JP2019510810A - インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(ido)阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年2月9日出願の米国仮特許出願第62/293,219号および2016年7月15日出願の米国仮特許出願第62/362,875号の米国特許法119条(e)項に基づく優先権を主張するものであり、各出願の内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、例えばインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)は、必須アミノ酸L-トリプトファンのN-ホルミルキヌレニンへの分解を触媒するヘム含有酵素のファミリーである。IDOは、トリプトファンの分解における初期律速段階において重要な役割を果たす。
または薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Wは-O-、-S-、または結合であり;Qは-C(=O)NH-または結合であり;Yは、原子価が許容する限り、-CR8=または-N=である。さらに、
R1は-C(=O)OH、-C(=O)OR10、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-NHSO2R9、-C(=O)NHSO2R9、-C(=O)NHC(=O)OR10、または-SO2NHC(=O)R10であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシであり、あるいは、R2およびR3は一緒になって置換もしくは非置換3〜8員炭素環または置換もしくは非置換3〜8員複素環を形成し;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換もしくは非置換C2〜C10アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシ、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換3〜12員ヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキル)、置換もしくは非置換5〜6員単環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換8〜10員二環式ヘテロアリール、またはアリールスルホニルであり; あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒になって、単環式または二環式でありうる置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し;
R6は置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C6アルキニル、または置換もしくは非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換4〜7員単環式ヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキル)、置換もしくは非置換7〜10員二環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換5〜6員単環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換8〜10員二環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、または-C(=O)R7であり;
R7は水素、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、または置換もしくは非置換アリールであり;
R8は独立して水素、ハロゲン、-CN、-OH、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、または置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシであり;
R9およびR10はそれぞれ独立して水素、または置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C2〜C6アルケニルである; または薬学的に許容される塩、ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y、およびQは本明細書に定義の通りである。
特定の官能基および化学用語の定義を以下にさらに詳細に記載する。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics第75版、内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、特定の官能基は同書に記載のように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能性部分および反応性基は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示的リストによって限定されるようには決して意図されていない。
)は(E)-または(Z)-二重結合でありうる。
あるいは、炭素原子上の2個のジェミナル水素は=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORcc基で置き換えられており;
Raaはそれぞれ独立してC1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRaa基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rbbはそれぞれ独立して水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRbb基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており; ここでX-は対イオンであり;
Rccはそれぞれ独立して水素、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRcc基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rddはそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており、あるいは、2個のジェミナルRdd置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく; ここでX-は対イオンであり;
Reeはそれぞれ独立してC1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており;
Rffはそれぞれ独立して水素、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRff基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており;
Rggはそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1〜6アルキル、-ON(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)3 +X-、-NH(C1〜6アルキル)2 +X-、-NH2(C1〜6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、-N(OH)(C1〜6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1〜6アルキル、-SS(C1〜6アルキル)、-C(=O)(C1〜6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜6アルキル)、-OC(=O)(C1〜6アルキル)、-OCO2(C1〜6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜6アルキル)、-N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、-NHCO2(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)OC1〜6アルキル、-C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1〜6アルキル)、-SO2N(C1〜6アルキル)2、-SO2NH(C1〜6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1〜6アルキル、-SO2OC1〜6アルキル、-OSO2C1〜6アルキル、-SOC1〜6アルキル、-Si(C1〜6アルキル)3、-OSi(C1〜6アルキル)3-C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1〜6アルキル)、-C(=S)SC1〜6アルキル、-SC(=S)SC1〜6アルキル、-P(=O)(OC1〜6アルキル)2、-P(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり; あるいは、2個のジェミナルRgg置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく; ここでX-は対イオンである。
Rggはそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1〜6アルキル、-ON(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)3 +X-、-NH(C1〜6アルキル)2 +X-、-NH2(C1〜6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、-N(OH)(C1〜6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1〜6アルキル、-SS(C1〜6アルキル)、-C(=O)(C1〜6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜6アルキル)、-OC(=O)(C1〜6アルキル)、-OCO2(C1〜6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜6アルキル)、-N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、-NHCO2(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)OC1〜6アルキル、-C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1〜6アルキル)、-SO2N(C1〜6アルキル)2、-SO2NH(C1〜6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1〜6アルキル、-SO2OC1〜6アルキル、-OSO2C1〜6アルキル、-SOC1〜6アルキル、-Si(C1〜6アルキル)3、-OSi(C1〜6アルキル)3-C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1〜6アルキル)、-C(=S)SC1〜6アルキル、-SC(=S)SC1〜6アルキル、-P(=O)(OC1〜6アルキル)2、-P(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり; あるいは、2個のジェミナルRgg置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく; ここでX-は対イオンである。
はC3炭化水素鎖である。値の範囲が使用される場合、当該範囲の意味は本明細書に記載の通りである。例えば、C3〜10炭化水素鎖とは、炭化水素鎖の2個の基の直ぐ間にある炭素原子の最も短い鎖の鎖原子の数が3、4、5、6、7、8、9、または10である、炭化水素鎖を意味する。炭化水素鎖は飽和でありうる(例えば-(CH2)4-)。また、炭化水素鎖は不飽和でありえ、炭化水素鎖中のいずれかの位置において1個または複数のC=Cおよび/またはC≡C結合を含みうる。例えば、-CH=CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-、および-C≡C-CH=CH-はいずれも非置換不飽和炭化水素鎖の例である。特定の態様では、炭化水素鎖は置換されていない(例えば-C≡C-または-(CH2)4-)。特定の態様では、炭化水素鎖は置換されている(例えば-CH(C2H5)-および-CF2-)。炭化水素鎖上の任意の2個の置換基は一緒になって、置換されていてもよいカルボシクリル環、置換されていてもよいヘテロシクリル環、置換されていてもよいアリール環、または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成することができる。例えば、
はいずれも炭化水素鎖の例である。対照的に、特定の態様では、
は、本明細書に記載の炭化水素鎖の範囲内にはない。Cx炭化水素鎖の鎖原子がヘテロ原子で置き換えられる場合、得られる基は、Cx-1炭化水素鎖と呼ばれるのではなく、鎖原子がヘテロ原子で置き換えられたCx炭化水素鎖と呼ばれる。例えば、
は、1個の鎖原子が酸素原子で置き換えられたC3炭化水素鎖である。
本開示は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、例えば式(I)の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物は、IDOの阻害およびトリプトファン異化作用の阻害によりキヌレニンレベルを減少させることによって増殖性疾患(例えばがん)を処置および/または予防する上で有用である。本明細書に記載の例示的なIDO阻害化合物は上首尾にインビトロ効力およびインビボ有効性を示した。さらに、これらの化合物は、当業者に公知の他のIDO阻害剤、例えばINCB-24360、ならびに国際公開公報第2014150677号および国際公開公報第2014150646号に開示されている他のIDO阻害剤に比べて優れた効力および/または低いヒト肝細胞クリアランスを示した。がんなどの増殖性疾患を処置するための本明細書に記載のIDO阻害剤の薬学的組成物、キット、使用方法も本開示において提供する。
本開示の一局面は、本明細書に記載のIDO阻害化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグに関する。これらの化合物は、対象において増殖性疾患を処置および/または予防する上で有用である。
式中、R1〜R6、W、Y、およびQは本明細書に記載の通りである。
でありうる。
の基でありうる。いくつかの態様では、R1は-NHSO2R9または-C(=O)NHSO2R9であることができ、ここでR9は本明細書に定義の通りである。いくつかの態様では、R9は水素でありうる。いくつかの態様では、R9は置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはブチル)でありうる。いくつかの態様では、R9は置換または非置換C2〜C6アルケニルでありうる。
の置換シクロブチル環を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって置換または非置換シクロペンチル環を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって非置換シクロペンチル環を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって置換または非置換の単環式または二環式3〜8員複素環を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって置換または非置換3〜9員複素環(例えば、複素環系中の1個、2個、または3個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である複素環系中に0個、1個、または2個の二重結合を含む、置換または非置換5〜9員単環式複素環)を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって置換または非置換テトラヒドロピラニル環を形成しうる。
の基であることができ、ここでRは置換または非置換C1〜6アルキルである。いくつかの態様では、Rは置換または非置換のメチル、エチル、プロピル、またはブチルでありうる。いくつかの態様では、Rは-CF3でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換C2〜C6アルケニルでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換C5〜C8シクロアルケニルでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換C2〜C10アルキニル(例えば置換または非置換のプロピニルまたはブチニル)でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換アリール(例えばフェニルまたはベンジル)でありうる。いくつかの態様では、R4は式
の基でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は式
の基でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換C1〜C6アルコキシ(例えば置換または非置換のメトキシまたはエトキシ)でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換C3〜C8シクロアルキル(例えば置換または非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は式
の基でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換3〜12員ヘテロシクリル(例えば、複素環系中の1個、2個、または3個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である複素環系中に0個、1個、または2個の二重結合を含む、置換または非置換3〜12員単環式または二環式ヘテロシクリル)でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は式
の基でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は、ヘテロアリール環系中の1個、2個、3個、または4個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換5〜6員単環式ヘテロアリールでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は、ヘテロアリール環系中の1個、2個、3個、または4個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換8〜10員二環式ヘテロアリールでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換アリール(C1〜C6アルキル)でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5はアリールスルホニルでありうる。
のうちの1つを形成しうる。
でありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換C3〜C8シクロアルキル(例えば置換または非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)でありうる。いくつかの態様では、R6は
でありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換ベンゾイルでありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換C2〜C6アルケニルでありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換C2〜C6アルキニルでありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換C5〜C8シクロアルケニルでありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換アリール(例えばフェニルまたはベンジル)でありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換ベンジルでありうる。いくつかの態様では、R6は式
の基であることができ、式中、R6Aは水素、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、ハロゲン、-CN、-OR6a、または置換もしくは非置換スルホニル基であることができ、ここでR6aは水素または置換もしくは非置換C1〜C6アルキルであることができ; kは0、1、または2でありうる。いくつかの態様では、R6aは置換または非置換C1〜C6アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはブチル)でありうる。いくつかの態様では、R6Aはハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)でありうる。いくつかの態様では、R6aは-CNでありうる。いくつかの態様では、kは0でありうる。いくつかの態様では、kは1でありうる。いくつかの態様では、kは2でありうる。
の基でありうる。いくつかの態様では、R6は、複素環系中の1個、2個、または3個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である複素環系中に0個、1個、または2個の二重結合を含む、置換または非置換4〜7員(例えば4員、5員、6員、または7員)単環式ヘテロシクリルでありうる。いくつかの態様では、R6は
でありうる。いくつかの態様では、R6は、複素環系中の1個、2個、または3個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である複素環系中に0個、1個、または2個の二重結合を含む、置換または非置換7〜10員二環式ヘテロシクリルでありうる。いくつかの態様では、R6は、ヘテロアリール環系中の1個、2個、3個、または4個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換5〜6員単環式ヘテロアリールでありうる。いくつかの態様では、R6は式
の基でありうる。いくつかの態様では、R6は式
の基でありうる。いくつかの態様では、R6は、ヘテロアリール環系中の1個、2個、3個、または4個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換8〜10員二環式ヘテロアリールでありうる。いくつかの態様では、R6は式
の基でありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換C1〜C6アルコキシ(例えば置換または非置換のメトキシまたはエトキシ)でありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換アリールオキシでありうる。いくつかの態様では、R6は-C(=O)R7であることができ、ここでR7は本明細書に定義の通りである。いくつかの態様では、R6は
でありうる。
本開示は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、場合によっては薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。特定の態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。本明細書に記載の薬学的組成物は、増殖性疾患(例えばがん)および感染性疾患(例えばウイルスまたは細菌感染性疾患)を処置および/または予防する上で有用である。いくつかの例では、本明細書に記載の薬学的組成物は第2の治療剤、例えば本明細書に記載の治療剤、例えば抗がん剤または抗ウイルス剤をさらに含みうる。
