JP2019510744A - 置換オキサジアゾール系化合物、当該化合物を含む組成物およびその応用 - Google Patents
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Abstract
Description
置換オキサジアゾール系化合物であって、式(1)で表されるオキサジアゾール化合物またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である、置換オキサジアゾール系化合物。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立して、水素、重水素またはハロゲンであり;
追加の条件は、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが重水素、または重水素に置換されたものである。
本発明で開示される置換オキサジアゾール系化合物およびこの化合物を含む組成物は、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼに対する優れた阻害性を有し、且つより良好な薬物動態パラメーターを有し、化合物の動物体内における薬物濃度を高め、薬物の有効性と安全性を改善できる。本発明に開示される置換オキサジアゾール系化合物およびこの化合物を含む組成物は、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼに仲介された疾患の治療、予防および減軽に用いることができる。
本発明のさらなる改良として、R4およびR5は、それぞれ独立して、重水素または水素である。
本発明のさらなる改良として、R6およびR7は、それぞれ独立して、重水素または水素である。
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるが、これらに限定されない。
これらの実施例は、本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。以下の実施例における具体的な条件を記載しない実験方法は、通常、慣用の条件または製造業者の推奨条件に従う。特に説明のない限り、部および百分率は重量部およびパーセントである。
0℃で、2−アミノ酢酸メチルエステル塩酸塩(3mL、10mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に、トリフェニルクロロメタン(2.78g、10mmol)及びトリエチルアミン(10mL、72mmol)を順次添加し、室温で一晩撹拌した。水でクエンチした後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、カラムで精製して白色固体生成物3.2gを得た。収率は44%であった。LC−MS(APCI):m/z=332.0(M+1)+。
0℃で、3つ口フラスコに、化合物3(2g、6.6mmol)及びテトラヒドロフラン(30mL)を添加し、徐々にLiAlD4(0.28g、6.6mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、硫酸ナトリウムを加えてスラリー混合物となった。これを濾過した後、濾液を回転乾燥させて800mgの白色固体生成物を得た。収率は40%であった。LC/MS(APCI):m/z=306.2(M+1)+、1H NMR(300MHz、CDCl3)(δ/ppm)7.49−7.47(m,6H)、7.31−7.27(m,6H)、7.22−7.18(m,3H)、2.35(s,2H)。
0℃で、化合物4(800mg、2.6mmol)、リン酸トリフェニル(914mg、2.8mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(566mg、2.8mmol)を徐々に滴下し、15分間攪拌した後、化合物5(880mg、2mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加えて黄色の懸濁液を得た。これを室温で一晩撹拌し、カラムで精製して白色固体生成物261mgを得た。収率は21%であった。LC−MS(APCI):m/z=629.2(M+1)+。
トリイソプロピルシラン(TISiH、0.13ml、0.6mmol)とトリフルオロ酢酸(1.5ml、20mmol)の混合液を化合物6(261mg、0.4mmol)に加え、室温で30分間撹拌し、濾過して、トリフルオロ酢酸で洗浄し、濾液を回収して油状物を得た。これをメタノールに溶解し、0℃に冷却し、4Mの1,4−ジオキサンの塩酸溶液を加え、室温で15分間撹拌し、回転乾燥した後、エーテルに溶解し、濾過して白色固体生成物109mgを得た。収率は65%であった。LC−MS(APCI):m/z=387.0(m+1)+。
0℃で、クロロスルホニルイソシアネート(73mg、0.52mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、tert−ブチルエタノール(39mg、0.52mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌し、この混合物を化合物7(109mg、0.26mmol)のジクロロメタン(5mL)懸濁液に加え、0℃でトリエチルアミン(0.15mL)を添加し、室温で3時間撹拌し続けた。0.1N塩酸で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を回収して白色固体生成物を得た。これを、そのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=566.0(M+1)+。
ジクロロメタン(5mL)溶液に化合物9を溶解し、1mLのトリフルオロ酢酸を加え、室温で2時間撹拌した。有機相を回収し、そのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=466.1(M+1)+。
