JP2019504067A - Nik阻害剤としての新たな置換されたシアノインドリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
【選択図】なし
Description
更に、shRNA技術は、NIKをノックダウンするために使用され、結果として生ずるNIKが枯渇した黒色腫細胞株は、マウス異種移植モデルにおいて、増殖の減少、アポトーシスの増大、細胞周期進行の遅延、及び腫瘍増殖の低下を示した(Thu et al. Oncogene 2012, 31(20), 2580−92)。豊富な証拠により、NF−κBが頻繁に非小細胞肺癌の組織標本及び細胞株において構成的に活性化されることが示された。RNAiによるNIKの枯渇は、アポトーシスを誘発し、足場非依存性のNSCLC細胞増殖の効果に影響を及ぼした。
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4又はNを表し;
R4は水素又はハロを表し;
R5はハロ、Het3a、−NR6aR6b、又は−OR7を表し;
R6aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R6bは水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;−C(=O)−Het4;−S(=O)2−C1−4アルキル;−OH及び−NR16aR16bから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R7は水素、C1−4アルキル、−C1−4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1、又は−C1−4アルキル−Het3bを表し;
R8aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R8bは水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R9はC1−6アルキル、又は、−NH2、−COOH、及びHet6から成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−6アルキルを表し;
R16aとR16bはそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1−4アルキル;1、2、又は3つのハロ原子で置換される−O−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;R21;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC1−4アルキル;1つのR18で置換されるC1−4アルキル;C2−6アルケニル;1つのR13で置換されるC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;及び1つのR13で置換されるC2−6アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−OH、−O−C1−4アルキル、−R11aR11b、又はHet2を表し;
R18は、1、2、又は3つのN原子を含む5員芳香環を表し;
ここで、前記5員芳香環は、C1−4アルキル及びC3−6シクロアルキルから成る群から選択される1つの置換基で随意に置換される場合があり;
R21は3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル又は1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルを表し、ここで1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルは、C1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルによりN−原子上で随意に置換される場合があり;
Het1a、Het1c、及びHet1dはそれぞれ独立して、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;又は、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1、2、又は3つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7、及びHet8はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7、及びHet8は、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及びHet7から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり;
及びここで、(b−1)は、ハロ、−OH、シアノ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bは水素;Het1e;C1−4アルキル;−C1−4アルキル−Het5;−C1−4アルキル−Het8;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又はハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3−6シクロアルキル、Het1d、又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Ar2、又はHet1cを表し;
Ar1は1つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し;
Ar2は1つのC1−4アルキルで随意に置換されるフェニルを表す;
Het3a、Het3b、Het5、Het6、及びHet1fはそれぞれ独立して式(c−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(c−1)が1つの追加のN原子を含む場合、追加のN原子はC1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(c−1)は、ハロ、C1−4アルキル、及びC3−6シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1又は2つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a、及びR19aはそれぞれ独立して、水素又はC1−4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキル;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−S(=O)2−C1−4アルキルを表し;
R20aとR20bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
pは1又は2を表す。
R1はC1−4アルキルを表し;
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素又はハロを表し;
R5は、Het3a、−NR6aR6b、又は−OR7を表し;
R6aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R6bは水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;
−C(=O)−Het4;−S(=O)2−C1−4アルキル;−OH及び−NR16aR16bから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R7は水素、C1−4アルキル、−C1−4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1、又は−C1−4アルキル−Het3bを表し;
R8aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R8bは水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R9はC1−6アルキル、又は、−NH2、−COOH、及びHet6から成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−6アルキルを表し;
R16aとR16bはそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1−4アルキル;1、2、又は3つのハロ原子で置換される−O−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;R21;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC1−4アルキル;1つのR18で置換されるC1−4アルキル;C2−6アルケニル;及び1つのR13で置換されるC2−6アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−OH、−O−C1−4アルキル、−R11aR11b、又はHet2を表し;
R18は、1、2、又は3つのN原子を含む5員芳香環を表し;
ここで、前記5員芳香環は、C1−4アルキル及びC3−6シクロアルキルから成る群から選択される1つの置換基で随意に置換される場合があり;
R21は3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル又は1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルを表し、ここで1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルは、C1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルによりN−原子上で随意に置換される場合があり;
Het1a、Het1c、及びHet1dはそれぞれ独立して、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;又は、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1、2、又は3つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het1b、Het1e、Het1g、及びHet4はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g、及びHet4は、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、ハロ、−OH、シアノ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bは水素;Het1e;C1−4アルキル;−C1−4アルキル−Het5;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又はハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3−6シクロアルキル、Het1d、又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Ar2、又はHet1cを表し;
Ar1は1つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し;
Ar2は1つのC1−4アルキルで随意に置換されるフェニルを表し;
Het3a、Het3b、Het5、Het6、及びHet1fはそれぞれ独立して式(c−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(c−1)が1つの追加のN原子を含む場合、追加のN原子はC1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(c−1)は、ハロ、C1−4アルキル、及びC3−6シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1又は2つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a、及びR19aはそれぞれ独立して、水素又はC1−4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は、ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R20aとR20bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
pは1又は2を表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4又はNを表し;
R4は水素又はハロを表し;
R5はハロ、Het3a、−NR6aR6b、又は−OR7を表し;
R6aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R6bは水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;−S(=O)2−C1−4アルキル;−OH及び−NR16aR16bから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R7は水素、C1−4アルキル、−C1−4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1、又は−C1−4アルキル−Het3bを表し;
R8aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R8bは水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R9はC1−4アルキル、又は、−NH2、−COOH、及びHet6から成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R16aとR16bはそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1−4アルキル;1、2、又は3つのハロ原子で置換される−O−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;R21;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC1−4アルキル;1つのR18で置換されるC1−4アルキル;C2−6アルケニル;1つのR13で置換されるC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;及び1つのR13で置換されるC2−6アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−OH、−O−C1−4アルキル、−R11aR11b、又はHet2を表し;
R18は、1、2、又は3つのN原子を含む5員芳香環を表し;
ここで、前記5員芳香環は、C1−4アルキル及びC3−6シクロアルキルから成る群から選択される1つの置換基で随意に置換される場合があり;
R21は3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル又は1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルを表し、ここで1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルは、C1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルによりN−原子上で随意に置換される場合があり;
Het1a、Het1c、及びHet1dはそれぞれ独立して、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het1b、Het1e、Het1g、Het7、及びHet8はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g、Het7、及びHet8は、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及びHet7から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、ハロ、−OH、シアノ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bは水素;Het1e;C1−4アルキル;−C1−4アルキル−Het5;−C1−4アルキル−Het8;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又はハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3−6シクロアルキル、Het1d、又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Ar2、又はHet1cを表し;
Ar1は1つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し;
Ar2は1つのC1−4アルキルで随意に置換されるフェニルを表し;
Het3a、Het3b、Het5、Het6、及びHet1fはそれぞれ独立して式(c−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(c−1)が1つの追加のN原子を含む場合、追加のN原子はC1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(c−1)は、ハロ、C1−4アルキル、及びC3−6シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1又は2つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a、及びR19aはそれぞれ独立して、水素又はC1−4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキル;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−S(=O)2−C1−4アルキルを表し;
R20aとR20bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
pは1又は2を表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素又はハロを表し;
R5は、Het3a、−NR6aR6b、又は−OR7を表し;
R6aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R6bは水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;−S(=O)2−C1−4アルキル;−OH及び−NR16aR16bから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R7は水素、C1−4アルキル、−C1−4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1、又は−C1−4アルキル−Het3bを表し;
R8aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R8bは水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R9はC1−4アルキル、又は、−NH2、COOH、及びHet6から成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R16aとR16bはそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1−4アルキル;1、2、又は3つのハロ原子で置換される−O−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;R21;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC1−4アルキル;1つのR18で置換されるC1−4アルキル;C2−6アルケニル;及び1つのR13で置換されるC2−6アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;シアノ;C1−6アルキル;
