JP2019514908A - 肝臓、胆管および膵臓の障害の治療 - Google Patents
肝臓、胆管および膵臓の障害の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019514908A JP2019514908A JP2018556275A JP2018556275A JP2019514908A JP 2019514908 A JP2019514908 A JP 2019514908A JP 2018556275 A JP2018556275 A JP 2018556275A JP 2018556275 A JP2018556275 A JP 2018556275A JP 2019514908 A JP2019514908 A JP 2019514908A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- defensin
- fat
- hbd
- high fat
- liver
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- A61K38/1729—Cationic antimicrobial peptides, e.g. defensins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
肥満および肥満関連疾患のような一般的な障害の罹患率の増加は、我々の西欧化した生活様式および食事と強く関連している。最も顕著な肥満関連病は、インスリン耐性、顕性2型糖尿病(T2D)および特定の癌である(Faulds&Dahlman−Wright,2012)。これらの疾患の病因論は複雑であるが、これらの多くは低度炎症の一般的な状態によって特徴付けられ、これは調節不全化した腸内微生物叢およびメタボロームから生じ得る(Everard&Cani,2013、Belkaid&Hand,2014)。現代のヒトの生活様式および動物の肉生産と関連する課題はかけ離れているようであるが、損なわれた腸健康が共通の特徴であることが予測される。調節不全化した腸健康は、肥満(Ridauraら,2013)、T2D(Qinら,2012)、関節リウマチ(Zhangら,2015)および結腸直腸癌(Fengら,2015)のような一連の多様な疾患と実際に関連している。最近、腸内微生物叢と、特にバクテロイデス属由来の特定のリポポリサッカライドの存在、および近隣領域と比べて高いフィンランドにおける1型糖尿病発生率との間の関連が報告されている(Leviten2016)。
デフェンシンは、健全なマイクロバイオームを維持し潜在的な病原体を取り除くように働く、有力な生来のホスト防御の一つを代表する(Wehkampら,2002およびSalzmanら,2007)。デフェンシンはグラム陽性細菌、グラム陰性細菌、真菌、および古細菌に対する抗微生物活性、ならびに抗炎症性サイトカインを増加し炎症性サイトカインを減少させる抗炎症活性を有するペプチドである。
カテリシジン:本用語はカテリシジン関連抗微生物ペプチドを指し、それらはマクロファージおよび多形核白血球PMNのリソソーム、ならびにケラチノサイトで発見されたポリペプチドのファミリーである。カテリシジンは侵襲性細菌感染に対する哺乳動物の自然免疫防御において重要な役割を果たす。カテリシジンファミリーのペプチドは、抗微生物ペプチドとして分類され、ファミリーはデフェンシンも含む。抗微生物ポリペプチドのカテリシジンファミリーのメンバーは、高度に保存された領域(カテリン領域)および高度に可変なカテリシジンペプチド領域によって特徴付けられる。カテリシジンの例はヒトカテリシジンであり、それからLL−37(SEQ ID NO:16)が派生される。
(同一残基×100)/(アラインメント長−アラインメントにおけるギャップの全数)
として計算する。
本開示は、肝臓、膵臓または胆管の障害および特定の代謝障害の治療におけるウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、マウス、サル、ウマ、またはヒトβ−デフェンシン、より好ましくはヒト科デフェンシン、より好ましくはヒトα−および/またはβ−デフェンシンおよび/またはヒトカテリシジンなどの、哺乳動物α−および/またはβ−デフェンシンおよび/またはカテリシジンの使用に関する。別の実施形態では、本開示は、肝臓、膵臓、または胆管の障害および特定の代謝障害の治療における、リラグルチドなどの、GLP−1アナログの使用に関する。
−S,T,A;N,E,Q,K;N,H,Q,K;N,D,E,Q;Q,H,R,K;M,I,L,V;M,I,L,F;H,Y;F,Y,W。
−C,S,A;A,T,V;S,A,G;S,T,N,K;S,T,P,A;S,G,N,D;S,N,D,E,Q,K;N,D,E,Q,H,K;N,E,Q,H,R,K;V,L,I,M;H,F,Y。
α−またはβ−デフェンシンまたはカテリシジンの半減期は、α−またはβ−デフェンシンまたはカテリシジンを別の分子と融合または共役体化する、すなわちα−またはβ−デフェンシンまたはカテリシジンと同じ方式で投与されるα−またはβ−デフェンシンまたはカテリシジンのインビボでの血漿半減期と比べて著しく増加される、α−またはβ−デフェンシンまたはカテリシジンのインビボでの血漿半減期を付与する医薬品として許容可能な分子に連結された長期作用性の生物学的に活性なα−またはβ−デフェンシンまたはカテリシジンを構築することによって延長され得る。
例5で実証されるように、GLP−1アナログであるリラグルチドの投与は、高脂肪食を与えられたマウスにおいて体重低下効果を有することが認められた。GLP−1アナログはまた、肝臓における脂肪蓄積および血漿コレステロール量を低下した。従って、本発明者らは、GLP−1またはGLP−1アナログの投与によって、肝臓、胆管、膵臓または代謝の疾患または障害、あるいは肝臓癌、胆管癌または膵臓癌の治療および本明細書で説明される他の使用を考える。
