JP2019509975A - 超常磁性ナノ複合体の製造方法およびこれを用いて製造された超常磁性ナノ複合体 - Google Patents

超常磁性ナノ複合体の製造方法およびこれを用いて製造された超常磁性ナノ複合体 Download PDF

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Abstract

本発明は、超常磁性ナノ複合体の製造方法およびこれを用いて製造された超常磁性ナノ複合体に関し、具体的には、生体標的物質の検出に磁気分離の目的で使用可能な超常磁性ナノ複合体の製造方法およびこれを用いて製造された超常磁性ナノ複合体に関する。本発明に係る超常磁性ナノ複合体の製造方法は、既存の磁気分離用磁性ナノ粒子の製造方法に比べて高い収率で複雑な工程を経ることなく速い速度で、均一な大きさおよび粒度分布を有し、高い水溶液分散性を有し、超常磁性を維持し高い磁化度を有する優れた特性の超常磁性ナノ複合体を大量に製造することができ、前記方法により製造された超常磁性ナノ複合体は、超常磁性を維持し高い磁化度を有する。

Description

本発明は、超常磁性ナノ複合体の製造方法およびこれを用いて製造された超常磁性ナノ複合体に関し、具体的には、生体標的物質の検出に適用可能な超常磁性ナノ複合体の製造方法およびこれを用いて製造された超常磁性ナノ複合体に関する。
疾病の診断、新薬開発など医薬学および生命科学の分野で標的バイオマーカー（ｂｉｏｍａｒｋｅｒ）のような生体分子を高感度で検出し定量する方法の開発は非常に重要視されている。最も一般的には、標的物質によって、抗原−抗体免疫反応（ａｎｔｉｇｅｎ−ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、ＤＮＡハイブリッド化（ＤＮＡ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）または受容体反応（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）などを基盤とする結合反応アッセイ（ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ）が広く用いられており、標的分子に対する結合反応の有無を測定可能な信号に切り替える信号変換物質（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）によって標的分子（ｔａｒｇｅｔ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）の存在を判断する。
このような結合反応アッセイにおける磁力を利用した磁性ナノ粒子基盤分離（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）技術は、様々な不純物または非標的物質が混在した懸濁溶液から標的生体分子のみを濃縮化して得ることができたり（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）、または非標的分子の除去（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）により、アッセイの単純化、工程の容易性、敏感度、特異性の向上、高速大容量処理（ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）、スケールアップの可能性（ｓｃａｌａｂｉｌｉｔｙ）などの利点を提供する。
磁性ナノ粒子基盤分離技術は、標的分子と特異結合をするリガンド（ｌｉｇａｎｄ）物質を粒子に接合し、混合溶液上でリガンド物質の標的分子認識および結合、外部磁力を利用した磁性粒子の分離の過程によって行われる。この時、標的分子感知プラットフォーム（ｓｅｎｓｉｎｇ ｐｌａｔｆｏｒｍ）として、磁性粒子は、（ｉ）懸濁溶液内に多様な非特異的物質からの非特異的吸着（ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）を最小化できなければならず、（ｉｉ）多様な生化学的環境からコロイド粒子の安定を維持できなければならず、（ｉｉｉ）様々な官能基の表面接合に容易でなければならない。非付着性（ｎｏｎ−ｆｏｕｌｉｎｇ）の優れた生界面（ｂｉｏ−ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を有するためには、親水性（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ）と中性（ｎｅｕｔｒａｌ）を呈し、水素結合受容体（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｎｄ ａｃｃｅｐｔｏｒｓ）を含む特性を有するのが良い。この目的のために、ペギル化（ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）、すなわち、粒子の表面に生体適合性高分子の１つであるｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）でコーティングすることは、今のところ、最も成功的な非付着性生界面のナノ粒子をデザインする１つの方法とされる。精巧に吸着されたＰＥＧ層は、前記挙げられた条件を満足し、粒子の非特異的吸着を低減し、安定性を高める。