R10は−OH、−O−C1−4アルキル、−R11aR11b、又はHet2を表し;
R18は、1、2、又は3つのN原子を含む5員芳香環を表し;
ここで、前記5員芳香環は、C1−4アルキル及びC3−6シクロアルキルから成る群から選択される1つの置換基で随意に置換される場合があり;
R21は3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル又は1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルを表し、ここで1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルは、C1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルによりN−原子上で随意に置換される場合があり;
Het1a、Het1c、及びHet1dはそれぞれ独立して、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het1b、Het1e、及びHet1gはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、及びHet1gは、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、ハロ、−OH、シアノ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bは水素;Het1e;C1−4アルキル;−C1−4アルキル−Het5;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又はハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3−6シクロアルキル、Het1d、又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Ar2、又はHet1cを表し;
Ar1は1つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し;
Ar2は1つのC1−4アルキルで随意に置換されるフェニルを表し;
Het3a、Het3b、Het5、Het6、及びHet1fはそれぞれ独立して式(c−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(c−1)が1つの追加のN原子を含む場合、追加のN原子はC1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(c−1)は、ハロ、C1−4アルキル、及びC3−6シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1又は2つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a、及びR19aはそれぞれ独立して、水素又はC1−4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は、ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R20aとR20bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
pは1又は2を表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4又はNを表し;
R4は水素又はハロを表し;
R5はハロ、Het3a、−NR6aR6b、又は−OR7を表し;
R6aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R6bは水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;−C(=O)−Het4;−S(=O)2−C1−4アルキル;−OH及び−NR16aR16bから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R7は水素、C1−4アルキル、−C1−4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1、又は−C1−4アルキル−Het3bを表し;
R8aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R8bは水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R9はC1−4アルキル、又は、−NH2、COOH、及びHet6から成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R16aとR16bはそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1−4アルキル;1、2、又は3つのハロ原子で置換される−O−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;R21;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC1−4アルキル;1つのR18で置換されるC1−4アルキル;C2−6アルケニル;1つのR13で置換されるC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;及び1つのR13で置換されるC2−6アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−OH、−O−C1−4アルキル、−R11aR11b、又はHet2を表し;
R18は、1、2、又は3つのN原子を含む5員芳香環を表し;
ここで、前記5員芳香環は、C1−4アルキル及びC3−6シクロアルキルから成る群から選択される1つの置換基で随意に置換される場合があり;
R21は3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル又は1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルを表し、ここで1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルは、C1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルによりN−原子上で随意に置換される場合があり;
Het1a、Het1c、及びHet1dはそれぞれ独立して、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;又は、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1、2、又は3つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)から成る群からそれぞれ独立して選択される1つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7、及びHet8はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7、及びHet8は、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及びHet7から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、ハロ、−OH、シアノ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bは水素;Het1e;C1−4アルキル;−C1−4アルキル−Het5;−C1−4アルキル−Het8;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又はハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3−6シクロアルキル、Het1d、又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Ar2、又はHet1cを表し;
Ar1は1つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し;
Ar2は1つのC1−4アルキルで随意に置換されるフェニルを表し;
Het3a、Het3b、Het5、Het6、及びHet1fはそれぞれ独立して式(c−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(c−1)が1つの追加のN原子を含む場合、追加のN原子はC1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(c−1)は、ハロ、C1−4アルキル、及びC3−6シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1つの置換基で、1又は2つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a、及びR19aはそれぞれ独立して、水素又はC1−4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキル;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−S(=O)2−C1−4アルキルを表し;
R20aとR20bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
pは1又は2を表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素又はハロを表し;
R5は、Het3a、−NR6aR6b、又は−OR7を表し;
R6aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R6bは水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;−C(=O)−Het4;−S(=O)2−C1−4アルキル;−OH及び−NR16aR16bから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R7は水素、C1−4アルキル、−C1−4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1、又は−C1−4アルキル−Het3bを表し;
R8aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R8bは水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R9はC1−4アルキル、又は、−NH2、COOH、及びHet6から成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R16aとR16bはそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1−4アルキル;1、2、又は3つのハロ原子で置換される−O−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;R21;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC1−4アルキル;1つのR18で置換されるC1−4アルキル;C2−6アルケニル;及び1つのR13で置換されるC2−6アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−OH、−O−C1−4アルキル、−R11aR11b、又はHet2を表し;
R18は、1、2、又は3つのN原子を含む5員芳香環を表し;
ここで、前記5員芳香環は、C1−4アルキル及びC3−6シクロアルキルから成る群から選択される1つの置換基で随意に置換される場合があり;
R21は3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル又は1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルを表し、ここで1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルは、C1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルによりN−原子上で随意に置換される場合があり;
Het1a、Het1c、及びHet1dはそれぞれ独立して、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;又は、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1、2、又は3つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)から成る群からそれぞれ独立して選択される1つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het1b、Het1e、Het1g、及びHet4はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g、及びHet4は、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;
及びここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C14アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;
及びここで、(b−1)は、ハロ、−OH、シアノ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bは水素;Het1e;C1−4アルキル;C1−4アルキル−Het5;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又はハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3−6シクロアルキル、Het1d、又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Ar2、又はHet1cを表し;
Ar1は1つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し;
Ar2は1つのC1−4アルキルで随意に置換されるフェニルを表し;
Het3a、Het3b、Het5、Het6、及びHet1fはそれぞれ独立して式(c−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(c−1)が1つの追加のN原子を含む場合、追加のN原子はC1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(c−1)は、ハロ、C1−4アルキル、及びC3−6シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1つの置換基で、1又は2つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a、及びR19aはそれぞれ独立して、水素又はC1−4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は、ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R20aとR20bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
pは1又は2を表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4又はNを表し;
R4は水素又はハロを表し;
R5は、ハロ、−NR6aR6b、又は−OR7を表し;
R6aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R6bは水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;−S(=O)2−C1−4アルキル;−OH及び−NR16aR16bから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R7は水素、C1−4アルキル、−C1−4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、又は−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1を表し;
R8aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R8bは水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R9はC1−4アルキル、又は、−NH2及び−COOHから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R16aとR16bはそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1−4アルキル;1、2、又は3つのハロ原子で置換される−O−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NR17aR17b;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC1−4アルキル;C2−6アルケニル;1つのR13で置換されるC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;及び1つのR13で置換されるC2−6アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−OH、−O−C1−4アルキル、又は−R11aR11bを表し;
R11bは水素;C1−4アルキル;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又はハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、又はAr2を表し;
Ar1は1つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し;
Ar2は1つのC1−4アルキルで随意に置換されるフェニルを表し;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a、及びR19aはそれぞれ独立して、水素又はC1−4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキル;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−S(=O)2−C1−4アルキルを表し;
R20aとR20bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素又はハロを表し;
R5は、−NR6aR6b又は−OR7を表し;
R6aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R6bは水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;−S(=O)2−C1−4アルキル;−OH及び−NR16aR16bから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R7は水素、C1−4アルキル、−C1−4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、又は−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1を表し;
