CN109206380A - 吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种如式I所示的吲哚胺2，3‑双加氧酶抑制剂类化合物，其制备方法、用途和药物组合物。所述化合物具有抑制吲哚胺‑(2，3)‑双加氧酶，活化T细胞的作用。

Description

吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，涉及一种吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
T细胞是淋巴细胞的主要组分，它具有多种生物学功能，其中最主要的作用是免疫作用，从而成为身体中攻击肿瘤细胞，抵御疾病感染的重要工具。色氨酸是维持T细胞生长和增殖的重要氨基酸之一。在哺乳动物体内，色氨酸会循犬尿氨酸途径进行正常的代谢。该途径的限速酶包括色氨酸双加氧酶(tryptophan 2，3-dioxygenase，TDO)、吲哚胺2，3-双加氧酶1(indoleamine2，3-dioxygenasel，IDO1)以及吲哚胺2，3-双加氧酶2(indoleamine2，3-dioxygenase 2，IDO2)三种。然而，很多肿瘤细胞却过度表达了吲哚胺2，3-双加氧酶，导致色氨酸被迅速大量地消耗，从而无法为T细胞提供养分，造成T细胞停止生长和增殖，甚至发生凋亡而被清除。另一方面，色氨酸循犬尿氨酸途径代谢产生的3-羟基邻氨基苯甲酸、喹啉酸、吡啶甲酸等有毒产物又反过来抑制T细胞的活化。此外，在肿瘤引流***中，过度活跃的IDO还会促使树突细胞直接抑制和抵抗引起抗原反应的T细胞以及T细胞对抗原的识别。因此，在过度表达IDO的肿瘤组织以及肿瘤引流***中，都会产生一个免疫抑制的肿瘤微环境，使T细胞一进入肿瘤组织就被抑制。因此，通过开发合适的药物来抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的过度表达，可以激活T细胞，阻碍肿瘤细胞的继续生长、扩大和迁移，进而达到抑制肿瘤的作用。
在三种色氨酸代谢限速酶中，吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)的分布最为广泛。它于1967年在兔小肠中首次被发现，2006年人体中IDO1的晶体结构被确定，其生化功能清晰，对开发IDO1抑制剂具有更为明确的指导作用。此外，实验表明，被敲除了IDO1的小鼠依然可以健康地生活。因此，抑制IDO1的安全程度高，IDO1抑制剂对人体的毒副作用风险也被大大降低。IDO抑制剂的开发分为直接作用于IDO1的小分子药物和通过多种协同途径实现IDO抑制并激活T细胞的小分子药物两大类。
对IDO抑制剂临床研究进展较快的两个化合物分别来自于Incyte公司和NewLink公司。其中，Incyte公司旗下的Epacadostat直接作用于IDO1，目前已经进展到临床三期，通过与默沙东的PD-1抗体Keytruda联合使用，早期数据显示可以显著提高晚期患者的总疾病控制率(73％)，对晚期黑色素瘤的应答率也提高到57％，而单独使用Keytruda时，应答率只有28％左右。另外，数据也表明联合用药的耐受性良好，3级或以上的不良事件发生率较低。在另一项二期的临床试验中，当Keytruda与Newlink公司的IDO抑制剂Indoximod联用时，52％的患者会出现肿瘤明显缩小或者完全消失，73％的患者病情得到控制。这种联用方式同样也表现了很好的耐受性和较低的不良反应发生率。
现有数据表明，IDO抑制剂的开发具有非常广阔的前景，但目前为止尚未有批准上市的IDO抑制剂药物。因此开发具有更好药效学性能和药物动力学性能的IDO抑制剂将具有强大的竞争力。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有吲哚胺2，3-双加氧酶抑制作用的新型化合物及其用途。本发明意外地发现，本发明所提供的氘代的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制类化合物与相应的非氘代的化合物相比，具有明显更优异的药效学性能和药物动力学性能，具体地体现在氘代化合物在动物体内的暴露量有了显著的提高，因此更适合作为吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂，进而更适用制备治疗吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂类相关疾病的药物。
本发明第一方面提供了一种如式I所示吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂类化合物、或其异构体、或其晶型、药学上可接受的前药、盐、水合物或溶剂合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7是各自独立地选自氢或氘，且至少有一个为氘。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
本发明第二方面提供了一种药物组合物的制备方法，将本发明第一方面中所述的化合物、或其异构体、或其晶型、药学上可接受的前药、盐、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物组合物。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，含有：(1)本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、或其晶型、药学上可接受的前药、盐、水合物或溶剂合物；(2)药学上可接受的载体。
本发明第四方面提供了本发明第一方面所述的化合物，或其异构体、或其晶型、药学上可接受的前药、盐、水合物、溶剂合物或其组合物的用途，它们被用作吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂，或用于制备治疗和预防吲哚胺2，3-双加氧酶抑制有关疾病的药物。
所述用途包括与另外一种或多种抗癌剂联合使用，所述的抗癌剂选自烷化剂、铂络合物、代谢拮抗剂、生物碱、抗体药物、激素抗癌剂、蛋白酶体抑制剂、CDK激酶抑制剂、VEGFR或EGFR抑制剂、m-TOR抑制剂、PI3K激酶抑制剂、B-Raf抑制剂、PARP抑制剂、c-Met激酶抑制剂、ALK激酶抑制剂、AKT抑制剂、ABL抑制剂、FLT3抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等。