本発明者らは、生体標的物質検出のための磁気分離の目的で使用できる超常磁性ナノ複合体、すなわち、超常磁性酸化鉄ナノ複合体の製造方法を提供して、既存の磁気分離用磁性ナノ粒子の製造方法に比べて高い収率で複雑な工程を経ることなく速い速度で、均一な大きさおよび粒度分布を有し、高い水溶液分散性を有し、超常磁性を維持し高い磁化度を有する優れた特性の超常磁性ナノ複合体を製造することにより、本発明を完成した。
本発明の目的は、高い収率で複雑な工程を経ることなく速い速度で、均一な大きさおよび粒度分布を有し、高い水溶液分散性を有し、超常磁性を維持し高い磁化度を有する優れた特性の超常磁性ナノ複合体を大量に生産できる製造方法および前記方法により製造された超常磁性ナノ複合体を提供することである。
本発明は、鉄前駆体、溶媒、安定化剤、および還元剤を混合するステップと、前記混合するステップで混合された溶液を、１５０〜３００℃、好ましくは２００〜２４０℃、より好ましくは２００℃の温度、および１．５〜１０バー（ｂａｒ）、好ましくは１．５〜６バー（ｂａｒ）、より好ましくは１．５〜２．５バー（ｂａｒ）の圧力条件で水熱合成して、ナノクラスタ化された形態の超常磁性ナノ複合体を合成するステップと、合成された超常磁性ナノ複合体を分離するステップとを含む超常磁性ナノ複合体を製造する方法を提供する。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、前記分離された超常磁性ナノ複合体を極性溶媒で洗浄するステップをさらに含んでもよい。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、前記鉄前駆体は、塩化鉄六水和物（ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄四水和物（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、および硝酸鉄九水和物（Ｆｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ）からなる群より選択されてもよい。好ましくは、前記鉄前駆体は、塩化鉄六水和物（ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄四水和物（ＩＩ）、および塩化鉄（ＩＩＩ）からなる群より選択されてもよく、より好ましくは、塩化鉄六水和物（ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）であってもよい。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、前記溶媒は、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、およびグリセロールからなる群より選択されてもよい。好ましくは、前記溶媒は、エチレングリコールであってもよい。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、前記安定化剤は、カルボキシ基を有する化合物であってもよい。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、前記安定化剤は、トリス−ソジウムシトレートジハイドレート（ＨＯＣ（ＣＯＯＮａ）（ＣＨ２ＣＯＯＮａ）２・２Ｈ２Ｏ；Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７、および分子量５００〜５０，０００、好ましくは、分子量２０００〜８０００、より好ましくは、分子量２０００のジカルボキシルポリ（エチレングリコール）からなる群より選択されてもよい。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、前記還元剤は、ソジウムアセテート、ソジウムアクリレート、尿素、ソジウムホルメート、およびアンモニウムアセテートからなる群より選択されてもよい。好ましくは、前記還元剤は、ソジウムアセテートであってもよい。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、鉄前駆体と溶媒は、１：１０〜１：３００のモル比率、好ましくは１：４０〜１：２００のモル比率で混合される。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、鉄前駆体と安定化剤は、１：０．０００００１３〜１：１のモル比率、好ましくは１：０．０００００１３〜１：０．８のモル比率で混合される。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、鉄前駆体と還元剤は、１：１〜１：２０のモル比率、好ましくは１：３〜１：１５のモル比率、より好ましくは１：７〜１：１５のモル比率で混合される。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、前記極性溶媒は、エタノール、水、メタノール、アセトン、液体アンモニア、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、およびジクロロメタンからなる群より選択されてもよい。