・高血圧:≧140/90mmHg;
・脂質異常:トリグリセリド(TG)≧1.695mmol/Lおよび高比重リポタンパク質コレステロール(HDL−C)≦0.9mmol/L(男性)、≦1.0mmol/L(女性);
・空腹時血糖>6.1mmol/L;
・AST/ALT>1;
・中心性肥満:ウェスト:ヒップ比>0.90(男性)、>0.85(女性)、または肥満度指数>30kg/m2;および
・微量アルブミン尿:尿中アルブミン***比≧20μg/分またはアルブミン:クレアチニン比≧30mg/g
の1つ以上を示し得る。
哺乳動物α−デフェンシン、哺乳動物β−デフェンシ、カテリシジンおよび/またはGLP−1アナログは、従来技術で知られている標準的な方法を用いて、インビトロ合成によって調製され得る。様々な市販の合成装置が利用可能であり、例えば、Applied Biosystems Inc.,Beckmanによる自動合成装置などである。合成装置を用いることによって、天然由来アミノ酸は、非天然アミノ酸、特にD−アイソマー(またはD−型)例えばD−アラニンおよびD−イソロイシン、ジアステレオアイソマー、異なる長さまたは官能性を有する側鎖などで置換され得る。特定の配列および調製方法は、利便性、経済性、要求される純度などによって決定される。
ヒトα−デフェンシン、ヒトβ−デフェンシン、カテリシジンおよび/またはリラグルチドなどのGLP−1アナログなどの、哺乳動物α−デフェンシン、哺乳動物β−デフェンシン、カテリシジンおよび/またはGLP−1アナログは、好ましくは患者に許容可能な毒性を有して肝臓疾患、胆管または膵臓の障害あるいは代謝障害を治療するのに効果的である量で、医薬組成物中で好ましくは使用される。ヒトα−デフェンシン、ヒトβ−デフェンシン、ヒトカテリシジンおよび/またはGLP−1アナログなどの、哺乳動物α−デフェンシン、哺乳動物β−デフェンシン、哺乳動物カテリシジンおよび/またはGLP−1アナログはまた、好ましくは治療を必要とする患者または動物に許容可能な毒性を有して肝臓、胆管または膵臓の炎症を治療するのに効果的である量で、医薬組成物中で好ましくは使用される。
例1。デフェンシンによる体重増加の防止および筋肉/脂肪比の改善ならびに肝臓における脂肪蓄積の防止。
材料および方法
マウス:マウスは3匹ずつ飼育し、群あたり4ケージだった。食餌摂取は消灯(午後6時)直前に毎日記録した。個別マウスは群およびケージの両方の順序を変える方式で実験手順に供された。マウスはSPF標準条件で、12時間の明/暗サイクル下で室温にて維持された。
材料および方法
マウス:マウスは3匹ずつ飼育し、群あたり4ケージだった。食餌摂取は消灯(午後6時)直前に毎日記録した。個別マウスは群およびケージの両方の順序を変える方式で実験手順に供された。マウスはSPF標準条件で、12時間の明/暗サイクル下で室温にて維持された。
HFD群では、最後に、α−、β−ならびにα−およびβ−デフェンシンによって処置されたマウスは、処置されなかったマウスよりも少ない体重増加、高い筋肉/脂肪比ならびに肝臓における少ない脂肪蓄積を示す。
HFD−hBD−2−給餌マウスの50%は、60%HFDが給餌されたにも関わらず、LFD対照マウスと類似する体脂肪割合を有した。数匹のマウスは最も低いLFD対照マウスよりもさらに低い脂肪%を有した。
体重変化。すべてのHFD給餌群は試験期間中に同一食物摂取を有し、13週の馴らし期間に同等な重量増加を有した(図20A)。
HD5給餌マウスは、HFD−給餌対照マウスよりも低い内臓脂肪境界を有した。
耐糖能における改善はなく、hBD−2とHD5の間の作用方式における不一致を示唆する。
材料よび方法
マウス:マウスは3匹ずつ飼育し、群あたり4ケージである。食餌摂取は週に3回記録する。個別マウスを群およびケージの両方の順序を変える方式で実験手順に供する。マウスはSPF標準条件化下にて室温で飼育する。
デフェンシン処置群では、最後に、α−、β−、ならびにα−およびβ−デフェンシンによって処置されたマウスは、未処置HFDマウスと比べて肝臓における脂肪蓄積の正常化、体重低下、改善した筋肉/脂肪比ならびにインスリン耐性試験(ITT)、グルコース応答性インスリン分泌(GSIS)試験および経口耐糖能試験(OGTT)などの正常化した代謝パラメータを示す。
材料および方法
マウス:マウスは3匹ずつ飼育し、群あたり4ケージだった。食餌摂取は週に3回記録した。個別マウスは群およびケージの両方の順序を変える方式で実験手順に供された。マウスはSPF標準条件化下において室温にて飼育した。
体重変化。標準高脂肪食(HFD)給餌群は、全試験期間を通して同等な食物摂取を有し、最初の13週で同等な脂肪および赤肉量で同様な体重発達を有し、そのため食餌介入前に同一開始時点を有した。体重増加は、低脂肪食給餌(LFD)群より有意に高かった(*p<0.05 二元配置分散分析)(図15A)。食餌介入後、HFD群は体重が増加し続けたが、HFD+hBD−2群は食餌介入後の最初の4週間で体重増加が少ない傾向だったが、有意ではなかった(*p=0.07 二元配置分散分析)。試験期間の4週目〜最後で、HFD+hBD−2群は標準HFD群と同様の体重を得た(*p=0.82 二元配置分散分析)(図15B)。
−全体として、hBD−2給餌マウスはHFD対照マウスよりも介入の最初の4週でより少ない体重を得た(図15A)。
−8匹中7匹の肥満および耐糖能マウスが、介入のわずか2週後にそれらの耐糖能を有意に改善した(図18A)。1匹のマウスが、50gの体重のうち約20gの脂肪量を有しベースラインで最も耐糖能の高いマウスだった。この重度の不健全な表現型にも関わらず、このマウスは介入の2週でグルコース不耐性に関して完全に救済された(図18B)。
−全身レベルでは、hBD−2給餌マウスはHFD対照マウスよりも低いインスリン耐性だった(図18C)。重度の全身性インスリン耐性は逆転させることが非常に困難であり、かつヒト疾患(例えば、特に糖尿病、CVD、特定の癌)の治療における主たる制限であるため、このことは重要な意味がある。