化合物10のメタノール溶液(5mL)に、2Mの水酸化ナトリウム溶液(1.2mL、2.4mmol)を加え、室温で2時間攪拌した後、6Nの塩酸溶液を加えてpHを中性に調整し、メタノールを除き、水(10mL)で希釈して酢酸エチルで抽出し、有機相を回収し、カラムで精製して黄色固体生成物39mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=440.0(M+1)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)(δ/ppm) 11.50(s,1H),8.89(s,1H),7.17(t,J=9.0Hz,1H),7.12−7.09(m,1H),6.79−6.75(m,1H),6.71−6.68(m,1H),6.58(s,2H),6.24−6.21(m,1H),3.34(d,J=6.0Hz,1H),3.08(t,J=6.0Hz,2H)。
0℃で、3−ブロモ−4−フルオロアニリン(1.8g、10mmol)のエーテル(10mL)溶液に、DCl(10mmol)溶液を滴下し、室温で20分間撹拌し、固体が現した後、濾過を行い、エーテルで洗浄した後、固体1.9gを得た。重水20mLを加えた後、150℃で1時間マイクロ波反応を行い、室温まで冷却し、飽和重曹溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を回収して黄色固体1.2gを得た。収率は67%であった。LC−MS(APCI):m/z=192.0(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6) (δ/ppm) 6.98(d,J=9.0Hz,1H), 5.20(br s,2H)。
化合物14(1.0g、6.28mmol)を水(15mL)と混合した後、60℃に加熱して、化合物13を添加し、10分間撹拌し、徐々に温かい炭酸水素ナトリウム(0.53g、6.28mmol、15mL)溶液を加え、20分間撹拌し続けた後、室温に冷却し、濾過して灰色固体1.25gを得た。収率は65%であった。LC−MS(APCI):m/z=318.1(M+1)+。
化合物15(1.25g、3.95mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(0.72g、4.4mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、1時間還流した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈し、1Nの塩酸溶液、水、ブラインで順次洗浄し、有機相を分離回収し、褐色固体1.3gを得た。収率は98%であった。LC−MS(APCI):m/z=344.1(M+1)+。
化合物16(700mg、2mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(0.6mL、4mmol)を加え、0℃に冷却し、ピリジンを添加し、室温で10分間撹拌し、再び0℃に冷却した。水を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチルで希釈し、1Nの塩酸溶液、水、ブラインで順次洗浄し、有機相を回収して褐色固体生成物996mgを得た。収率は98%であった。LC−MS(APCI):m/z=440.1(M+1)+。
0℃で、2−(トリフェニルアミノ)エタノール(5000mg、1.5mmol)、リン酸トリフェニル(502mg、1.54mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを徐々に滴加し、15分間撹拌した後、化合物17(331mg、1.54mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加えて黄色の懸濁液を得た。これを室温で一晩撹拌し、カラムで精製して白色固体生成物240mgを得た。収率は35%であった。LC−MS(APCI):m/z=192.0(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 11.49(s,1H),8.88(s,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),6.71(t,J=6.0Hz,1H),6.59(s,2H),6.24(t,J=6.0Hz,1H),3.37(q,J=6.0Hz,2H),3.11(q,J=6.0Hz,2H)。
反応工程は実施例1の工程4と同じで、得られた油状生成物をそのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=387.0(M+1)+。
反応工程は実施例1の工程5と同じで、得られた白色固体生成物をそのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=566.1(M+1)+。
反応工程は実施例1の工程6と同じで、得られた白色固体生成物をそのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=466.1(M+1)+。
反応工程は実施例1の工程7と同じで、黄色固体生成物55mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=440.1(M+1)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 11.49(s,1H),8.88(s,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),6.71(t,J=6.0Hz,1H),6.59(s,2H),6.24(t,J=6.0Hz,1H),3.37(q,J=6.0Hz,2H),3.11(q,J=6.0Hz,2H)。