R8aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R8bは水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R9はC1−4アルキル、又は、−NH2及び−COOHから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R16aとR16bはそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1−4アルキル;1、2、又は3つのハロ原子で置換される−O−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NR17aR17b;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC1−4アルキル;C2−6アルケニル;及び1つのR13で置換されるC2−6アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−OH、−O−C1−4アルキル、又は−R11aR11bを表し;
R11bは水素;C1−4アルキル;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又はハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、又はAr2を表し;
Ar1は1つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し;
Ar2は1つのC1−4アルキルで随意に置換されるフェニルを表し;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a、及びR19aはそれぞれ独立して、水素又はC1−4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は、ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R20aとR20bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4又はNを表し;
R4は水素又はハロを表し;
R5は、ハロ、−NR6aR6b、又は−OR7を表し;
R6aは水素を表し;
R6bは−C(=O)−C1−4アルキル;又は−S(=O)2−C1−4アルキルを表し;
R7は水素、−C1−4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、又は−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1を表し;
R8aは水素を表し;
R8bはC3−6シクロアルキルを表し;
R9はC1−6アルキル、又は、−NH2、−COOH、及びHet6から成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−6アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC2−6アルケニル;及び1つのR13で置換されるC2−6アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−OH、−O−C1−4アルキル、−R11aR11b、又はHet2を表し;
R18は、1、2、又は3つのN原子を含む5員芳香環を表し;
ここで、前記5員芳香環は、C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で随意に置換される場合があり;
Het1a、Het1c、及びHet1dはそれぞれ独立して、O及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び1つの−O−C1−4アルキルで置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het1b、Het1e、Het1g、Het7、及びHet8はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g、Het7、及びHet8は、O及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル及びC3−6シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH及びハロから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及びHet7から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、−OH、シアノ、C1−4アルキル、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bはHet1e;C1−4アルキル;−C1−4アルキル−Het5;−C1−4アルキル−Het8、1、2、又は3つのOH置換基で置換されるC1−4アルキル;又はハロ及び−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3−6シクロアルキル、Het1d、又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Ar2、又はHet1cを表し;
Ar1はフェニルを表し;
Ar2は1つのC1−4アルキルで随意に置換されるフェニルを表し;
Het5、Het6、及びHet1fはそれぞれ独立して式(c−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(c−1)が1つの追加のN原子を含む場合、追加のN原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a、及びR19aはそれぞれ独立して、水素又はC1−4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;−OH及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキル;又は−S(=O)2−C1−4アルキルを表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素又はハロを表し;
R5は、−NR6aR6b又は−OR7を表し;
R6aは水素を表し;
R6bは−C(=O)−C1−4アルキル;
又は−S(=O)2−C1−4アルキルを表し;
R7は水素、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、又は−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1を表し;
R9はC1−4アルキル、又は、−NH2、COOH、及びHet6から成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;及び1つのR13で置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−OH、−O−C1−4アルキル、−R11aR11b、又はHet2を表し;
R18は、1、2、又は3つのN原子を含む5員芳香環を表し;
ここで、前記5員芳香環は、C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で随意に置換される場合があり;
Het1a、Het1c、及びHet1dはそれぞれ独立して、O及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び1つの−O−C1−4アルキルで置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het1b、Het1e、及びHet1gはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、及びHet1gは、O及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル及びC3−6シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1又は2つの−OH置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、−OH、シアノ、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bはHet1e;C1−4アルキル;−C1−4アルキル−Het5;1、2、又は3つのOH置換基で置換されるC1−4アルキル;又はハロ及び−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3−6シクロアルキル、Het1d、又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Ar2、又はHet1cを表し;
Ar1はフェニルを表し;
Ar2は1つのC1−4アルキルで随意に置換されるフェニルを表し;
Het5、Het6、及びHet1fはそれぞれ独立して式(c−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(c−1)が1つの追加のN原子を含む場合、追加のN原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;
R11a、R14a、R14c、R15a、及びR19aはそれぞれ独立して、水素又はC1−4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は1つの−O−C1−4アルキルで置換されるC1−4アルキルを表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素又はハロを表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9はC1−4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;及び1つのR13で置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は、−O−C1−4アルキル、−R11aR11b、又はHet2を表し;
Het1a、Het1c、及びHet1dはそれぞれ独立して、O及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び1つの−O−C1−4アルキルで置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het1b、Het1e、及びHet1gはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、及びHet1gは、O及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル及びC3−6シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1又は2つの−OH置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、−OH、シアノ、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bはHet1e;C1−4アルキル;1、2、又は3つのOH置換基で置換されるC1−4アルキル;又はハロ及び−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、C3−6シクロアルキル、Het1d、又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Ar2、又はHet1cを表し;
Ar2は1つのC1−4アルキルで随意に置換されるフェニルを表し;
Het1fは、式(c−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(c−1)が1つの追加のN原子を含む場合、追加のN原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;
R11a、R14a、R14c、及びR15aはそれぞれ独立して、水素又はC1−4アルキルを表し;
R14b、R14d、及びR15bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;又はC3−6シクロアルキルを表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素を表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9はC1−4アルキル;又は1つの−NH2置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;−O−C3−6シクロアルキル;−O−Het1b;−NH−C(=O)−Het1g;及び1つのR13で置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−R11aR11b又はHet2を表し;
Het1gは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1gは1又は2つのN原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;
Het1bは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1bは1又は2つのN原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;
及びここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つのハロ置換基で、1つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
R11bはC1−4アルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキルを表し;
R12は−O−C1−4アルキルを表し;
R11aは水素を表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素を表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9はC1−4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;−NH−C(=O)−Het1g;及び1つのR13で置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−R11aR11b又はHet2を表し;
Het1gは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1gは1又は2つのN原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで(b−1)は、1つの−OH置換基で、1つのC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bはC1−4アルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキルを表し;
R12は−O−C1−4アルキルを表し;
R11aは水素を表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素を表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9はC1−4アルキル;又は1つの−NH2置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;−O−C3−6シクロアルキル;及び1つのR13で置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−R11aR11bを表し;
R11bはC1−4アルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキルを表し;
R12は−O−C1−4アルキルを表し;
R11aは水素を表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素を表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9はC1−4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;−O−C3−6シクロアルキル;及び1つのR13で置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−R11aR11bを表し;
R11bはC1−4アルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキルを表し;
R12は−O−C1−4アルキルを表し;
R11aは水素を表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されるC1−6アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素を表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9はC1−4アルキル;又は1つの−NH2置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−O−C3−6シクロアルキル;及び−O−Het1b;R10は−R11aR11bを表しから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
Het1bは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1bは1又は2つのN原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つのハロ置換基で、1つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bはC1−4アルキルを表し;
R11aは水素を表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されるC1−4アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素を表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素を表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;−O−C3−6シクロアルキル;−O−Het1b;−NH−C(=O)−Het1g;及び1つのR13で置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−R11aR11bを表し;
Het1bは、任意の利用可能な環炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合されるピロリジンを表し、ここでN−原子はメチルで置換され、1つの環C原子は1つのハロ置換基で置換され;
Het1gは4−ピペリジニルを表し、ここでN−原子はメチルで置換され;
R11bはC1−4アルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキルを表し;
R12は−O−C1−4アルキルを表し;
R11aは水素を表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されるC1−4アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素を表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素を表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;−NH−C(=O)−Het1g;及び1つのR13で置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