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、前記合成された超常磁性ナノ複合体を分離するステップは、遠心分離機または磁性を利用して分離することができる。前記合成された超常磁性ナノ複合体を分離するステップは、遠心分離機または磁性を利用して磁性ナノ粒子を分離する方法は、通常使用している方法を用いて行われる。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、前記分離された超常磁性ナノ複合体を極性溶媒で洗浄するステップは、前記合成された超常磁性ナノ複合体を分離するステップで分離された超常磁性ナノ複合体を極性溶媒で洗浄して不純物を除去することにより、超常磁性ナノ複合体が高い安定性と均一な粒子分布度を有するようにするステップである。前記極性溶媒は、エタノール、アルコール、液体アンモニア、アセトン、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジクロロメタン、および水のうちのいずれか１つを使用することができる。前記分離された超常磁性ナノ複合体を極性溶媒で洗浄するステップを進行させるにあたり、極性溶媒で３回洗浄することが好ましい。この時、３回洗浄に限るものではなく、１回〜数回にわたって洗浄を進行させてもよいことから、この洗浄回数に対する単なる実施変形はすべて本発明の範疇に属するというべきであろう。
一方、前記分離された超常磁性ナノ複合体を極性溶媒で洗浄するステップを進行させない状態で超常磁性ナノ複合体を製造しても構わないが、既に説明したような高い安定性と均一な粒子分布度を有するようにするためには、前記分離された超常磁性ナノ複合体を極性溶媒で洗浄するステップを進行させることが好ましい。前記分離された超常磁性ナノ複合体を極性溶媒で洗浄するステップは、通常使用している方法のうちのいずれか１つを用いることができる。この時、前記分離された超常磁性ナノ複合体を極性溶媒で洗浄するステップは、通常の方法の１つである遠心分離機を用いる方法で進行させてもよいことから、前記合成された超常磁性ナノ複合体を分離するステップで超常磁性ナノ複合体を分離し洗浄まで完了することは、本発明の範疇に属するというべきであろう。これは、前記合成された超常磁性ナノ複合体を分離するステップを１次、２次などに区分して進行させ、分離と洗浄を一緒に進行させるステップからなってもよいからである。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、前記分離された超常磁性ナノ複合体を極性溶媒で洗浄するステップは、前記分離された超常磁性ナノ複合体をエタノール溶媒を用いて洗浄するステップと、前記エタノール溶媒で洗浄された超常磁性ナノ複合体を水溶媒を用いて洗浄するステップとからなってもよい。前記エタノール溶媒を用いて洗浄するステップは、溶媒および還元剤を溶解しやすい極性溶媒のエタノール溶媒で洗浄することにより、最終的に製造された超常磁性ナノ複合体が表面電荷などの特性の面で有利になり得る。また、前記エタノール溶媒で洗浄された超常磁性ナノ複合体を水溶媒を用いて洗浄するステップは、生体標的物質検出のための磁気分離の目的で使用するためには、脱イオン水水溶液分散をさせることができるとの面で有利になり得る。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、前記超常磁性ナノ複合体は、安定化剤のカルボキシレート（ＣＯＯ−）基によって水溶液での分散性が調節される。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体を製造する方法において、前記超常磁性ナノ複合体は、直径が１００ｎｍ〜４５０ｎｍであってもよい。前記超常磁性ナノ複合体は、直径が、好ましくは１５０ｎｍ〜４００ｎｍ、より好ましくは２００ｎｍ〜３５０ｎｍであってもよい。
本発明は、前記超常磁性ナノ複合体を製造する方法で製造される超常磁性ナノ複合体を提供する。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体において、超常磁性ナノ複合体は、直径が１００ｎｍ〜４５０ｎｍであってもよい。前記超常磁性ナノ複合体は、直径が、好ましくは１５０ｎｍ〜４００ｎｍ、より好ましくは２００ｎｍ〜３５０ｎｍであってもよい。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体において、前記超常磁性ナノ複合体は、０超過１０ｎｍ以下の直径を有し、カルボキシレート（ＣＯＯ−）基によって表面が安定化された磁性ナノクリスタルを含み、複数の磁性ナノクリスタルが凝集して、直径が１００ｎｍ〜４５０ｎｍのナノクラスタ化された形態を有し、水溶液で分散する親水性を有することができる。前記超常磁性ナノ複合体は、直径が、好ましくは１５０ｎｍ〜４００ｎｍのナノクラスタ化された形態、より好ましくは２００ｎｍ〜３５０ｎｍのナノクラスタ化された形態であってもよい。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体において、前記磁性ナノクリスタルは、０超過１０ｎｍ以下の直径を有するＦｅ３Ｏ４であってもよい。