以下の実施例に示すように、本明細書に記載の例示的なIDO阻害化合物は上首尾にインビトロ効力およびインビボ有効性を示した。本明細書に記載の化合物は、IDOの阻害およびトリプトファン異化作用の阻害によりキヌレニンレベルを減少させることによって増殖性疾患(例えばがん)を処置および/または予防する上で有用である。さらに、これらの化合物は、INCB-24360、ならびに国際公開公報第2014150677号および国際公開公報第2014150646号に開示されている他のIDO阻害剤を含む、当業者に公知の他のIDO阻害剤に比べて低いヒト肝クリアランスを示した。したがって、本開示は、IDOに関連する疾患を本明細書に記載の1つまたは複数のIDO阻害化合物で処置するための方法を提供する。IDOに関連する疾患としてはがん、感染性疾患、およびアルツハイマー病が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、感染性疾患はウイルス感染症である。
1-1の合成
100mL三つ口丸底フラスコに2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(5g、37.00mmol)の硫酸(50mL)溶液を入れた。この後、硝酸カリウム(5.6g)を0℃にて10分で数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷水150mLに注いだ。得られた溶液を酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(6g、収率82%)を得た。
1-2の合成
250mL三つ口丸底フラスコに2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(6g、30.28mmol)のDMSO(60mL)溶液、ビス(2-メチルプロピル)アミン(5.86g、45.34mmol)、およびDIEA(7.81g、60.66mmol)を入れた。得られた溶液を100℃に加熱し、同温で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水50mLの添加により反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトアミド(7g、収率75%)を得た。
1-3の合成
250mL三つ口丸底フラスコに2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトアミド(7g、22.77mmol)のジオキサン(70mL)溶液、TFAA(7mL)、およびトリエチルアミン(3mL)を入れた。得られた溶液を100℃に加熱し、同温で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。次に反応液を水50mLの添加により反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:20→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトニトリル(6.1g、収率93%)を得た。
1-4の合成
100mL丸底フラスコに2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトニトリル(3g、10.37mmol)のエタノール/H2O(30/10mL)溶液、Fe(3.49g)、およびNH4Cl(380mg、7.10mmol)を入れた。得られた溶液を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:1)を用いるシリカゲルカラム上に適用して2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]アセトニトリル(1.1g、収率41%)を得た。
1-5の合成
100mL三つ口丸底フラスコに2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]アセトニトリル(1.1g、4.24mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(790mg、5.09mmol)、およびトリエチルアミン(860mg、8.50mmol)を入れた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(シアノメチル)フェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(700mg、収率40%)を得た。
1の合成
8mL封管に1-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(シアノメチル)フェニル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(300mg、0.72mmol)のエタノール/H2O(5/1mL)溶液、および水酸化ナトリウム(15%水溶液)(1mL)を入れた。得られた溶液を60℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。溶液のpH値を塩化水素(1N)で6に調整した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCにより精製した: カラムWaters X-bridge RP18、19*150mm、5um; 移動相ACN/水(0.05% NH3H2O)、5.6分以内で20%→38%、流量: 20mL/分; 検出器254nm。これにより2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]酢酸72.2mg(収率23%)を帯黄白色固体として得た。
2-1の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトニトリル(2g、6.91mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(250mg、6.25mmol)を数回に分けて加えた。室温で1時間攪拌後、反応液を0℃に冷却し、ヨードメタン(1.18g、8.31mmol)を滴下した。次に反応混合物を室温でさらに2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、ブライン(50mLx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュ分取HPLC[カラム: C18; 移動相A: 水(0.05%炭酸水素アンモニウム)、移動相B: アセトニトリル; 勾配: 30分で35%アセトニトリル→78%アセトニトリル]で精製して所望の生成物(660mg、収率31%)を得た。
2-2の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]プロパンニトリル(600mg、1.98mmol)のエタノール(20mL)溶液にパラジウム炭素(300mg)を加えた。反応液をH2バルーン下、室温で2時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物(530mg、収率72%)を得た。
2-3の合成
2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]プロパンニトリル(546mg、2.00mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液にトリエチルアミン(610mg、6.03mmol)および2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(456mg、2.94mmol)を加えた。室温で3時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュ分取HPLC[カラム: C18; 移動相A: 水(0.05%炭酸水素アンモニウム)、移動相B: アセトニトリル; 勾配: 30分で45%アセトニトリル→85%アセトニトリル]で精製して所望の生成物(450mg、収率40%)を得た。
2の合成
3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(1-シアノエチル)フェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(60mg、0.14mmol)のエタノール(4mL)および水(1mL)溶液に水酸化ナトリウム(400mg、10.00mmol)を加えた。60℃で16時間攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)に溶解させ、塩化水素(4N)を使用してpHを4に調整した。次に混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相をブライン(20mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC[カラム: Waters X-bridge C18、19x150mm; 移動相A: 水(0.05%トリフルオロ酢酸)、移動相B: アセトニトリル; 勾配: 25%アセトニトリル→60%アセトニトリル; 8分; 検出器: 254nm]で精製して所望の生成物(15.8mg、収率25%)を得た。
3-1の合成
2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(11g、81.40mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(3.91g、97.75mmol)を加えた。次に反応液を室温に昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を0℃に再度冷却し、ブロモエタン(9.76g、89.57mmol)を加えた。次に反応液を室温で終夜攪拌した。水(100mL)を加え、混合物を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して2-(4-フルオロフェニル)ブタンニトリル(9g、収率83%)を得た。
3-2の合成
2-(4-フルオロフェニル)ブタンニトリル(9g、55.21mmol)の硫酸(200mL)溶液に0℃で硝酸カリウム(8.28g、82.82mmol)を加えた。次に反応液を25℃で1時間攪拌した。反応液を氷水(600mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/4)を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)ブタンニトリル(5g、収率44%)を得た。
3-3の合成
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)ブタンニトリル(5g、24mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.2g、48mmol)のジメチルスルホキシド(100mL)溶液にビス(2-メチルプロピル)アミン(3.7g、28.8mmol)を加えた。次に反応液を100℃に昇温させ、1時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(200mL)を加え、混合物を水(100mLx2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いるシリカゲルカラムで精製して2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]ブタンニトリル(4g、収率53%)を得た。
3-4の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]ブタンニトリル(4g、12.60mmol)およびパラジウム炭素(0.4g)のメタノール(20mL)中混合物を水素雰囲気(1気圧)下、25℃で終夜攪拌した。反応液をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いるシリカゲルカラムで精製して2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]ブタンニトリル(3g、収率83%)を得た。
3-5の合成
2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]ブタンニトリル(1.16g、4.04mmol)および水酸化カリウム(1.13g、20.14mmol)のエタノール(10mL)および水(2mL)中混合物を封管中、100℃で3日間攪拌した。溶液のpH値を塩化水素(2N)で7に調整した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して4-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]オキサン-4-カルボン酸(1.16g、収率94%)を得た。
3-6の合成
2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1.16g、3.79mmol)、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(707mg、4.56mmol)、およびトリエチルアミン(768mg、7.59mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中混合物を25℃で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して所望の生成物をラセミ体として得た。(カラム: XBridge RP、5um、19*150mm; 移動相A: NH4HCO3の10mmol/L水溶液; 移動相B: ACN; 流量: 30mL/分; 勾配: 8分で45% B→85% B; 検出器: 254nm)。
キラル分離
工程6のラセミ生成物を以下の条件でキラル分取HPLCにより分離して実施例3Aおよび3Bを得た。(カラム: IA, 20mmd*250mmd; 移動相: 3%アルコール入りヘキサン; 流量: 15mL/分; 検出器: 254nm)。
4-1の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトニトリル(0.7g、3.46mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(250mg、10.37mmol)を数回に分けて加えた。次に混合物を0℃で1時間攪拌し、ヨードメタン(0.858g、6.05mmol)を加えた。室温でさらに16時間を攪拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出し、ブライン(50mLx2)で洗浄した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/15)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(300mg、収率39%)を得た。
5の合成
アジドトリメチルシラン(185mg、1.61mmol)のトルエン(15mL)溶液にクロロジエチルアルマン(194mg、1.61mmol)のトルエン(1.8mL)溶液を加えた。室温で6時間攪拌後、3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(1-シアノエチル)フェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(230mg、0.54mmol)のトルエン(20mL)溶液を加えた。得られた混合物を110℃でさらに16時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、混合物をブライン(30mLx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件[カラム: Waters X-bridge C18、19x150nm; 移動相A: 水(0.05%アンモニア)、移動相B: アセトニトリル; 勾配: 25%アセトニトリル→52%アセトニトリル; 6.8分、25mL/分; 検出器: 254nm]で分取HPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、減圧濃縮して所望のラセミ生成物(60mg、収率24%)を白色固体として得た。
キラル分離
ラセミ体(60mg)を以下の条件[カラム: AD-H; 移動相A: 5%ヘキサン、移動相B: エタノール; 勾配: 5%エタノール; 25mL/分; 検出器254nm]でキラル分取HPLCにより分割した。収集した画分を一緒にし、減圧濃縮して所望の生成物5A(15.3mg、収率26%、保持時間 = 4.33分)および5B(13.3mg、収率22%、保持時間 = 5.45分)を白色固体として得た。
6-1の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトニトリル(2.0g、6.91mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液にSelectfluor(4.9g、13.84mmol)を数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で6時間攪拌した。次に反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.55g、26%)を得た。
6-2の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-フルオロ-5-ニトロフェニル]アセトニトリル(550mg、1.79mmol)の酢酸(5mL)溶液に鉄(1.0g、17.86mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および水(20mL)で洗浄した。有機相を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.4g、81%)を得た。
6-3の合成
2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-フルオロフェニル]アセトニトリル(190mg、0.68mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(160mg、1.03mmol)およびトリエチルアミン(0.21g、2.04mmol)を加えた。次に混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(20mL)で希釈した後、水(10mLx2)で洗浄した。有機相を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.14g、47%)を得た。
6の合成
3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(シアノメチル)-3-フルオロフェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(140mg、0.32mmol)、トリメチルシリルアジド(300mg、2.60mmol)、およびフッ化テトラブチルアンモニウム(500mg、1.91mmol)のトルエン(3mL)溶液を90℃で1時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈した。混合物を水(10mLx2)で洗浄した。有機相を減圧濃縮した。残渣(420mg)を以下の条件: [カラム: X Bridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19*150mm; 移動相: 水(0.05% TFA)およびACN/MeOH(8分で15%→60.0%); 検出器: UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(36.2mg、24%)を帯黄白色固体として得た。
7-2の合成
2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(8g、59.20mmol)のトルエン(160mL)溶液に0℃で1,2-ジブロモエタン(11.28g、60.04mmol)、水酸化カリウム(27g、481.20mmol、8.00当量)、臭化テトラブチルアンモニウム(200mg、0.62mmol)、および水(8mL)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、1.5時間攪拌した。反応液を冷却し、水(100mL)で反応停止させ、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(5g、52%)を得た。
7-3の合成
1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(5g、31.02mmol)の硫酸(100mL)溶液に0℃で硝酸カリウム(4.7g、46.49mmol)を加えた。次に混合物を室温に昇温させ、40分間攪拌した。反応液を氷水(300mL)で反応停止させ、混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/4)を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(1.6g、25%)を得た。
7-4の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(1.6g、7.76mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2g、15.48mmol)のジメチルスルホキシド(50mL)溶液にビス(2-メチルプロピル)アミン(1.2g、9.28mmol)を加えた。混合物を100℃で2.5時間攪拌した。反応液を冷却し、水(150mL)で反応停止させ、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/8)を用いるシリカゲルカラムで精製して1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロプロパン-1-カルボニトリル(1.94g、79%)を得た。
7-5の合成
1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロプロパン-1-カルボニトリル(1.9g、6.02mmol)およびパラジウム炭素(0.19g)のメタノール(20mL)中混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で2時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/8)を用いるシリカゲルカラムで精製して1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロプロパン-1-カルボニトリル(1.0g、58%)を得た。
7-6の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロプロパン-1-カルボニトリル(500mg、1.75mmol)および水酸化カリウム(5mL、H2O中3M)のエタノール(10mL)中混合物を封管中、100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、溶液のpH値を塩化水素水溶液(2N)で7に調整し、次に混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸(530mg、99%)を得た。
7の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸(530mg、1.74mmol)および2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(324mg、2.09mmol)のテトラヒドロフラン(353mg、4.89mmol)溶液にトリエチルアミン(5mL)を加えた。反応混合物を25℃で3時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した後、分取HPLC(カラム: XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19x150mm; 移動相A: 0.05% NH4HCO3入りの水、移動相B: ACN; 流量: 25mL/分; 勾配: 8分で25% B→85% B; 検出器: UV 254nm)で精製して1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸(146.8mg、収率18%)を得た。
8-2の合成
