JP2019502678A - キナーゼ阻害剤としてのヘキサヒドロピラジノトリアジノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Qは縮合二環式複素芳香族基を表し、該基は1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよく;
ZはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、該基のいずれも1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよく;
A1は水素またはトリフルオロメチルを表し;あるいはA1はフルオロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニルから独立に選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルを表し;あるいはA1はC3〜7シクロアルキルを表す)。
(式中、アスタリスク(*)は分子の残りとの結合点を表し;
XはNまたはCHを表し;
Uは酸素、硫黄またはN−R3bを表し;
U1は酸素、硫黄またはN−R4bを表し;
U2は酸素、硫黄またはN−R2bを表し;
T1はNまたはC−R2aを表し;
T2はNまたはC−R4aを表し;
R1は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し;
R2aは水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し;
R2bは水素、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し;
R3aは水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキルまたはトリフルオロメチルを表し;
R3bは水素またはC1〜6アルキルを表し;
R4aは水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜6)アルキルアミノアミノスルホニルを表し;あるいはR4aはアリールまたはヘテロアリールを表し、該基のいずれかは1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよく;
R4bは水素、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し;あるいはR4bはアリールまたはヘテロアリールを表し、該基のいずれかは1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい)。
(式中、Z、A1、X、R1、R2aおよびR3bは上に定義される通りである)。
(式中、Z、A1、X、R1およびR3aは上に定義される通りである)。
(式中、Q、ZおよびA1は上に定義される通りであり、L1は好適な脱離基を表す)。
(式中、Z、A1、X、R1、R2aおよびR3bは上で定義される通りであり、L2は適当な脱離基を表す)
と反応させるステップを含む方法によって調製され得る。
(式中、X、R1、R2a、L1およびL2は上に定義される通りである)。
(式中、ZおよびA1は上に定義される通りであり、RpはN−保護基を表す)。
(式中、ZおよびRpは上で定義される通りである)
をホスゲンと反応させるステップと;(ii)それによって得られた物質を式(X)の化合物:
(式中、A1およびRpは上で定義される通りである)
と反応させるステップとを含む2段階手順によって調製することができる。
手順A
InvitrogenおよびPromega製の試薬を利用して化合物をアッセイした。化合物を、20μMの開始濃度から3倍連続希釈として1%DMSO(最終)中でスクリーニングした。2.5×PI4Kβ試薬、2.5×PI脂質キナーゼ基質/ATP混合物および5×化合物を、20mM Tris pH7.5、0.5mM EGTA、2mM DTT、5mM MgCl2、0.4%Triton中で調製した。最終的な25μLのキナーゼ反応物は、4nMのPI4Kβ、100μMのPI脂質キナーゼ基質(共にInvitrogen)および化合物からなっていた。アッセイにおける最終ATP濃度は10μMであった。検出試薬は、ADP−Glo(商標)試薬およびADP−Glo(商標)Detect Reagent(Promega)からなっていた。
PI4Kbeta Adaptaアッセイを用いて化合物をアッセイした。化合物を、10μMの開始濃度から3倍連続希釈として1%DMSO(最終)中でスクリーニングした。2×PI4KB(PI4Kβ)/PI脂質キナーゼ基質混合物を、50mM HEPES pH7.5、0.1%CHAPS、1mM EGTA、4mM MgCl2中で調製した。最終的な10μLのキナーゼ反応物は、32.5mM HEPES pH7.5、0.05%CHAPS、0.5mM EGTA、2mM MgCl2中7.5〜60ng PI4Kβおよび100μM PI脂質キナーゼ基質からなっていた。アッセイにおける最終ATP濃度は10μMであった。検出混合物は、EDTA(30mM)、Eu−抗ADP抗体(6nM)およびADPトレーサーからなっていた。検出ミックスは、5〜150μM ATPのためのトレーサーのEC60濃度を含有していた。