−hBD−2給餌マウスは、肝臓における増加した脂肪酸酸化を有した(図19)。
体重変化。すべてのHFD給餌群は試験期間中に同一の食物摂取を有し、13週の馴らし期間に同等の重量増加を有した(図25A)。食餌介入後、HFD+HD−5給餌群は、HFD対照よりも有意に少ない体重を得た(*p<0.05 二元配置分散分析)(図25B)。さらに、HFD+HD−5群において脂肪割合の低下傾向が認められ(図26A)、HFD対照と比べてHFD+HD−5で有意に低い脂肪割合が食餌変更後4週で測定された(*p=0.009 二元配置分散分析)(図26B)。終了時の肝臓の重量は、HFD対照と比べてHFD+HD−5給餌群で低下する傾向だった。具体的には、標準HFD給餌マウスの約50%が、最も高いHFD+HD−5給餌マウスよりも高い成績だった(図27A)。内臓脂肪の重量は、LFD給餌群よりもHFD給餌群で高かった(*p<0.05 一元配置分散分析)(図27B)。
HD5−給餌マウスは、HFD−給餌対照マウスと比べて有意に低い体重変化を有した(図25B)。
−肥満HFD−HD5−給餌マウスの脂肪量低下の全般的な傾向があった(図26AおよびB)。
−肝臓重量は、HFD−給餌対照マウスと比べてHD5−給餌マウスで低下する傾向だった(図27A)。内臓および皮下貯留は有意差がなかったため(図27B)、この結果は、HD5マウスにおける中度に低下した脂肪%が肝臓の脂質分解/脂質酸化に限定されることを示唆する。
−耐糖能は、HD5給餌マウスにおいて経時的に改善した(図28A)。
−HD5給餌マウスは、HFD−給餌対照マウスよりもインスリン耐性が低かった(図28b)。
材料および方法
マウス:4週齢C57BI/6J DIO雄マウスに高脂肪食(HFD60%脂肪、SSNIFF(DietNo.D12492)またはpurina chowを36週間給餌した。HFD給餌群は、介入開始までに約55グラムの平均体重に達していた。マウスを−2週までケージあたり10匹で集団飼育した。−2週からマウスを、試験期間全体を通して単独で飼育した。食餌摂取は午後3時の消灯直前に毎日記録した。個別マウスは群およびケージの両方の順序を変える方式で実験手順に供された。マウスをSPF標準条件にて12時間の明/暗サイクル下で室温で維持した。
GLP−1アナログは、GLP−1アナログによって処置されたマウスが未処置HFD対照群マウスと比べて25〜30%の体重または平均15グラムを失った(図32)ため、体重低下効果を有することが認められた。
材料および方法
治療計画:21匹の雌NMRIマウスに、投与日に得られた個別体重に従って経口強制投与チューブおよび1mLシリンジを用いて5ml/kgを経口強制投与によって投与した。尿を、ランダムな時点に腹部の鼠径領域を優しくマッサージすることによって強制的にサンプリングした。最初の血液サンプルを、顎下サンプリング法を用いて採取した。2回目の血液サンプルを、イソフルラン麻酔したマウスから収集した。腸サンプルを、安楽死後に採取した。各マウスの腹部を開いて、腸の3部分をサンプリングした。
hBD−2は、hBD−2が血清または尿サンプルのいずれでもHPLCによって検出されず全ての値が<10pg/mLの検出量未満であったので、健全な腸から吸収されると思われなかった。このことは、hBD−2がマウスにおける4mg/kgの経口投与後に全身で利用可能ではないことを示す(図35)。
材料および方法
処置方法:マウスに、個別体重に従ってストック濃度1.65mg/mLを10mL/kg投与した(30gマウスあたり300μL)。最初の血液サンプルを、下顎サンプリング法を用いて、2回目を、イソフルラン麻酔および安楽死後に採取した。
hBD−2は1時間の半減期、および2種の融合タンパク質は12時間の半減期を示した。AUCは劇的に変化した。腎クリアランスもまた、hBD−2での10mL/分から2種の融合分子での0.5−2.2mL/分に変化した(図36、37および38)。
材料および方法
処置方法:「hBD−2−アルブミンN端」を、10mL/kg体重の投与容量で無菌25G針を用いて尾静脈による静脈内でまたは皮下に投与した。マウスは、計画した10日の間に1日1回投与を受けた。有効な対照デキサメサゾン(DEX)を、10mL/kg体重ODの投与容量で1mg/kgの用量で皮下で与えた。
「hBD−2−アルブミンN端」による処置は、静脈内経路によって1.65mg/kgの用量で毎日投与されたとき、疾患活動性指標(DAI)の有意な阻害をもたらした(p<0.05)。さらに、「hBD−2−アルブミンN端」が皮下に1.65mg/kgの用量で、および125mg/kgの用量で毎日投与されたとき、10日目にDAIスコアの有意な阻害も認められた(p<0.05)。
材料および方法
処置方法:hBD−2−アルブミンC端」を、10mL/kg体重の投与容量で無菌25G針を用いて尾静脈により静脈内にまたは皮下に投与した。マウスは、計画した10日の間に1日1回投与を受けた。有効な対照プレドニゾロン(Pred)を、10mL/kg体重ODの投与容量で1mg/kgの用量で強制投与によって経口で与えた。
「hBD−2−アルブミンC端」による処置は、静脈内経路によって1.6mg/kgの用量で毎日投与されたとき、DAIの有意な阻害をもたらした(p<0.05)。さらに、「hBD−2−アルブミンC端」は、静脈内経路によって1.6mg/kgの用量で選択した0、2、4、6、8および10日目に投与されたとき、DAIの有意な阻害をもたらした(p<0.05)。Predによる毎日の処置は、9日目にDAIの有意な阻害をもたらした。(p<0.05)。
Ajslev TA,et al,2014.Trends in parent−child correlations of childhood body mass index during the development of the obesity epidemic(肥満発生の進展における小児肥満度指数の親−子相関の傾向).PLoS One 9(10).