所述疾病选自免疫性疾病，特别是癌症，其中所述的癌症包括乳腺癌、卵巢癌、***癌、黑色素癌、脑癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨癌、骨肉瘤、***瘤、睾丸肿瘤、子宫瘤、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、***、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤。
在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明第五方面提供了一种治疗方法，包括步骤：给需要治疗的对象，施用本发明第一方面所述的化合物，或其异构体、或其晶型、药学上可接受的前药、盐、水合物或溶剂合物，或本发明第四方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述的对象时患有与免疫抑制有关疾病的人。
本发明第六方面提供了一种本发明第一方面所述的式I化合物的制备方法，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如式I化合物中定义；
R8、R9为胺基保护基。
具体来说，该合成方法包括以下步骤：
1)式VII所示的化合物与式VIII所示的化合物发生还原胺化反应得到如式VI所示的化合物；
2)如式VI所示的化合物发生保护基水解反应得到如式IV所示的化合物；
3)如式IV所示的化合物与如式V所示的化合物在碱性条件下发生缩合反应得到如式III所示的化合物；
4)如式III所示的化合物发生保护基水解反应得到如式II所示的化合物；
5)如式II所示的化合物在碱性条件下发生开环反应得到如式I所示的化合物；
其中，化合物VII可根据文献(ACS Med.Chem.Lett.2017，8，486-491)制备得到；
化合物VIII可根据文献(Chem.Eur.J.2011，17，4788-4795；US2010/9950)制备得到；
化合物IX可根据文献(US2015/133674)制备得到；
化合物X可根据文献(US2015/133674)制备得到。
本发明一个优选的实施方案中，步骤5)如下：
0～60℃下，溶解化合物II于有机溶剂中，加入碱的水溶液，反应在该温度下继续搅拌4～36h，TLC显示反应完全，用磷酸中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物I。
该方案所述有机溶剂优选四氢呋喃，二甲亚砜，二氯甲烷，甲醇，乙醇，异丙醇；
该方案所述碱优选氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠。
本发明还提供了另一种式I化合物的制备方法，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如式I化合物中定义；
R8为胺基保护基。
具体来说，该合成方法包括以下步骤：
1)式VII所示的化合物与式IX所示的化合物发生还原胺化得到如式III所示的化合物；
2)如式III所示的化合物发生保护基水解反应得到如式II所示的化合物；
3)如式II所示的化合物在碱性条件下发生开环反应得到如式I所示的化合物；
本发明还提供了另一种式I化合物的制备方法，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如式I化合物中定义；
R8为胺基保护基。
具体来说，该合成方法包括以下步骤：
1)式VII所示的化合物与式X所示的化合物发生还原缩合反应得到如式III所示的化合物；
2)如式III所示的化合物发生保护基水解反应得到如式II所示的化合物；
3)如式II所示的化合物在碱性条件下发生开环反应得到如式I所示的化合物；
本发明还提供了一种如式II所示的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如式I化合物中定义。
本发明还提供了一种式II化合物的制备方法，其特征在于，式II化合物通过如式III所示的化合物在酸性或碱性条件下发生保护基水解反应制得，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如式I化合物中定义；
R8为胺基保护基。
本发明一个优选的实施方案中，R8为Boc、Fmoc或Troc。
本发明另一个优选的实施方案中，包含如下步骤：
0～60℃下，溶解化合物III于有机溶剂中，加入去保护试剂，反应在该温度下继续搅拌2～24h，TLC显示反应完全，调节pH为中性后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物II。
该方案所述有机溶剂优选四氢呋喃，二氯甲烷，甲醇，乙醇，异丙醇；
该方案所述反去保护试剂优选三氟乙酸，氯化氢气体，盐酸，硫酸，三(2-胺基乙基)胺，醋酸，锌粉。
本发明还提供一种如式III所示的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如式I化合物中定义；
R8为胺基保护基。
本发明一个优选的实施方案中，R8为Boc、Fmoc或Troc。
本发明还提供一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物通过如式IV所示的化合物和如式V所示的化合物在碱性条件下发生缩合反应制得，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如式I化合物中定义；
R8为胺基保护基。
本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：
0～50℃下，溶解化合物IV于有机溶剂中，加入碱和化合物V，反应在该温度下继续搅拌2～8h，TLC显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物III。
该方案所述有机溶剂优选二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲基叔丁基醚；
该方案所述碱优选三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，2，6-二甲基吡啶。
本发明还提供了一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物通过如式VII所示的化合物与如式IX所示的化合物在还原剂或氘代还原剂的作用下发生还原胺化反应制得，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如式I化合物中定义；
R8为胺基保护基。