Ficoll(Lymphoprep、Axis−Shield PoC AS、オスロ、ノルウェー)の密度勾配遠心分離によって健康な血液ドナーから得たバフィーコートからヒト末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。Ficoll−血漿界面の細胞を3回洗浄し、「レスポンダー」細胞として使用した。RPMI 1788(ATCC、N℃CL−156)細胞をマイトマイシンC(Kyowa、Nycomed、Brussels、Belgium)で処理し、「スティミュレーター」細胞として使用した。10%ウシ胎児血清、100U/ml Geneticin(Gibco、LifeTechnologies、英国)を補充したRPMI1640培地(BioWhittaker、Lonza、ベルギー)中でレスポンダー細胞(0.12x106)、スティミュレーター細胞(0.045x106)および化合物(様々な濃度)を6日間共培養した。細胞を平底96ウェルマイクロタイター組織培養プレート(TTP、スイス)で3連で培養した。5日後、細胞に1μCiのメチル−3Hチミジン(MP Biomedicals、米国)を瞬間適用し、18時間後にガラス濾紙上に採取し、計数した。増殖値をカウント毎分(cpm)として表し、ブランクMLR試験(同一であるが化合物を添加しない)に対する阻害%に変換した。IC50を、それぞれ2つの実験の平均から導出した少なくとも4つの点を有するグラフから決定した。IC50値は、MLRの50%阻害をもたらした試験化合物の最低濃度(μMで表される)を表す。
THF:テトラヒドロフラン MeOH:メタノール
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド DMSO:ジメチルスルホキシド
DCM:ジクロロメタン DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
EtOH:エタノール EtOAc:酢酸エチル
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
IPA:イソプロピルアルコール HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
h:時間 ee:エナンチオマー過剰
MS:質量分析 M:質量
RT:保持時間 r.t.:室温
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
方法1
低pH
カラム:Phenomenex Kinetex−XB C18(2.1×100mm、1.7μmカラム)
流量:0.6mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入量:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0〜5.3分:95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bまでの一定勾配;5.3〜5.8分:100%溶媒B;5.80〜5.82分:100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bまでの一定勾配。
Waters LCTもしくはLCT Premier、またはZQもしくはZMDを用いたMS検出
Waters 2996フォトダイオードアレイまたはWaters 2787 UVまたはWaters 2788 UVを用いたUV検出
高pH(約pH10)
カラム:Phenomenex Gemini(登録商標)−NX C18、2.0×50mm、3mm
流量:1mL/分
溶媒A:pH10に緩衝された2nM重炭酸アンモニウム
溶媒B:アセトニトリル
注入量:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0〜1.8分:99%溶媒A+1%溶媒Bから100%溶媒Bまでの一定勾配;1.8〜2.1分:100%溶媒B;2.1〜5.3分:100%溶媒Bから99%溶媒A+1%溶媒Bまでの一定勾配;2.3〜3.5分:99%溶媒A+1%溶媒B。
低pH
カラム:SupelcoAscentis(登録商標)Express C18、2.1x30mm、2.7mm
流量:1mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入量:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0〜1.5分:95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bまでの一定勾配;1.5〜1.6分:100%溶媒B;1.6〜1.61分:100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bまでの一定勾配。
高pH(約pH9.5)
カラム:Waters XBridge、C18、2.1×20mm、2.5μm
溶媒A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
溶媒B:アセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
1.50 5.0 95.0