3,5−ジブロモ−4−フルオロアニリン(1g、3.7mmol)のMeOD溶液(20mL)にPd/C(50mg)を添加し、D2雰囲気下で2時間撹拌し、有機相を濾過して回収し、ジクロロメタンに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで有機相を抽出して回収し、カラムで精製して褐色油状物350mgを得た。収率は50%であった。LC−MS(APCI):m/z=191.1(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 6.80−6.77(m,1H),6.54−6.50(m,1H),5.20(br s,2H)。
反応工程は実施例2の工程2と同じで、灰色固体生成物385mgを得た。収率は66%であった。LC−MS(APCI):m/z=317.0(M+1)+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 11.42(s,1H),8.86(s,1H),7.11−7.08(m,1H),6.76−6.74(m,1H),6.24(br s,2H)。
反応工程は実施例2の工程3と同じで、褐色固体生成物642mgを得た。収率は98.5%であった。LC−MS(APCI):m/z=343.1.0(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm)8.09−8.06(m,1H),7.72−7.69(m,1H),6.60(br s,2H)。
反応工程は実施例2の工程4と同じで、褐色固体生成物757mgを得た。収率は91%であった。LC−MS(APCI):m/z=439.0(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm)7.95−7.92(m,1H),7.56−7.53(m,1H)。
反応工程は実施例2の工程5と同じで、黄色固体生成物805mgを得た。収率は75%であった。LC−MS(APCI):m/z=628.2(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 11.49(s,1H),8.88(s,1H),7.12−7.09(m,1H),6.77−6.75(m,1H),6.70(t,J=6.0Hz,1H),6.59(s,2H),6.24(t,J=6.0Hz,1H),3.37(q,J=6.0Hz,2H),3.11(q,J=6.0Hz,2H)。
反応工程は実施例1の工程4と同じで、得られた油状生成物をそのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=386.0(M+1)+。
反応工程は実施例1の工程5、工程6と同じで、得られた白色固体生成物をそのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=465.1(M+1)+。
反応工程は実施例1の工程7と同じで、黄色固体生成物111mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=439.1(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 11.49(s,1H),8.88(s,1H),7.12−7.09(m,1H),6.77−6.75(m,1H),6.70(t,J=6.0Hz,1H),6.59(s,2H),6.24(t,J=6.0Hz,1H),3.37(q,J=6.0Hz,2H),3.11(q,J=6.0Hz,2H)。
化合物33(1.0g、12.97mmol)の重水素化メタノール溶液10mLを0℃に冷却した後、塩化チオニル(2.78g、23.35mmol)を徐々に加えた。その後、室温で2時間撹拌し、還流温度に加熱して1.5時間反応させた。室温に冷却した後、溶媒を除去し乾燥させて目的生成物を白色固体として得た。総量は1.62gで、収率は97%であった。1H NMR(300MHz、CDCl3)(δ/ppm) 3.84(s,3H)。
化合物34(1.62g、12.6mmol)とトリエチルアミン(TEA、2.55g、25.2mmol)の混合物に、トリフェニルクロロメタン(3.86g、13.86mmol)を加え、還流まで加熱して同温度で反応を6時間行い、室温に冷却し、水で10分間攪拌し、有機相を回収して目的生成物を白色固体として得た。総量は3.1gで、収率は73.8%であった。
AlLiH4(228mg、6.00mmol)のテトラヒドロフラン(THF、5mL)溶液を0℃に冷却した後、化合物35(1.0g、3mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。水0.5mLを加えて反応をクエンチした後、続いて酢酸エチル15mLを加え、10分間攪拌した後、ろ過を行い、ろ液を回収して濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して目的物を白色固体として得た。総量は800mgで、収量は72.7%であった。1HNMR(300MHz, CDCl3) (δ/ppm) 7.49(d, 6H, J = 6.3Hz), 7.30(t, 6H, J = 5.4Hz), 7.21(t, 3H, 5.4Hz), 3.70(s, 2H)。
化合物36(488mg、1.60mmol)およびトリフェニルホスフィン(419mg、1.60mmol)を5mLのTHFに溶解し、0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD、323mg、1.60mmol)を加えて同温度で15分間攪拌し、化合物5(500mg、1.14mmol)のTHF(5mL)溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。水で反応をクエンチした後、酢酸エチルを加えて抽出して有機相を回収し、再結晶して目的生成物を白色固体として得た。総量は380mgで、収率は52.9%であった。LC−MS(APCI):m/z=629.2(M+1)+。