特に、R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;及び1つのR13で置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−R11aR11bを表し;
Het1gは4−ピペリジニルを表し、ここでN−原子はメチルで置換され;
R11bはC1−4アルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキルを表し;
R12は−O−C1−4アルキルを表し;
R11aは水素を表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されるC1−6アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素を表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9はC1−4アルキル;又は−NH2及び−COOHから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;及びC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表す。
式中、R1はC1−4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されるC1−6アルキルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素を表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素を表し;
R3は、ハロ;シアノ;及びC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表す。
式中、R1はメチルを表し;
R2は、1つのR5で置換されるメチルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素を表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9は1つの−NH2置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R3は、シアノ;及びC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表す。
式中、R1はメチルを表し;
R2は、1つのR5で置換されるメチルを表し;
YはCR4を表し;
R4は水素を表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素を表し;
R3は、シアノ;及びC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表す。
R6bは水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;−S(=O)2−C1−4アルキル;−OH及び−NR16aR16bから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R7は水素、C1−4アルキル、−C1−4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、又は−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1を表す。
(a)R5は、ハロ、−NR6aR6b、又は−OR7を表し;特にR5は、−NR6aR6b又は−OR7を表し;
(b)R6aは水素を表し;
(c)R6bは−C(=O)−C1−4アルキル;又は−S(=O)2−C1−4アルキルを表し;
(d)R7は水素、−C1−4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、又は−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1を表し;特にR7は水素、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、又は−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1を表し;
(e)R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC2−6アルケニル;及び1つのR13で置換されるC2−6アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;特に、R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;及び1つのR13で置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
(f)R18は、1、2、又は3つのN原子を含む5員芳香環を表し;ここで、前記5員芳香環は、C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で随意に置換される場合があり;
(g)Het1a、Het1c、及びHet1dはそれぞれ独立して、O及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び1つの−O−C1−4アルキルで置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
(h)Het1b、Het1e、Het1g、Het7、及びHet8はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g、Het7、及びHet8は、O及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル及びC3−6シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH及びハロから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
特に、Het1b、Het1e、及びHet1gはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、及びHet1gは、O及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル及びC3−6シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1又は2つの−OH置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
(i)Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及びHet7から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、−OH、シアノ、C1−4アルキル、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
特にHet2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、−OH、シアノ、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
(j)R11bはHet1e;C1−4アルキル;−C1−4アルキル−Het5;−C1−4アルキル−Het8、1、2、又は3つのOH置換基で置換されるC1−4アルキル;又はハロ及び−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;特に、R11bはHet1e;C1−4アルキル;−C1−4アルキル−Het5;1、2、又は3つのOH置換基で置換されるC1−4アルキル;又はハロ及び−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
(k)R13は−O−C1−4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3−6シクロアルキル、Het1d、又は−C(=O)−Het1fを表し;
(l)R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Ar2、又はHet1cを表し;
(m)Ar1はフェニルを表し;
(n)Het5、Het6、及びHet1fはそれぞれ独立して式(c−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(c−1)が1つの追加のN原子を含む場合、追加のN原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;
(o)R14b、R14d、R15b、R17b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;−OH及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキル;又は−S(=O)2−C1−4アルキルを表し;特に、R14b、R14d、R15b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は1つの−O−C1−4アルキルで置換されるC1−4アルキルを表す。
(a)R4は水素を表し;
(b)R5は−OR7を表し;
(c)R7は水素又は−C(=O)−R9を表し;
(d)R9はC1−4アルキルを表し;
(e)R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;−NH−C(=O)−Het1g;及び1つのR13で置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるフェニルを表し;
(f)R10は−R11aR11b又はHet2を表し;
(g)Het1gは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1gは1又は2つのN原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;
(h)Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで(b−1)は、1つの−OH置換基で、1つのC原子上で随意に置換される場合があり;
(i)R11bはC1−4アルキルを表し;
(j)R13は−O−C1−4アルキルを表し;
(k)R12は−O−C1−4アルキルを表し;
(l)R11aは水素を表す。
R2は、1つのR5で置換されるC1−6アルキルを表し;
特に、R1はC1−4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されるC1−6アルキルを表し;
R5は−OR7を表し;
より具体的に、R1はC1−4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されるC1−6アルキルを表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素を表し;
ここで、他の全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
R2は、1つのR5で置換されるC1−6アルキルを表し;
特に、R1はC1−4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されるC1−6アルキルを表し;
R5は−OR7を表し;
より具体的に、R1はC1−4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されるC1−6アルキルを表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素を表し;
ここで、他の全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
式中、Het1eは
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合がある。
ここで、(b−1)が1つの追加のN原子を含む場合、N原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、ハロ、−OH、シアノ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合がある。
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記6〜11員の環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C14アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het1c及びHet1dはそれぞれ独立して、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;又は、Het1cとHet1dがN原子を介して式(I)の分子の残部に結合される場合、Het1cとHet1dはまた、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む、N結合の6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
ここで、前記n4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記N結合の6〜11員の環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHとO−C14アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記N結合の6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合がある。
式中、YはCR4を表す。
このセクションでは、文脈が他に示していない限り他の全てのセクションにおけるように、式(I)に対する言及は、本明細書で定義されるような他の全ての亜群及びその例をも含む。
一般に、R2がC1−6アルキルであるR2aであり、YがCR4であり、及び、本明細書で式(Ia)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図1の反応に従い調製することができる。模式図1において、ハロ1は、Cl、Br、又はIとして定義され;PG1は、例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表す。模式図1の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えば随意にジクロロメタン複合体を含む[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば85℃などの適切な温度;
3:例えばパラジウムテトラキス(Pd(PPh3)4)などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば85℃などの適切な温度;
4:例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度;
5:随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)などの適切な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば100℃などの適切な温度;或いは代替的に、例えばp−トルエンスルホン酸などの適切な酸及び例えば1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば95℃などの適切な温度;
6:例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば125℃などの適切な温度及び例えば3時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば0℃、室温、又は還流などの適切な温度。
一般に、R2がC1−6アルキルであるR2aであり、R3が−C(=O)−R10で置換され及び随意に本発明の範囲に係る他の置換基で置換されるフェニルであり、YがCR4であり、且つ、本明細書で式(Ib)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図2の反応に従い調製することができる。模式図2において、ハロ1は、Cl、Br、又はIとして定義され;PG1は、例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表す。模式図2の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば70℃などの適切な温度;
3:例えば1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)などの適切なカップリング試薬、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度;
4:例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は1,4−4−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば3時間などの時間で、例えば0℃、室温、又は還流などの適切な温度。
一般に、R2が1つのOHで置換されたC1−6アルキルであるR2bであり、YがCR4であり、及び、本明細書で式(Ic)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図3の反応に従い調製することができる。模式図3において、ハロ1は、Cl、Br、又はIとして定義され;PG1は例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表し、PG2は例えばtert−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図3の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えば随意にジクロロメタン複合体を含む[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば85℃などの適切な温度;
3:例えばパラジウムテトラキス(Pd(PPh3)4)などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば85℃などの適切な温度;
4:例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度;
5:随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)などの適切な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば100℃などの適切な温度;
6:例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば125℃などの適切な温度及び例えば3時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば0℃、室温、又は還流などの適切な温度;
7:例えばテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば2−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度;
8:例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は1,4−4−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えば塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば6時間などの時間で、例えば還流などの適切な温度;