2.50 5.0 95.0
3.00 95.0 5.0
高pH(約pH9.5)
カラム:Waters XBridge、C18、2.1×20mm、2.5μm
溶媒A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
溶媒B:アセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
4.00 5.0 95.0
5.00 5.0 95.0
5.10 95.0 5.0
低pH
カラム:Sunfire C18、3.5μm、4.6×100mm
温度:45℃
流量:1.9mL/分
溶媒A:水
溶媒B:アセトニトリル
溶媒C:水+0.5%ギ酸
勾配プログラム:
時間 A% B% C%
0.00 85.0 5.0 10.0
5.50 0.0 90.0 10.0
8.00 0.0 90.0 10.0
8.05 85.0 5.0 10.0
9.90 85.0 5.0 10.0
高pH
カラム:Acquity uPLCr HSS T3、C18、1.8μm、2.1×100mm
温度:45℃
流量:0.4mL/分
溶媒A:水/アセトニトリル/ギ酸アンモニウム(95/5/63mg/L)
溶媒B:アセトニトリル
勾配プログラム:
時間 A% B%
0.00 99.0 1.0
5.30 5.0 95.0
5.35 5.0 95.0
7.30 5.0 95.0
7.35 99.0 1.0
9.00 99.0 1.0
低pH
カラム:Sunfire C18、3.5μm、4.6×100mm
温度:45℃
流量:1.9mL/分
溶媒A:水
溶媒B:アセトニトリル
溶媒C:水+0.5%ギ酸
勾配プログラム:
時間 A% B% C%
0.00 85.0 5.0 10.0
5.50 0.0 92.5 7.5
8.00 0.0 92.5 7.5
8.05 85.0 5.0 10.0
9.90 40.0 50.0 10.0
基本的な方法1
カラム:Waters Sunfire、C18、30mm×100mm
流量:40mL/分
移動相A:水+0.2%水酸化アンモニウム
移動相B:アセトニトリル+0.2%水酸化アンモニウム
粒径:5μm
実行時間:15.5分
方法(イソクラティック):T=0分:95%A;5%B
T=2.0分:85%A;15%B
T=12.0分:70%A;30%B
T=12.5分:5%A;95%B
T=15.0分:5%A;95%B
T=15.5分:95%A;5%B
一次波長(収集):215nm
二次波長:254nm
装置:Gilson 215リキッドハンドラ、2xGilson 306ポンプ、
Gilson 805圧測定モジュール、Gilson 119 UV/Vis二重検出器
ソフトウェア:Gilson Unipoint V5.11
カラム:Waters XBridge、C18、19mm×100mm
流量:20mL/分(19mL/分の移動相、および1mL/分のアセトニトリルACD)
移動相A:10mM重炭酸アンモニウム+0.1%水酸化アンモニウム
移動相B:アセトニトリル+0.1%水酸化アンモニウム
粒径:5μm
実行時間:15分
方法(イソクラティック):T=0分:75%A;25%B
T=2分:75%A;25%B
T=11分:60%A;40%B
T=11.3分:5%A;95%B
T=13分:5%A;95%B
T=13.2分:75%A、25%B
UV収集範囲:230−400nm
装置:Waters Fractionlynxシステム、2545BGM、2767収集モジュール
ソフトウェア:Mass Lynx V4.1 SCN737
カラム:HILIC 250×30mm
流量:25mL/分
移動相A:tert−ブチルメチルエーテル
移動相B:エタノール:メタノール(50:50)
粒径:5μm
実行時間:50分
方法(イソクラティック):移動相B30%;移動相A70%
一次波長(収集):最大プロット(210〜240nm)
二次波長:254nm
装置:Shimadzu LC−8A計器
ソフトウェア:LC−Solutions
4−クロロ−1,3−ジメチルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−アミン
メチルヒドラジン(約40%、12.9g、約0.11mmol)を、1−(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)エタノン(国際公開第2014/096423号;25g、0.12mmol)およびトリエチルアミン(36.8g)のTHF(350mL)中懸濁液に−10℃で滴加した。混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。水(200mL)を懸濁液に添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで、濾過した。固体をTHF(50mL)および水(300mL)で洗浄し、次いで、窒素下50℃のオーブン中で16時間乾燥させて、物質の第1のバッチ(8.5g)を得た。母液を少量に濃縮し、次いで、濾過した。得られた固体を水(2×100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、物質の第2のバッチ(12.5g)を得た。2つのバッチを合わせ、次いで、50℃でtert−ブチルメチルエーテル(x2)で研和した。固体を回収し、次いで、50℃で1時間真空中で乾燥させると、標記化合物(15g、60%)が白色固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)7.20(s、2H)、3.69(s、3H)、2.43(s、3H)。