トリイソプロピルシラン(287mg、1.81mmol)のトリフルオロ酢酸(TFA、3mL)溶液に化合物37(380mg、604μmol)を加え、室温で30分間攪拌して濾過し、ろ過ケーキを2mLのTFAで洗浄した後、ろ液を回収し、回転乾燥して固体を得た。これを3mLのMeODに溶解し、0.3mLの塩酸/ジオキサンを加えて室温で30分間攪拌し、溶媒を除去して目的生成物を白色固体として得た。総量は230mgで、収率は89.8%であった。LC−MS(APCI):m/z=387.2(M+1)+;1HNMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm) 7.64−7.62(m,2H),7.36−7.29(m,4H),3.01(s,2H)。
クロロスルホニルイソシアネート(154mg、1.09mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を0℃に冷却した後、tert−ブタノール(80mg、1.09mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。上記反応液に化合物38(230mg、543μmol)とトリエチルアミン(321mg、3.17mmol)のジクロロメタン溶液8mLを加え、室温で2時間攪拌した後、回転乾燥してカラムクロマトグラフィーで精製して目的生成物を白色固体として得た。総量は80mgで、収率は26.1%であった。LC−MS(APCI):m/z=566.2(M+1)+。
化合物39(22mg、39μmol)をジクロロメタン(2.5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した後、溶媒を除去し、得られた目的生成物をそのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=466.1(M+1)+。
化合物40(16mg、39μmol)を1.5mLのMeODに溶解し、NaOHのD2O(2M、0.5mL、1mmol)溶液を加えた後、室温で2時間撹拌し、6NのHCl溶液を滴下してpHを7に調整し、溶媒を除去して、カラムクロマトグラフィーで分離精製して、目的生成物を白色固体として得た。総量は13mgで、収率は76.5%であった。LC−MS(APCI):m/z=440.2(M+1)+;1HNMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 11.47(s,1H),8.86(s,1H),7.16(t,1H,J=6.9Hz),7.09(dd,1H,J=4.5Hz,1.8Hz),6.75−6.73(m,1H),6.65(s,1H),6.55(s,2H),6.18(s,1H),3.33(d,1H,J=4.5Hz),3.07(d,1H,J=4.5Hz)。
0℃で、AlLiD4(359mg、8.55mmol)のテトラヒドロフラン溶液5mLに、化合物35(1.9g、5.7mmol)を加えた。添加終了後、室温で30分間撹拌し、水0.5mLおよび酢酸エチル15mLを順次添加した後、10分間攪拌を続け、ろ過して濾液を回収し、カラムで精製して白色固体生成物を得た。総量は1.42gで、収率は81.1%であった。
化合物36の代わりに化合物42を用いた以外は、実施例4の工程4と同様にして白色固体生成物400mgを得た。収率は55.6%であった。LC−MS(APCI):m/z=631.2(M+1)+;1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm) 7.67(dd,1H,J=4.2Hz,J=2.1Hz),7.50(d,6H,J=6.0Hz),7.40−7.36(m,1H),7.34−7.28(m,8H),7.23(t,3H,J=5.4Hz),5.90(s,1H)。
化合物37の代わりに化合物43を用いた以外は、実施例4の工程5と同様にして白色固体生成物270mgを得た。収率は99%であった。LC−MS(APCI):m/z=389.2(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 7.15(dd,1H,J=4.5Hz,1.5Hz),8.03(s,2H),7.78−7.75(m,1H),7.61(t,1H,J=6.3Hz)。
化合物38の代わりに化合物44を用いた以外は、実施例4の工程6と同様にして白色固体生成物88mgを得た。収率は24.4%であった。LC−MS(APCI):m/z=568.2(M+1)+。
化合物39の代わりに化合物45を用いた以外は、実施例4の工程7と同様にして得られた固体生成物をそのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=468.1(M+1)+。
化合物40の代わりに化合物46を用いた以外は、実施例4の工程8と同様にして白色固体生成物42mgを得た。収率は61.8%であった。LC−MS(APCI):m/z=442.2(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 11.50(s,1H),8.89(s,1H),7.18(t,1H,J=6.6Hz),7.12(dd,1H,J=4.2Hz,2.1Hz),6.79−6.75(m,1H),6.67(s,1H),6.58(s,2H),6.21(s,1H)。
化合物36の代わりに化合物42を用い、化合物5の代わりに化合物27を用いた以外は、実施例4の工程4と同様にして白色固体生成物275mgを得た。収率は38.1%であった。LC−MS(APCI):m/z=632.2(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 8.05(dd,1H,J=4.5Hz,1.5Hz),7.65(dd,1H,J=3.3Hz,1.8Hz),7.32(d,6H,J=6.0Hz),7.20(t,6H,J=6.0Hz),7.09(t,3H,J=5.4Hz),6.49(s,1H)。