本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：
室温下，溶解化合物VII和化合物IX于有机溶剂中，加入路易斯酸，反应在60～110℃下回流6～12h，TLC显示反应完全，浓缩后，在0℃下用甲醇或氘代甲醇溶解，加入硼氢化钠或氘代硼氢化钠，反应在该温度下继续搅拌1～2h，TLC显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物III。
该方案所述有机溶剂优选二氯甲烷，甲苯；
该方案所述路易斯酸优选对甲苯磺酸，钛酸四异丙酯。
本发明另一个优选的实施方案中，包含如下步骤：
0～40℃下，溶解化合物VII和化合物IX于二氯甲烷中，加入醋酸或三氟乙酸和三乙酰基硼氢化钠，反应在该温度下继续搅拌4～24h，TLC显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物III。
本发明还提供一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物通过如式VII所示的化合物与如式X所示的化合物发生还原缩合反应制得，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如式I化合物中定义；
R8为胺基保护基。
本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：
0～40℃下，溶解化合物VII和化合物X于二氯甲烷或四氢呋喃中，加入甲烷磺酸和三乙基硅烷，反应在该温度下继续搅拌36～96h，TLC显示反应完全，加碳酸氢钠猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物III。
本发明还提供一种如式IV所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如式I化合物中定义；
本发明还提供一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，式IV化合物通过如式VI所示的化合物发生保护基水解反应制得，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如式I化合物中定义；
R9为胺基保护基。
本发明一个优选的实施方案中，R9为Boc或Fmoc。
本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：
0～30℃下，溶解化合物VI于有机溶剂中，加入去保护试剂，反应在0～60℃下继续搅拌4～24h，TLC显示反应完全，调节pH为中性后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IV。
该方案所述有机溶剂优选四氢呋喃，二氯甲烷，甲醇，乙醇；
该方案所述反去保护试剂优选三氟乙酸，盐酸，三(2-胺基乙基)胺。
本发明还提供一种如式VI所示的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如式I化合物中定义；
R9为胺基保护基。
本发明一个优选的实施方案中，R9为Boc或Fmoc。
本发明还提供一种如式VI所示的化合物的制备方法，其特征在于，式VI化合物通过如式VII所示的化合物与如式VIII所示的化合物在还原剂或氘代还原剂的作用下发生缩合反应制得，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如式I化合物中定义；
R9为胺基保护基。
本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：
0～30℃下，溶解化合物VII和化合物VIII于二氯甲烷或四氢呋喃中，加入醋酸或三氟乙酸和三乙酰基硼氢化钠，反应在该温度下继续搅拌6～24h，TLC显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物VI。
如果可以购得，也可使用商品化的如式VII、VIII、IX、X所示化合物依上述路线制得式I所示化合物；例如可通过购买前述式VII、VIII、IX、X所示的中间体，而后依照上述方法中提供的步骤制得式I所示的化合物。
本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：
本发明的胺基保护基是本领域已知的适当的用于胺基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的胺基保护基团。作为示例，优选地，所述的胺基保护基可以是酰胺保护基团，氨基甲酸酯保护基团等。例如：甲酰基，乙酰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，笏甲氧羰基，三氯乙氧基羰基等；
如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。
在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐。适合形成盐的碱包括但并不限于：氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾，三乙胺，二异丙基乙基胺，S-苯乙胺，R-苯乙胺，L-苯甘氨酰胺等。
缩写表：
缩写 全称
Boc 叔丁氧羰基
Fmoc 笏甲氧羰基
Troc 三氯乙氧基羰基
下表为实施例中所涉及的化合物的结构式
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本领域普通技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1-4为如式VI所示化合物的合成
实施例1：制备化合物VIa
0℃下，溶解化合物VIIIa(1g，6.21mmol)和化合物VIIa(5.31g)于四氢呋喃(20mL)中，加入三氟乙酸(20mL)和三乙酰基硼氢化钠(13.2g)，反应在该温度下继续搅拌6h，TLC显示反应完全，加入碳酸氢钠猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物VIa(2.66g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.09(dd，J＝6.2，2.5Hz，1H)，7.73(ddd，J＝8.8，4.4，2.5Hz，1H)，7.60(t，J＝8.7Hz，1H)，6.87(d，J＝46.0Hz，1H)，6.51(t，J＝5.7Hz，1H)，3.29(d，J＝5.8Hz，2H)，1.40-1.35(m，9H).