9:例えばp−トルエンスルホン酸などの適切な酸及び例えば1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば95℃などの適切な温度。
一般に、R2が1つのOHで置換されたC1−6アルキルであるR2bであり、R3が−C(=O)−R10で置換され及び随意に本発明の範囲に係る他の置換基で置換されるフェニルであり、YがCR4であり、且つ、本明細書で式(Id)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図4の反応に従い調製することができる。模式図4において、ハロ1は、Cl、Br、又はIとして定義され;PG1は例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表し、PG2は例えばtert−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図4の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば70℃などの適切な温度;
3:例えば1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)などの適切なカップリング試薬、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度;
4:例えばテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば2−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度;
5:例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは、例えば125℃などの適切な温度及び例えば3時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば0℃、室温、又は還流などの適切な温度;
6:例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は1,4−4−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えば塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば6時間などの時間で、例えば還流などの適切な温度。
一般に、R2が1つのHet3a又は−NR6aR6bで置換されたC1−6アルキルであるR2cであり、R6bがH、C1−4アルキル、及びC3−6シクロアルキルであるR6baであり、YがCR4であり、且つ、本明細書で式(Ie)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図5の反応に従い調製することができる。模式図5において、PG1は、例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表す。模式図5の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えば酢酸などの適切な酸、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤、及び例えばジクロロエタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度;
3:例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば125℃などの適切な温度及び例えば3時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば0℃、室温、又は還流などの適切な温度。
一般に、R2が1つのOR7aで置換されたC1−6アルキルであり、R7aが−C(=O)−R9又は−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1であり、YがCR4であり、且つ、本明細書で式(Ig)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図6の反応に従い調製することができる。模式図6において、PG3は、例えばtert−(ブトキシカルボニル、tert−ブチル、又はベンジルなどの適切な保護基を表す。模式図6の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは、例えば125℃などの適切な温度及び例えば3時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば0℃、室温、などの適切な温度。
一般に、R2が1つのOR7bで置換されたC1−6アルキルであり、R7bがC1−4アルキルであり、YがCR4であり、及び、本明細書で式(Ih)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図7の反応に従い調製することができる。模式図7において、ハロ1は、Cl、Br、又はIとして定義され;PG1は例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表し、PG2は例えばtert−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表し;Wは、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン(Cl、Br、又はI)などの脱離基を表す。模式図7の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度;
3:例えば随意にジクロロメタン複合体を含む[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば85℃などの適切な温度;
4:例えばパラジウムテトラキス(Pd(PPh3)4)などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば80℃などの適切な温度;
5:随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)などの適切な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば100℃などの適切な温度;
6:例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば125℃などの適切な温度及び例えば3時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば0℃、室温、又は還流などの適切な温度。
一般に、R2が1つのOR7cで置換されたC1−6アルキルであり、R7cがC1−4アルキル−NR7aR8b又はC1−4アルキル−Het3bであり、YがCR4であり、且つ、本明細書で式(Ii)と式(Ij)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図8の反応に従い調製することができる。模式図8において、ハロ1は、Cl、Br、又はIとして定義され;PG1は、例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表し;W1は、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン(Cl、Br、又はI)などの脱離基を表し;W2は、例えばメシル又はトシルなどの脱離基を表す。模式図8の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤、及び例えばテトラヒドロフランとメタノールの混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば55℃などの適切な温度;
3:例えば随意にジクロロメタン複合体を含む[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば100℃などの適切な温度;
4:例えばパラジウムテトラキス(Pd(PPh3)4)などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば85℃などの適切な温度;
5:随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)などの適切な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば120℃などの適切な温度;
6:例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば5℃などの適切な温度;
7:例えば80℃などの適切な温度、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒;
8:例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば125℃などの適切な温度及び例えば3時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば0℃、室温、又は還流などの適切な温度。
一般に、R2がC1−6アルキルであるR2aであり、及び、本明細書で式(II)と(III)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(II)と(III)の中間体は、以下の模式図9の反応に従い調製することができる。模式図9において、ハロ1は、Cl、Br、Iとして定義され;ハロ2は、Cl、Br、Iとして定義され;PG1は、例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表し;W1は、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン(Cl、Br、又はI)などの脱離基を表す。模式図9の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えば65℃などの適切な温度、及び例えばメタノールなどの適切な溶媒;
3:(XLIXa)の場合、トリ−n−ブチルホスフィン及び1,11’−(アゾジカルボニル)ピペリジン、及び例えば2−メチルテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度;(XLIXb)の場合、例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基、例えばヨウ化ナトリウムなどの適切な添加剤、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば80℃などの適切な温度;
4:例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば85℃などの適切な温度;
5:例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば約60℃などの適切な温度;
6:例えばN−ハロゲノ−スクシンイミド、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば40℃などの適切な温度;代替的に、例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えば1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインなどの適切な試薬の存在下。
一般に、R2が1つのOHで置換されたC1−6アルキルであるR2bであり、及び、本明細書で式(XII)と(XIII)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(XII)と(XIII)の中間体は、以下の模式図10の反応に従い調製することができる。模式図10において、ハロ1は、Cl、Br、Iとして定義され;ハロ2は、Cl、Br、Iとして定義され;PG1は例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表し、PG2は例えばtert−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図10の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば85℃などの適切な温度;
3:例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば約60℃などの適切な温度;
4:例えばN−ハロゲノ−スクシンイミド、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば40℃などの適切な温度。代替的に、例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えば1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインなどの適切な試薬の存在下。
一般に、R2が模式図11に示されるとおりであり、YがCR4であり、及び、本明細書で式(Ik)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図11の反応に従い調製することができる。模式図11において、PG1は、例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表す。模式図11の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば125℃などの適切な温度及び例えば3時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば0℃、室温、又は還流などの適切な温度。
一般に、R2が模式図12に示されるとおりであり、YがCR4であり、及び、本明細書で式(Il)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図12の反応に従い調製することができる。模式図12において、PG1は、例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表す。模式図12の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)及びジメチルアミノピリジン(DMAP)、例えばDIPEAなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度;
3:例えば室温などの適切な温度、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒;
4:例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば125℃などの適切な温度及び例えば3時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば0℃、室温、又は還流などの適切な温度。
一般に、R2が模式図13に示されるとおりであり、YがCR4であり、及び、本明細書で式(Im)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図13の反応に従い調製することができる。模式図13において、PG1は、例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表す。模式図13の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)及びジメチルアミノピリジン(DMAP)、例えばDIPEAなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度;
3:例えば0℃などの適切な温度、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒(「AlD4Li」は重水素化リチウムアルミニウムを意味する);
4:例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば125℃などの適切な温度及び例えば3時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば0℃、室温、又は還流などの適切な温度。
一般に、R2が1つのHet3a又は−NR6aR6bで置換されたC1−6アルキルであり、R6aがHであり、R6bが−C(=O)−C1−4アルキル;−C(=O)−Het4;−S(=O)2−C1−4アルキルであり、YがCR4であり、且つ、本明細書で式(In)、式(Io)、及び式(Ip)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される通りである、式(I)の化合物は、以下の模式図14の反応により調製することができる。模式図14において、PG1は、例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表す。模式図14の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、例えば室温などの適切な温度;
3:例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒において、例えばトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
一般に、R2が1つのHet3a又は−NR6aR6bで置換されたC1−6アルキルであり、R6aがC1−4アルキルであり、R6bが−C(=O)−C1−4アルキル;−C(=O)−Het4;−S(=O)2−C1−4アルキルであり、YがCR4であり、且つ、本明細書で式(Iq)、式(Ir)、及び式(Is)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される通りである、式(I)の化合物は、以下の模式図15の反応により調製することができる。模式図15において、PG1は、例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表す。模式図15の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、例えば室温などの適切な温度;
3:例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒において、例えばトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
一般に、R2が1つのOR7dで置換されたC1−6アルキルであり、R7dが−S(=O)2−OH又は−P(=O)−(OH)2であり、YがCR4であり、且つ、本明細書で式(It)と式(Iu)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図16の反応に従い調製することができる。模式図16の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えばテトラゾールなどの適切な試薬の存在下、例えばメタ−クロロ過安息香酸などの適切な酸化剤の存在下;
3:例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えば塩酸などの適切な酸の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
一般に、全ての変形が本発明の範囲に従い定義される通りである式(XII)の中間体は、以下の模式図17の反応により調製することができる。
2:例えばジ−tert−ブチル重炭酸塩などの適切な試薬の存在下、例えば4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの適切な触媒、及び例えばテトラヒドロフラン(tetrhydrofuran)などの適切な溶媒の存在下で、65℃から70℃の範囲の適切な温度;
3:例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む酢酸パラジウム又は[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、45℃から50℃の範囲の適切な温度。