化合物37の代わりに化合物48を用いた以外は、実施例4の工程5と同様にして白色固体生成物170mgを得た。収率は93.4%であった。LC−MS(APCI):m/z=390.1(M+1)+。
化合物38の代わりに化合物49を用いた以外は、実施例4の工程6と同様にして白色固体生成物140mgを得た。収率は61.7%であった。LC−MS(APCI):m/z=569.2(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 10.90(s,1H),8.09(dd,1H,J=4.5Hz,2.1Hz),7.72(dd,1H,J=3.0Hz,1.8Hz),7.70(s,1H),6.57(s,1H),1.41(s,9H)。
化合物39の代わりに化合物50を用いた以外は、実施例4の工程7と同様にして得られた固体生成物をそのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=469.1(M+1)+。
化合物40の代わりに化合物51を用いた以外は、実施例4の工程8と同様にして白色固体生成物472mgを得た。収率は69.9%であった。LC−MS(APCI):m/z=443.2(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 11.50(s,1H),8.88(s,1H),7.12(dd,1H,J=4.8Hz,2.1Hz),6.77(t,1H,J=2.7Hz),6.68(s,1H),6.58(s,2H),6.21(s,1H)。
化合物36の代わりに化合物42を用い、化合物5の代わりに化合物17を用いた以外は、実施例4の工程4と同様にして白色固体生成物357mgを得た。収率は49.7%であった。LC−MS(APCI):m/z=633.3(M+1)+。
化合物37の代わりに化合物53を用いた以外は、実施例4の工程5と同様にして白色固体生成物225mgを得た。収率は93.4%であった。LC−MS(APCI):m/z=391.1(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 8.02(s,2H),7.61(d,1H,J=6.6Hz),6.75(s,1H)。
化合物38の代わりに化合物54を用いた以外は、実施例4の工程6と同様にして白色固体生成物225mgを得た。収率は76.8%であった。LC−MS(APCI):m/z=570.2(M+1)+。
化合物39の代わりに化合物55を用いた以外は、実施例4の工程7と同様にして得られた固体生成物をそのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=470.1(M+1)+。
化合物40の代わりに化合物56を用いた以外は、実施例4の工程8と同様にして白色固体生成物130mgを得た。収率は74.5%であった。LC−MS(APCI):m/z=445.2(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 11.49(s,1H),8.88(s,1H),7.18(d,1H,J=6.6Hz),6.67(s,1H),6.57(s,2H),6.21(s,1H)。
窒素雰囲気下、化合物24(590mg、3.1mmol)のエーテル(15mL)溶液を0℃に冷却した後、DCI(1.5mL)を徐々に加えて、30分間撹拌し、濾過した。ろ過ケーキをエーテルで2回洗浄した後、乾燥させ、ろ過ケーキを5mLのD2Oに溶解し、マイクロ波で150℃に加熱し、2時間反応させた。その後、室温に戻し、酢酸エチルで抽出し、有機相を集め、飽和ブラインで洗浄し、回転乾燥して、500mg無色の油状固体生成物を得た。LC−MS(APCI):m/z=193.02(M+1)+。
化合物13の代わりに化合物58を用いた以外は、実施例2の工程2と同様にして白色固体生成物480mgを得た。収率は60.1%であった。LC−MS(APCI):m/z=318.2(M+1)+。
化合物15の代わりに化合物59を用いた以外は、実施例2の工程3と同様にして白色固体生成物495mgを得た。収率は97%であった。LC−MS(APCI):m/z=344.0(M+1)+。
化合物16の代わりに化合物60を用いた以外は、実施例2の工程4と同様にして白色固体生成物485mgを得た。収率は86%であった。LC−MS(APCI):m/z=440.0(M+1)+。
0℃で、2−(トリフェニルアミノ)エタノール(190mg、0.627mmol)、リン酸トリフェニル(230mg、0.88mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD、177mg、0.88mmol)を徐々に滴下し、15分間撹拌した後、化合物61(275mg、0.63mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)を加え、室温で一晩撹拌した。水で反応をクエンチした後、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を回収してカラムで精製した後、再結晶化させて白色固体生成物90mgを得た。収率は30.4%であった。LC−MS(APCI):m/z=630.3(M+1)+。
トリイソプロピルシラン(68mg、429mmol)をトリフルオロ酢酸(2.5mL)に溶解し、化合物62(90mg、143μmol)を加え、室温で1時間攪拌し、濾過し、2mLのトリフルオロ酢酸で濾過ケーキを洗浄して濾液を回収し、5mLのMeODに溶解し、塩酸:ジオキサン(1:1,0.5mL)を加え、室温で30分間撹拌し、溶媒を除去し、残渣にエーテルを加え、濾液を回収して白色固体生成物70mgを得た。収率は94.4%であった。LC−MS(APCI):m/z=388.1(M+1)+。