Angelakis E and Raoult D,2010.The increase of Lactobacillus species in the gut flora of newborn broiler chicks and ducks is associated with weight gain(新生ブロイラーヒヨコおよびカモの消化管微生物叢におけるラクトバチルス種の増加は体重増加と関連する).PLoS One 5(5).
Angelakis E.,et al 2012.An evaluation of the effects of Lactobacillus ingluviei on body weight,the intestinal microbiome and metabolism in mice(マウスにおける体重、腸内マイクロバイオームおよび代謝に対するラクトバチルス・イングルビエイの効果の評価).Microb Pathog 52(1):61−8.
Armogida SA,et al,2004.Identification and quantification of innate immune system mediators in human breast milk(ヒト母乳における生来免疫系仲介物質の同定および定量).Allergy Asthma Proc.25(5):297−304.
Backhed F,et al,2007.Mechanisms underlying the resistance to diet−induced obesity in germ−free mice(無菌マウスにおける食餌誘発性肥満に対する耐性の基本となるメカニズム).Proc Natl Acad Sci USA 104(3):979−84.
Belkaid W and Hand TW,2014.Role of the microbiota in immunity and inflammation(免疫および炎症における微生物叢の役割).Cell 157(1):121−41.
Bowie JU and Sauer RT,1989.Identifying determinants of folding and activity for a protein of unknown structure(未知構造のタンパク質に関するフォールディングおよび活性の決定物質の特定).Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86: 2152−2156;
Chassaing B,et al,2015.Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome(食餌乳化剤は大腸炎およびメタボリック症候群を促進するマウス消化管微生物叢に影響する).Nature 519(7541):92−6.
Cunningham BC and Wells JA,1989.High−resolution epitope mapping of hGH−receptor interactions by alanine−scanning mutagenesis(アラニンスキャニング変異形成によるhGH受容体相互作用の高分解能エピトープマッピング).Science 244: 1081−1085.
Derbyshire KM,Salvo JJ and Grindley ND,1986.A simple and efficient procedure for saturation mutagenesis using mixed oligodeoxynucleotides(混合オリゴデオキシヌクレオチドを用いる飽和変異形成のための簡単で効率的な手順).Gene 46:145−152.
Everard A and Cani PD,2013.Diabetes,obesity and gut microbiota(糖尿病、肥満および消化管微生物叢).Best Pract Res Clin Gastroenterol 27(1):73−83.
Faulds MH and Dahlman−Wright K,2012.Metabolic diseases and cancer risk(代謝疾患および癌リスク).Curr Opin Oncol.24(1):58−61.
Favre−Godal Q,et al,2014.Comprehensive approach for the detection of antifungal compounds using a susceptible strain of Candida albicans and confirmation of in vivo activity with the Galleria mellonella model(カンジダ・アルビカンスの感受性株を用いる抗真菌化合物の検出のための広範な方法およびハチノスツヅリガモデルによるインビボでの活性の確認).Phytochemistry.105: 68−78.
Feng Q,et al,2015.Gut microbiome development along the colorectal adenoma−carcinoma sequence(結腸直腸腺腫−癌腫続発に沿う消化管微生物叢発達).Nat Commun 6:6528.
Giannouli M,et al.Use of larvae of the wax moth Galleria mellonella as an in vivo model to study the virulence of Helicobacter pylori(ヘリコバクター・ピロリの毒性を試験するためのインビボモデルとしてのハチミツガであるハチノスツヅリガの幼虫の使用).2014.BMC Microbiol14: 228.
Hilton DJ,et al,1996.Saturation mutagenesis of the WSXWS motif of the erythropoietin receptor(エリスロポエチン受容体のWSXWSモチーフの飽和変異形成).J.Biol.Chem.271: 4699−4708.