5−アミノ−3−メチル−4H−イソオキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン
メチル4−アミノ−3−メチルイソオキサゾール−5−カルボキシレート(195g、1.25mol)およびクロロホルムアミジン塩酸塩(150g、1.31mol)をスルホラン(781mL)中、80℃で45時間加熱した。得られた粘性暗褐色溶液を20℃で温度調節した。NaOH水溶液(2M、1876mL、3.75mol)を反応混合物に添加し、これを50℃で加熱して環化を完了させた。得られた懸濁液(pH13.2)を60℃で加熱すると、溶液になった。食塩水(820mL)を添加した後、溶液を2M HCl(795mL)でpH5.5に調整した。得られた沈殿を3時間にわたって10℃に冷却し、この温度で1時間維持した。懸濁液を濾過によって除去し、次いで、脱イオン水(3×390mL)で洗浄し、引き続いて真空オーブン中50℃で乾燥させると、標記化合物(150g、66%)が淡褐色固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)11.40(br s、1H)、6.55(s、2H)、2.33(s、3H)。LCMS(ES+)167[M+H]+、RT2.39分(方法6)。
N−(3−メチル−7−オキソ−4H−イソオキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
中間体2(150g、0.82mol)、4−メチルモルホリン(267g、2.63mol)およびDMAP(11g、0.09mol)の混合物をアセトニトリル(680mL)に70℃で懸濁した。無水酢酸(184g、1.81mol)を反応混合物に滴加した。いったん反応が完了したら、微細懸濁液を脱イオン水(1110mL)に15分間にわたって添加した。スラリーを室温で1.5時間撹拌した。濾過後、固体を脱イオン水(2×450mL)で洗浄し、次いで、真空オーブン中50℃で乾燥させると、標記化合物(147g、86%)がベージュ色個体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)12.40(br s、1H)、12.00(br s、1H)、2.43(s、3H)、2.18(s、3H)。LCMS(ES+)209[M+H]+、RT2.68分(方法7)。
N−(7−クロロ−3−メチルイソオキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
中間体3(145g、0.70mol)のトルエン(870mL)およびN,N−ジエチルアニリン(166g、1.11mol)中懸濁液を70℃で加熱した。塩化ホスホリル(320.40g、2.09mol)を添加し、混合物を8時間反応させた。追加のトルエン(580mL)を反応混合物に添加した後、7時間にわたって5℃に冷却した。得られた懸濁液を濾過した。回収した固体を最初にトルエン(435mL)で5℃で洗浄し、次にトルエン(435mL)で20℃で洗浄し、引き続いて真空オーブン中50℃で乾燥させると、標記化合物(131g、80%)が灰白色固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)11.10(s、1H)、2.57(s、3H)、2.18(s、3H)。LCMS(ES+)227/229[M+H]+、RT3.57分(方法8)。
(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ヒドラジン
4−メトキシ−3−メチルアニリン(9.88g、68.4mmol)を2M HCl(150mL)に溶解し、0℃(氷浴)に冷却した。亜硝酸ナトリウム(4.98g、71.8mmol)の水(40mL)中溶液を、確実に反応混合物の温度が5℃を超えないようにして、ゆっくり滴加した。反応混合物を30分間撹拌した。別のフラスコに、亜硫酸水素ナトリウム(42g、205mmol)、NaOH(1.4g、35mmol)および水(120mL)を添加した。混合物を0℃(氷浴)に冷却した。ジアゾニウム塩混合物を滴下漏斗に移し、次いで、温度を5℃未満に維持しながら第2のフラスコにゆっくり滴加した。添加後、フラスコを室温まで加温させ、次いで、50%NaOH水溶液でpHをpH8に調整した。得られたオレンジ色溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させると、標記化合物(10.15g、97.5%)が褐色固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)6.71(d、1H、J8.5Hz)、6.61(d、1H、J2.8Hz)、6.58(dd、1H、J8.5、2.8Hz)、6.15(br s、1H)、3.81(br s、2H)、3.66(s、3H)、2.07(s、3H)。
[5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ヒドラジン