化合物8(51mg、0.358mmol)のジクロロメタン溶液10mLを0℃に冷却し、tert−ブタノール(27mg、0.358mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を滴下した後、室温で1時間撹拌した。化合物63(70mg、165μmol)およびトリエチルアミン(73mg、0.716mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌を続けた。溶媒を除去し、カラムで精製して目的生成物70mgを得た。収率は74.2%であった。LC−MS(APCI):m/z=567.2(M+1)+。
化合物64(70mg、123μmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを加え、室温で1時間攪拌した後、溶媒を除去し、得られた目的生成物をそのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=467.1(M+1)+。
前の工程で得られた化合物65を2mLのMeODに溶解し、2MのNaOH(0.5mL、1mmol)溶液を加えた後、室温で2時間撹拌し、6NのHClを添加して反応液のpHを中性に調整し、溶媒を除去して、カラムクロマトグラフィーで残渣を分離精製して、目的生成物85mgを得た。収率は64.6%であった。LC−MS(APCI):m/z=441.2(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 11.60s,1H),8.98(s,1H),6.80(t,J=6.0Hz,1H),6.68(s,2H),6.33(t,J=6.0Hz,1H),3.47(q,J=6.0Hz,2H),3.21(q,J=6.0Hz,2H)。
化合物36の代わりに化合物42を用い、化合物5の代わりに化合物61を用いた以外は、実施例4の工程4と同様にして白色固体生成物280mgを得た。収率は38.9%であった。LC−MS(APCI):m/z=634.3(M+1)+。
化合物37の代わりに化合物67を用いた以外は、実施例4の工程5と同様にして白色固体生成物186mgを得た。収率は98.4%であった。LC−MS(APCI):m/z=392.1(M+1)+。
化合物38の代わりに化合物68を用いた以外は、実施例4の工程6と同様にして白色固体生成物180mgを得た。収率は72.6%であった。LC−MS(APCI):m/z=571.2(M+1)+。
化合物39の代わりに化合物69を用いた以外は、実施例4の工程7と同様にして得られた固体生成物をそのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=471.1(M+1)+。
化合物40の代わりに化合物70を用いた以外は、実施例4の工程8と同様にして白色固体生成物80mgを得た。収率は57.1%であった。LC−MS(APCI):m/z=445.2(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 11.49(s,1H),8.88(s,1H),6.67(s,1H),6.57(s,2H),6.20(s,1H)。
化合物5の代わりに化合物61を用いた以外は、実施例4の工程4と同様にして白色固体生成物430mgを得た。収率は59.6%であった。LC−MS(APCI):m/z=632.3(M+1)+。
化合物37の代わりに化合物72を用いた以外は、実施例4の工程5と同様にして白色固体生成物280mgを得た。収率は96.6%であった。LC−MS(APCI):m/z=390.1(M+1)+。
化合物38の代わりに化合物73を用いた以外は、実施例4の工程6と同様にして白色固体生成物270mgを得た。収率は72.4%であった。LC−MS(APCI):m/z=569.2(M+1)+。
化合物39の代わりに化合物74を用いた以外は、実施例4の工程7と同様にして得られた固体生成物をそのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=469.1(M+1)+。
化合物40の代わりに化合物75を用いた以外は、実施例4の工程8と同様にして白色固体生成物170mgを得た。収率は81.7%であった。LC−MS(APCI):m/z=443.2(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 11.47(s,1H),8.86(s,1H),6.66(s,1H),6.55(s,2H),6.19(s,1H),3.33(d,1H,J=4.5Hz),3.07(d,1H,J=4.2Hz)。
化合物4(488mg、1.60mmol)およびリン酸トリフェニル(419mg、1.60mmol)のテトラヒドロフラン溶液10mLを0℃に冷却し、DIAD(323mg、1.60mmol)を添加し、この温度で15分間撹拌した後、化合物17(500mg、1.14mmol)のテトラヒドロフラン溶液5mLを加え、室温で一晩攪拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出を行い、有機相を回収して、メチルtert−ブチルエーテルで再結晶させ、精製して白色固体400mgを得た。収率は55.4%であった。LC−MS(APCI):m/z=631.3(M+1)+。
トリイソプロピルシラン(165mg、1.05mmol)のトリフルオロ酢酸溶液4mLに、化合物77(220mg、349μmol)を加え、室温で30分間攪拌した後、濾過し、トリフルオロ酢酸で濾過ケーキを洗浄して濾液を回収し、5mLのMeODに溶解し、塩酸:ジオキサン(1:1,0.5mL)を加え、室温で30分間撹拌し、溶媒を除去し、残渣にエーテルを加え、濾液を回収して白色固体生成物140mgを得た。収率は94.6%であった。LC−MS(APCI):m/z=389.1(M+1)+。