Harada K, et al, 2004.Peptide antibiotic human beta−defensin−1 and −2 contribute to antimicrobial defense of the intrahepatic biliary tree(ペプチド抗生物質ヒトβ−デフェンシン−1および−2は肝内胆樹の抗微生物防御に寄与する).Hepatology, vol 40:925−932.
Khan M,et al,2007.Growth−promoting effects of single−dose intragastrically administered probiotics in chickens(ニワトリにおける胃内単回投与されたプロバイオティックの成長促進効果).Br Poult Sci 48(6):732−5.
Koren O,et al,2012.Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy(妊娠中の消化管マイクロバイオームおよび代謝変化のホストリモデリング).Cell 150(3):470−80.
Le Chatelier E et al.2013.Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers(ヒト消化管マイクロバイオームの豊富さは代謝マーカーと相関する).Nature 500(7464):541−6.
Leviten M,2016.The Finnish connection(フィンランドのコネクション).Biocentury Innovations,June 16.
Liu hY et al,2008.Suppression of hepatic glucose production by human neutrophil α−defensin through a signaling pathway distinct from insulin(インスリンと異なるシグナル経路を介するヒト好中球α−デフェンシンによる肝臓グルコース産生の抑制).The Journal of Biological Chemistry 283(18):12056−12063.
Lowman HB,Bass SH,Simpson N and Wells JA,1991.Selecting high−affinity binding proteins by monovalent phage display(一価ファージティスプレイによる高親和性結合タンパク質の選択).Biochem 30:10832−10837.
Mowat AM and Agace WW,2014.Regional specialization within the intestinal immune system(腸免疫系内の領域専門化).Nat Rev Immunol.14(10):667−85.
Needleman SB and Wunsch CD,1970.A general method applicable to the search for similarities in the amino acid sequence of two proteins(2種のタンパク質のアミノ酸配列における同一性を探索するために適用可能な一般的方法).J.Mol.Biol.48: 443−453.
Ner SS,Goodin DB and Smith M,1988.A simple and efficient procedure for generating random point mutations and for codon replacements using mixed oligodeoxynucleotides(混合オリゴデオキシヌクレオチドを用いるランダム点変異を発生するためのおよびコドン交換のための簡単で効率的な手順).DNA 7:127−134.
Neurath H and Hill RL,1979.The Proteins(タンパク質).Academic Press,New York.
Paige et al.Pharmaceutical Research,vol.12,no.12,1995.Prolonged circulation of recombinant human granulocyte−colony stimulating factor by covalent linkage to albumin through a heterobifunctional polyethylene glycol(ヘテロ二官能性ポリエチレングリコールを介するアルブミンへの共有結合による組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子の延長化した循環).
Qin J,et al 2012.A metagenome−wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes(2型糖尿病における消化管微生物叢のメタゲノム広範関連試験).Nature 490(7418):55−60.
Reidhaar−Olson JF and Sauer RT,1988.Combinatorial cassette mutagenesis as a probe of the informational content of protein sequences(タンパク質配列の情報内容のプローブとしての組み合わせカセット変異形成).Science 241:53−57;
Gennaro AR,1990.Remington ’s Pharmaceutical Sciences(レミントンの薬学).Ed.Mack Publishing Co.,Easton,PA.
Rice P,Longden I and Bleasby A,2000.EMBOSS:the European Molecular Biology Open Software Suite(欧州分子生物学オープンソフトウェアセット).Trends in Genetics 16: 276−277.
Ridaura VK,et al,2013.Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice(マウスにおける肥満調節代謝に関して調和しない双生児由来の消化管微生物叢).Science 341(6150):1241214.
Salzman NH,Underwood MA and Bevins CL,2007.Paneth cells,defensins,and the commensal microbiota: a hypothesis on intimate interplay at the intestinal mucosa(パネート細胞、デフェンシン、および共生微生物叢:腸内微生物叢での密接な相互作用に関する仮説).Semin Immunol 19(2):70−83.
Shechter et al.Bioconjugate Chem.2005,16:913−920
Shechter et al.International Journal of Peptide Research and Therapeutics,Vol.13,Nos.1−2,June 2007
Suez J,et al,2014.Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota(人工甘味料は消化管微生物叢を変えることによってグルコース不耐性を誘発する).Nature 514(7521):181−6.
Trasande L,Blustein J,Liu M,Corwin E,Cox LM and Blaser MJ,2012.Infant antibiotic exposures and early−life body mass(小児の抗生物質暴露および若齢期体重).Int J Obes (Lond) 37(1):16−23.
Turnbaugh PJ,Ley RE,Mahowald MA,Magrini V,Mardis ER and Gordon JI,2006.An obesity−associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest(エネルギー回収のために増加した能力を有する肥満関連消化管微生物叢).Nature.2006 Dec 21;444(7122):1027−31.
Turnbaugh PJ,Backhed F,Fulton L and Gordon JI,2008.Diet−induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome(食餌誘発肥満はマウス遠位消化管マイクロバイオームにおける顕著だが可逆的な変化と関連する).Cell Host Microbe 3(4):213−23.
Vrieze A,et al 2012.Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome(赤肉ドナーからの腸内微生物叢の移行はメタボリック症候群を有する個体におけるインスリン感受性を高める).Gastroent 143(4):913−6.
Walter,2015.Murine gut microbiota−diet trumps genes(ネズミ消化管微生物叢食餌は遺伝子に勝つ).Cell Host Microbe 17(1):3−5.