本発明は、０超過１０ｎｍ以下の直径を有し、カルボキシレート（ＣＯＯ−）基によって表面が安定化されたＦｅ３Ｏ４の磁性ナノクリスタルを含み、複数の磁性ナノクリスタルが凝集して、直径が１００ｎｍ〜４５０ｎｍのナノクラスタ化された形態を有し、水溶液で分散する親水性を有する超常磁性ナノ複合体を提供する。前記超常磁性ナノ複合体は、直径が、好ましくは１５０ｎｍ〜４００ｎｍのナノクラスタ化された形態、より好ましくは２００ｎｍ〜３５０ｎｍのナノクラスタ化された形態であってもよい。
本発明に係る超常磁性ナノ複合体の製造方法は、既存の磁気分離用磁性ナノ粒子の製造方法に比べて高い収率で複雑な工程を経ることなく速い速度で、均一な大きさおよび粒度分布を有し、高い水溶液分散性を有し、超常磁性を維持し高い磁化度を有する優れた特性の超常磁性ナノ複合体を大量に製造することができ、前記方法により製造された超常磁性ナノ複合体は、超常磁性を維持し高い磁化度を有するため、生体標的物質検出のための磁気分離の目的で使用できる。
実施例１および２による磁性ナノクラスタ形態の超常磁性ナノ複合体（具体的には、超常磁性酸化鉄ナノ複合体）の製造方法を示す模式図である。 実施例１および実施例２の超常磁性ナノ複合体を走査電子顕微鏡で観察した結果を示すものである。 実施例１の超常磁性ナノ複合体の大きさの測定結果を示すものである。 実施例１の超常磁性ナノ複合体のゼータ電位の測定結果を示すものである。 実施例２の超常磁性ナノ複合体の大きさの測定結果を示すものである。 実施例２の超常磁性ナノ複合体のゼータ電位の測定結果を示すものである。 実施例１の超常磁性ナノ複合体の磁性度の測定結果を示すものである。 実施例２の超常磁性ナノ複合体の磁性度の測定結果を示すものである。 赤血球捕集前後のチューブの写真と捕集された超常磁性ナノ複合体、上澄液に対する顕微鏡イメージを示すものである。
以下、本発明を実施例などを用いてより詳細に説明する。しかし、下記の実施例などは本発明を例示するためのものであって、本発明は、下記の実施例などによって限定されず、多様に修正および変更可能である。
本発明において、超常磁性ナノ複合体は、数ナノメートル級（０超過１０ｎｍ以下の直径を有する）の単一の磁性粒子すなわち、磁性ナノクリスタルがクラスタの形態に塊化された１００〜４５０ナノメートル級の超常磁性粒子、好ましくは１５０〜４００ナノメートル級、より好ましくは２００〜３５０ナノメートル級の超常磁性粒子を意味する。
本発明において、常温は、温度を昇温したり減温することなく作業者が最も手軽に反応できる１５〜２５℃を意味するが、これに限るものではない。すなわち、周辺の条件および環境によって、それ以下またはそれ以上の温度になってもよい。
この時、前記超常磁性は、磁気力を利用して制御することができ、磁気力が無くなると再分散できる性質であるので、超常磁性ナノ複合体は、超常磁性を有する磁性ナノ粒子を要求する多様な分野に使用可能である。
参照例１．材料の用意
アイアン（ＩＩＩ）クロライドヘキサハイドレート（ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ、ＡＣＳ ｒｅａｇｅｎｔ、９７％、ＭＷ＝２７０．３０）、トリス−ソジウムシトレートジハイドレート（ＨＯＣ（ＣＯＯＮａ）（ＣＨ２ＣＯＯＮａ）２・２Ｈ２Ｏ；Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７、９９％、ＭＷ＝２９４．１０）、ソジウムアセテートアンハイドラス（Ｃ２Ｈ３ＮａＯ２、ＭＷ＝８２．０３）、エチレングリコールアンハイドラス（Ｃ２Ｈ６Ｏ２、９９．８％、ＭＷ＝６２．０７）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から購入し、ジカルボキシルポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ｄｉａｃｉｄ；ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉａｃｉｄ）（ＣＯＯＨ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨ、ＭＷ＝２０００）はＪｅｎｋｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社（Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）から購入した。超純水ウォーター（ｎａｎｏｐｕｒｅ Ｈ２Ｏ；＞１８．０ＭΩ）はＭｉｌｌｉ−Ｑ ｗａｔｅｒ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで精製した。
実施例１．超常磁性ナノ複合体の製造方法
実施例１の磁性ナノクラスタ形態の超常磁性ナノ複合体（具体的には、超常磁性酸化鉄ナノ複合体）は、図１に示された方法で合成された。
ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ１．０８ｇ（０．１Ｍ、３．９９６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのエチレングリコールに溶かし、３０分間撹拌させた。この後、０．８ｇ（０．０３４Ｍ、２．７２０ｍｍｏｌ）のトリス−ソジウムシトレートジハイドレート（Ｔｒｉ−ｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ ｄｅｈｙｄｒａｔｅ；ＴＳＣ）を前記撹拌させた混合物に添加した後、さらに１時間、９００ｒｐｍの速度で撹拌させた。トリス−ソジウムシトレートが完全に溶けたことを確認した後、２．４ｇ（０．７３１Ｍ、５８．５１５ｍｍｏｌ）のソジウムアセテートを混合物に添加し、さらに３０分間、９００ｒｐｍの速度で撹拌させた。この後、撹拌させた混合物は水熱合成用テフロン（登録商標）チューブ（Ｔｅｆｌｏｎ ｔｕｂｅ）に入れ、ステンレススチール容器に包んで完全に密封させた後、水熱合成器に入れて、常温から２００℃まで１分あたり７℃の速度で昇温させて、２００℃を維持させながら８時間〜１２時間反応させ、最高温度（２００℃）に到達後、密封された合成チューブ内の内部圧力は１．５〜２．５バー（ｂａｒ）に維持させた。
水熱合成器の反応により合成された合成物は、上澄液を磁性捕集により除去した後、合成された粒子は３０ｍＬのエタノールで５回、脱イオン水（ｄｅｉｏｎｉｚｅｄ ｗａｔｅｒ）で５回洗浄し、洗浄後乾燥させて、超常磁性ナノ複合体を製造した。前記磁性捕集はネオジム（Ｎｅｏｄｙｍｉｕｍ）永久磁石にサンプルを載せ、粒子を集めて上澄液を除去する方式で粒子を分離した。合成された粒子は遠心分離方法によっても分離可能である。
図１に示されているように、トリス−ソジウムシトレートジハイドレート分子のカルボキシレート（ＣＯＯ−）基によって表面が安定化（すなわち、トリス−ソジウムシトレートジハイドレート分子のカルボキシレート（ＣＯＯ−）基とＦｅ−ＯＨの間の化学的吸着（ｃｈｅｍｉｓｏｒｂｉｎｇ、ａｎｃｈｏｒｉｎｇ））された磁性ナノクリスタル、すなわち、マグネタイトナノクリスタル（ｍａｇｎｅｔｉｔｅ ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ）が形成され、トリス−ソジウムシトレートジハイドレート分子のカルボキシレート（ＣＯＯ−）基によって、粒子は負電荷で静電反発（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｒｅｐｕｌｓｉｏｎ）を形成して安定化される。一方、磁性ナノクリスタルの高い表面エネルギーを低減するために互いに凝集する方向に表面張力が同時に作用するが、前記静電反発と表面張力とのバランスにより均一な大きさの超常磁性ナノ複合体が形成された。
実施例２．超常磁性ナノ複合体の製造方法
実施例１の磁性ナノクラスタ形態の超常磁性ナノ複合体（具体的には、超常磁性酸化鉄ナノ複合体）は、図１に示された方法で合成された。
ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ２．１６ｇ（０．２Ｍ、７．９９１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのエチレングリコール（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）に溶かし、３０分間撹拌させた。この後、０．８ｇ（０．０３４Ｍ、２．７２０ｍｍｏｌ）のＰＥＧ−ｄｉａｃｉｄ（分子量２０００のｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉａｃｉｄ）０．０２ｇ（０．２５ｍＭ、０．０１ｍｍｏｌ）を前記撹拌させた混合物に添加した後、さらに１時間撹拌させた。ＰＥＧ−ｄｉａｃｉｄが完全に溶けたことを確認した後、２．４ｇ（０．７３１Ｍ、５８．５１５ｍｍｏｌ）のソジウムアセテートを混合物に添加し、さらに３０分間撹拌させた。この後、撹拌させた混合物は水熱合成用テフロン（登録商標）チューブ（Ｔｅｆｌｏｎ ｔｕｂｅ）に入れ、ステンレススチール容器に包んで完全に密封させた後、水熱合成器に入れて、常温から２００℃まで１分あたり７℃の速度で昇温させて、２００℃を維持させながら８時間〜１２時間反応させ、最高温度（２００℃）に到達後、密封された合成チューブ内の内部圧力は１．５〜２．５バー（ｂａｒ）に維持させた。
水熱合成器の反応により合成された合成物は、上澄液を磁性捕集により除去した後、合成された粒子は３０ｍＬのエタノールで５回、脱イオン水（ｄｅｉｏｎｉｚｅｄ ｗａｔｅｒ）で５回洗浄し、洗浄後乾燥させて、磁性ナノ粒子を製造した。前記磁性捕集はネオジム（Ｎｅｏｄｙｍｉｕｍ）永久磁石にサンプルを載せ、粒子を集めて上澄液を除去する方式で粒子を分離した。合成された粒子は遠心分離方法によっても分離可能である。
図１に示されているように、ＰＥＧ−ｄｉａｃｉｄ分子のカルボキシレート（ＣＯＯ−）基によって表面が安定化（すなわち、ＰＥＧ−ｄｉａｃｉｄ分子のカルボキシレート（ＣＯＯ−）基とＦｅ−ＯＨの間の化学的吸着（ｃｈｅｍｉｓｏｒｂｉｎｇ、ａｎｃｈｏｒｉｎｇ））された磁性ナノクリスタル、すなわち、マグネタイトナノクリスタル（ｍａｇｎｅｔｉｔｅ ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ）が形成され、ＰＥＧ−ｄｉａｃｉｄ分子のカルボキシレート（ＣＯＯ−）基によって、粒子は負電荷で静電反発（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｒｅｐｕｌｓｉｏｎ）を形成して安定化される。一方、磁性ナノクリスタルの高い表面エネルギーを低減するために互いに凝集する方向に表面張力が同時に作用するが、前記静電反発と表面張力とのバランスにより均一な大きさの超常磁性ナノ複合体が形成された。