一般に、R2が1つのR5で置換されたC1−6アルキルであり、R5がフルオリンであり、YがCR4であり、及び、本明細書で式(Iv)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図18の反応に従い調製することができる。模式図18の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
一般に、R2が1つのOHで置換されたC1−6アルキルであるR2bであり、YがNであり、及び、本明細書で式(Iw)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図19の反応に従い調製することができる。模式図19において、ハロ1は、Cl、Br、又はIとして定義され;PG1は例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表し、PG2は例えばtert−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図19の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:80℃などの適切な温度で、例えば随意にジクロロメタン複合体を含む[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの適切な触媒、例えば炭酸水素ナトリウム(hydrogenocarbonate)などの適切な塩基の存在下;
3:例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば125℃などの適切な温度及び例えば3時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば0℃、室温、又は還流などの適切な温度;
4:例えばテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば2−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
一般に、R2が1つのOHで置換されたC1−6アルキルであるR2bであり、R3が−C(=O)−R10で置換され及び随意に本発明の範囲に係る他の置換基で置換されるフェニルであり、YがCR4であり、且つ、本明細書で式(Ida)、(Idb)、及び(Idc)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図20の反応に従い調製することができる。模式図20において、ハロ1は、Cl、Br、又はIとして定義され;PG1は例えばtert−(ブトキシカルボニル)などの適切な保護基を表し、PG2は例えばtert−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図20の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
2:例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば60℃などの適切な温度;
3:例えば1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)などの適切なカップリング試薬、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
一般に、R2が1つのOHで置換されたC1−6アルキルであるR2bであり、YがCR4であり、及び、本明細書で式(Ic)の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式(I)の化合物は、以下の模式図21の反応に従い調製することができる。模式図21の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い又は上記のように定義される。
本発明の化合物はNF−κB誘導キナーゼ(MAP3K14としても知られるNIK)を阻害することが見出された。本発明の化合物の幾つかは、インビボでより活性な形態(プロドラッグ)への代謝を受ける場合がある。それ故、本発明に係る化合物、及びそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性障害、肥満症と糖尿病を含む代謝障害、及び自己免疫障害などの疾患の処置又は予防に役立つ場合がある。具体的に、本発明に係る化合物及びその医薬組成物、血液学的悪性疾患又は固形腫瘍の処置に役立つ場合がある。具体的な実施形態において、前記血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、T細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫、特定の実施形態ではマントル細胞リンパ腫から成る群から選択される。本発明の別の具体的な実施形態において、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫、及び非小細胞肺癌から成る群から選択される。
−白金配位化合物、例えばアミホスチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンと随意に組み合わせたシスプラチン;
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(TM))、ドセタキセル;
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼI阻害剤、例えばイリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
−抗腫瘍エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド、又はテニポシド;
−抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビノレルビン;
−抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
−ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば随意にメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシルと組み合わせられる、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(mephalan)(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブルスファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド;
−抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば随意にデクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシンと随意に組み合わせられる、ダウノルビシン、ドキソルビシン;
−IGF−1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン(picropodophilin);
−テトラカルシン誘導体、例えばテトラカルシンA;
−グルココルチコイド(glucocorticoide)、例えばプレドニゾン;
−抗体、例えばトラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウクセタン、ノフェツモマブ(nofetumomab)、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO 328;
−エストロゲン受容体アンタゴニスト、或いはエストロゲン合成の選択的エストロゲン受容体モジュレーター又は阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン、レトロゾール;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、テストラクトン、及びボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤;
−レチノイド、ビタミンD又はレチノイン酸及びレチノイン酸代謝遮断薬(RAMBA)などの分化誘導薬、例えばアキュテイン;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン又はデシタビン;
−葉酸代謝拮抗薬、例えばペメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム);
−抗生物質、例えばアンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、サイトシンアラビノサイド、又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
−Bcl−2阻害剤などのアポトーシス誘導薬及び抗血管新生薬、例えばYC 137、BH 312、ABT 737、ゴシポール、HA 14−1、TW 37、又はデカン酸;
−チューブリン結合薬、例えばコンブレスタチン、コルヒチン、又はノコダゾール;
−キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮増殖因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えばフラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、NVP−LAQ824、R306465、キシノスタット、トリコスタチンA、ボリノスタット;
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばPS−341、Velcade(MLN−341)、又はボルテゾミブ;
−ヨンデリス;
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット、又はメタスタット;
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、ペグインターフェロンα2b;
−MAPK阻害剤;
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
−三酸化ヒ素;
−アスパラギナーゼ;
−ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカン酸塩、フェンプロピオン酸塩)、デキサメタゾン);
−ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド;
−サリドマイド、レナリドミド;
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ;
−BH3ミメティクス、例えばABT−199;
−MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI−1040;
−コロニー刺激因子アナログ、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチン又はそのアナログ(例えば、ダルベポエチンα);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミン;
−ステロイド系シトクロムP450 17α−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン。
実施例A1
中間体1の調製:
生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
乾燥したTHF(200mL)中の1,3−ヒドロキシ−2−メチレンプロパン(100g)の溶液を、乾燥したTHF(600mL)中の水素化ナトリウム(0.95eq.)の懸濁液に0℃で、液滴で加えた。30分後、乾燥したTHF(200mL)中のtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.95eq.)の溶液を、混合物液滴で加えた。
およそ18時間後、0−5℃で、反応をGCにより完了させ、水(500mL)をゆっくり加えて、温度を0−5℃の間に維持した。相分離の後、水層を酢酸エチル(500mL)で逆抽出し、組み合わせた有機質層を水(500mL)で洗浄した。有機相を濃縮して残留物を得て、これをTHFとの同時蒸発により共沸乾燥して、252.7gの組成のモノTBDMSで保護したジオールを得た。組成のモノTBDMSで保護したジオール(152.4g)の一部を乾燥したジクロロメタン(610mL)に溶かし、トリエチルアミン(1.4eq.)を加えた。その後、混合物を0℃で30分間撹拌し、メタンスルホン酸無水物(1.2eq.)をジクロロメタン(950mL)中の溶液として加え、混合物を−5から5℃の間で1時間撹拌した。メタンスルホン酸無水物(0.1eq.)及びトリエチルアミン(0.2eq.)の追加のアリコートを加え、更に1時間後、水(500mL)を加えた。相分離の後、有機質層を水(500mL)で2回洗浄し、濃縮して残留物を得て、これをTHF中で再度希釈し、部分的に濃縮して、中間体3aの溶液(311.1g、溶液中で57重量%の中間体3a)を得た。
中間体2(140g;372.3mmol)をアセトニトリル(1.3L)に溶かした。中間体3a(104.4g;372.3mmol)、炭酸カリウム(128.6g;930.7mmol)、及びヨウ化ナトリウム(5.58g;37.2mmol)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水(1L)に溶かし、酢酸エチル(1L×2)で抽出した。組み合わせた有機相をブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空度下で濃縮し、粗製生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0/100から40/1までの石油エーテル/酢酸エチル)により精製し、180gの中間体3(86%;透明の油)を得た。
ACN(100mL)中の中間体4’R(10.0g)の溶液に、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(0.75eq.)を加え、混合物を20℃で24−28時間撹拌し、HPLCにより転換をモニタリングした。完全転換の後、5%のNaHCO3水溶液を加え(250mL)、混合物を30分間撹拌した。その後、トルエン(250mL)を加え、室温で30分の撹拌後、混合物を沈降させ、層を分離した。有機質層を水(100mL)で2回洗浄し、次の工程に直接使用した(転換99.6%)。
中間体5の調製:
トルエン(400mL)中の中間体4R(50.0g)の溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.3eq.)、酢酸カリウム(3.0eq.)、及びPd(dppf)Cl2(0.05eq.)を加えた。混合物を窒素で3回脱気し、12−14時間にわたり90℃に加熱した。後に、混合物を室温に冷却し、トルエン(150mL)で洗浄したセライトパッド上で濾過した。濾液を水(250mL)で洗浄し、次いでシリカパッド(10g)上で濾過して、49gの中間体5Rを含むトルエン溶液を得た。この溶液に、2,4−ジクロロピリミジン(1.5eq.)、NaHCO3(3.0eq.)、水(25mL)、及びPd(PPh3)4(0.05eq.)を加えた。窒素で3回脱気した後、混合物を90℃で撹拌し、HPLCにより転換をモニタリングした。完全転換(24−48時間)の後、混合物を室温に冷却し、セライトパッド上で濾過して、水(250mL)で洗浄した。有機質層に、シリカチオールを除去したレジン(silica thiol scavenging resin)(10g)を加え、混合物を90℃で3時間撹拌し、次に室温に冷却し、濾過した。約100mLのイソプロパノール溶液が残るまで、溶媒を繰り返しの蒸留により完全にイソプロパノールへと切り替えた。溶液を50℃に暖め、250mLのメタノールを加えた。50℃で4時間の撹拌後、混合物を4時間で0℃に冷却し、16時間同じ温度で保持し、最後に濾過して、26gの中間体6Rを得たた。
中間体7Rの調製:
中間体150の調製:
中間体271の調製:
中間体8Rの調製:
SiO2 35−70μm(25g)を室温で、トルエン(75mL)中の中間体9R(6.10g、10.00mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、激しい撹拌の下で6時間還流した(槽の温度125℃)。その後、SiO2 35−70μmを濾過し、THFとEtOAcで連続的に洗浄し、濾液を蒸発乾固した。残留物をEt2Oで取り上げ、沈殿物を濾過し、乾燥し、4.34gの中間体8R(85%の収率)を得た。
中間体9Rの調製:
密封容器において、1,4−ジオキサン(80mL)中の6R(5.15g、10.00mmol)の混合物を、N2でパージした。3−アミノ−4−メチルベンゾニトリル(2.00g、15.00mmol)およびCs2CO3(6.51g、20.00mmol)を続けて加え、懸濁液を各々の付加後に脱気した。その後、Pd(OAc)2(224.45mg、1.00mmol)およびBINAP(622.53mg、1.00mmol)を加えた。反応混合物を、N2で脱気し、3時間120℃(予め加熱しおた槽)で撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、氷水上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、セライト(登録商標)のパッドを介して濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(不規則なSiOH、120g、移動相:ヘプタン/EtOAc、85:15から70:30までの勾配)によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、4.17gの中間体9R(68%の収率)を得た。
NaH(鉱油中の60%の分散液)(0.90g、22.49mmol)を、室温でのN2雰囲気下でDMF(100mL)中のN−(5−シアノ−2−メチルフェニル)−ホルムアミド(2.40g、15.00mmol)の撹拌溶液に少量ずつ加え、30分間撹拌した。その後、中間体6R(5.15g、1.00mmol)を加え、反応混合物を18時間室温で撹拌した。結果として生じる粗製生成物を、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機質層を、デカントし、続けて水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、7.8gの粗製の中間体9Rを得て、これを次の工程で更なる精製なしで使用した。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発する方法Cに記載される方法と類似した方法を使用することによって調製した。参照された方法からの最も関連する小さな偏差が「方法」の列において示される。
中間体154の調製:
中間体277の調製:
中間体362の調製:
中間体10Rの調製:
Me−THF(90mL)中の中間体9R(5.30g、8.68mmol)およびTBAF(THF中に1M、17.3mL、17.35mmol)の混合物を、3時間室温で撹拌した。反応混合物を、K2CO3の10%の水溶液上に注ぎ、EtOAcで希釈し、その後(デカンテーションを助けるために)NaClの飽和溶液でも希釈した。有機質層を、デカントし、K2CO3の10%の水溶液(+100mLのNaClの飽和溶液)で再び洗浄し、その後NaClの飽和溶液でも洗浄した。有機質層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をCH3CNで取り込み、沈殿物を、濾過し、乾燥して、2.72gの中間体10R(63%の収率)を得た。
中間体225の調製:
中間体13および中間体14の調製:
方法F
中間体354の調製:
中間体363の調製:
中間体15の調製:
中間体22の調製:
中間体23の調製:
中間体28の調製:
中間体31の調製:
中間体36の調製:
中間体43の調製:
中間体65の調製:
中間体72の調製:
中間体83の調製:
中間体86の調製:
中間体94の調製:
中間体98の調製:
中間体125の調製:
中間体129の調製:
中間体138の調製:
中間体147の調製:
中間体152の調製:
中間体158の調製:
中間体175の調製:
中間体185の調製:
中間体201の調製:
中間体207の調製:
中間体214の調製:
中間体221の調製:
中間体234の調製:
中間体238の調製:
中間体244の調製:
中間体249の調製:
中間体257の調製:
中間体267の調製:
中間体278の調製:
中間体283の調製:
中間体294の調製:
中間体299の調製:
中間体316の調製:
中間体334の調製:
中間体348の調製:
中間体358の調製:
中間体376の調製:
中間体380の調製:
中間体384の調製:
中間体385の調製:
中間体393の調製:
中間体395の調製:
中間体399の調製:
中間体405の調製:
中間体408の調製:
中間体413および中間体414の調製:
中間体420の調製:
中間体424の調製:
間体455の調製:
中間体465の調製:
中間体472の調製:
中間体476の調製:
中間体488の調製:
中間体492の調製:
中間体497の調製:
反応混合物をCelite(登録商標)上に濾過し、濾液w乾燥するまで蒸発させることで700mgの中間体499を得た。
中間体500A:
中間体510:
間体519の調製:
中間体523の調製:
中間体525の調製:
中間体532の調製:
中間体380の代替的な調製:
中間体543の調製:
中間体549の調製:
中間体553
中間体564の調製:
中間体578の調製:
中間体598の調製:
中間体602の調製:
中間体623の調製:
中間体628の調製:
中間体635の調製:
中間体638
中間体640の調製:
中間体642の調製:
実施例B1
化合物1の調製:
生成物を含む画分を組み合わせて、乾燥するまで蒸発させることで、固形物を得た。この固形物をEtOHから再結晶化した。室温に冷ました後、混合物をガラスフリット上で濾過した。固形物をEt2Oで洗浄し、集めて、真空で乾燥させることで、191mgの化合物4(2工程にわたって60%の収率、浅黄色固形物)を得た。M.P.=193°C(DSC)。
化合物1の代替的な調製A:
ジオキサン(100mL)中の中間体6R(10.0g)とp−トルエンスルホン酸(3.0同等物)の溶液を、水の含有量が<0.1%(KF滴定によって決定される)となるまで、共沸して乾燥させた。その後、3−アミノ−4−メチルベンゾニトリル(1.3の同等物)を加え、水の含有量が<0.3%(KF滴定によって決定される)となり、量がおよそ50mLとなるまで、混合物を共沸して乾燥させた。その後、混合物を24時間90°Cに加熱して、HPLCによる転換をモニタリングした。完全転換の後、混合物を室温に冷まし、水(50mL)を加えた。撹拌の1時間後、層を分離させた。有機質層をおよそ50mLに濃縮し、メチルtert−ブチルエーテル(100mL)を50°Cで2時間かけて加えた。混合物を4時間かけて10°Cに冷まし、その後、濾過して、乾燥後に5g(HPLCによって評価された純度98%)の化合物1を得た。
室温のTHF(1350mL)中の化合物1(270g)の溶液に、メチルtert−ブチルエーテル(2160mL)をゆっくり加えた。混合物を濾過し、生成物を50°Cで真空下において乾燥させることで、黄色の固形物として210g(HPLCによって評価された純度の99.4%)の化合物1を得た。
化合物15の調製:
下記の表中の化合物は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。基準の方法に最も関連する小さな偏差は「質量(mg)」の列の追加情報として示されている。
化合物7の調製:
化合物21の調製:
化合物23の調製:
化合物78の調製:
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質からスタートして、化合物78あるいは110の合成について報告された方法と類似した方法を使用することにより調製された。基準の方法に最も関連する小さな偏差は「質量(mg)」の列の追加情報として示されている。
化合物80の調製:
化合物110の調製:
化合物111の調製:
化合物135の調製:
化合物137の調製:
化合物182の調製:
実施例C1
化合物125の調製:
化合物125の調製:
化合物130の調製:
化合物131の調製:
化合物132の調製:
化合物133の調製:
化合物134の調製:
化合物143の調製:
化合物145の調製:
化合物164の調製:
化合物172の調製:
化合物178
化合物201の調製:
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析法)
それぞれの方法で指定されるようなLCポンプ、ダイオード−アレイ(DAD)あるいはUV検出器、および、カラムを用いて、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定を行った。必要に応じて、追加の検出器が含まれた(以下の方法の表を参照)。カラムからの流れは大気圧イオン源で構成された質量分析計(MS)に運ばれた。化合物の名目上のモノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整のパラメータ(例えば、スキャン範囲、滞留時間など)を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ収集は適切なソフトウェアを用いて行われた。化合物はその実験の保持時間(Rt)とイオンによって記載されている。もしデータの表で異なるように指定されていない場合、報告された分子イオンは、[M+H]+(プロトン化分子)および/または[M−H]−(脱プロトン化分子)に相当する。化合物が直接イオン化できない場合、付加物のタイプは指定される(つまり[M+NH4]+、[M+HCOO]−など)。複数の同位体パターン(Br、Clなど)を有する分子については、報告された値は最低の同位体質量について得られた値である。すべての結果は使用された方法に一般に関係する実験の不確実性を伴って得られた。以下、「SQD」とは単一の四極子検出器、「RT」とは室温、「BEH」とは架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド、「HSS」とは高強度シリカ、「DAD」とはダイオードアレイ検出器を意味する。
多くの化合物に関して、融点(MP)はDSC1(Mettler−Toledo)を用いて判定された。融点は10°C/分の温度勾配で測定された。最高温度は350°Cであった。値はピーク値である。表ではDSCと示された。多くの化合物について、融点は、線形の温度勾配を備えたホットプレート、スライド用ポインター、および摂氏度の温度目盛からなる、コフラーホットベンチ(分析表では(K)で示される)で得られた。多くの化合物について、融点は、自動融点測定装置(Melting Point Apparatus)WRS−2A(分析表ではWRS−2Aで示された)で得られた。融点は、室温からスタート320°Cの極大値まで1分あたり5°Cの温度勾配で測定された。多くの化合物について、融点は、Mettler Toledo MP50装置(分析表ではMP50で示された)で得られた。融点は、50°C(待ち時間10秒)からスタートして300°Cの極大値まで1分あたり10°Cの温度勾配で測定された。
旋光度は、例えば、341Perkin Elmer、Autopol IV 自動旋光計(Rudolph Research Analytical)、またはP−2000(Jasco)などの旋光計で測定される。
比旋光度(OR):[α]θλ=(100*α)/(c*l)
α(測定された旋光度)とは、直線偏光が質量濃度cと経路長lの解によって回転させられる角度である。濃度は100mL当たりのグラムであり、経路長lはデシメートルで表し、1.000デシメートルである。
θは温度(°C)であり、λは使用された光の波長である。
特段の定めのない限り、温度は20°Cであり、ナトリウムD線が使用される(589ナノメートル)。
SFC−MS方法の基本手順
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)と改質剤を送達するためのバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、最大400バールに耐える高圧フローセルを装備したダイオードアレイ検出器によって構成された分析的な超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)システムを使用して行われた。質量分析計(MS)で構成されている場合、カラムからの流体が(MS)に運ばれた。化合物の名目上のモノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整のパラメータ(例えば、スキャン範囲、滞留時間など)を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ収集は適切なソフトウェアを用いて行われた。
NMR実験は、内部の重水素ロックを用いるとともに逆三重共鳴(1H、13C、15N TXI)プローブヘッドを装備したBruker Avance 500 IIIを使用して、あるいは、内部重水素ロックを用いるとともに z勾配の逆二重共鳴(1H、13C、SEI)プローブヘッドを装備し、かつプロトンには400MHzで炭素には100MHzで作動する周囲温度のBruker Avance DRX 400分光計を使用して行われた。化学シフトは(δ)は百万分率(ppm)で報告される。J値はHzで表される。
生物学的アッセイA
組み換えヒトNF−kappaB−誘発キナーゼ(NIK/MAP3K14)活性(AlphaScreen(登録商標))の自動リン酸化の阻害
NIK/MAP3K14自動リン酸化活性はAlphaScreen(登録商標)(αscreen)フォーマット(Perkin Elmer)を使用して測定された。試験された化合物をすべてジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かし、アッセイ緩衝液中でさらなる希釈を行った。最終のDMSO濃度はアッセイにおいて1%(v/v)であった。アッセイ緩衝液は、1mMのEGTA(エチレングリコール四酢酸)、1mMのDTT(ジチオトレイトール)、0.1mMのNa3VO4、5mMのMgCl2、0.01%のトゥイーン20を含む50mMのトリスpH7.5であった。アッセイを384のウェルAlphaplates(Perkin Elmer)で行った。インキュベーションは化合物、25microMのアデノシン−5’−3リン酸(ATP)、および0.2nMのNIK/MAP3K14からなった。インキュベーションはGSTでタグ付けしたNIK/MAP3K14酵素の添加によって始められ、25°Cで1時間実行され、抗−ホスフォ−IKK Ser176/180抗体を含む停止バッファーの添加によって終了した。EnVision(登録商標)Multilabel Plate Reader(Perkin Elmer)を使用して読み取る前に、プロテインA受容体とグルタチオン供与体のビーズを加えた。空のサンプルを含むウェルで得られた信号を他のすべてのウェルから引き、IC50は、対照対Log10化合物濃度の%阻害にS字形曲線を適合させることにより決定された。
L363(NIK移行性の多発性骨髄腫)細胞のP−IKKαレベルに対する化合物の効果
試験された化合物をすべてジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かし、培地でさらなる希釈を行った。最終のDMSO濃度は細胞アッセイにおいて1%(v/v)であった。ヒトL363細胞(ATCC)を、GlutaMaxと10%ウシ胎児血清(PAA)で補充したRPMI 1640培地で培養した。細胞は、湿らせた5%のCO2大気中で37°Cにおいて1ml当たり0.2x106細胞〜1ml当たり1x106細胞の密度で慣例的に維持された。細胞を、1週間に2度継代し、分割させて、低密度を得た。25μlの1μg/mlの組み換えヒトB細胞活性化因子(BAFF/BLyS/TNFSF13B)に加えて、ウェル当たり75μlの量で培地1ml当たり2x106の96ウェルプレート(Nunc 167008)に細胞を播種した。播種した細胞を24時間、湿らせた5%のCO2大気中で37°Cにおいてインキュベートした。医薬品および/または溶媒を加えて(20μl)120μlの最終用量にした。2時間の処置後、インキュベータからプレートを取り除き、細胞溶解は、30μlの5x溶解バッファーの添加と、その後の、10分間4°Cにおけるプレート振盪機上での振盪によって達成された。このインキュベーションの終わりに、溶解した細胞を4°Cで20分の800xのgで遠心分離にかけ、溶解産物は、抗ウサギ抗体でコーティングされたメソスケールのプレート内で実行されたサンドイッチ免疫測定法によってP−IKKαレベルについて評価された。実験内で、各処置の結果は2つの複製したウェルの平均であった。当初のスクリーニング目的のために、化合物は8点希釈曲線(連続的な1:3希釈)を使用して試験された。各実験について、対照(MG132とBAFFを含むが試験薬を含まない)と、ブランクインキュベーション(MG132とBAFF、および10μMのADS125117を含み、十分な阻害を与えることが知られている試験濃度)を平行して実行した。ブランクインキュベーション値をすべての対照とサンプルの値から引いた。IC50を決定するために、S字形の曲線を、対照P−IKKαレベル対Log10化合物濃度の%阻害のプロットに適合させた。
注:化合物237と238は823nMの最大濃度で試験された。
JJN−3(NIK移行性)およびKMS12−BM(NIK WT)の多発性骨髄腫細胞に対する抗増殖性活性の判定
試験された化合物をすべてジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かし、培地でさらなる希釈を行った。最終のDMSO濃度は細胞増殖アッセイにおいて0.3%(v/v)であった。生存率はCellTiter−Glo細胞生存率アッセイキット(Promega)を使用して評価された。ヒトJJN−3とKMS12−BMの細胞(DSMZ)を、2mMのL−グルタミンと10%ウシ胎児血清(PAA)で補充したRPMI 1640培地で培養した。細胞を湿らせた5%のCO2大気中で37°Cで懸濁液細胞として慣例的に維持した。細胞を週に二度0.2x106/mlの播種密度で継代させた。細胞を黒い組織培養物で処置された96ウェルプレートにおいて播種した(Perkin Elmer)。平板培養に使用された密度は、135μlの培地の全用量において、1ウェル当たり15000(JJN3)から20000(KMS12BM)の細胞まで様々であった。医薬品および/または溶媒を加えて(15μl)150μlの最終用量にした。96時間の処置後、プレートをインキュベータから取り除き、約10分間、室温に平衡化する。75μlのCellTiter−Glo試薬を各ウェルに加え、その後、これを被覆して(Perkin Elmer Topseal)、10分間プレート振盪機で振盪させた。発光はHTS Topcount(Perkin Elmer)で測定された。実験内で、各処置の結果は2つの複製したウェルの平均であった。当初のスクリーニング目的のために、化合物は9点希釈曲線(連続的な1:3希釈)を使用して試験された。各実験について、対照(薬を含まない)と、ブランクインキュベーション(化合物の添加時に読まれた細胞を含む)は平行して実行された。ブランクの値はすべての対照とサンプルの値から引かれた。各サンプルについて、細胞成長(相対的な光の単位で)の平均値は、対照の細胞成長に関する平均値の割合として表された。
これらの例にわたって使用されるような「有効成分」(a.i.)とは、任意の互変異性体あるいは立体異性の形態、あるいは薬学的に許容可能な添加塩あるいは溶媒和物を含む式(I)の化合物に関し、とりわけ、例証された化合物のいずれか1つに関する。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
ジ−リン酸カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルカム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 追加の約200mg
2.懸濁液
水性懸濁液は、各ミリリットルが1〜5mgの有効成分、50mgのカルボキシルメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトール、および追加の約1mlの水を含むように、経口投与のために調製される。
3.注射可能
非経口組成物は、0.9%NaCl溶液に、あるいは水中の10容量%のプロピレングリコールに1.5%(重量/容量)の有効成分を撹拌することにより調製される。
4.軟膏
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白い石油 15g
水 追加の約100g
この例において、有効成分は、本発明にかかる化合物のいずれかの同じ量と、とりわけ、例証された化合物のいずれかの同じ量と取り替えることが可能である。
Claims (18)
- 式(I)の化合物、その互変異性型又は立体異性型、又は薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物であって、
R2はC1−6アルキル、又は1つのR5で置換されたC1−6アルキルを表し;
YはCR4又はNを表し;
R4は水素又はハロを表し;
R5はハロ、Het3a、−NR6aR6b、又は−OR7を表し;
R6aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R6bは水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;−C(=O)−Het4;−S(=O)2−C1−4アルキル;−OH及び−NR16aR16bから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R7は水素、C1−4アルキル、−C1−4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1、又は−C1−4アルキル−Het3bを表し;
R8aは水素又はC1−4アルキルを表し;
R8bは水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R9はC1−6アルキル、又は、−NH2、−COOH、及びHet6から成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−6アルキルを表し;
R16aとR16bはそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、又はC3−6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1−4アルキル;1、2、又は3つのハロ原子で置換される−O−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;R21;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC1−4アルキル;1つのR18で置換されるC1−4アルキル;C2−6アルケニル;1つのR13で置換されるC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;及び1つのR13で置換されるC2−6アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−OH、−O−C1−4アルキル、−R11aR11b、又はHet2を表し;
R18は、1、2、又は3つのN原子を含む5員芳香環を表し;
ここで、前記5員芳香環は、C1−4アルキル及びC3−6シクロアルキルから成る群から選択される1つの置換基で随意に置換される場合があり;
R21は3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル又は1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルを表し、ここで1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルは、C1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルによりN−原子上で随意に置換される場合があり;