2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(5g、37mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(3.7g、154mmol)を加えた。次に反応液を室温に昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を0℃に再度冷却し、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(8.59g、37mmol)を加えた。次に反応液を室温で終夜攪拌した。水(100mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/9)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して4-(4-フルオロフェニル)オキサン-4-カルボニトリル(3.69g、49%)を得た。
8-3の合成
4-(4-フルオロフェニル)オキサン-4-カルボニトリル(3.69g、17.98mmol)の硫酸(30mL)溶液に0℃で硝酸カリウム(2.73g、27.00mmol)を加えた。次に反応混合物を25℃で1時間攪拌した。反応液を氷水(250mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/9)を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)オキサン-4-カルボニトリル(2.38g、53%)を得た。
8-4の合成
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)オキサン-4-カルボニトリル(2.30g、9.19mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.37g、18.37mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液にビス(2-メチルプロピル)アミン(1.42g、11.02mmol)を加えた。次に反応混合物を100℃に昇温させ、4.5時間攪拌した。反応液を水(100mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を用いるシリカゲルカラムで精製して4-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]オキサン-4-カルボニトリル(2.7g、82%)を得た。
8-5の合成
4-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]オキサン-4-カルボニトリル(2.7g、7.51mmol)およびパラジウム炭素(0.3g)のメタノール(50mL)中混合物を水素雰囲気(1気圧)下、25℃で4.5時間攪拌した。次に反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/4)を用いるシリカゲルカラムで精製して4-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]オキサン-4-カルボニトリル(1.62g、65%)を得た。
8-6の合成
4-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]オキサン-4-カルボニトリル(500mg、1.52mmol)および水酸化カリウム(H2O中3M、5mL)のエタノール(10mL)中混合物を封管中、100℃で2日間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して4-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]オキサン-4-カルボン酸(520mg、98%)を得た。
8の合成
4-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]オキサン-4-カルボン酸(520mg、1.49mmol)、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(279mg、1.80mmol)、およびトリエチルアミン(303mg、2.99mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中混合物を25℃で3時間攪拌した。水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取HPLC(カラム: XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19x150mm; 移動相A: 0.05% NH4HCO3入りの水、移動相B: ACN; 流量: 25mL/分; 勾配: 8分で25% B→85% B; 検出器: UV 254nm)で精製して4-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]オキサン-4-カルボン酸(88.56mg、12%)を白色固体として得た。
9-1の合成
250mL三つ口丸底フラスコに10℃で2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトニトリル(5g、17.28mmol)のDMSO(100mL)溶液を入れた後、水素化ナトリウム(2.77g、69.25mmol)を数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。1,4-ジブロモブタン(7.47g、34.60mmol)を攪拌しながら10℃にて5分間で滴下した。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。次に反応液を水50mLの添加により反応停止させ、酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(2.5g、収率42%)を得た。
9-2の合成
50mL丸底フラスコにメタノール(10mL)、1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(1g、2.91mmol)、および硫酸(5mL)を入れた。得られた溶液を還流温度に48時間加熱した。反応液を室温に冷却した。溶液のpH値を炭酸ナトリウム(10%水溶液)で8に調整した。得られた混合物を酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機相をブライン3x50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:20→1:5)を用いるシリカゲルカラム上に適用して1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(450mg、収率41%)を得た。
9-3の合成
1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(450mg、1.20mmol)のメタノール(5mL)溶液にパラジウム炭素(500mg)を加えた。フラスコを排気し、窒素で3回洗い流した後、水素で洗い流した。混合物を水素雰囲気(バルーン)下、室温で3時間攪拌した。固体を濾去した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:1)を用いるシリカゲルカラム上に適用して1-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸メチル(350mg、収率85%)を得た。
9-4の合成
25mL丸底フラスコにテトラヒドロフラン(5mL)、1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(350mg、1.01mmol)、トリエチルアミン(202mg、2.00mmol)、および2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(188mg、1.21mmol)を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(250mg、収率49%)を得た。
9の合成
25mL丸底フラスコに1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(250mg、0.50mmol)のメタノール(5mL)溶液、および水酸化ナトリウム(1mL、15%水溶液)を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。溶液のpH値を塩化水素(1N)で6に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3x10mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x10mLで洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物を以下の条件でフラッシュ分取HPLCにより精製した: カラム: SunFire C18 5um 19*150 mm; 移動相; CH3CN/水(0.05% NH3H2O); 勾配: 7分で51%→65%; 流量:20 mL/分; 検出器UV 254nm。これにより1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸79.5mg(収率33%)を帯黄白色固体として得た。
10-1の合成
100mL丸底フラスコに1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(1.5g、4.37mmol)のエタノール(30mL)溶液、Fe(1.47g、26.25mmol)、およびNH4Cl(162mg、3.03mmol)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル150mLに溶解させ、水(50mL)およびブライン(3x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:1)を用いるシリカゲルカラム上に適用して1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(600mg、収率44%)を得た。
10-2の合成
50mL三つ口丸底フラスコにテトラヒドロフラン(10mL)、トリエチルアミン(387mg、3.82mmol)、および1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(600mg、1.91mmol)を入れた。この後、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(356mg、2.30mmol)を0℃で攪拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:20→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(1-シアノシクロペンチル)フェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(500mg、収率56%)を得た。
10の合成
不活性窒素雰囲気で掃流および維持された50mL二つ口丸底フラスコにアジドナトリウム(62mg、0.95mmol)およびトルエン(3mL)を入れた。この後、塩化ジエチルアルミニウム(0.9M)(1.07mL)を0℃で攪拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で7時間攪拌した。これに1-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(1-シアノシクロペンチル)フェニル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(300mg、0.64mmol)のトルエン(1mL)溶液を加えた。得られた溶液を120℃で終夜加熱および攪拌した。反応液を室温に冷却し、水10mLの添加により反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCにより精製した: カラムWaters Sunfire C18 19*150mm 5um; 移動相CH3CN/水(0.05% TFA)、65%→74%(7分); 検出器254nm。これにより3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-[1-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)シクロペンチル]フェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素60mg(収率15%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
11-1の合成
2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(20.0g、148mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(17.8g、440mmol)を数回に分けて加えた。次に混合物を0℃で30分間攪拌した。1,4-ジブロモブタン(38.4g、178mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)を滴下し、反応混合物を室温でさらに4時間攪拌した。次に反応液を0℃に冷却し、水(10mL)の添加により反応停止させた。得られた混合物を酢酸エチル(1L)で希釈し、水(600mL)およびブライン(600mL)で洗浄した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/8)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(22.1g、収率71%)を得た。
11-2の合成
1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボニトリル(22.1g、117mmol)の濃硫酸(200mL)溶液に0℃で硝酸カリウム(17.7g、175mmol)を数回に分けて加えた。次に得られた混合物を0℃で10分間攪拌した。反応液を氷水(1L)に慎重に注いだ。混合物を酢酸エチル(600mLx2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/6)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(15.2g、収率55%)を得た。
11-3の合成
シクロヘキサンアミン(5g、50.42mmol)およびトリエチルアミン(8mL)のテトラヒドロフラン(45mL)溶液に0℃で塩化2-メチルプロパノイル(5g、46.93mmol)を滴下した。次に混合物を室温で3日間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム(150mL)の添加により反応停止させ、ジクロロメタン(150mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(200mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(7.5g、収率88%)を得た。
11-4の合成
N-シクロヘキシル-2-メチルプロパンアミド(7g、41.36mmol)のテトラヒドロフラン(140mL)溶液に0℃で四水素化アルミニウムリチウム(6.5g、171.28mmol)を数回に分けて加えた。次に混合物を70℃で終夜攪拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム(250mL)の添加により反応停止させた。固体を濾去し、濾過ケークを酢酸エチル(200mLx2)で洗浄した。一緒にした有機相を分離し、ブライン(300mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(4g、収率62%)を得た。
11-5の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロペンタン-1-カルボニトリル(1g、4.27mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液にN-(2-メチルプロピル)シクロヘキサンアミン(1g、6.44mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.65g、12.77mmol)を順次加えた。次に混合物を100℃で16時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、ブライン(100mLx5)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/99)を用いるシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1g、収率63%)を得た。
11-6の合成
1-[4-[シクロヘキシル(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(1g、2.71mmol)の酢酸(10mL)溶液に鉄(1.5g、26.86mmol)を加えた。次に混合物を室温で1時間攪拌した。酢酸エチル(150mL)を加え、固体を濾去した。濾液を水(100mL)で希釈し、pH値を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により9に調整した。有機相を分離し、ブライン(100mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/25→1/20)を用いるシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(597mg、収率65%)を得た。
11-7の合成
1-[3-アミノ-4-[シクロヘキシル(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(200mg、0.589mmol)のエタノール(10mL)および水(2mL)溶液に水酸化カリウム(3g、53.47mmol)を加えた。次に混合物を100℃で3日間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(50mL)に溶解させ、pH値を塩化水素(1N)で6に調整した。混合物をジクロロメタン(50mLx2)で抽出し、ブライン(30mLx2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラムC18シリカゲル; 移動相(A: MeCN、B: H2O(0.1% TFA))、MeCN = 50%; 検出器UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(85mg、収率40%)を得た。
11の合成
1-[3-アミノ-4-[シクロヘキシル(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸(85mg、0.24mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(51mg、0.33mmol)およびトリエチルアミン(111mg、1.10mmol)を順次加えた。次に反応液を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を水(50mL)に再溶解させ、pH値をHCl(1N)で6に調整した。混合物をジクロロメタン(50mLx2)で抽出し、ブライン(30mLx2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラムC18シリカゲル; 移動相(A: MeCN、B: H2O)、MeCN = 96%; 検出器UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(26.6mg、収率22%)を白色固体として得た。
12-1の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロペンタン-1-カルボニトリル(1.5g、6.40mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン(950mg、7.03mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.65g)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液を100℃で終夜攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(80mL)で希釈し、水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(2.1g、収率94%)を得た。
12-2の合成
1-[4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(2.1g、6.01mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(720mg、18.00mmol)を数回に分けて加えた。次に混合物を0℃で30分間攪拌した後、3-ブロモ-2-メチルプロパ-1-エン(1.22g、9.04mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加えた。次に反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を0℃で飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)の添加により反応停止させた後、酢酸エチル80mLで希釈した。有機相を水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/15)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1.0g、収率41%)を得た。
12-3の合成
1-[4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(1.0g、2.48mmol)の酢酸(10mL)溶液に鉄(690mg、12.32mmol)を加えた。次に混合物を室温で30分間攪拌した。酢酸エチル(60mL)を加え、固体を濾去した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mLx3)、水(30mL)、およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/8)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.8g、収率86%)を得た。
12-4の合成
1-[3-アミノ-4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(280mg、0.75mmol)の酢酸エチル(3mL)溶液にパラジウム炭素(28mg)およびトリエチルアミン(0.3mL)を加えた。次に反応液を水素バルーン下、室温で30分間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/8)を用いるシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.16g、収率57%)を得た。
12-5の合成
1-[3-アミノ-4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(160mg、0.43mmol)のエタノール(4mL)および水(1mL)溶液に水酸化カリウム(1.12g、19.96mmol)を加えた。次に混合物を100℃で2日間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx2)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(90mg、収率54%)を得た。
12の合成
1-[3-アミノ-4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸(90mg、0.23mmol)、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(53mg、0.34mmol)、およびトリエチルアミン(69mg、0.69mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を室温で0.5時間攪拌した。次に酢酸エチル(20mL)を加え、有機相を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X Bridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19*150mm; 移動相: 水(10MMOL/L NH4HCO3)およびACN(8分で35.0% ACN→70.0%); 検出器254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(52.1mg、収率42%)を帯黄白色固体として得た。