MS(ESI)m/z：487，489(M+H+)。
实施例2：制备化合物VIc
20℃下，溶解化合物VIIIc(1g，3.55mmol)和化合物VIIa(3.03g)于二氯甲烷(20mL)中，加入乙酸(20mL)和三乙酰基硼氢化钠(7.55g)，反应在该温度下继续搅拌24h，TLC显示反应完全，加入碳酸氢钠猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物VIc(2.03g)。
MS(ESI)m/z：608，610(M+H+)。
实施例3：制备化合物VIe
30℃下，溶解化合物VIIIe(1g，6.21mmol)和化合物VIIa(3.03g)于四氢呋喃(20mL)中，加入乙酸(20mL)和三乙酰基硼氢化钠(7.55g)，反应在该温度下继续搅拌16h，TLC显示反应完全，加入碳酸氢钠猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物VIe(2.32g)。
MS(ESI)m/z：487，489(M+H+)。
实施例4：制备化合物VIf
30℃下，溶解化合物VIIIf(1g，6.21mmol)和化合物VIIa(2.63g)于二氯甲烷(20mL)中，加入对甲苯磺酸(66mg)，反应在60℃下回流搅拌16h，TLC显示反应完全，浓缩溶剂后，用氘代甲醇(10mL)溶解，0℃下加入氘代硼氢化钠(466mg)，反应在0℃下搅拌3h，TLC显示反应完全，加入水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物VIf(2.28g)。
MS(ESI)m/z：489，491(M+H+)。
实施例5-8为如式IV所示化合物的合成
实施例5：制备化合物IVa
0℃下，溶解化合物VIa(2g，4.11mmol)于异丙醇(20mL)中，加入4.0M盐酸二氧六环溶液(5mL)，反应在该温度下继续搅拌24h，TLC显示反应完全，加入碳酸氢钠猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IVa(1.32g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.16(dd，J＝6.2，2.5Hz，1H)，8.09(s，2H)，7.78(ddd，J＝8.7，4.3，2.6Hz，1H)，7.61(t，J＝8.7Hz，1H)，6.79(t，J＝5.9Hz，1H)，3.59-3.51(m，2H).
MS(ESI)m/z：387，389(M+H+)。
实施例6：制备化合物IVc
0℃下，溶解化合物VIc(2g，3.29mmol)于四氢呋喃(20mL)中，加入三(2-胺基乙基)胺(4.5mL)，反应在25℃下继续搅拌8h，TLC显示反应完全，加水猝灭反应后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IVc(1.15g)。
MS(ESI)m/z：386，388(M+H+)。
实施例7：制备化合物IVe
30℃下，溶解化合物VIe(2g，4.11mmol)于甲醇(20mL)中，加入盐酸(3N，5mL)，反应在60℃下继续搅拌4h，TLC显示反应完全，加入碳酸氢钠猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IVe(1.19g)。
MS(ESI)m/z：387，389(M+H+)。
实施例8：制备化合物IVf
室温下，溶解化合物VIf(2g，4.10mmol)于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，反应在60℃下继续搅拌12h，TLC显示反应完全，加入碳酸氢钠猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IVf(1.33g)。
MS(ESI)m/z：389，391(M+H+)。
实施例9-18为如式III所示化合物的合成
实施例9：制备化合物IIIa
0℃下，溶解化合物IVa(1g，2.58mmol)于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(0.6mL)和化合物Va(610mg)，反应在该温度下继续搅拌8h，TLC显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIIa(1.22g)。
MS(ESI)m/z：566，568(M+H+)。
实施例10：制备化合物IIIb
室温下，溶解化合物VIIa(1g，2.94mmol)和化合物IXc(702mg)于甲苯(20mL)中，加入对甲苯磺酸(10mg)，反应在110度下回流6h，TLC显示反应完全，浓缩后，在0℃下用氘代甲醇(5mL)溶解，加入氘代硼氢化钠(300mg)，反应在该温度下继续搅拌2h，TLC显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIIb(1.38g)。
MS(ESI)m/z：566，568(M+H+)。
实施例11：制备化合物IIIc
20℃下，溶解化合物IVc(1g，2.58mmol)于乙酸乙酯(20mL)中，加入二异丙基乙基胺(0.8mL)和化合物Vb(956mg)，反应在该温度下继续搅拌6h，TLC显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIIc(1.36g)。
MS(ESI)m/z：687，689(M+H+)。
实施例12：制备化合物IIId
室温下，溶解化合物VIIa(1g，2.94mmol)和化合物IXd(920mg)于二氯甲烷(20mL)中，加入钛酸四异丙酯(60mg)，反应在60℃下回流12h，TLC显示反应完全，浓缩后，在20℃下用甲醇(5mL)溶解，加入硼氢化钠(300mg)，反应在该温度下继续搅拌1h，TLC显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIId(1.69g)。
MS(ESI)m/z：641(M+H+)。
