BEH C18、長さ150mm×内径2.1mm、粒径1.7μm
カラム温度:55℃
オートサンプラー温度:5℃
流速:0.40mL/分
検出:UV
波長:268nm
注入量:3μL
データ収集時間:35分
分析実行時間:40分
5個の錠剤を正確に秤量した。平均錠剤重量を決定した。錠剤を微粉末になるまで摩砕した。平均錠剤重量の1/2と等しい一定量の均質な粉末を200mLのメスフラスコ内に正確に量り入れた。約100mLのアセトニトリル/水(95/5、v/v)をメスシリンダーで加え(工程X)、その全てを機械的に30分間振盪し、アセトニトリル/水(95/5、v/v)で一定容積に希釈した。全体を手で激しく振り混ぜた。試料溶液を少なくとも2時間、密閉型キャビネット内において室温で平衡化した。濾過する直前にメスフラスコを手で激しく振り混ぜた。試料溶液を耐薬品性の0.2μmのフィルタに通して濾過した。最初の3mLの濾液は、廃液容器内に捨て、メスフラスコ内に戻さなかった。
移動相A
10mM NH4Ac(酢酸アンモニウム)水溶液
移動相B
アセトニトリル
移動相C
エタノール
カラム:Acquity BEH C18、長さ150mm×内径2.1mm、粒径1.7μm
カラム温度:50℃
オートサンプラー温度:室温
流速:0.35mL/分
検出:UV
波長:254nm
注入量:3μL
データ収集時間:35分
分析実行時間:40分
0.05Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)中の0.25%(w/v)ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)900mL中において、パドル装置(米国薬局方タイプ2(USP type 2)、欧州薬局方(Ph.Eur.)、日本薬局方)を75rpmで使用して溶解試験を実施した。
溶解機器:パドル装置(米国薬局方タイプ2(USP type 2)、欧州薬局方(Ph.Eur.)、日本薬局方)
UHPLC機器:Waters社製のUV検出器を備えるAcquity H−Class
データ収集システム:Waters社製Empower
化学てんびん:0.01gまで感知
化学てんびん:0.01mgまで感知
pH計:0.01pH単位まで感知
温度計:0.1℃まで感知
試薬
ドデシル硫酸ナトリウム99%純度
ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)
リン酸一ナトリウム一水和物(NaH2PO4H2O):ACSグレード
酢酸アンモニウム:HPLCグレード
アセトニトリル:HPLCグレード
移動相A:10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相B:アセトニトリル
溶解パラメータ
装置:パドル装置(米国薬局方タイプ2(USP type 2)、欧州薬局方(Ph.Eur)、日本薬局方)
容器:1Lガラス製
回転速度:75rpm
溶解媒体:0.05Mリン酸緩衝液(pH4.5)中の0.25%(w/v)SLS
媒体の体積:900mL
媒体の脱気:不要
媒体の置換:不要
温度:37.0±0.5℃
シンカー:シンカーは不使用
試料導入:各溶解容器中に1個の錠剤を移す
条件
カラム:Acquity UHPLC(登録商標)CSH C18 粒径1.7μm、内径2.1×50mm
カラム温度:60±5℃
試料温度:室温
流速:0.6mL/分
検出:225nmのUV
注入量:2.5μL
溶出モード:勾配溶出
移動相:移動相A:10mM酢酸アンモニウム水溶液
移動相B:アセトニトリル
保持時間(指針):ARN−509は、約1.1分;酢酸アビラテロンは、約1.8分
洗浄溶媒:アセトニトリル
シール洗浄溶媒:90/10(v:v)、水:アセトニトリル
パージ溶媒:90/10(v:v)、水:アセトニトリル
サンプリングレート:標準のフィルタ定数で20ポイント/秒
実施例3.4、3.5及び5.2の錠剤におけるARN−509及び酢酸アビラテロンの含量均一性をUV検出による勾配逆相UHPLCによって測定した。
移動相A
10mM NH4Ac(酢酸アンモニウム)水溶液
移動相B
アセトニトリル
カラム:Acquity BEH C18、長さ50mm×内径2.1mm、粒径1.7μm
カラム温度:55℃
オートサンプラー温度:室温
流速:0.6mL/分
検出:UV
波長:ARN−509に対して242nm、酢酸アビラテロンに対して254nm
注入量:3μL
データ収集時間:6分
分析実行時間:9分
ARN−509の平均値(最小〜最大)(%):0ヶ月:99.6(98.7〜101.2)
酢酸アビラテロンの平均値(最小〜最大)(%):0ヶ月:101.9(98.8〜103.2)
ARN−509の平均値(最小〜最大)(%):0ヶ月:99.4(96.7〜100.5)
酢酸アビラテロンの平均値(最小〜最大)(%):0ヶ月:100.5(97.5〜104.4)
ARN−509の平均値(最小〜最大)(%):0ヶ月:99.6(98.0〜101.6)