13-2の合成
四水素化アルミニウムリチウム(3.0g、88.44mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に0℃で4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(5.0g、26.72mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を滴下した。次に反応液を室温で3時間攪拌した。混合物を0℃でテトラヒドロフラン(50mL)により希釈した後、水(3mL)、15%水酸化ナトリウム(3mL)、および水(3mL)の添加により反応停止させた。混合物を室温で15分間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(3.1g、収率61%)を得た。
13-3の合成
3,3,3-トリフルオロプロパン酸(2.28g、17.81mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.2g)のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に0℃でHATU(9.25g)を数回に分けて加えた。次に混合物を0℃で5分間攪拌した後、[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタンアミン(3.1g、16.22mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)溶液を加えた。反応液を室温に昇温させ、さらに3時間攪拌した。水(300mL)を加え、混合物を酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(2.4g、収率49%)を得た。
13-4の合成
3,3,3-トリフルオロ-N-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]プロパンアミド(2.3g、7.64mmol)のボラン-テトラヒドロフラン錯体(10mL、1M)溶液を60℃で1時間攪拌した。反応液をメタノール(10mL)および濃HCl(3mL)の添加により反応停止させ、60℃でさらに1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した後、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1.0g、収率46%)を得た。
13-5の合成
[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3,3,3-トリフルオロプロピル)アミン(720mg、2.51mmol)、1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロペンタン-1-カルボニトリル(590mg、2.52mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.65g)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液を130℃で終夜攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(60mL)で希釈し、水(30mLx2)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.47g、収率37%)を得た。
13-6の合成
1-[3-ニトロ-4-([[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(470mg、0.94mmol)の酢酸(5mL)溶液に鉄(0.26g)を加えた。次に混合物を室温で0.5時間攪拌した。酢酸エチル(30mL)を加え、混合物をセライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いるシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.33g、収率75%)を得た。
13-7の合成
1-[3-アミノ-4-([[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(330mg、0.70mmol)の水(1mL)およびエタノール(4mL)溶液にKOH(1.12g、19.96mmol)を加えた。次に混合物を100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mLx2)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(160mg、収率47%)を得た。
13の合成
2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(38mg、0.25mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に1-[3-アミノ-4-([[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸(80mg、0.16mmol)およびトリエチルアミン(48mg)を加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌した後、酢酸エチル(20mL)を加えた。得られた混合物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X Bridge Prep C18 OBDカラム、30*50mm、5um、13nm; 移動相: 水(0.1% FA)およびACN(8分で60.0% ACN→90.0%、2分間90.0%に保持); 検出器UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(47.4mg、収率45%)を帯黄白色固体として得た。
14の合成
1-[3-アミノ-4-([[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸(80mg、0.16mmol)、1-イソシアナト-4-メチルベンゼン(32mg、0.24mmol)、およびトリエチルアミン(48mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を室温で0.5時間攪拌した。酢酸エチル(20mL)を加え、得られた混合物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X Bridge Prep C18 OBDカラム、19*150mm 5um; 移動相: 水(0.1% FA)およびACN(8分で50.0% ACN→80.0%、2分間80.0%に保持); 検出器UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(31.5mg、収率32%)を帯黄白色固体として得た。
15-1の合成
2-メチルプロパン-1-アミン(480mg、6.56mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にオキサン-4-オン(723mg、7.22mmol)および酢酸(0.05mL)を加えた。得られた混合物を室温で0.5時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.66g、26.42mmol)を加えた。室温でさらに3時間攪拌後、混合物を塩化アンモニウム溶液(50mL)の添加により反応停止させ、ジクロロメタン(50mLx2)で抽出した。有機相をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(0.80g、収率78%)を得た。
15-2の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロペンタン-1-カルボニトリル(1.0g、4.274mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)溶液に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.1g、8.548mmol)およびN-(2-メチルプロピル)オキサン-4-アミン(1.0g、6.411mmol)を加えた。得られた溶液を130℃で終夜攪拌した。反応液を水(30mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(40x3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:25)を溶離液とするシリカゲルカラム上に適用して所望の生成物(0.30g、収率19%)を得た。
15-3の合成
1-[4-[(2-メチルプロピル)(オキサン-4-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(0.3g、0.808mmol)のメタノール(10mL)溶液にN2下でパラジウム炭素を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。得られた混合物をH2バルーン下、25℃で終夜攪拌した。固体を濾去し、濾過ケークをメタノール(10mLx3)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(2:7)を溶離液とするシリカゲルカラム上に適用して所望の生成物(0.18g、収率65%)を得た。
15-4の合成
1-[3-アミノ-4-[(2-メチルプロピル)(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(0.18g、0.528mmol)のエタノール(10mL)溶液に水酸化カリウム(0.29g、5.28mmol)および水(6mL)を加えた。得られた溶液を130℃で3日間攪拌した。反応混合物を氷水浴で室温に冷却した。溶液のpH値を塩酸(1N)で5に調整し、混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(0.16g、収率84%)を得た。
15の合成
3-メチル-1,2-オキサゾール-5-アミン(0.12g、1.22mmol)のジクロロメタン(12mL)溶液にN2下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21g、1.663mmol)およびトリホスゲン(0.12mg、0.41mmol)を加えた。得られた溶液を室温で20分間攪拌した後、1-[3-アミノ-4-[(2-メチルプロピル)(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸(0.11g、0.31mmol、1.00当量)、次にトリエチルアミン(0.19g、1.83mmol、6.00当量)を加えた。反応液を室温でさらに2時間攪拌した。反応液をメタノール(8mL)および水(20mL)の添加により反応停止させ、混合物をジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC[カラムXbridge、RP18、19*150mm; 移動相A: ギ酸(水溶液)(0.1%)、B: アセトニトリル(8分で35%→75%); 流量25mL/分; 検出器254nm]で精製して生成物(72.3mg、収率49%)を白色固体として得た。
16-1の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトニトリル(1.0g、3.46mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(410mg、10.25mmol)を数回に分けて加えた。同温で、混合物を30分間攪拌した後、1,3-ジブロモプロパン(840mg、4.16mmol)のTHF(2mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温でさらに3時間攪拌した。次に反応液を水(2mL)の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.4g、収率35%)を得た。
16-2の合成
1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(400mg、1.21mmol)の酢酸(10mL)溶液に鉄(680mg、12.14mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。反応液をセライトを通じて濾過し、濾液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)および水(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.198g、収率54%)を得た。
16-3の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(198mg、0.66mmol)のエタノール(4mL)および水(2mL)溶液に室温で水酸化カリウム(110mg、1.96mmol)を加えた。次に反応液を100℃で終夜攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(10/1)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(110mg、収率52%)を得た。
16の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボン酸(82mg、0.26mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にトリエチルアミン(53mg、0.52mmol)および2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(60mg、0.39mmol)を加えた。次に反応液を室温で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mLx2)で洗浄した。有機相を減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X Bridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19*150mm; 移動相: 水(10mmol/L NH4HCO3)およびACN(8分で15.0% ACN→65.0%); 検出器UV 254; 220nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(44.7mg、収率37%)を得た。
17の合成
3-メチル-1,2-オキサゾール-5-アミン(98.1mg、1.00mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(175mg、1.35mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に室温で炭酸ジトリクロロメチル(101mg、0.34mmol)のTHF(3mL)溶液を加えた。反応液を15分間攪拌した。トリエチルアミン(152mg、1.50mmol)および1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボン酸(80mg、0.25mmol)を加え、得られた混合物を室温でさらに2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(4mL)に溶解させ、以下の条件: [カラム: X bridge、C18、19*50mm; 移動相H2O(0.05% NH4HCO3)/MeCN、8分で35%→55%; 流量: 25mL/分; 検出器254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(27.5mg、収率6%)を白色固体として得た。
18の合成
ピリミジン-5-アミン(95.1mg、1.00mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(175mg、1.35mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に室温で炭酸ジトリクロロメチル(101mg、0.34mmol)のTHF(3mL)溶液を滴下した。15分間攪拌後、トリエチルアミン(152mg、1.50mmol)および1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボン酸(80mg、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を室温でさらに2時間攪拌した。次に反応液を減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X bridge、C18、19*50mm; 移動相H2O(0.05% NH4HCO3)/MeCN、8分で35%→55%; 流量: 25mL/分; 検出器254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(72.7mg、収率17%)を白色固体として得た。
19-1の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(270mg、0.90mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(210mg、1.35mmol)およびトリエチルアミン(182mg、1.80mmol)を加えた。次に混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(230mg、収率56%)を得た。
19の合成
3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(1-シアノシクロブチル)フェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(120mg、0.26mmol)、トリメチルシリルアジド(152mg、1.32mmol)、およびフッ化テトラブチルアンモニウム(345mg、1.32mmol)の溶液を90℃で1時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mLx2)で洗浄した。有機相を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(5/1)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(43.4mg、収率33%)を白色固体として得た。
20-2の合成
2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(20g、148.00mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(10.66g、444.17mmol)を数回に分けて加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した後、1,3-ジブロモプロパン(32.58g、161.38mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム(50mL)で反応停止させた後、酢酸エチル(300mLx3)で抽出した。有機相をブライン(300mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(13.6g、収率52%)を得た。
20-3の合成
1-(4-フルオロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(13.6g、77.6mmol)の硫酸(136mL)溶液に0℃で硝酸カリウム(11.6g、114.7mmol)を数回に分けて加えた。次に反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水(500mL)で反応停止させた後、酢酸エチル(300mLx3)で抽出した。有機相をブライン(200mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(2/3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(12.6g、収率39%)を得た。
20-4の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボキサミド(12.6g、52.89mmol)の1,4-ジオキサン(126mL)溶液に無水トリフルオロ酢酸(16mL)およびトリエチルアミン(6.7mL)を加えた。次に得られた混合物を100℃に終夜加熱した。反応液を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(160mLx3)で抽出した。有機相をブライン(100mLx5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/9)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(10.5g、収率90%)を得た。
20-6の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(600mg、2.72mmol)およびN-エチルシクロヘキサンアミン(416mg、3.27mmol)のジメチルスルホキシド(6mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1057.1mg、8.18mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mLx2)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件(IntelFlash-1): [カラム: シリカゲルカラム; 移動相: メタノール/ジクロロメタン、20分以内に0%から8%に増加; 検出器UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(700mg、収率78%)を得た。
20-7の合成
1-[4-[シクロヘキシル(エチル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(700mg、2.14mmol)の酢酸(7mL)溶液に鉄(2.39g、42.79mmol)を加えた。混合物を30分間室温で攪拌した後、水(100mL)を加えた。混合物のpH値を炭酸ナトリウム水溶液で9に調整した。固体を濾去し、濾液を酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、ブライン(200mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(600mg、収率94%)を得た。
20-8の合成
1-[3-アミノ-4-[シクロヘキシル(エチル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(550mg、1.85mmol)のエタノール(9mL)および水(3mL)溶液に水酸化カリウム(1.56g、27.76mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で23時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(100mL)で希釈した。混合物のpH値を塩化水素(1N)で4に調整した後、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(450mg、収率77%)を得た。
20の合成