Het1a、Het1c、及びHet1dはそれぞれ独立して、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;又は、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1、2、又は3つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7、及びHet8はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7、及びHet8は、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及びHet7から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、ハロ、−OH、シアノ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bは水素;Het1e;C1−4アルキル;−C1−4アルキル−Het5;−C1−4アルキル−Het8;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又はハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3−6シクロアルキル、Het1d、又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Ar2、又はHet1cを表し;
Ar1は1つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し;
Ar2は1つのC1−4アルキルで随意に置換されるフェニルを表し;
Het3a、Het3b、Het5、Het6、及びHet1fはそれぞれ独立して式(c−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(c−1)が1つの追加のN原子を含む場合、追加のN原子はC1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(c−1)は、ハロ、C1−4アルキル、及びC3−6シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1又は2つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a、及びR19aはそれぞれ独立して、水素又はC1−4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキル;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換される−C(=O)−C1−4アルキル;又は−S(=O)2−C1−4アルキルを表し;
R20aとR20bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
pは1又は2を表す
ことを特徴とする化合物。 - YはCR4を表し;
R5は、Het3a、−NR6aR6b、又は−OR7を表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1−4アルキル;1、2、又は3つのハロ原子で置換される−O−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;R21;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC1−4アルキル;1つのR18で置換されるC1−4アルキル;C2−6アルケニル;及び1つのR13で置換されるC2−6アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、ハロ、−OH、シアノ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bは水素;Het1e;C1−4アルキル;C1−4アルキル−Het5;ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又はハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;及び
R14b、R14d、R15b、R17b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は、ハロ、−OH、及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表す
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - R5は、ハロ、−NR6aR6b、又は−OR7を表し;
R6aは水素を表し;
R6bは−C(=O)−C1−4アルキル;又は−S(=O)2−C1−4アルキルを表し;
R7は水素、−C1−4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、又は−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1を表し;
R8aは水素を表し;
R8bはC3−6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC1−4アルキル;1つのR13で置換されるC2−6アルケニル;及び1つのR13で置換されるC2−6アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R18は、1、2、又は3つのN原子を含む5員芳香環を表し;
ここで、前記5員芳香環は、C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で随意に置換される場合があり;
Het1a、Het1c、及びHet1dはそれぞれ独立して、O及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び1つの−O−C1−4アルキルで置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、、−O−C1−4アルキル、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het1b、Het1e、Het1g、Het7、及びHet8はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g、Het7、及びHet8は、O及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル及びC3−6シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH及びハロから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及びHet7から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、−OH、シアノ、C1−4アルキル、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bはHet1e;C1−4アルキル;−C1−4アルキル−Het5;−C1−4アルキル−Het8、1、2、又は3つのOH置換基で置換されるC1−4アルキル;又はハロ及び−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Ar2、又はHet1cを表し;
Ar1はフェニルを表し;
Het5、Het6、及びHet1fはそれぞれ独立して式(c−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(c−1)が1つの追加のN原子を含む場合、追加のN原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;及び
R14b、R14d、R15b、R17b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;
C3−6シクロアルキル;−C(=O)−C1−4アルキル;−OH及び−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキル;又は−S(=O)2−C1−4アルキルを表す
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - R5は、−NR6aR6b又は−OR7を表し;
R6aは水素を表し;
R6bは−C(=O)−C1−4アルキル;又は−S(=O)2−C1−4アルキルを表し;
R7は水素、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、又は−(C=O)−CH(NH2)−C1−4アルキル−Ar1を表し;
R9はC1−4アルキル、又は、−NH2、COOH、及びHet6から成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;C3−6シクロアルキル;−O−C3−6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;−P(=O)−(C1−4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1−4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;1、2、又は3つのハロ原子で置換されるC1−4アルキル;1、2、又は3つの−OH置換基で置換されるC1−4アルキル;及び1つのR13で置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−OH、−O−C1−4アルキル、−R11aR11b、又はHet2を表し;
R18は、1、2、又は3つのN原子を含む5員芳香環を表し;
ここで、前記5員芳香環は、C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で随意に置換される場合があり;
Het1a、Het1c、及びHet1dはそれぞれ独立して、O及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び1つの−O−C1−4アルキルで置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、、−O−C1−4アルキル、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het1b、Het1e、及びHet1gはそれぞれ独立して、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、及びHet1gは、O及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル及びC3−6シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1又は2つの−OH置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1又は2つの追加のN原子を含む場合、前記1又は2つのN原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、−OH、シアノ、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
R11bはHet1e;C1−4アルキル;C1−4アルキル−Het5;1、2、又は3つのOH置換基で置換されるC1−4アルキル;又はハロ及び−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるC3−6シクロアルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3−6シクロアルキル、Het1d、又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は−OH、−O−C1−4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Ar2、又はHet1cを表し;
Ar1はフェニルを表し;
Ar2は1つのC1−4アルキルで随意に置換されるフェニルを表し;
Het5、Het6、及びHet1fはそれぞれ独立して式(c−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(c−1)が1つの追加のN原子を含む場合、追加のN原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;
R11a、R14a、R14c、R15a、及びR19aはそれぞれ独立して、水素又はC1−4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、及びR19bはそれぞれ独立して、水素;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;又は1つの−O−C1−4アルキルで置換されるC1−4アルキルを表す
ことを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - YはCR4を表し;
R4は水素を表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9はC1−4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;−O−C3−6シクロアルキル;−O−Het1b;−NH−C(=O)−Het1g;及び1つのR13で置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−R11aR11b又はHet2を表し;
Het1gは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1gは1又は2つのN原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;
Het1bは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1bは1又は2つのN原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つのハロ置換基で、1つの環のC原子上で随意に置換される場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
R11bはC1−4アルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキルを表し;
R12は−O−C1−4アルキルを表し;及び
R11aは水素を表す
ことを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - R4は水素を表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9はC1−4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;−O−C1−4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1−4アルキル;−O−C1−4アルキル−R12;−NH−C(=O)−Het1g;及び1つのR13で置換されるC1−4アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表し;
R10は−R11aR11b又はHet2を表し;
Het1gは、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合される、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1gは1又は2つのN原子を含有しており;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意にされる場合があり;
Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
R11bはC1−4アルキルを表し;
R13は−O−C1−4アルキルを表し;
R12は−O−C1−4アルキルを表し;及び
R11aは水素を表す。
ことを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - R2は、1つのR5で置換されるC1−6アルキルを表し;
R4は水素を表し;
R5は−OR7を表し;
R7は水素を表し;
及びR3は、ハロ;シアノ;及びC1−6アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される1、2、又は3つの置換基で随意に置換されるフェニルを表す
ことを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - R1はメチルを表し;
R2はメチル又は−CH2−OHを表す。
ことを特徴とする請求項1乃至6の何れか1つに記載の化合物。 - R4は水素である、ことを特徴とする請求項1乃至4の何れか1つに記載の化合物。
- R5は−OR7を表し;及び
R7は水素を表す。
ことを特徴とする請求項1乃至6の何れか1つに記載の化合物。 - Het1a、Het1c、及びHet1dはそれぞれ独立して、O、S、S(=O)p、及びNからそれぞれ独立して選択される1又は2つのヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、及び−OHと−O−C1−4アルキルから成る群から選択される1つの置換基で置換されるC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、1又は2つの環のN原子上で随意に置換される場合があり;及び
ここで、前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−OH、ハロ、C1−4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、及び−N(C1−4アルキル)2から成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合がある。
ことを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - Het2は、式(b−1)のヘテロシクリルを表し:
ここで、(b−1)が1つの追加のN原子を含む場合、N原子はC1−4アルキルで随意に置換される場合があり;及び
ここで、(b−1)は、ハロ、−OH、シアノ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、及びC1−4アルキル−OHから成る群からそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基で、1、2、又は3つの環のC原子上で随意に置換される場合がある
ことを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - 化合物、その互変異性体及び立体異性型、薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物は、
- 請求項1乃至13の何れか1つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1乃至13の何れか1つに記載の化合物。
- 癌の予防又は処置に使用するための請求項1乃至13の何れか1つに記載の化合物。
- 癌の予防又は処置に使用するための請求項14に記載の医薬組成物。
- 温血動物の細胞増殖性疾患を処置又は予防する方法であって、前記温血動物に、有効な量の請求項1乃至13の何れか1つに記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
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