実験例１．超常磁性ナノ複合体の物理化学的特性
１−１．走査電子顕微鏡（ＳＥＭ、Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）による超常磁性ナノ複合体の形状の観察
前記実施例１および実施例２の超常磁性ナノ複合体を、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ、Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）（Ｓ−４７００、Ｈｉｔａｃｈｉ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）により大きさおよび形状を観察し、その結果を図２に示した。
図２は、実施例１および実施例２の超常磁性ナノ複合体を走査電子顕微鏡で観察した結果を示すものである。
図２に示されているように、走査電子顕微鏡イメージにおいて、ナノクリスタルの凝集した構造がクラスタの表面で観察され、超常磁性ナノ複合体の粒度は、実施例１が３０５．９±２４．７ｎｍ、実施例２が２４１．７±２０．１ｎｍの分布を有することを確認した。
実施例１および実施例２の超常磁性ナノ複合体の走査電子顕微鏡写真から確認できるように、超常磁性ナノ複合体の分布度測定で相対的標準偏差（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）が１５％以内であることを確認することができた。
この結果から、実施例１および実施例２の超常磁性ナノ複合体が均一な大きさおよび粒度分布を有することを確認することができた。
１−２．超常磁性ナノ複合体のサイズ、分布度および表面ゼータ電位（Ｓｕｒｆａｃｅ ｚｅｔａ−ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の分析
実施例１および実施例２の超常磁性ナノ複合体のサイズ、分布度および表面ゼータ電位は、動的光散乱粒度分析を利用するゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ社、モデル名Ｎａｎｏ ＺＳ）を用いて測定した。
実施例１および実施例２の超常磁性ナノ複合体の平均流体力学的大きさ（ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ）、ＰＤＩ（ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）｛ＰＤＩ＝（粒度の標準偏差／粒度の平均値）２｝および表面ゼータ電位（Ｓｕｒｆａｃｅ ｚｅｔａ−ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を分析し（３回繰り返し測定）、その結果を表１〜２と図３〜６に示した。
具体的には、表１および２はそれぞれ、実施例１および２の超常磁性ナノ複合体の平均流体力学的大きさ、ＰＤＩおよび表面ゼータ電位の結果を示すものである。図３は、実施例１の超常磁性ナノ複合体の大きさの測定結果を示すものであり、図４は、実施例１の超常磁性ナノ複合体のゼータ電位の測定結果を示すものであり、図５は、実施例２の超常磁性ナノ複合体の大きさの測定結果を示すものであり、図６は、実施例２の超常磁性ナノ複合体のゼータ電位の測定結果を示すものである。
Figure 2019509975
Figure 2019509975
測定された実施例１および実施例２の超常磁性ナノ複合体のＰＤＩは、数値によって、次の通り、０〜０．１非常に優れた単分散サンプル（ｎｅａｒｌｙ ｍｏｎｏｄｉｓｐｅｒｓｅ ｓａｍｐｌｅ）、０．１〜０．７中間範囲の多分散（Ｍｉｄ−ｒａｎｇｅ ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｅ）、＞０．７沈降（Ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ）で判断することができるが、実施例１および実施例２のＰＤＩ値は０．０７３および０．１０４であることから、０．１未満〜約０．１に相当するので、極めて優れた単分散性を有することを確認することができた。つまり、実施例１および実施例２の超常磁性ナノ複合体は、均一な大きさと粒度分布を有することを確認することができた。
また、実施例１および２の超常磁性ナノ複合体のゼータ電位はそれぞれ−１５．１ｍＶおよび＋２５．３ｍＶであることから、±１０−３０ｍＶの範囲のゼータ電位に相当するが、これは、静電的斥力によって超常磁性ナノ複合体粒子がよく分散できる範囲と判断することができた。実施例１および２の超常磁性ナノ複合体は、カルボキシレート（ＣＯＯ−）基によって安定化されることにより、±１０−３０ｍＶの範囲のゼータ電位を有して水溶液分散性に優れていることを確認することができた。
１−３．超常磁性ナノ複合体の磁性度の分析
本発明に係る実施例１および実施例２の超常磁性ナノ複合体が、超常磁性特性を有しながらも高い磁化度を有して磁気分離用に用いられるための優れた分離力を有するかを確認するために、超伝導量子干渉素子を用いて磁性度測定を行い、その結果を図７および図８に示した。図７および図８は、超常磁性ナノ複合体の磁気履歴曲線（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｈｙｓｔｅｒｉｓｉｓ ｌｏｏｐ）で、磁性度の測定結果を示す。