1-[3-アミノ-4-[シクロヘキシル(エチル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボン酸(210mg、0.66mmol)および2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(154.7mg、1.00mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にトリエチルアミン(200.9mg、1.99mmol)を加えた。反応液を室温で2.5時間攪拌した後、酢酸エチル(50mL)を加えた。混合物を水(50mLx2)およびブライン(50mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X Bridge Prep C18 OBDカラム、19*150mm 5um; 移動相: 水(10mmol/L NH4HCO3)/CH3CN; MeCN、8分で25.0%→55.0%; 検出器UV 245nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(80.4mg、収率26%)を白色固体として得た。
21-1の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(1g、4.54mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.76g、13.62mmol)、次にN-(2-メチルプロピル)シクロヘキサンアミン(777mg、5.00mmol)を加えた。混合物を100℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: C18シリカゲル; 移動相A: 水(0.05% TFA)、移動相B: CAN; 勾配: 45%→100% ACN; 検出器: UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(0.8g、収率50%)を得た。
21-2の合成
1-[4-[シクロヘキシル(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(800mg、2.25mmol)の酢酸エチル(5mL)および酢酸(5mL)溶液に鉄(1.26g、22.56mmol)を加えた。次に反応液を室温で0.5時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(1500mL)で希釈し、固体を濾去した。濾液のpH値を炭酸ナトリウムで9に調整した。有機相をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/6)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.5g、収率68%)を得た。
21-3の合成
1-[3-アミノ-4-[シクロヘキシル(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(300mg、0.92mmol)のエタノール(6mL)および水(1.5mL)溶液に水酸化カリウム(900mg、16.04mmol)を加えた。次に反応液を95℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣を水(50mL)に溶解させた。混合物のpH値を塩化水素(1N)で4に調整した。混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出し、飽和食塩水(50mLx2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(0.3g、収率94%)を得た。
21の合成
1-[3-アミノ-4-[シクロヘキシル(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボン酸(300mg、0.87mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液にトリエチルアミン(264mg、2.61mmol)および2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(149mg、0.96mmol)を加えた。次に反応液を室温で1.5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を以下の条件: [カラム: Waters X-bridge C18、5um、19x150mm; 移動相A: 水(0.05% NH4HCO3)、移動相B: CAN; 勾配: 8分で25% CAN→50% ACN; 検出器: UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(62.5mg、収率14%)を白色固体として得た。
22-1の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(1g、4.54mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液にN-(2-メトキシエチル)シクロヘキサンアミン(1.16g、7.38mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.74g)を加えた。次に混合物を100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(50mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(300mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(0.7g、収率43%)を得た。
23-1の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(500mg、2.27mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液に2-メチル-1-[(2-メチルプロピル)アミノ]プロパン-2-オール(330mg、2.27mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(354mg、2.72mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(350mg、45%)を得た。
24-1の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(500mg、2.27mmol)のジメチルスルホキシド(6mL)溶液にN-エチルオキサン-4-アミン(350mg、2.71mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(870mg)を加えた。次に得られた混合物を100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相をブライン(30mLx5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(3/2)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(480mg、収率64%)を得た。
25-1の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(1g、4.54mmol)、N-(2-メチルプロピル)オキサン-4-アミン(1.43g、9.09mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.34g、18.11mmol)のDMSO(20mL)溶液を100℃で16時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機相を水(100mLx5)およびブライン(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.4g、収率19%)を得た。
26-1の合成
チアン-4-オン(4.77g、41.06mmol)および2-メチルプロパン-1-アミン(2g、27.35mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に酢酸(0.1mL)を加えた。次に反応液を室温で0.5時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.87g、109.33mmol)を加えた後、反応液を室温で16時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/7)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1.4g、収率30%)を得た。
26-2の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(1.04g、4.72mmol)およびN-(2-メチルプロピル)チアン-4-アミン(750mg、4.33mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(835mg、6.46mmol)を加えた。次に反応液を100℃で2日間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(100mLx2)で抽出し、水(100mLx3)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: C18シリカゲル; 移動相A: 水(0.05% TFA)、移動相B: CAN; 勾配: 55% Can→95% ACN; 検出器: UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(370mg、収率21%)を得た。
26-3の合成
1-[4-[(2-メチルプロピル)(チアン-4-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(340mg、0.91mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃で3-クロロベンゼン-1-カルボペルオキシ酸(240mg、1.39mmol)を加えた。次に混合物を0℃で0.5時間、室温でさらに1.5時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(380mg、粗製)を得た。
26-4の合成
26-3(330mg、0.81mmol)の酢酸エチル(8mL)およびメタノール(8mL)中混合物にニッケル(200mg、3.41mmol)を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で3回掃流した。混合物をH2バルーン下、室温で30分間攪拌した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物(265mg、収率87%)を得た。
26-5の合成
26-4(265mg、0.71mmol)のエタノール(6mL)および水(1.5mL)溶液に水酸化ナトリウム(1.2g、30.00mmol)を加えた。次に混合物を90℃で16時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)で希釈した。混合物のpH値を塩化水素(1N)で4に調整した。混合物を酢酸エチル(100mLx2)で抽出し、ブライン(100mLx2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(180mg、収率65%)を得た。
26の合成
26-4(180mg、0.46mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(78mg、0.50mmol)およびトリエチルアミン(69mg、0.68mmol)を順次加えた。次に混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を以下の条件: [カラム: X bridge、C18、5um、19x150mm; 移動相A: 水(0.05% NH4HCO3)、移動相B: ACN; 勾配: 8分で35% ACN→60% ACN; 検出器: UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(92.2mg、収率37%)を白色固体として得た。
27-1の合成
1-[4-[(2-メチルプロピル)(オキサン-4-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(250mg、0.70mmol)の酢酸(2.5mL)溶液に鉄(392mg)を加えた。得られた溶液を室温で0.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈し、混合物のpH値を炭酸ナトリウム水溶液で9に調整した。固体を濾去し、濾液を酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。有機相をブライン(50mLx2)および水(60mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(80mg、収率35%)を得た。
27-2の合成
1-[3-アミノ-4-[(2-メチルプロピル)(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(80mg、0.24mmol)のエタノール(3mL)および水(1mL)溶液に水酸化カリウム(449mg、8.00mmol)を加えた。得られた溶液を95℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を水(50mL)に溶解させ、溶液のpH値を塩化水素(1N)で4に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。有機相をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(70mg、収率83%)を得た。
27の合成
3-メチル-1,2-オキサゾール-5-アミン(57mg、0.58mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(101mg、0.78mmol)、次に炭酸ジトリクロロメチル(58mg、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を加えた。得られた溶液を室温で10分間攪拌した。1-[3-アミノ-4-[(2-メチルプロピル)(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボン酸(70mg、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液およびトリエチルアミン(87mg、0.86mmol)を加え、反応液を室温でさらに1時間攪拌した。次に得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を以下の条件[カラム: C18シリカゲル; 移動相A: ACN、移動相B: 水(0.05% FA); 勾配: 8分で28% ACN→55% ACN; 検出器UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(10.5mg)を白色固体として得た。
28-1の合成
1-メチルピペリジン-4-オン(3.06g、27.07mmol)および2-メチルプロパン-1-アミン(1.8g、24.61mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に0℃で酢酸(0.1mL、触媒)を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.2g、98.51mmol、4.00当量)を加えた後、反応液を室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、水(400mLx2)およびブライン(400mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をメタノール(3mL)に溶解させ、シュウ酸二水和物(2.2g)のメタノール(10mL)溶液を加えた。固体を濾取し、水(50mL)に再溶解させた。溶液のpH値を水酸化ナトリウム水溶液(15%)で9に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(400mLx4)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(650mg、収率16%)を得た。
28-2の合成
1-メチル-N-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-アミン(441.4mg、2.59mmol)および1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(474mg、2.15mmol)のジメチルスルホキシド(6mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(883.1mg、6.83mmol)を加えた。次に反応液を100℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。混合物を水(100mLx2)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: シリカゲル; 移動相A: ジクロロメタン、移動相B: メタノール; 勾配: 20分で0%メタノール→8%メタノール; 検出器: UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(600mg、収率75%)を得た。
29-2の合成
2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(1.35g、9.99mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に-78℃でMeLi(10mL、1M)を滴下した。得られた混合物を同温で30分間攪拌した後、2-(ブロモメチル)オキシラン(1.37g、10.00mmol)およびヨウ化メチルマグネシウム(4mL)を順次加えた。得られた混合物を室温に昇温させ、さらに12時間攪拌した。反応液を氷水(200mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1.3g、収率68%)を得た。
29-3の合成
1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニトリル(750mg、3.92mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃でDess-Martinペルヨージナン(2.5g、0.01mmol)を数回に分けて加えた。次に得られた混合物を室温で12時間攪拌した後、氷水(100mL)の添加により反応停止させた。固体を濾去し、ジクロロメタン(50mLx2)で洗浄した。次に濾液をジクロロメタン(50mLx2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(550mg、収率74%)を得た。
29-4の合成
1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロブタン-1-カルボニトリル(210mg、1.11mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に0℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄(563mg、3.49mmol)を滴下した。次に混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を氷水(20mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(10mLx3)で抽出し、ブライン(60mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(160mg、収率68%)を得た。
29-5の合成
3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(160mg、0.76mmol)の濃硫酸(2mL)溶液に0℃で硝酸カリウム(92mg)を数回に分けて加えた。次に混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を氷水(20mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(20mLx3)で抽出し、ブライン(60mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/30)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(150mg、収率72%)を得た。
29-6の合成
3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボキサミド(150mg、0.55mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に無水トリフルオロ酢酸(0.5mL)およびトリエチルアミン(1.1mL)を加えた。次に得られた混合物を120℃で12時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、氷水(20mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(20mLx3)で抽出し、ブライン(60mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(100mg、収率71%)を得た。
29-7の合成
3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(100mg、0.39mmol、1.00当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(76mg、0.59mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液にビス(2-メチルプロピル)アミン(60mg、0.46mmol)を加えた。次に混合物を90℃で12時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、氷水(50mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(60mg、収率42%)を得た。
29-8の合成
3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(100mg、0.39mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(76mg、0.59mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液にビス(2-メチルプロピル)アミン(60mg、0.46mmol)を加えた。次に得られた混合物を90℃で12時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、氷水(50mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(60mg、収率42%)を得た。
29-9の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニトリル(40mg、0.12mmol)のエタノール(2mL)および水(1mL)溶液に水酸化カリウム(10mg、0.18mmol)を加えた。次に得られた混合物を室温で36時間攪拌した。水(10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(10mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いる分取TLCで精製して所望の生成物(40mg、収率88%)を得た。
29の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(40mg、0.11mmol)およびトリエチルアミン(17mg、0.17mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(21mg、0.14mmol)を加えた。次に得られた混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を氷水(20mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。有機相をブライン(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製して所望の生成物(15.7mg、収率27%)を得た。