酢酸アビラテロンの平均値(最小〜最大)(%):0ヶ月:98.8(96.3〜101.2)
実施例3.5の錠剤における結晶質酢酸アビラテロン及び非晶質ARN−509の性質をX線回折によって評価した。非晶質ARN−509の噴霧乾燥粉末は、特有の回折ピークをまったく示さないが、非晶質材料のハロー特性を示す。
X’Pert回折計
X線管Cu LFF
検出器:X’Celerator
試料ステージ:スピナー
試料ホルダー:キャビティホルダー(cavity holder)
スピナー回転:あり
発生器電圧:45kV
発生器電流:40mA
放射線の型:CuKα
ジオメトリ:Bragg−Brentano
ステップサイズ:0.02°
走査範囲:3°〜50°2θ
ステップあたりの計数時間:100秒
入射ビーム路:
プログラマブル発散スリット:照射幅10mm
ソーラースリット:0.04rad
ビームマスク:10mm
散乱防止スリット:1°
散乱防止デバイス:あり
ソーラースリット:0.04rad
フィルタ:Ni
Claims (22)
- 薬学的に許容される担体、酢酸アビラテロン及び固体分散体を含む医薬製剤であって、前記固体分散体は、ARN−509と、HPMCAS、ポリ(メタ)アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとを含む、医薬製剤。
- 前記固体分散体は、ARN−509及びHPMCASを含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記固体分散体は、ARN−509及びHPMCASからなる、請求項2に記載の医薬製剤。
- 前記固体分散体におけるARN−509:HPMCASの重量比は、1:1〜1:5の範囲である、請求項2又は3に記載の医薬製剤。
- 前記固体分散体におけるARN−509:HPMCASの前記重量比は、1:3である、請求項4に記載の医薬製剤。
- ARN−509は、非晶質形態で存在する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記分散体は、固溶体である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記HPMCASは、HPMCAS LGである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 250mgの酢酸アビラテロンを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 60mgのARN−509を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 錠剤である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 経口投与に好適である、請求項11に記載の医薬製剤。
- 請求項1に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスであって、
a)ARN−509と、HPMCAS、ポリ(メタ)アクリレート共重合体及びその混合物から選択されるポリマーとの固体分散体を調製する工程と、
b)酢酸アビラテロンを含む顆粒を調製する工程と、
c)a)の前記固体分散体と、b)の前記顆粒と、薬学的に許容される担体とを混合する工程と
を含むプロセス。 - ARN−509と前記ポリマーとの前記固体分散体は、好適な溶媒中でARN−509と前記ポリマーとを混合し、且つ前記混合物を噴霧乾燥することによって調製される、請求項13に記載のプロセス。
- 前記好適な溶媒は、ジクロロメタンとメタノールとの混合物である、請求項14に記載のプロセス。
- 前記混合物中のジクロロメタンとメタノールとの重量比は、4:6である、請求項15に記載のプロセス。
- 前記ポリマーは、HPMCASである、請求項13〜16のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前立腺癌の治療のための薬剤を調製するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
- 前記薬剤は、経口投与のためのものである、請求項18に記載の使用。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬製剤と、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン並びにその薬学的に許容される塩及び酢酸塩からなる群から選択されるグルココルチコイドとの組み合わせ。
- 前記グルココルチコイドは、プレドニゾンである、請求項20に記載の組み合わせ。
- 前記グルココルチコイドは、プレドニゾロンである、請求項20に記載の組み合わせ。
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