化合物8(101mg、0.716mmol)のジクロロメタン溶液10mLを0℃に冷却し、tert−ブタノール(53mg、0.716mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を滴下した後、室温で1時間撹拌した。化合物78(140mg、330μmol)およびトリエチルアミン(145mg、1.432mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌を続けた。溶媒を除去し、カラムで精製して目的生成物135mgを得た。収率は72.2%であった。LC−MS(APCI):m/z=568.2(M+1)+。
化合物79(135mg、238μmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを加え、室温で1時間攪拌した後、溶媒を除去し、得られた目的生成物をそのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=468.1(M+1)+。
前の工程で得られた化合物80を4mLのMeODに溶解し、2MのNaOH(1.5mL、3mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌し、6NのHClを添加して反応液のpHを中性に調整し、溶媒を除去して、カラムクロマトグラフィーで残渣を分離精製して、目的生成物85mgを得た。収率は63%であった。LC−MS(APCI):m/z=442.2(M+1)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm) 11.49(s,1H),8.88(s,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),6.71(t,J=6.0Hz,1H),6.59(s,2H),6.24(t,J=6.0Hz,1H),3.37(d,J=5.6Hz,1H),3.11(d,J=5.6Hz,1H)。
インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼアッセイ
N−末端Hisタグを有するヒトインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)を大腸菌で発現させ、均一に精製した。IDOは、トリプトファンのインドール核におけるピロール環の酸化的開裂を触媒してN’−ホルミルキヌレニンを与えた。文献(M.Sono et al.,J.Biol.Chem.1980,255,1339−1345)の記載により、アッセイは、室温で、アスコルビン酸塩20mM、メチレンブルー5μM、およびカタラーゼ0.2mg/mLを含む50mMのリン酸カリウム緩衝液(pH6.5)の存在下、95nMIDOと2mMD−Trpを用いて行った。321nmでの吸光度が増加した(N’−ホルミルキヌレニンの形成に起因)後、最初の反応速度を連続的に記録した。実験結果を以下の表1に示す。ここで、AはIC50≦50nMを表し、Bは50nM<IC50<100nMを表す。Epacadostatは、米国の製薬会社Incyte社によって開発された、世界で初めての効果最も優れた小分子IDO阻害剤である。
HeLa細胞(#CCL−2、ATCC)を、2mMのL−グルタミンと、1.5g/Lの重炭酸ナトリウム、0.1mMの非必須アミノ酸、1mMのピルビン酸ナトリウム及び10%ウシ胎児血清からなるEarle’s BSS(全てInvitrogenから購入)とを含有する最小必須培地(イーグル)に保存した。37℃で、5%のCO2を提供する加湿型インキュベーターに細胞を保存した。アッセイは以下のように行った。5×103/ウェルの密度でHeLa細胞を96穴培養プレートに播種し、一晩培養した。翌日、IFN−γ(最終濃度50ng/mL)と化合物の連続希釈液(全量200μLの培地)を細胞に添加した。48時間のインキュベーションの後、140μL上清/ウェルを新しい96ウェルプレートに移した。各ウェルに6.1Nのトリクロロ酢酸(#T0699、Sigma)10μLを混入して、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼによるN−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解するように、50℃で30分間インキュベートした。次いで、2500rpmで反応混合物を10分間遠心分離して、沈殿物を除去した。100μL上清/ウェルを別の96ウェルプレートに移し、酢酸中の100μLの2%(w/v)p−ジメチルアミノベンズアルデヒド(#15647−7、Sigma−Aldrich)とを混合した。SPECTRAmax250マイクロプレートリーダー(Molecular Devices)を使用して、480nmでキヌレニンによる黄色を測定した。標準としてL−キヌレニン(#K8625、Sigma)を用いた。100μLの培地で標準溶液(240,120,60,30,15,7.5,3.75,1.87μM)を調製し、等容量の2%(w/v)p−ジメチルアミノベンズアルデヒドとを混合した。各濃度での阻害百分率を測定し、二回測定の平均値を得た。非線形回帰でデータを分析して、IC50値(Prism Graphpad)を計算し、以下の表2に示す。AはIC50≦5nMを表し、Bは5nM<IC50≦10nMを表す。(参考文献:Takikawa Oら,1988,J.Biol.Chem.,263(4):2041−8)
ミクロソーム実験:ヒト肝臓ミクロソーム:0.5mg/mL,Xenotech;ラット肝臓ミクロソーム:0.5mg/mL,Xenotech;補酵素(NADPH/NADH):1mM,Sigma Life Science;塩化マグネシウム:5mM、100mMのリン酸塩緩衝液(pH7.4)。
ストック溶液の調製:一定量の化合物実施例の粉末を正確に秤量し、それぞれDMSOで5mMに溶解した。