30-1の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニトリル(500mg、1.49mmol)およびトリエチルアミン(196mg、1.94mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(254mg、1.64mmol)を加えた。次に得られた混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を氷水(50mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(30mLx3)で抽出し、ブライン(50mLx2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(700mg、収率96%)を得た。
30の合成
1-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(1-シアノ-3,3-ジフルオロシクロブチル)フェニル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(500g、1.02mol)、トリメチルシリルアジド(1.2g、10.42mmol)、およびフッ化テトラブチルアンモニウム(2.7g、10.33mmol)の溶液を85℃で12時間攪拌した。次に反応液を室温に冷却し、氷水(100mL)の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、ブライン(50mLx2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X Bbridge Prep C18 OBD、19x150nm 5um; 移動相: 水(0.05% TFA)およびACN/MEOH(8分で15%→60.0%); 検出器UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(132.9mg、収率24%)を白色固体として得た。
31-2の合成
4-フルオロ-3-ニトロフェノール(1g、6.37mmol)および炭酸カリウム(1.76g、12.73mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液を0℃に冷却した。2-ブロモ酢酸メチル(1.17g、7.65mmol)を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応液を水(15mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層をブライン(50mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(800mg、収率55%)を得た。
31-3の合成
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェノキシ)酢酸メチル(800mg、3.49mmol)、ビス(2-メチルプロピル)アミン(676mg、5.23mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.35g、10.45mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液を60℃で4時間攪拌した。次に反応液を室温に冷却し、水(10mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層をブライン(50mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:20→1:5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(800mg、収率68%)を得た。
31-4の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェノキシ]酢酸メチル(800mg、2.36mmol)の酢酸エチル(10mL)およびメタノール(1mL)溶液にパラジウム炭素(500mg)を加えた。混合物を水素バルーン下、室温で2時間攪拌した。固体を濾去し、メタノール(10mLx3)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(400mg、収率55%)を得た。
31-5の合成
2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェノキシ]酢酸メチル(300mg、0.97mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にトリエチルアミン(147mg、1.45mmol)、次に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(181mg、1.17mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(180mg、収率40%)を得た。
31の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェノキシ]酢酸メチル(150mg、0.32mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(1mL)溶液に水酸化ナトリウム(0.3mL、15%水溶液)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を以下の条件: [カラムWaters X-bridge RP18、19*150mm、5um; 移動相ACN/水(0.05% TFA)、7分以内で17%→43%、流量: 20mL/分; 検出器254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(30.7mg、収率21%)を帯黄白色固体として得た。
32-1の合成
4-フルオロ-3-ニトロフェノール(10g、63.65mmol)および炭酸カリウム(17g、123.00mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に2-ブロモ-2-メチルプロパン酸メチル(23g、127.05mmol)を加えた。60℃で2.5時間攪拌後、反応液を水(150mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/50)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(11g、収率67%)を得た。
32-2の合成
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸メチル(10g、38.88mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(10g、77.38mmol)、およびビス(2-メチルプロピル)アミン(7g、54.16mmol)のジメチルスルホキシド(40mL)溶液を100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応液を水(100mL)で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(11g、収率77%)を得た。
32-3の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェノキシ]-2-メチルプロパン酸メチル(6g、16.37mmol)およびパラジウム炭素(0.9g)のメタノール(20mL)中混合物を水素バルーン下、室温で終夜攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(3.1g、収率56%)を得た。
32-4の合成
2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸メチル(500mg、1.49mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にトリエチルアミン(451mg、4.46mmol)、次に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(346mg、2.23mmol)を加えた。次に得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を水の添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/25)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(570mg、収率78%)を得た。
32の合成
32-4(650mg、1.32mmol)、水酸化リチウム(64mg、2.67mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)および水(4ml)中混合物を室温で20時間攪拌した。溶液のpH値を塩化水素水溶液(2N)で7に調整した。次に混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19x150mm; 移動相A: 0.05%炭酸水素アンモニウム入りの水、移動相B: アセトニトリル; 流量: 25mL/分; 勾配: 8分で25% B→85% B; 検出器: UV 254nm)で精製した。収集した画分を濃縮して所望の生成物(95.3mg、収率14%)を白色固体として得た。
33-1の合成
ピリミジン-5-アミン(565mg、5.94mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.046g、8.09mmol)のジクロロメタン(12mL)溶液に炭酸ジトリクロロメチル(601mg、2.03mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌し、32-3(500mg、1.49mmol)およびトリエチルアミン(902mg、8.91mmol、6.00当量)を順次加えた。反応混合物を室温で5時間に攪拌した後、反応液をメタノール、次に水の添加により反応停止させた。反応液をジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(570mg、収率84%)を得た。
33の合成
33-1(500mg、1.09mmol)、水酸化リチウム(53mg、2.21mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)および水(4mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。溶液のpH値を塩化水素水溶液(2N)で7に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19x150mm; 移動相A: 0.05% NH4HCO3入りの水、移動相B: ACN; 流量: 25mL/分; 勾配: 8分で25% B→85% B; 検出器: UV 254nm)で精製した。収集した画分を濃縮して所望の生成物(122.9mg、収率25%)を白色固体として得た。
34-1の合成
3-メチル-1,2-オキサゾール-5-アミン(583mg、5.94mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.04g、8.08mmol)のジクロロメタン(12mL)溶液に炭酸ジトリクロロメチル(601mg、2.03mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液を滴下した。得られた混合物を室温で20分間攪拌した。32-3(500mg、1.49mmol)のジクロロメタン(2mL)およびトリエチルアミン(902mg、8.91mmol)溶液を加え、反応混合物を室温でさらに5時間攪拌した。水およびジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(580mg、収率85%)を得た。
34の合成
34-1(500mg、1.09mmol)、水酸化リチウム(52mg、2.17mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)および水(4mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。溶液のpH値を塩化水素水溶液(2N)で7に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19x150mm; 移動相A: 0.05%炭酸水素アンモニウム入りの水、移動相B: アセトニトリル; 流量: 25mL/分; 勾配: 8分で25% B→85% B; 検出器: UV 254nm)で精製した。収集した画分を濃縮して所望の生成物(58.8mg、収率12%)を白色固体として得た。
35-1の合成
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸メチル(500mg、1.95mmol)、N-イソブチルシクロヘキサンアミン(450mg、2.93mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(750mg、5.85mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液を110℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。混合物を水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/8)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(250mg、収率33%)を得た。
36-1の合成
不活性窒素雰囲気下で掃流および維持された50mL三つ口丸底フラスコに塩化スルフリル酸(19.6g、168.21mmol)を入れた。この後、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(10g、70.87mmol)を65℃で5分かけて攪拌しながら滴下した。得られた溶液を90℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却した後、氷水50mLに注いだ。混合物をジクロロメタン3x50mLで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム100mL、次にブライン2x100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(9g、収率53%)を得た。
36-2の合成
不活性窒素雰囲気で掃流および維持された250mL三つ口丸底フラスコに塩化4-フルオロ-3-ニトロベンゼン-1-スルホニル(9g、37.56mmol)のトルエン(90mL)溶液を入れた。この後、PPh3(29.5g、112.47mmol)を60分かけて数回にわけて加えた(発熱)。得られた溶液を1時間攪拌した。これに水(50mL)を慎重に加え、反応温度を45℃未満に維持した。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン3x100mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して所望の生成物(4g、収率61%)を得た。
36-3の合成
不活性窒素雰囲気下で掃流および維持された100mL三つ口丸底フラスコに4-フルオロ-3-ニトロベンゼン-1-チオール(4g、23.10mmol)および2-ブロモ酢酸メチル(4.24g、27.72mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液を入れた。この後、DIEA(5.97g、46.19mmol)を0℃で10分かけて攪拌しながら滴下した。得られた溶液を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた溶液をH2O 50mLで希釈した。反応液を酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して所望の生成物(4g、収率71%)を得た。
36-4の合成
不活性窒素雰囲気下で掃流および維持された100mL三つ口丸底フラスコに2-[(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)スルファニル]酢酸メチル(4g、16.31mmol)、ビス(2-メチルプロピル)アミン(3.16g、24.45mmol、1.5当量)、およびDIEA(4.2g、32.50mmol、2.0当量)のDMSO(40mL)溶液を入れた。反応液を80℃で終夜攪拌した。混合物を室温に冷却した。得られた溶液をH2O 40mLで希釈し、酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して所望の生成物(3.1g、収率54%)を得た。
36-5の合成
100mL丸底フラスコに2-([4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]スルファニル)酢酸メチル(3g、8.46mmol)およびパラジウム炭素(100mg)の酢酸エチル(30mL)およびMeOH(5mL)溶液を入れた。フラスコを排気し、窒素で3回洗い流した後、水素で洗い流した。混合物を水素雰囲気(バルーン)下、室温で3時間攪拌した。固体を濾去した。濾液を減圧濃縮して所望の生成物(2g、収率73%)を得た。
36-6の合成
100mL三つ口丸底フラスコに2-([3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]スルファニル)酢酸メチル(2g、6.16mmol)、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(1.15g、7.41mmol)、およびトリエチルアミン(1.25g、12.35mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を入れた。反応液を室温で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:1)を用いるシリカゲルカラム上に適用して所望の生成物(1.5g、収率51%)を得た。
36の合成
2-([4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]スルファニル)酢酸メチル(250mg、0.52mmol)のエタノール(3mL)およびH2O(0.5mL)溶液に水酸化ナトリウム(15%水溶液)(0.5mL)を加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。溶液のpH値を塩化水素(1N)で6に調整した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCにより精製した: カラムWaters X-bridge RP18、19*150mm、5um; 移動相ACN/水(0.05% NH3H2O)、6.5分以内で15%→40%、流量: 20mL/分; 検出器254nm。これにより所望の生成物(60mg、収率25%)を白色固体として得た。
37-1の合成
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(5g、22.73mmol)のジメチルスルホキシド(50mL)溶液にビス(2-メチルプロピル)アミン(3.53g、27.31mmol)、次にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.53g、27.36mmol)を加えた。次に反応液を100℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、減圧濃縮して所望の生成物(7g、収率94%)を得た。
37-2の合成
4-ブロモ-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-2-ニトロアニリン(7g、21.26mmol)、フェニルメタンチオール(3.125g、25.16mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(2.2g、2.13mmol)、キサントホス(1.23g、2.12mmol)、およびトリエチルアミン(4.31g、42.67mmol)のジオキサン(100mL)溶液を100℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/15→1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(4g、収率51%)を得た。
37-3の合成
4-(ベンジルスルファニル)-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-2-ニトロアニリン(1g、2.68mmol)のエタノール(20mL)および水(2mL)溶液に鉄(750mg、13.43mmol)、次に塩化アンモニウム(710mg、13.40mmol)を加えた。次に反応液を80℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10→1/3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(340mg、収率37%)を得た。
37-4の合成
4-(ベンジルスルファニル)-1-N,1-N-ビス(2-メチルプロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン(200mg、0.58mmol)およびトリエチルアミン(71mg、0.70mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(109mg、0.70mmol)を加えた。次に反応液を室温で30分間攪拌した。反応液を水(10mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(15mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン3x50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(150mg、収率52%)を得た。
37-5の合成
3-[5-(ベンジルスルファニル)-2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(150mg、0.30mmol)のトルエン(5mL)溶液に塩化アルミニウム(398mg、2.98mmol)を数回に分けて加えた。次に得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン3x50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(70mg、収率57%)を得た。
37-6の合成
3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-スルファニルフェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(70mg、0.17mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(33.5mg、0.26mmol)のジメチルスルホキシド(1mL)溶液に2-ブロモ-2-メチルプロパン酸エチル(36.7mg、0.19mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(5mLx3)で抽出した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5→1/3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(60mg、収率67%)を得た。
37の合成
2-([4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]スルファニル)-2-メチルプロパン酸エチル(60mg、0.12mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)および水(0.2mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(6.9mg、0.29mmol)を加えた。反応液を60℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュ分取HPLC[カラム: Waters X-bridge C18、5um、19x150mm; 移動相A: 水(0.05% NH4HCO3)、移動相B: CAN; 勾配: 10分で50% ACN→90% CAN; 検出器: UV 254nm]で精製して所望の生成物(12mg、収率21%)を白色固体として得た。