図７および図８に示されているように、実施例１および実施例２の超常磁性ナノ複合体は、３００Ｋの温度で超常磁性を示し、実施例１は７６ｅｍｕ／ｇ、実施例２は８７ｅｍｕ／ｇの飽和磁化値を示した。
強磁性体の場合、残留磁化度が高くて繰り返し外部磁場によって影響を受ける場合、粒子の凝集が強く起こり得るため、磁性ナノ粒子基盤分離技術への応用に適合しない。しかし、一般的に、常温で磁性体が超常磁性を維持することは難しく、特に、どの構造体の磁性体および磁性複合体であれ、単一ドメイン（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｍａｉｎ）をどのようによく調節するかによって、容易に超常磁性−強磁性転移（ｓｕｐｅｒｐａｒａ−ｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔｉｓｍ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）が起こる。本発明に係る実施例１および実施例２の超常磁性ナノ複合体は、超常磁性ナノクリスタル単位体数万個が凝集（ｃｌｕｓｔｒｅｒ）したにもかかわらず、最終凝集体の２００〜３００ｎｍ級の超常磁性ナノ複合体が強磁性転移（ｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔｉｓｍ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）を起こすことなく超常磁性（ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｓｍ）をよく維持することを確認することができた。
また、本発明に係る実施例１および実施例２の超常磁性ナノ複合体は、高い磁化度を有して磁気分離用に用いられるための優れた分離力を有することを確認することができた。
実験例２．超常磁性ナノ複合体の磁気分離能の分析
２−１．超常磁性ナノ複合体を用いた全血（Ｗｈｏｌｅ ｂｌｏｏｄ）における赤血球（ＲＢＣｓ、Ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ）捕集実験
実施例１の超常磁性ナノ複合体の磁気分離能を確認するために、全血血液内で赤血球のみを捕集して分離後、分離能を確認する実験を進行させた。
磁性ナノクリスタルがナノクラスタ化された実施例１の超常磁性ナノ複合体の表面に抗赤血球抗体（ａｎｔｉ ＲＢＣ ａｎｔｉｂｏｄｙ；ａｎｔｉ−ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ、Ｈｕｍａｎ ＲＢＣ ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｃａｔ＃２０Ｒ−ＲＲ００６）をＥＤＣ（１−Ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）／Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）媒介共有結合誘導の方法で磁性粒子に抗体機能化した。まず、１０ｍｇ／５００μＬの超常磁性ナノ複合体粒子に１０ｍｇ／ｍＬのＥＤＣとｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ５０μＬを入れた後、常温で１５分間混合した。その後、１ｍｇの抗赤血球抗体と混合し、常温で２時間混合した後、ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）緩衝剤（ｐＨ７．４）で５回洗浄した。抗赤血球抗体として機能化された超常磁性ナノ複合体０．５ｍｇ／２５μＬのＰＢＳ−緩衝剤（ｐＨ７．４）を２５μＬの全血サンプルに混合した後、常温で５分間反応後、磁石捕集をして抗赤血球抗体として機能化された超常磁性ナノ複合体を分離させた。この後、捕集された抗赤血球抗体として機能化された超常磁性ナノ複合体と上澄液を顕微鏡測定により観察して赤血球の数を確認し、下記数式１により赤血球の分離能（％）を計算し、その結果を図９に示した。
図９は、赤血球捕集前後のチューブの写真と捕集された超常磁性ナノ複合体、上澄液に対する顕微鏡イメージを示すものである。
［数式１］
赤血球の分離能（％）＝捕集赤血球の数／（捕集赤血球の数＋未捕集赤血球の数）×１００
図９に示されているように、全血サンプルと抗赤血球抗体として機能化された超常磁性ナノ複合体が混合されている左側チューブの写真から、赤血球は超常磁性ナノ複合体の表面の抗体と特異的に反応して捕獲され、外部磁場によって磁性粒子のみを分離すると、超常磁性ナノ複合体によって捕集されて、赤色の全血が透明に見えることを確認した。捕集された赤血球と抗体によって赤血球と結合した超常磁性ナノ複合体を顕微鏡で観察すると、赤血球（薄い色）と超常磁性ナノ複合体（相対的に濃い黒色部分）がよく結合されている形状を観察することができ、赤血球のみ別に存在する部分は観察されないことを確認した。反面、上澄液の顕微鏡イメージは、赤血球の形状が観察されないことを対照的に確認した。