リン酸塩緩衝液(100mM,pH7.4)の調製:予め0.5Mのリン酸二水素カリウム150mLと0.5Mのリン酸水素二カリウム溶液700mLとを混合し、更に0.5Mのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のpHを7.4に調整し、使用前に超純水で5倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、リン酸カリウム100mM、塩化マグネシウム3.3mMを含む、pHが7.4であるリン酸塩緩衝液(100mM)を得た。
NADPH再生系溶液(6.5mMのNADP、16.5mMのG−6−P、3U/mLのG−6−PD、3.3mMの塩化マグネシウムを含む)を調製し、使用前に湿った氷上に置いた。
サンプルのインキュベーション:対応する化合物のストック溶液を、70%アセトニトリルを含む水溶液でそれぞれ0.25mMに希釈し、作業溶液として使用した。398μLのヒト肝臓ミクロソーム或いはラット肝臓ミクロソームの希釈液を96ウェルインキュベーションプレート(N=2)にそれぞれ加え、0.25mMの作業溶液2μLにそれぞれ添加して均一に混合した。
データ分析:LC−MS/MSシステムによって対応する化合物および内部標準のピーク面積を検出し、化合物と内部標準のピーク面積の比を計算した。時間に対する化合物残存量の百分率の自然対数をプロットすることによって、傾きを測定して、以下の式に従ってt1/2及びCLintを計算した。ここで、V/Mは1/タンパク濃度に等しい。
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
0℃で、クロロスルホニルイソシアネート(73mg、0.52mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、tert−ブタノール(39mg、0.52mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌し、この混合物を化合物7(109mg、0.26mmol)のジクロロメタン(5mL)懸濁液に加え、0℃でトリエチルアミン(0.15mL)を添加し、室温で3時間撹拌し続けた。0.1N塩酸で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を回収して白色固体生成物を得た。これを、そのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=566.0(M+1)+。
Claims (13)
- R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、重水素または水素である、請求項1に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
- R4およびR5は、それぞれ独立して、重水素または水素である、請求項1に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
- R6およびR7は、それぞれ独立して、重水素または水素である、請求項1に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
- 薬学的に許容される担体、および請求項1〜5のいずれか1項に記載の置換オキサジアゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、同位体異性体を含む、医薬組成物。
- 癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心臓血管疾患または代謝性疾患を治療するための薬品及び抗ウイルス剤である他の治療薬をさらに含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体と、請求項1〜5のいずれか1項に記載の置換オキサジアゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物とを混合して、医薬組成物となる、請求項6または7に記載の医薬組成物の調製方法。
- 癌、AIDS、黒色腫、神経変性疾患(アルツハイマー病、ハンチントン病とパーキンソン病)、うつ病、白内障、加齢黄斑変性、及び自己免疫疾患を含む気分障害およびその他のIDOに仲介されたトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾患を治療することへの、請求項1〜5のいずれか1項に記載の置換オキサジアゾール系化合物の使用。
- IDO関連疾患の治療、予防および減軽のための医薬組成物の調製に用いることへの、請求項1〜5のいずれか1項に記載の置換オキサジアゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(1)の化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物、或いは請求項6または7に記載の医薬組成物を、被験者に投与することを含む、被験者に対するIDO関連疾患の治療および/または予防の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤と併用することへの、請求項1〜5のいずれか1項に記載の置換オキサジアゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
- 前記した免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA−4、PD−1、PD−L1阻害剤から選択される、請求項12に記載の置換オキサジアゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
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