38-1の合成
4-(ベンジルチオ)-N1,N1-ジイソブチルベンゼン-1,2-ジアミン(600mg、1.75mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に5-イソシアナトピリミジン(862mg、7.12mmol)、次にトリエチルアミン(930mg、9.19mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(2/3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(600mg、収率74%)を得た。
39-1の合成
4-(ベンジルチオ)-N1,N1-ジイソブチルベンゼン-1,2-ジアミン(175mg、0.51mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に5-イソシアナト-3-メチルイソオキサゾール(253mg、2.04mmol)、次にトリエチルアミン(310mg、3.07mmol)を加えた。次に反応液を室温で終夜、45℃で12時間、続いて75℃で36時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、氷水(50mL)の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出し、ブライン(20mLx2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(100mg、収率42%)を得た。
40-1の合成
50mL封管中にシクロヘキサンアミン(2g、20.17mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(1.45g、20.11mmol)、およびエタノール(10mL)を加えた。得られた溶液を100℃で2日間攪拌した。室温に冷却後、石油エーテル(20mL)を加え、固体を濾去した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物をメタノールおよびジクロロメタン(1:10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(2.4g、収率69%)を得た。
40-2の合成
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.45g、6.57mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.70g、13.15mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液に41-1(1.35g、7.88mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1日間攪拌した。反応液を水(100mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1.42g、収率58%)を得た。
41-1の合成
N-イソブチルシクロヘキサンアミン(1.0g、6.45mmol)、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.42g、6.45mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.66g、12.9mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液を110℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機相を水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1.34g、収率59%)を得た。
42-1の合成
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(6.1g、27.73mmol)のDMSO(2mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(7.2g、55.81mmol)、続いてN-エチルオキサン-4-アミン(2.4g、18.58mmol)を加えた。140℃で終夜攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、水(60mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(60mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(60mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/40)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製してN-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-エチルオキサン-4-アミン(5.5g、収率60%)を得た。
43-1の合成
オキサン-4-オン(7.5g、75mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に室温で2-メチルプロパン-1-アミン(4.96g、68mmol)、次に酢酸(1.5mL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。これにNaBH(OAc)3(28.83g)を加えた。室温で終夜攪拌後、反応液を水(50mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(60mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(60x3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してN-(2-メチルプロピル)オキサン-4-アミン(6.2g、粗製)を得た。
44-1の合成
2-メチルプロパン-1-アミン(5.76g、78.76mmol)および1-メチルピペリジン-4-オン(9.80g、86.60mmol)のジクロロメタン(130mL)溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(50.1g、236.39mmol)を数回に分けて加えた。次に反応液を室温で16時間攪拌した。固体を濾去し、混合物を水(500mL)で希釈した。混合物のpH値を炭酸水素ナトリウムで9に調整した。混合物をジクロロメタン(500mLx4)で抽出した。有機相をブライン(1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(6g、収率45%)を得た。
44-2の合成
1-メチル-N-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-アミン(1.98g、11.64mmol)、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.7g、7.73mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.01g、23.30mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液を100℃で17時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機相をブライン(500mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: シリカゲル; 移動相A: 石油エーテル、移動相B: 酢酸エチル; 勾配: 25分以内で0%酢酸エチル→100%酢酸エチル; 検出器: UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(1.2g、収率42%)を得た。
45-1の合成
シクロヘキサノン(7.8g、79.48mmol)および2-メトキシエタン-1-アミン(5g、66.57mmol)のジクロロメタン(75mL)溶液に酢酸(0.1mL)を加えた。反応液を25℃で0.5時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(16.7g、265.75mmol)を加え、混合物を25℃でさらに5時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)の添加により反応停止させた。得られた混合物をジクロロメタン(50mLx2)で抽出し、ブライン(50mLx2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/4→100/1)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(6g、収率57%)を得た。
45-2の合成
N-(2-メトキシエチル)シクロヘキサンアミン(5g、31.80mmol)および4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(8.4g、38.18mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.2g、47.97mmol)を加えた。次に反応液を100℃で16時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mLx2)で抽出した。有機相を水(100mLx2)およびブライン(100mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: C18シリカゲル; 移動相A: 水(0.05% TFA)、移動相B: ACN; 勾配: 55% CAN→100% ACN; 検出器: UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(8g、収率70%)を得た。
46-1の合成
N-(2-メチルプロピル)チアン-4-アミン(3.1g、17.89mmol)、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(3.94g、17.91mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.62g、35.75mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)溶液を110℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機相を水(80mL)およびブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1.5g、収率22%)を得た。
46-2の合成
N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-(2-メチルプロピル)チアン-4-アミン(1.5g、4.02mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に3-クロロ過安息香酸(2.1g、12.17mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した後、混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈した。反応液を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)、およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.6g、収率37%)を得た。
46-3の合成
46-2(200mg、0.49mmol)、フェニルメタンチオール(68mg、0.55mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(26mg、0.03mmol)、キサントホス(30mg、0.05mmol)、およびトリエチルアミン(76mg)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液を100℃で1時間攪拌した。次に混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、固体を濾去した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(150mg、収率68%)を得た。
46-4の合成
46-3(150mg、0.33mmol)の酢酸(5mL)溶液に鉄(187mg、3.35mmol)を加えた後、反応液を室温で0.5時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。固体を濾去し、濾液を飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(130mg、収率93%)を得た。
46-5の合成
46-4(130mg、0.31mmol)、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(73mg、0.47mmol)、およびトリエチルアミン(95mg、0.94mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(120mg、収率67%)を得た。
46-6の合成
46-5(120mg、0.21mmo)のトルエン(5mL)溶液にAlCl3(240mg、1.80mmol)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(80mg、収率79%)を得た。
46-7の合成
2-ブロモ-2-メチルプロパン酸エチル(51mg、0.26mmol)、46-6(80mg、0.17mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(44mg、0.34mmol)のジメチルスルホキシド(3mL)溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(70mg、収率71%)を得た。
46の合成
46-7(70mg、0.12mmol)のエタノール(1.5mL)および水(0.5mL)溶液にLiOH(160mg、6.68mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で1時間攪拌した。次に反応液を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X Bridge Shield RP18 OBD、5um、19x150mm; 移動相A: 水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B: CAN; 勾配: 8分で15% ACN→40%; 検出器: UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(27.6mg、収率41%)を得た。
47-1の合成
9-3(346mg、1mmol)のクロロホルム(12mL)溶液に室温で炭酸カリウム(552mg、4mmol)を加えた。反応液を0℃に冷却した後、チオホスゲン(230mg、2mmol)のクロロホルム(8mL)溶液を滴下した。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取TLCプレート(石油エーテル/酢酸エチル = 10/1)で精製して所望の生成物(180mg、収率46%)を得た。
47-2の合成
47-1(194mg、0.5mmol)のアセトニトリル(10mL)および1,2-ジアミノベンゼン(54mg、0.5mmol)溶液を室温で16時間攪拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(129mg、1mmol)およびHATU(285mg、0.75mmol)を加え、反応液を室温でさらに1時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/0.05% TFA = 10%→95%)で精製して所望の生成物(110mg、収率47%)を得た。
47の合成
47-2(110mg、0.24mmol)および水酸化リチウム(0.7mL、0.7mmol、1M水溶液)のテトラヒドロフラン/メタノール(1.4mL、v/v=1/1)溶液を60℃で24時間攪拌した。反応液を冷却し、溶液のpHを1N HClで6に調整した。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/0.02%水酸化アンモニウム水溶液 = 10%→95%)で精製して所望の生成物(11.73mg、収率11%)を得た。
48-1の合成
9-3(121mg、0.35mmol)、ヨードベンゼン(143mg、0.7mmol)、Pd2(dba)3(16mg、0.018mmol)、PCy3(10mg、0.035mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(50mg、0.5mmol)のトルエン(5mL)溶液をマイクロ波条件下、120℃で3時間攪拌した。酢酸エチル(50mL)を加え、反応液を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 10/1)で精製して所望の生成物(53mg、収率36%)を得た。
48の合成
48-1(53mg、0.125mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール(1mL、v/v=1/1)溶液に水酸化リチウム(0.5mL、0.5mmol、1N)を室温で加えた。反応混合物を60℃で24時間攪拌した。反応液を冷却し、溶液のpHを1N HClで6に調整した。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 7/1)で精製して所望の生成物(40mg、収率78%)を得た。
49-1の合成
9-3(277mg、0.8mmol)、2-ブロモピリミジン(254mg、1.6mmol)、Pd2(dba)3(37mg、0.04mmol)、PCy3(22mg、0.08mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(115mg、1.2mmol)のトルエン(5mL)溶液をマイクロ波条件下、150℃で3時間攪拌した。酢酸エチル(50mL)を加え、反応液を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCプレート(石油エーテル/酢酸エチル = 10/1)で精製して所望の生成物を得た。
49の合成
49-1(40mg、0.8mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール(4.8mL、v/v=1/1)溶液に水酸化リチウム(2.4mL、2.4mmol、1N)を室温で加えた。反応混合物を60℃で24時間攪拌した。反応液を冷却し、溶液のpHを1N HClで6に調整した。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をHPLCで精製して所望の生成物(8.92mg、収率19%)を得た。
50-1の合成
25-2(500mg、1.4mmol)のメタノール(4mL)溶液に0℃で硫酸(2mL)を加えた。反応液を80℃で16時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 4/1)で精製して所望の生成物(130mg、収率23%)を得た。
50-2の合成
50-1(80mg、0.2mmol)のメタノール(5mL)溶液にパラジウム炭素(40mg)を加えた。反応液を水素下、室温で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物(50mg、収率69%)を得た。
50-3の合成
50-2(50mg、0.14mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にトリエチルアミン(43mg、0.42mmol)、次に塩化イソブチリル(30mg、0.28mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、水(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 4/1)で精製して所望の生成物(30mg、収率50%)を得た。
50の合成
50-3(30mg、0.07mmol)のメタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)溶液に水酸化リチウム溶液(1mL、1N)を加えた。反応液を60℃で16時間攪拌した。混合物を塩酸(1N)で酸性化した後、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して所望の生成物を白色固体(10mg、収率34%)として得た。
78-1の合成
50-2(105mg、0.29mmol)の1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液にシクロペンタノン(90mg、1.07mmol)およびトリフルオロ酢酸(90mg、0.79mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム(150mg、0.57mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相をNaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取TLC(溶離液: 石油エーテル:酢酸エチル = 4:1)で精製して所望の生成物(50mg、収率40%)を得た。
78の合成
78-1(50mg、0.12mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)およびメチルアルコール(1.5mL)溶液に水酸化リチウム(1M、1.5mL、1.5mmol)を加えた。混合物を60℃で3時間攪拌した。冷却後、反応液を塩酸(1N)でpH=4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(22mg、収率44%)を得た。
83-1の合成
2-クロロ-5-ピリジンアセトニトリル(14.3g、94mmol)のジメチルホルムアミド(120mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(8.6g、216mmol、油中60%)を20分にわたって数回に分けて加えた。混合物をさらに20分間攪拌し、1,3-ジブロモプロパン(20g、98.7mmol)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応液を水(50mL)で反応停止させた。酢酸エチル(200mL)を加え、有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 3/1)で精製して所望の生成物(9.4g、収率52%)を得た。
83-2の合成
水酸化カリウム(840mg、15mmol)の水/メタノール(6mL、v/v=1/2)溶液に室温でナトリウムメトキシド(3.6g、20mmol、メタノール中30%)および83-1(960mg、5mmol)を加えた。次に反応液を100℃に48時間加熱した。0℃に冷却後、混合物を1N HClでpH約5に調整した。混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mLx4)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物(950mg、収率92%)を得た。
83-3の合成
83-2(350mg、1.7mmol)の濃硫酸(2mL)溶液に0℃で濃硝酸(1mL)を滴下した。反応液を50℃に16時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷水に注ぎ、混合物のpH値を0℃で50%水酸化ナトリウムにより4に調整した。混合物をジクロロメタン(50mLx3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(MeCN/0.05% TFA水溶液 = 5%→95%)で精製して所望の生成物(180mg、収率42%)を得た。
83-4の合成