Wehkamp J,et al,2002.Innate immunity and colonic inflammation: enhanced expression of epithelial alpha−defensins(生来の免疫および結腸炎症:上皮性α−デフェンシンの増強された発現).Dig Dis Sci.47(6):1349−55.
Wertenbruch S,et al,2015.The anti−microbial peptide LL−37/CRAMP is elevated in patients with liver diseases and acts as a protective factor during mouse liver injury(抗微生物ペプチドLL−37/CRAMPは肝臓疾患を有する患者で高められ、マウス肝傷害の際に保護因子として作用する).Digestion,91:307−317.
Zhang X,et al,2015.The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment(口腔および消化管マイクロバイオームは関節リウマチで撹乱され、治療後に部分的に正常化される).Nat Med 21(8):895−905.
WO2010/007166
WO92/06204
WO95/17413
WO95/22625
US5,223,409
CN104971343
Claims (42)
- 肝臓、胆管、膵臓または代謝の疾患または障害の治療または予防のための方法であって、それを必要とする被験体への哺乳動物α−デフェンシンおよび/またはβ−デフェンシンおよび/またはカテリシジンおよび/またはGLP−1アナログの効果的な量の投与を含む、方法。
- 肝臓癌、胆管癌または膵臓癌の治療のための方法であって、それを必要とする被験体への単独でのあるいは放射線、化学、または免疫療法と組み合わせた哺乳動物α−デフェンシンおよび/またはβ−デフェンシンおよび/またはカテリシジンおよび/またはGLP−1アナログの効果的な量の投与を含む、方法。
- 前記哺乳動物α−デフェンシンおよび/またはβ−デフェンシンが、1日に2回など、1日に3回など、1日に少なくとも2〜3回投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物α−デフェンシンおよび/またはβ−デフェンシンが、半減期延長ペプチドをさらに含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記デフェンシンが、0.1mg hBD−2/kg〜10mg hBD−2/kgの一日投与量でそれを必要とする被験体に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記デフェンシンが、1.2mg hBD−2/kgの一日投与量でそれを必要とする被験体に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記デフェンシンが、0.1mg HD5/kg〜10mg HD5/kgの一日投与量でそれを必要とする被験体に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記デフェンシンが、1.2mg HD5/kgの一日投与量でそれを必要とする被験体に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記α−およびβ−デフェンシンが、いずれかの割り当て例えば0.6mg HD5/kgおよび0.6mg hBD−2/kgの一日投与量でそれを必要とする被験体に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カテリシジンが、0.1mg LL−37/kg〜10mg LL−37/kgの一日投与量でそれを必要とする被験体に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記デフェンシンが、細胞貫通ペプチド(CPP)、アルブミン結合性部分(ABM)、検出可能な部分(Z)、および半減期延長ペプチドからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる部分をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、毒性肝疾患、アルコール性または非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、肝炎、肝硬変、肝不全、肝線維症、肝硬化症、肝臓癌、肝性脳症および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)から選択される肝臓障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、NAFLDおよびNASHから選択される肝臓疾患である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法
- 前記疾患または障害が、胆管炎、原発性硬化症胆管炎、胆嚢炎および胆管癌から選択される胆管障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が、膵臓炎または膵臓癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が、高コレステロール血症;高グリセロール血症;高脂血症;高カイロミクロン血症;糖原貯蔵障害などのリポタンパク質代謝の障害;またはスフィンゴ脂質代謝および脂質保存障害、例えばガングリオシド蓄積症、およびスフィンゴ脂質症から選択される代謝疾患である、請求項1に記載の方法。
- 動物の肝臓、胆管または膵臓における炎症の治療のための方法であって、それを必要とする被験体への哺乳動物α−またはβ−デフェンシンまたはカテリシジンまたはGLP−1アナログの効果的な量の投与を含む、方法。
- 少なくとも1種類の哺乳動物α−デフェンシンを投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1種類の哺乳動物β−デフェンシンを投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1種類の哺乳動物α−デフェンシンおよび少なくとも1種類の哺乳動物β−デフェンシンを投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳動物カテリシジンなどの、少なくとも1種類のカテリシジンを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1種類のGLP−1アナログを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする被験体への単独でのあるいは抗生物質および/またはインスリン/インスリンアナログおよび/またはグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)/GLP−1アナログおよび/またはグルカゴン様ペプチド−2(GLP−2)/GLP−2アナログおよび/またはジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤および/またはメトホルミンおよび/またはナトリウム・グルコース共輸送体−2(SGLT−2)阻害剤および/またはグルカゴン受容体拮抗剤および/または一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー1(TRPV1)拮抗剤と組み合わせた哺乳動物α−デフェンシンおよび/またはβ−デフェンシンおよび/またはカテリシジンおよび/またはGLP−1アナログの効果的な量の投与を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物デフェンシンが、HD5、HD6、hBD−1、hBD−2、hBD−3およびhBD−4からなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物デフェンシンが、HD5であり、および/または前記哺乳動物デフェンシンが、hBD−2である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、30以上などの、例えば35以上、40以上などの、25以上のBMIを有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、例えば0.80−0.84、少なくとも0.85(女性)または少なくとも0.90などの、例えば0.9−0.99、1.00(男性)を超えるなどの、少なくとも0.80のウェスト/ヒップ比を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、例えば少なくとも7.0mmol/Lの、少なくとも6.1mmol/Lの空腹時血糖を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、42〜46mmol/molHbなどの、少なくとも48mmol/molHbなどの、少なくとも42mmol/molHbの糖化ヘモグロビン量を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、以下の徴候:
・高血圧:≧140/90mmHg;