实施例13：制备化合物IIIe
50℃下，溶解化合物IVe(1g，2.59mmol)于甲基叔丁基醚(20mL)中，加入吡啶(0.7mL)和化合物Va(630mg)，反应在该温度下继续搅拌2h，TLC显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIIe(1.18g)。
MS(ESI)m/z：566，568(M+H+)。
实施例14：制备化合物IIIf
20℃下，溶解化合物IVf(1g，2.58mmol)于四氢呋喃(20mL)中，加入2，6-二甲基吡啶(0.8mL)和化合物Va(630mg)，反应在该温度下继续搅拌5h，TLC显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIIf(1.26g)。
MS(ESI)m/z：568，570(M+H+)。
实施例15：制备化合物IIIg
0℃下，溶解化合物VIIg(1g，2.94mmol)和化合物Xa(1.31g)于二氯甲烷(20mL)中，加入甲烷磺酸(850mg)和三乙基硅烷(960mg)，反应在该温度下继续搅拌96h，TLC显示反应完全，加碳酸氢钠猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIIg(1.55g)。
MS(ESI)m/z：687，689(M+H+)。
实施例16：制备化合物IIIh
0℃下，溶解化合物VIIh(1g，2.94mmol)和化合物IXb(920mg)于二氯甲烷(20mL)中，加入醋酸(0.53mL)和三乙酰基硼氢化钠(1.87g)，反应在该温度下继续搅拌24h，TLC显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIIh(1.62g)。
MS(ESI)m/z：643(M+H+)。
实施例17：制备化合物IIIi
40℃下，溶解化合物VIIi(1g，2.94mmol)和化合物IXa(702mg)于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(0.62mL)和三乙酰基硼氢化钠(1.87g)，反应在该温度下继续搅拌4h，TLC显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIIi(1.28g)。
MS(ESI)m/z：565，567(M+H+)。
实施例18：制备化合物IIIj
40℃下，溶解化合物VIIj(1g，2.93mmol)和化合物Xb(915mg)于四氢呋喃(20mL)中，加入甲烷磺酸(850mg)和三乙基硅烷(960mg)，反应在该温度下继续搅拌36h，TLC显示反应完全，加碳酸氢钠猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIIj(1.26g)。
MS(ESI)m/z：567，569(M+H+)。
实施例19-28为如式II所示化合物的合成
实施例19：制备化合物IIa
0℃下，溶解化合物IIIa(1g，1.77mmol)于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，反应在该温度下继续搅拌12h，TLC显示反应完全，用碳酸氢钠固体中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIa(766mg)。
MS(ESI)m/z：466，468(M+H+)。
实施例20：制备化合物IIb
60℃下，溶解化合物IIIb(1g，1.77mmol)于四氢呋喃(10mL)中，加入盐酸(6.0N，5mL)，反应在该温度下继续搅拌4h，TLC显示反应完全，用碳酸氢钠固体中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIb(723mg)。
MS(ESI)m/z：466，468(M+H+)。
实施例21：制备化合物IIc
0℃下，溶解化合物IIIc(1g，1.45mmol)于四氢呋喃(10mL)中，加入三(2-胺基乙基)胺(4.5mL)，反应在25℃下继续搅拌8h，TLC显示反应完全，用1N盐酸中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIc(622mg)。
MS(ESI)m/z：465，467(M+H+)。
实施例22：制备化合物IId
25℃下，溶解化合物IIId(1g，1.56mmol)于四氢呋喃(10mL)中，加入醋酸(1mL)和锌粉(603mg)，反应在25℃下继续搅拌8h，TLC显示反应完全，硅藻土过滤后，碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IId(630mg)。
MS(ESI)m/z：465，467(M+H+)。
实施例23：制备化合物IIe
30℃下，溶解化合物IIIe(1g，1.77mmol)于甲醇(10mL)中，加入盐酸(3.0N，5mL)，反应在该温度下继续搅拌12h，TLC显示反应完全，用碳酸氢钠固体中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIe(738mg)。
MS(ESI)m/z：466，468(M+H+)。
实施例24：制备化合物IIf
50℃下，溶解化合物IIIf(1g，1.77mmol)于乙醇(10mL)中，加入盐酸(6.0N，2mL)，反应在该温度下继续搅拌8h，TLC显示反应完全，用碳酸氢钠固体中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIf(775mg)。
MS(ESI)m/z：468，470(M+H+)。
实施例25：制备化合物IIg
20℃下，溶解化合物IIIg(1g，1.45mmol)于四氢呋喃(10mL)中，加入三(2-胺基乙基)胺(4.5mL)，反应在50℃下继续搅拌4h，TLC显示反应完全，用1N盐酸中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIg(613mg)。