83-3(504mg、2mmol)の塩化チオニル(3mL)溶液に0℃でジメチルホルムアミド(292mg、4mmol)を滴下した。反応液を80℃に16時間加熱した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン(5mL)に溶解させた後、メタノール(1mL)を0℃で加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相HPLC(MeCN/0.05% TFA水溶液 = 5%→95%)で精製して所望の生成物(400mg、収率74%)を得た。
83-5の合成
83-4(135mg、0.5mmol)のN-メチル-2-ピロリドン(2mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(97mg、0.75mmol)およびジイソブチルアミン(97mg、0.75mmol)を加えた。反応液を90℃で16時間攪拌した。混合物を逆相HPLC(MeCN/0.05% TFA水溶液 = 5%→95%)で直接精製して所望の生成物(168mg、収率93%)を得た。
83-6の合成
83-5(554mg、1.5mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%パラジウム炭素(110mg)を加えた。反応液を水素下、室温で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 5/1)で精製して所望の生成物(400mg、収率80%)を得た。
83-7の合成
83-6(80mg、0.24mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に0℃でトリエチルアミン(50mg、0.48mmol)および2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(75mg、0.48mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、水(50mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 6/1)で精製して所望の生成物(80mg、収率68%)を得た。
83の合成
83-7(80mg、0.16mmol)のメタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)溶液に水酸化リチウム溶液(2mL、1M、2mmol)を加えた。反応液を60℃で5時間攪拌した。混合物を塩酸(1N)で酸性化し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(溶離液: 石油エーテル:酢酸エチル = 1:1)で精製して所望の生成物(65.2mg、白色固体、収率86%)を得た。
120-1の合成
83-4(1.7g、6.3mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)溶液にN-エチルオキサン-4-アミン(1.6g、12.6mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.6g、12.6mmol)を加えた。反応液を90℃で16時間攪拌した。冷却後、反応液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 4/1)で精製して所望の生成物(1.6g、収率69%)を黄色油状物として得た。
120-2の合成
120-1(1.6g、4.4mmol)のメタノール(50mL)溶液に10%パラジウム炭素(320mg)を加えた。反応液を水素下、室温で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 1/1)で精製して所望の生成物(950mg、収率65%)を淡灰色油状物として得た。
120-3の合成
120-2(80mg、0.24mmol)、1-クロロ-4-ヨードベンゼン(114mg、0.48mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(46mg、0.48mmol)のメチルベンゼン(4mL)中混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg、0.012mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル(11mg、0.024mmol)を加えた。混合物をN2下、マイクロ波中、120℃で30分間攪拌した。反応の完了後、水(10mL)を加え、反応混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取TLC(溶離液: 石油エーテル/酢酸エチル = 1/1)で精製して所望の生成物(45mg、収率42%)を黄色ゲル状物として得た。
120の合成
120-3(45mg、0.1mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)およびメチルアルコール(1.5mL)中混合物に水酸化リチウム(1M、1.5mL)を加え、混合物を60℃で3時間攪拌した。反応の完了後、混合物を塩酸(1M)でpH=3に酸性化し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取TLC(溶離液: ジクロロメタン/メチルアルコール = 10/1)で精製して所望の生成物(32mg、収率73%)を白色固体として得た。
HeLa細胞中でのキヌレニン産生の阻害
HeLa細胞(ヒト子宮頸がんに由来)中でのキヌレニン産生の阻害に対する本明細書に記載の化合物の効果を確定した。例示的な結果を表2に示す。HeLa細胞を96ウェル培養プレート中に、2mM L-グルタミンおよび10%ウシ胎仔血清(FBS、GIBCO)入りのRPMI1640/フェノールレッドフリー培地(GIBCO)中、ウェル当たり5x103個の密度で播種し、37℃インキュベーター中、5% CO2で終夜増殖させた。24時間後、ヒトIFN-γ(GIBCO)(最終濃度50ng/mL)および試験化合物溶液(段階希釈して異なるウェルに)を各ウェルにウェル当たり最終量200uLで加えた。化合物とのインキュベーションの48時間後、上清140uLを各ウェルから取り出し、新たな96ウェルプレートに移した。6.1Nトリクロロ酢酸10マイクロリットルを各ウェル中に加え、混合し、50℃で30分間インキュベートした。次に反応混合物を2500rpmで10分間遠心分離し、ウェル当たり上清100uLを別の96ウェルプレートに移し、酢酸中2%(w/v)p-ジメチルアミノベンズアルデヒド100uLと混合した。キヌレニンに由来する黄色をSPECTRAmax i3リーダーを使用して480nmで測定した。各化合物濃度を三つ組で実施し、化合物のIC50値をGraphpad Prism 5.0を使用して非線形回帰により計算した。
*: 対照1: 3-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレイド)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸。国際公開公報第2014/150646号の実施例30を参照
**: 対照2: (1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸。国際公開公報第2014/150677号の実施例30を参照
SKOV-3細胞中でのキヌレニン産生の阻害
SKOV-3細胞(ヒト卵巣がんに由来)中でのキヌレニン産生の阻害に対する本明細書に記載の化合物の効果を、実施例Aに記載の実験手順と同様の実験手順を使用して確定した。例示的な結果を図1に示す。
マウスにおけるLPS誘導血漿キヌレニンの阻害
マウスにおけるリポ多糖(LPS)誘導血漿キヌレニンの阻害に対する本明細書に記載の化合物の効果を確定した。例示的な結果を図2に示す。雌Balb/cマウス(約20g、Vital River Laboratory Animal Co. LTDから得た)を腹腔内注射によって媒体対照(生理食塩水)または5mg/kgのLPSで、続いてLPS注射後5分以内に経口量30mpkの化合物9で処置した。LPSまたはLPS+化合物9による処置の12時間後および24時間後に、血液試料(500uL)を後眼窩穿刺によってK2EDTA管に採取した(終末出血)。媒体対照群では、血漿試料を投与24時間後に採取した。血液試料を採取後に氷上に置き、採取後直ちに4℃(2000g、5分)で遠心分離して血漿を得た。血漿キヌレニンレベルをLC-MS/MS分析により確定した。各群は3匹のマウスを含むものとし、平均血漿キヌレニンレベルを図2にプロットした。図2は、ベースライン(媒体対照群)との比較でのLPS誘導マウス血漿キヌレニンレベルを示すものであり、LPSおよびIDO阻害剤化合物9による同時処置は血漿キヌレニンをベースライン未満のレベルに減少させ、12時間および24時間の時点でLPS処置のみに比べてそれぞれ72%低下および85%低下させた。
ヒト肝細胞クリアランス試験
本明細書に記載の化合物のインビトロヒト肝細胞クリアランスを、BioreclamationIVTから購入したヒト肝細胞プール(ニューヨーク州Westbury、カタログ番号X008001、ロット番号TQJ)を使用して試験した。アッセイを製造者の説明書に従って行った。簡単に述べると、試験化合物および陽性対照(ベラパミル)の100% DMSO中10mMストック溶液を調製した。本試験において使用した解凍培地(50mL)は、Williams E培地(GIBCOカタログ番号12551-032)31mL; 等張Percoll(GE Healthcareカタログ番号17-0891-09)15mL; 100X GlutaMax(GIBCOカタログ番号35050)500μL; HEPES(GIBCOカタログ番号15630-080)750μL; FBS(Corningカタログ番号35-076-CVR)2.5mL; ヒトインスリン(GIBCOカタログ番号12585-014)50μL; およびデキサメタゾン(NICPBP)5μLからなる。インキュベーション培地は、1x GlutaMaxを補充したWilliams E培地で構成されている。使用前に、解凍培地およびインキュベーション培地(無血清)を37℃水浴中に少なくとも15分間配置した。化合物ストック溶液を、198μLの50%アセトニトリル/50%水と2μLの10mMストック溶液とを組み合わせることで100μMに希釈した。本アッセイにおいてベラパミルを陽性対照として使用した。凍結保存肝細胞のバイアルを貯蔵所から取り出し、37℃水浴中で穏やかに攪拌しながら解凍した。バイアルの内容物を50mL解凍培地コニカル管に注いだ。バイアルを室温で10分間、100gにて遠心分離した。解凍培地を吸引し、肝細胞を無血清インキュベーション培地に再懸濁して細胞約1.5x106個/mLとした。肝細胞の生存率および密度をトリパンブルー排除を使用して計数した後、細胞を無血清インキュベーション培地で生細胞0.5x106個/mLの有効細胞密度に希釈した。次に、基質代謝回転がほとんどまたは全く観察されないように酵素活性が排除された陰性対照として、生細胞0.5x106個/mLの肝細胞の一部を、プレートに加える前に5分間煮沸した。煮沸肝細胞を使用して陰性試料を調製した。肝細胞198μLのアリコートを96ウェル非コーティングプレートの各ウェルに分注した。プレートを、インキュベーター中、オービタルシェーカー上に500rpmで約10分間配置した。100μM試験化合物または陽性対照2μLのアリコートを非コーティング96ウェルプレートの各ウェル中に加えて反応を開始させた。このアッセイは二つ組で行った。プレートを、インキュベーター中、オービタルシェーカー上にて500rpmで所定の時間インキュベートした。内容物25マイクロリットルを移動させ、IS(200nMイミプラミン、200nMラベタロール、および200nMジクロフェナク)入りの冷アセトニトリルの6倍体積(150μL)と混合して、0分、15分、30分、60分、90分、および120分の時点で反応を停止させた。試料を3,220gで25分間遠心分離し、上清の150μLのアリコートをLC-MS/MS分析に使用した。データ解析用にすべての計算をMicrosoft Excelを使用して行った。ピーク面積を抽出イオンクロマトグラムから確定した。親化合物のインビトロ半減期(t1/2)を、親化合物消失パーセント対時間曲線の回帰分析により確定した。インビトロ半減期(インビトロt1/2)を勾配値から確定した: インビトロt1/2 = 0.693/k。インビトロt1/2(分単位)からスケールアップ非結合固有クリアランス(スケールアップ非結合CLint、mL/分/kg単位)への変換を下記式(二つ組確定値の平均値)を使用して行った: スケールアップ非結合CLint = kV/N x 換算係数、ここでV = インキュベーション体積(0.5mL); N = ウェル当たりの肝細胞の数(細胞0.25x106個)。ヒト肝細胞を使用するインビボ固有クリアランス予測に関する換算係数は以下のように記述される: 肝重量(g肝臓/kg体重): 25.7; 肝細胞濃度(細胞106個/g肝臓): 99; 換算係数: 2544.3。
*: 対照1: 3-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレイド)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸。国際公開公報第2014/150646号の実施例30を参照されたい。
ヒト全血アッセイにおけるIDOの阻害
健康な各ドナーからヒト血液約50〜80mLをヘパリンナトリウム入りの管に採取した。ヒト血液を収容する管を使用の準備が整うまで回転板の上に維持した。以下の溶液をアッセイ用に調製した: RPMI培地(10mM HEPES入り)中1000ng/mlの10X LPS(Sigma #L2630)溶液、RPMI培地(10mM HEPES入り)中10X INF-γ(R&D Systems #CA31639)溶液、100% DMSO中75X化合物/阻害剤溶液。ヒト血液の内容物全体を管からリザーバディッシュに注ぎ、血液約120uLをディッシュから96ウェルプレート(ポリプロピレンU字底透明プレート)の各ウェル中に移した。次に10X LPS溶液および10X INF-γ溶液各15uL、75X化合物溶液2uLを各ウェル中に加えた。96ウェルプレートを穏やかに回転させて溶液を混合した後、通気性膜で覆った。プレートを細胞培養インキュベーター(37℃および5% CO2)に移した。18時間のインキュベーション後、プレートを1800rpmで10分間ブレーキなしで回転させて血液細胞から血漿を分離した。細胞を乱すことなく各ウェルから血漿60マイクロリットルを穏やかに取り出した。血漿中のキヌレニンおよびトリプトファンをLC-MS法で分析した。
T細胞およびHeLa細胞共培養アッセイ
HeLa細胞を96ウェルプレート中に(10% FBSおよび1% pen/strep入りの細胞増殖培地DMEM 100μL中、ウェル当たり細胞5000個で)播種し、37℃および5% CO2でインキュベートした。終夜インキュベーション後、INF-γ(増殖培地中50ng/ml)200μLをプレートに加え、インキュベーターにさらに48時間戻した。SepMate(商標)-50遠心管を製造者の説明書(Stemcell)に従って使用してヒトドナーからPBMCを単離した。次にEasySepヒトT細胞単離キット(Stemcell)を使用してPBMCからCD3 T細胞を単離した。96ウェルプレートを共培養培地(RPMI-1640 + 10% FBS + 1% Pen/strep)200μLで2回洗浄した。CD3 T細胞密度を高用量抗CD3/CD28ビーズおよび共培養培地(RPMI-1640 + 10% FBS + 1% Pen/strep)で細胞5x105個/mlに調整し、200μL/ウェルを96ウェルプレート中に播種した。異なる濃度の化合物を各ウェルに加え、プレートをさらに72時間インキュベートした。共培養培地(100μL)中のINF-γレベルをeBioscienceのヒトIFN-γELISA Ready-SET-GOキットを使用して分析した。本実施例から得られた結果を図4に示す。
特許請求の範囲において、「1つの(a, an)」、および「その(the)」などの冠詞は、それに反する指示がない限り、または文脈から別途明らかでない限り、1つまたは2つ以上を意味しうる。群の1つまたは複数のメンバーの間に「または(or)」を含む請求項または記述は、それに反する指示がない限り、または文脈から別途明らかでない限り、群の1つ、2つ以上、またはすべてのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別のやり方で関連する場合に、成立すると見なされる。本発明は、群のただ1つのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別のやり方で関連する態様を含む。本発明は、群の2つ以上またはすべてのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別のやり方で関連する態様を含む。
Claims (42)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Wは-O-、-S-、または結合であり;
Qは-C(=O)NH-または結合であり;
Yは、原子価が許容する限り、-CR8=または-N=であり;
R1は-C(=O)OH、-C(=O)OR10、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-NHSO2R9、-C(=O)NHSO2R9、-C(=O)NHC(=O)OR10、または-SO2NHC(=O)R10であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシであり、あるいは、R2およびR3は一緒になって置換もしくは非置換3〜8員炭素環または置換もしくは非置換3〜8員複素環を形成し;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換もしくは非置換C2〜C10アルキニル、置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシ、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換3〜12員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換5〜6員単環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換8〜10員二環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、またはアリールスルホニルであり; あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒になって、置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し;
R6は置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル; 置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C6アルキニル、置換もしくは非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換4〜7員単環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換7〜10員二環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換5〜6員単環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換8〜10員二環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、または-C(=O)R7であり;
R7は水素、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、または置換もしくは非置換アリールであり;
R8は水素、ハロゲン、-CN、-OH、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、または置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシであり;かつ
R9およびR10はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、または置換もしくは非置換C2〜C6アルケニルである、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Yが、-CH-であってもよい-CR8-である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3がそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換C1〜C6アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3がそれぞれ独立してメチルまたはエチルである、請求項8に記載の化合物。
- R2およびR3が一緒になって置換もしくは非置換3〜6員炭素環または置換もしくは非置換3〜8員複素環を形成する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が一緒になって置換もしくは非置換シクロプロピル環、置換もしくは非置換シクロブチル環、置換もしくは非置換シクロペンチル環、または置換もしくは非置換シクロヘキシル環を形成する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が一緒になって非置換シクロプロピル環、非置換シクロブチル環、または非置換シクロペンチル環を形成する、請求項11に記載の化合物。
- R2およびR3が一緒になって置換もしくは非置換テトラヒドロピラニル環を形成する、請求項10に記載の化合物。
- R4およびR5がそれぞれ独立して置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、または置換もしくは非置換3〜12員ヘテロシクリルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR5が一緒になって、置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルを形成する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換ベンゾイル、置換もしくは非置換5〜7員単環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換5〜6員単環式ヘテロアリール、および置換もしくは非置換7〜10員二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10がそれぞれ独立して水素である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- IDOに関連する疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項32に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
- IDOに関連する疾患が、がんまたは感染性疾患である、請求項33に記載の方法。
- IDOに関連する疾患が、肺がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膀胱がん、頭頸部がん、腎細胞がん、食道がん、膵がん、脳がん、胃腸管がん、肝がん、白血病、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、および骨肉腫からなる群より選択されるがんである、請求項33に記載の方法。
- 対象を別の抗がん療法で処置する段階をさらに含む、請求項33〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 抗がん療法が免疫療法、放射線療法、化学療法、細胞療法、または手術である、請求項36に記載の方法。
- 抗がん療法が抗がん剤を含む、請求項36に記載の方法。
- IDOに関連する疾患が感染性疾患である、請求項33に記載の方法。
- 感染性疾患がウイルス感染症であり、対象がさらなる抗ウイルス療法でさらに処置される、請求項39に記載の方法。
- さらなる抗ウイルス療法が、さらなる抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンを含む、請求項40に記載の方法。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または請求項32に記載の薬学的組成物; および
該化合物または薬学的組成物を使用するための説明書
を含む、キット。
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