・脂質異常:トリグリセリド(TG)≧1.695mmol/Lおよび高比重リポタンパク質コレステロール(HDL−C)≦0.9mmol/L(男性)、≦1.0mmol/L(女性);
・AST/ALT>1;
・空腹時血糖>6.1mmol/L;
・中心性肥満:ウェスト:ヒップ比>0.90(男性);>0.85(女性)、または肥満度指数>30kg/m2;および
・微量アルブミン尿:尿中アルブミン***比≧20μg/分またはアルブミン:クレアチニン比≧30mg/g
の1つ以上を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 前記さらなる部分が、半減期延長ペプチドである、請求項11に記載の方法。
- 前記半減期延長ペプチドが、新生児Fc受容体(FcRn)、トランスフェリン、アルブミン(HAS)、XTEN(登録商標)またはPEG、ホモ−アミノ酸ポリマー(HAP)、プロリン−アラニン−セリンポリマー(PAS)、またはエラスチン様ペプチド(ELP)、ヒアルロン酸、絨毛性ゴナドトロピン(CG)β鎖のカルボキシ端ペプチド(CTP)などの負電荷高度アシル化ペプチド、ヒトIgG、およびnが8〜22であるCH3(CH2)nCO−に結合できる分子からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記デフェンシンが、1日に1回それを必要とする被験体に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記デフェンシンが、1日に2回それを必要とする被験体に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記デフェンシンが、1日に3回それを必要とする被験体に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記デフェンシンが、週に1回、2回または3回、例えば2日毎にそれを必要とする被験体に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記デフェンシンが、食品または飲料補充剤として投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする被験体への前記デフェンシンの投与が、経口である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする被験体への前記デフェンシンの投与が、皮下である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GLP−1アナログの投与が、皮下である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 先行請求項のいずれかによる方法における使用のための哺乳動物α−デフェンシンおよび/またはβ−デフェンシンおよび/またはカテリシジンおよび/またはGLP−1アナログ。
- 先行請求項のいずれか一項による治療のための医薬品の調製のための哺乳動物α−デフェンシンおよび/またはβ−デフェンシンおよび/またはカテリシジンおよび/またはGLP−1アナログの使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA201670276 | 2016-04-29 | ||
DKPA201670276 | 2016-04-29 | ||
DKPA201670484 | 2016-07-01 | ||
DKPA201670484 | 2016-07-01 | ||
PCT/DK2017/050132 WO2017186250A1 (en) | 2016-04-29 | 2017-04-28 | Treatment of liver, biliary tract and pancreatic disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019514908A true JP2019514908A (ja) | 2019-06-06 |
JP2019514908A5 JP2019514908A5 (ja) | 2020-06-11 |
Family
ID=58992579
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018556275A Ceased JP2019514908A (ja) | 2016-04-29 | 2017-04-28 | 肝臓、胆管および膵臓の障害の治療 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190192626A1 (ja) |
EP (1) | EP3448409A1 (ja) |
JP (1) | JP2019514908A (ja) |
KR (1) | KR102465341B1 (ja) |
CN (1) | CN109414474B (ja) |
AU (1) | AU2017258242B2 (ja) |
BR (1) | BR112018071972A2 (ja) |
CA (1) | CA3022497A1 (ja) |
RU (1) | RU2740913C2 (ja) |
SG (1) | SG11201809086YA (ja) |
WO (1) | WO2017186250A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102244161B1 (ko) * | 2018-08-31 | 2021-04-26 | 주식회사 나이벡 | 다중의 질환 바이오마커의 기능 및 발현을 억제하는 펩타이드의 신규한 용도 |
AU2020207527A1 (en) | 2019-01-07 | 2021-08-19 | Aesculus Bio Aps | Defensin fragments for use in therapy or prophylaxis |
CN110279851A (zh) * | 2019-07-05 | 2019-09-27 | 浙江大学 | Defa4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭药剂中的应用 |
CN114058694A (zh) * | 2021-11-29 | 2022-02-18 | 上海市普陀区中心医院 | Trpv1在筛选或制备预防、缓解和/或治疗肝脏疾病的药物中的应用 |
KR20240068432A (ko) * | 2022-11-10 | 2024-05-17 | 을지대학교 산학협력단 | 혈액 내 단백질 바이오마커를 포함하는 암 진단용 키트 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104971343A (zh) * | 2015-07-13 | 2015-10-14 | 韩源平 | 防御素在制备治疗代谢综合征药物方面的应用 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
IL99552A0 (en) | 1990-09-28 | 1992-08-18 | Ixsys Inc | Compositions containing procaryotic cells,a kit for the preparation of vectors useful for the coexpression of two or more dna sequences and methods for the use thereof |
DE4343591A1 (de) | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Evotec Biosystems Gmbh | Verfahren zum evolutiven Design und Synthese funktionaler Polymere auf der Basis von Formenelementen und Formencodes |
US5605793A (en) | 1994-02-17 | 1997-02-25 | Affymax Technologies N.V. | Methods for in vitro recombination |
CA2655022A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | Lipopeptide Ab | Use cathelicidin antimicrobial protein (hcap18 ) as anticancer agent |
WO2008115390A2 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | The Hamner Institutes For Health Sciences | Methods of using defensins to treat diabetes |
US8906847B2 (en) | 2008-02-01 | 2014-12-09 | Ascendis Pharma A/S | Prodrug comprising a drug linker conjugate |
JP2011528333A (ja) | 2008-07-18 | 2011-11-17 | ノボザイムス アデニウム バイオテック アクティーゼルスカブ | 哺乳動物のベータ・ディフェンシンを用いた、炎症性腸疾患の治療 |