MS(ESI)m/z：465，467(M+H+)。
实施例26：制备化合物IIh
50℃下，溶解化合物IIIh(1g，1.56mmol)于四氢呋喃(10mL)中，加入醋酸(1mL)和锌粉(603mg)，反应在50℃下继续搅拌2h，TLC显示反应完全，硅藻土过滤后，碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIh(520mg)。
MS(ESI)m/z：465，467(M+H+)。
实施例27：制备化合物IIi
20℃下，溶解化合物IIIi(1g，1.77mmol)于异丙醇(10mL)中，通入氯化氢气体，反应在该温度下继续搅拌24h，TLC显示反应完全，用碳酸氢钠固体中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIi(783mg)。
MS(ESI)m/z：465，467(M+H+)。
实施例28：制备化合物IIj
20℃下，溶解化合物IIIj(1g，1.77mmol)于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，反应在该温度下继续搅拌10h，TLC显示反应完全，用碳酸氢钠固体中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIj(790mg)。
MS(ESI)m/z：467，469(M+H+)。
实施例29-46为如式I所示化合物的合成
实施例29：制备化合物Ia
0℃下，溶解化合物IIa(0.5g，1.07mmol)于四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化钠的水溶液(3.0M，1mL)，反应在该温度下继续搅拌36h，TLC显示反应完全，用磷酸中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物Ia(401mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.49(s，1H)，8.88(s，1H)，7.18(dd，1H)，7.12(dd，1H)，6.77(ddd，1H)，6.68(s，1H)，6.58(s，2H)，6.22(t，1H)，3.35(d，2H).
MS(ESI)m/z：440，442(M+H+)。
实施例30：制备化合物Ib
20℃下，溶解化合物IIb(0.5g，1.07mmol)于乙醇(10mL)中，加入氢氧化钾的水溶液(3.0M，2mL)，反应在该温度下继续搅拌24h，TLC显示反应完全，用磷酸中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物Ib(380mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.49(s，1H)，8.88(s，1H)，7.18(dd，1H)，7.12(dd，1H)，6.77(ddd，1H)，6.70(t，1H)，6.58(s，2H)，6.23(s，1H)，3.11(d，2H).
MS(ESI)m/z：440，442(M+H+)。
实施例31：制备化合物Ic
40℃下，溶解化合物IIc(0.5g，1.07mmol)于甲醇(10mL)中，加入氢氧化锂的水溶液(3.0M，0.5mL)，反应在该温度下继续搅拌4h，TLC显示反应完全，用磷酸中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物Ic(367mg)。
MS(ESI)m/z：439，441(M+H+)。
实施例32：制备化合物Id
20℃下，溶解化合物IId(0.5g，1.07mmol)于异丙醇(10mL)中，加入氢氧化钠的水溶液(3.0M，4mL)，反应在该温度下继续搅拌12h，TLC显示反应完全，用磷酸中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物Id(388mg)。
MS(ESI)m/z：439，441(M+H+)。
实施例33：制备化合物Ie
20℃下，溶解化合物IIe(0.5g，1.07mmol)于四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化钠的水溶液(3.0M，1mL)，反应在该温度下继续搅拌12h，TLC显示反应完全，用磷酸中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物Ie(376mg)。
MS(ESI)m/z：440，442(M+H+)
实施例34：制备化合物If
60℃下，溶解化合物IIf(0.5g，1.07mmol)于四氢呋喃(10mL)中，加入碳酸钠的水溶液(3.0M，1mL)，反应在该温度下继续搅拌10h，TLC显示反应完全，用磷酸中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物If(362mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.49(s，1H)，8.88(s，1H)，7.18(t，J＝8.8Hz，1H)，7.12(dd，1H)，6.77(ddd，1H)，6.68(s，1H)，6.58(s，2H)，6.22(t，1H).
MS(ESI)m/z：442，444(M+H+)
实施例35：制备化合物Ig
40℃下，溶解化合物IIg(0.5g，1.07mmol)于二甲亚砜(10mL)中，加入氢氧化钠的水溶液(3.0M，1mL)，反应在该温度下继续搅拌8h，TLC显示反应完全，用磷酸中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物Ig(341mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.49(s，1H)，8.88(s，1H)，7.19(dd，1H)，6.77(dd，1H)，6.70(t，1H)，6.58(s，2H)，6.23(t，1H)，3.36(dd，2H)，3.10(dd，2H).