前記数式１により計算された超常磁性ナノ複合体の赤血球分離能は９９．５％であった。したがって、磁性粒子を用いて、５分の短い反応時間だけで非標的免疫グロブリンが過剰に存在する全血血液内でも標的の赤血球のみを特異的に捕獲して、迅速に分離できることを確認した。

Claims (16)

  1. 鉄前駆体、溶媒、安定化剤、および還元剤を混合するステップと、
    前記混合するステップで混合された溶液を、１５０〜３００℃の温度および１．５〜１０バー（ｂａｒ）の圧力条件で水熱合成して、ナノクラスタ化された形態の超常磁性ナノ複合体を合成するステップと、
    合成された超常磁性ナノ複合体を分離するステップとを含み、
    前記安定化剤は、カルボキシ基を有する化合物であり、
    前記超常磁性ナノ複合体は、０超過１０ｎｍ以下の直径を有し、
    カルボキシレート（ＣＯＯ−）基によって表面が安定化された磁性ナノクリスタルを含み、複数の磁性ナノクリスタルが凝集して、直径が１００ｎｍ〜４５０ｎｍのナノクラスタ化された形態を有し、水溶液で分散する親水性を有する超常磁性ナノ複合体を製造する方法。
  2. 前記分離された超常磁性ナノ複合体を極性溶媒で洗浄するステップをさらに含む、請求項１に記載の超常磁性ナノ複合体を製造する方法。
  3. 前記混合するステップで混合された溶液を、２００〜２４０℃の温度および１．５〜６バー（ｂａｒ）の圧力条件で水熱合成して、ナノクラスタ化された形態の超常磁性ナノ複合体を合成するものである、請求項１に記載の超常磁性ナノ複合体を製造する方法。
  4. 前記鉄前駆体は、塩化鉄六水和物（ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄四水和物（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、および硝酸鉄九水和物（Ｆｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ）からなる群より選択された、請求項１に記載の超常磁性ナノ複合体を製造する方法。
  5. 前記溶媒は、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、およびグリセロールからなる群より選択された、請求項１に記載の超常磁性ナノ複合体を製造する方法。
  6. 前記安定化剤は、トリス−ソジウムシトレートジハイドレート（ＨＯＣ（ＣＯＯＮａ）（ＣＨ２ＣＯＯＮａ）２・２Ｈ２Ｏ；Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７、および分子量５００〜５０，０００のジカルボキシルポリ（エチレングリコール）からなる群より選択された、請求項１に記載の超常磁性ナノ複合体を製造する方法。
  7. 前記還元剤は、ソジウムアセテート、ソジウムアクリレート、尿素、ソジウムホルメート、およびアンモニウムアセテートからなる群より選択された、請求項１に記載の超常磁性ナノ複合体を製造する方法。
  8. 鉄前駆体と溶媒は、１：１０〜１：３００のモル比率で混合されるものである、請求項１に記載の超常磁性ナノ複合体を製造する方法。
  9. 鉄前駆体と安定化剤は、１：０．０００００１３〜１：１のモル比率で混合されるものである、請求項１に記載の超常磁性ナノ複合体を製造する方法。
  10. 鉄前駆体と還元剤は、１：１〜１：２０のモル比率で混合されたものである、請求項１に記載の超常磁性ナノ複合体を製造する方法。
  11. 前記極性溶媒は、エタノール、水、メタノール、アセトン、液体アンモニア、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、およびジクロロメタンからなる群より選択された、請求項２に記載の超常磁性ナノ複合体を製造する方法。
  12. 前記分離された超常磁性ナノ複合体を極性溶媒で洗浄するステップは、前記分離された超常磁性ナノ複合体をエタノール溶媒を用いて洗浄するステップと、前記エタノール溶媒で洗浄された超常磁性ナノ複合体を水溶媒を用いて洗浄するステップとからなる、請求項２に記載の超常磁性ナノ複合体を製造する方法。
  13. 前記超常磁性ナノ複合体は、安定化剤のカルボキシレート（ＣＯＯ−）基によって水溶液での分散性が調節される、請求項１に記載の超常磁性ナノ複合体を製造する方法。
  14. 請求項１に記載の製造方法で製造される０超過１０ｎｍ以下の直径を有し、カルボキシレート（ＣＯＯ−）基によって表面が安定化された磁性ナノクリスタルを含み、複数の磁性ナノクリスタルが凝集して、直径が１００ｎｍ〜４５０ｎｍのナノクラスタ化された形態を有し、水溶液で分散する親水性を有する超常磁性ナノ複合体。
  15. 前記磁性ナノクリスタルは、０超過１０ｎｍ以下の直径を有するＦｅ３Ｏ４である、請求項１４に記載の超常磁性ナノ複合体。
  16. ０超過１０ｎｍ以下の直径を有し、カルボキシレート（ＣＯＯ−）基によって表面が安定化されたＦｅ３Ｏ４の磁性ナノクリスタルを含み、複数の磁性ナノクリスタルが凝集して、直径が１００ｎｍ〜４５０ｎｍのナノクラスタ化された形態を有し、水溶液で分散する親水性を有する超常磁性ナノ複合体。
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