US9493545B2 (en) | 2009-02-11 | 2016-11-15 | Albumedix A/S | Albumin variants and conjugates |
CN103906528A (zh) * | 2011-06-24 | 2014-07-02 | 安米林药品有限责任公司 | 用glp-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法 |
WO2013006692A2 (en) * | 2011-07-06 | 2013-01-10 | The General Hospital Corporation | Methods of treatment using a pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) |
WO2013007596A2 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novozymes A/S | Oral treatment of inflammatory bowel disease |
SG11201500682WA (en) * | 2012-09-07 | 2015-02-27 | Sanofi Sa | Fusion proteins for treating a metabolic syndrome |
CN105504063B (zh) * | 2015-10-19 | 2019-10-01 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一类防御素-白蛋白的抗肿瘤融合蛋白及其制备和应用 |
WO2017185549A1 (zh) * | 2016-07-30 | 2017-11-02 | 邦泰生物工程(深圳)有限公司 | 一种制备烟酰胺单核苷酸的方法2 |
CN114075585A (zh) * | 2020-08-18 | 2022-02-22 | 弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司 | 一种β-烟酰胺单核苷酸的制备方法 |
CN112795606B (zh) * | 2021-04-14 | 2021-07-27 | 深圳瑞德林生物技术有限公司 | 一种β-烟酰胺单核苷酸的酶催化合成方法 |
CN114107160A (zh) * | 2021-12-27 | 2022-03-01 | 浙江工业大学 | 一种烟酰胺核糖激酶基因工程菌及其应用 |
-
2017
- 2017-04-28 WO PCT/DK2017/050132 patent/WO2017186250A1/en active Search and Examination
- 2017-04-28 EP EP17727094.9A patent/EP3448409A1/en active Pending
- 2017-04-28 BR BR112018071972-2A patent/BR112018071972A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-04-28 AU AU2017258242A patent/AU2017258242B2/en active Active
- 2017-04-28 SG SG11201809086YA patent/SG11201809086YA/en unknown
- 2017-04-28 CN CN201780039341.1A patent/CN109414474B/zh active Active
- 2017-04-28 RU RU2018141326A patent/RU2740913C2/ru active
- 2017-04-28 US US16/097,072 patent/US20190192626A1/en active Pending
- 2017-04-28 KR KR1020187033643A patent/KR102465341B1/ko active IP Right Grant
- 2017-04-28 JP JP2018556275A patent/JP2019514908A/ja not_active Ceased
- 2017-04-28 CA CA3022497A patent/CA3022497A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104971343A (zh) * | 2015-07-13 | 2015-10-14 | 韩源平 | 防御素在制备治疗代谢综合征药物方面的应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HEPATOLOGY, (2015), 62, [S1], P.655A-656A(904), JPN6021006879, ISSN: 0004452666 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3448409A1 (en) | 2019-03-06 |
CN109414474B (zh) | 2024-07-02 |
KR20190003592A (ko) | 2019-01-09 |
RU2018141326A3 (ja) | 2020-08-06 |
WO2017186250A1 (en) | 2017-11-02 |
BR112018071972A2 (pt) | 2019-02-26 |
RU2740913C2 (ru) | 2021-01-21 |
CN109414474A (zh) | 2019-03-01 |
RU2018141326A (ru) | 2020-05-29 |
CA3022497A1 (en) | 2017-11-02 |
AU2017258242B2 (en) | 2024-04-04 |
SG11201809086YA (en) | 2018-11-29 |
AU2017258242A1 (en) | 2018-11-29 |
KR102465341B1 (ko) | 2022-11-09 |
US20190192626A1 (en) | 2019-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6890135B2 (ja) | 腸内微生物叢を調節するための方法 | |
JP7015610B2 (ja) | インスリン抵抗性のための改善されたペプチドの調合薬 | |
AU2017258242B2 (en) | Treatment of liver, biliary tract and pancreatic disorders | |
JP6903086B2 (ja) | オキシントモジュリン誘導体を含む高脂血症の治療のための組成物 | |
JP6883912B2 (ja) | 改善されたペプチド製剤 | |
KR102365582B1 (ko) | 인슐린 저항성에 대한 개선된 펩티드 약제 | |
RU2635966C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения неалкогольной жировой болезни печени | |
US20180280480A1 (en) | Compositions and peptides having dual glp-1r and glp-2r agonist activity | |
CN104837864A (zh) | 作为glp1/胰高血糖素双重激动剂的毒蜥外泌肽-4衍生物 | |
CN104583234A (zh) | 毒蜥外泌肽-4肽类似物 | |
BR112016027595B1 (pt) | Produto de peptídeos, composição farmacêutica e seus usos | |
KR20230095665A (ko) | 간 표적 약물 및 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181227 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200420 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200420 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210302 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210602 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210602 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211109 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220325 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20220325 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220621 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20221025 |