MS(ESI)m/z：439，441(M+H+)
实施例36：制备化合物Ih
50℃下，溶解化合物IIh(0.5g，1.07mmol)于二氯甲烷(10mL)中，加入氢氧化钠的水溶液(3.0M，1mL)，反应在该温度下继续搅拌12h，TLC显示反应完全，用磷酸中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物Ih(332mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.49(s，1H)，8.88(s，1H)，7.18(d，1H)，7.13(d，1H)，6.71(t，1H)，6.58(s，2H)，6.23(t，1H)，3.37(dd，2H)，3.11(dd，2H).
MS(ESI)m/z：439，441(M+H+)
实施例37：制备化合物Ii
30℃下，溶解化合物IIi(0.5g，1.07mmol)于四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化钠的水溶液(3.0M，1mL)，反应在该温度下继续搅拌18h，TLC显示反应完全，用磷酸中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物Ii(396mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.49(s，1H)，8.88(s，1H)，7.12(dd，1H)，6.78(dd，1H)，6.70(t，1H)，6.58(s，2H)，6.23(t，1H)，3.37(dd，2H)，3.10(dd，2H).
MS(ES)m/z：439，441(M+H+)
实施例38：制备化合物Ij
30℃下，溶解化合物IIj(0.5g，1.07mmol)于四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化钠的水溶液(3.0M，1mL)，反应在该温度下继续搅拌18h，TLC显示反应完全，用磷酸中和后，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物Ij(373mg)。
MS(ESI)m/z：441，443(M+H+)
实施例39：制备化合物Ik
按照实施例29合成化合物Ia的方法和路线，以VIIIa和VIIg为原料，合成化合物Ik。
MS(ESI)m/z：441，443(M+H+)
实施例40：制备化合物Im
按照实施例29合成化合物Ia的方法和路线，以VIIIa和VIIh为原料，合成化合物Im。
MS(ESI)m/z：441，443(M+H+)
实施例41：制备化合物In
按照实施例29合成化合物Ia的方法和路线，以VIIIa和VIIi为原料，合成化合物In。
MS(ESI)m/z：441，443(M+H+)
实施例42：制备化合物Io
按照实施例29合成化合物Ia的方法和路线，以VIIIa和VIIj为原料，合成化合物Io。
MS(ESI)m/z：443，445(M+H+)
实施例43：制备化合物Ip
按照实施例30合成化合物Ib的方法和路线，以IXc和VIIg为原料，合成化合物Ip。
MS(ESI)m/z：441，443(M+H+)
实施例44：制备化合物Iq
按照实施例30合成化合物Ib的方法和路线，以IXc和VIIj为原料，合成化合物Iq。
MS(ESI)m/z：443，445(M+H+)
实施例45：制备化合物Ir
按照实施例32合成化合物Id的方法和路线，以VIIIf和VIIa为原料，醋酸硼氢化钠为还原剂，合成化合物Ir。
MS(ESI)m/z：441，443(M+H+)
实施例46：制备化合物Is
按照实施例34合成化合物If的方法和路线，以VIIIf和VIIj为原料，氘代硼氢化钠为还原剂，合成化合物Is。
MS(ESI)m/z：445，447(M+H+)
实施例47：化合物Ia、Ib、Ig的大鼠药代动力学测定
1.实验摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定大鼠静注和灌胃给予实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，以研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2.实验方案
2.1供试药品：
本发明实施例Ia、Ib、Ig和阳性对照Epacadostat化合物
2.2供试动物
健康成年雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠，每个供试化合物各3只，6-9周龄，体重250±50g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。
2.3供试药物配制
称取适量样品，加入0.5％甲基纤维素水溶液至终体积，配制1mg/mL用于灌胃给药。
2.4供试药品给药
雄性SD大鼠每个供试化合物各三只，禁食一夜后给予灌胃给药，剂量为5mg/kg。
3.实验操作
在给药前和后0.083-24h不同时间点与大鼠经颈静脉穿刺取血，K2-EDTA抗凝，离心，取血浆，-70℃冷冻保存直至LC/MS/MS分析。
4.药代动力学数据结果
根据实验结果可知，本发明的氘代化合物，与相应的非氘代化合物相比，化合物物Ia和Ib显著提高了在动物体内的Cmax和AUC，化合物物Ig延长了半衰期，并且显著提高了在动物体内的Cmax和AUC。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (21)

1.一种如式I所示的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂类化合物、或其异构体、或其晶型、药学上可接受的前药、盐、水合物或溶剂合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7是各自独立地选自氢或氘，且至少有一个为氘。
2.如权利要求1所述的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂类化合物、或其异构体、或其晶型、药学上可接受的前药、盐、水合物或溶剂合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
3.一种药物组合物的制备方法，其特征在于，将权利要求1-2中任一项所述的化合物、或其异构体、或其晶型、药学上可接受的前药、盐、水合物或溶剂合物和药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物组合物。
4.一种药物组合物，其特征在于，含有：(1)权利要求1-2任一项所述的化合物、或其异构体、或其晶型、药学上可接受的前药、盐、水合物或溶剂合物；(2)药学上可接受的载体。
5.一种通过抑制吲哚胺-(2，3)-双加氧酶实现治疗癌症的方法，其包含向需要此治疗的患者投与权利要求1-2任一项所述化合物、或其异构体、或其晶型、药学上可接受的前药、盐、水合物或溶剂合物或权利要求3-4任一项所述的药物组合物。
6.根据权利要求1-2中任一所述的化合物、或其异构体、或其晶型、药学上可接受的前药、盐、水合物或溶剂合物，或包含权利要求3-4任一项所述的药物组合物在制备治疗免疫性疾病中的药物用途，特别是在制备治疗癌症中的药物用途，其中所述的癌症包括乳腺癌、卵巢癌、***癌、黑色素癌、脑癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨癌、骨肉瘤、***瘤、睾丸肿瘤、子宫瘤、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、***、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物、或其异构体、或其晶型、药学上可接受的前药、盐、水合物或溶剂合物与另外一种或多种抗癌剂联合使用，所述的抗癌剂选自烷化剂、铂络合物、代谢拮抗剂、生物碱、抗体药物、激素抗癌剂、蛋白酶体抑制剂、CDK激酶抑制剂、VEGFR或EGFR抑制剂、m-TOR抑制剂、PI3K激酶抑制剂、B-Raf抑制剂、PARP抑制剂、c-Met激酶抑制剂、ALK激酶抑制剂、AKT抑制剂、ABL抑制剂、FLT3抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
8.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式II所示的化合物进行开环反应制得，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如权利要求1所述。
9.一种如式II所示的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如权利要求1所述。
10.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式III所示的化合物发生保护基水解反应制得，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如权利要求1所述；
R8为胺基保护基。
11.一种如式III所示的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如权利要求1所述；
R8为胺基保护基。
12.一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式IV所示的化合物和如式V所示的化合物发生缩合反应制得，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如权利要求1所述；
R8为胺基保护基。
13.一种如式IV所示的化合物、或其晶型、药学上可接受的盐，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如权利要求1所述。
14.一种如式IV所示的化合物、或其晶型、药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，通过如式VI所示的化合物发生保护基水解反应制得，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如权利要求1所述；
R9为胺基保护基。
15.一种如式VI所示的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如权利要求1所述；
R9为胺基保护基。
16.一种如式VI所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VII所示的化合物与如式VIII所示的化合物在还原剂或氘代还原剂的作用下发生还原胺化反应制得，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如权利要求1所述；
R9为胺基保护基。
17.一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VII所示的化合物与如式IX所示的化合物在还原剂或氘代还原剂的作用下发生还原胺化反应制得，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如权利要求1所述；
R8为胺基保护基。
18.一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VII所示的化合物与如式X所示的化合物发生还原缩合反应制得，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如权利要求1所述；
R8为胺基保护基。
19.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)式VII所示的化合物与式X所示的化合物发生还原缩合反应得到如式III所示的化合物；
2)如式III所示的化合物发生保护基水解反应得到如式II所示的化合物；
3)如式II所示的化合物发生开环反应得到如式I所示的化合物；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如权利要求1所述；
R8为胺基保护基。
20.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)式VII所示的化合物与式IX所示的化合物在还原剂或氘代还原剂的作用下发生还原胺化得到如式III所示的化合物；
2)如式III所示的化合物发生保护基水解反应得到如式II所示的化合物；
3)如式II所示的化合物发生开环反应得到如式I所示的化合物；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如权利要求1所述；
R8为胺基保护基。
21.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)式VII所示的化合物与式VIII所示的化合物在还原剂或氘代还原剂的作用下发生还原胺化反应得到如式VI所示的化合物；
2)如式VI所示的化合物发生保护基水解反应得到如式IV所示的化合物；
3)如式IV所示的化合物与如式V所示的化合物发生缩合反应得到如式III所示的化合物；
4)如式III所示的化合物发生保护基水解反应得到如式II所示的化合物；
5)如式II所示的化合物发生开环反应得到如式I所示的化合物；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义如权利要求1所述；
R8、R9为胺基保护基。
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