6−ブロモ−3−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(4.0g、15.7mmol)のEtOH(7mL)中溶液にヒドラジン水和物(30mL)を添加した。反応混合物を100℃で12時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)によって精製すると、標記化合物(1.00g、31%)が黄色固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)7.62(d、1H、J9.2Hz)、7.44(s、1H)、7.03(d、1H、J9.2Hz)、4.30(br s、2H)、3.73(s、3H)。
tert−ブチルN−(4−メトキシアニリノ)カルバマート
0℃の4−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(4.00g、22.9mmol)のMeOH(44mL)中溶液に、トリエチルアミン(6.95g、69.0mmol)を添加した。0℃で5分後、ジ−tert−ブチルジカーボネート(5.50g、25.2mmol)を添加した。反応混合物を10分間にわたって室温に加温し、次いで、窒素雰囲気下で5時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc(100mL)に溶解した。有機層を水(2×20mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、Kieselguhrを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物(5.42g、88%)が褐色シロップとして得られた。δH(500MHz、DMSO−d6)8.67(br s、1H)、7.17(br s、1H)、6.72〜6.77(m、2H)、6.58〜6.65(m、2H)、3.65(s、3H)、1.39(br s、9H)。LCMS(ES+)261[M+Na]+、RT1.17分(方法3)。
tert−ブチルN−(4−メトキシ−3−メチルアニリノ)カルバマート
反応を室温で一晩行ったことを除いて、中間体7について記載される方法に従って、中間体5から調製した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5〜20%EtOAc/イソヘキサンを用いた勾配溶出)によって精製すると、標記化合物(10.4g、62%)が赤色/褐色固体として得られた。δH(300MHz、DMSO−d6)8.63(s、1H)、7.05〜7.09(s、1H)、6.73(d、1H、J8.6Hz)、6.43〜6.50(m、2H)、3.67(s、3H)、2.07(s、3H)、1.39(s、9H)。LCMS(ES+)253[M+H]+、RT1.41分(方法4)。
tert−ブチルN−{[5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルバマート
中間体8について記載される方法に従って、中間体6から調製した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)によって精製すると、標記化合物(1.00g、67%)が白色固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)8.81(s、1H)、8.61(s、1H)、7.67(d、1H、J9.1Hz)、6.82(d、1H、J9.0Hz)、3.81(s、3H)、1.40(s、9H)。MS(ESI)m/z[M+H−tBu]+251.9。
tert−ブチルN−[4−(トリフルオロメトキシ)アニリノ]カルバマート
中間体8について記載される方法に従って、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルヒドラジン塩酸塩(10.6g、45.4mmol)から調製した。標記化合物(11.98g、90%)を黄色固体として得た。δH(300MHz、DMSO−d6)8.83(s、1H)、7.81(s、1H)、7.10〜7.15(m、2H)、6.67〜6.71(m、2H)、1.41(s、9H)。LCMS(ES+)315[M+Na]+、RT1.54分(方法4)。
O 1 −ベンジルO 4 −tert−ブチル2−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート
1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(18.0g、49.3mmol)のDMF(200mL)中溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.8g、111mmol)、トリエチルアミン(20.6mL、148mmol)、EDCI(21.2g、111mmol)およびHOBT(15.0g、111mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)によって精製すると、標記化合物(18.0g、90%)が無色半固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)7.28〜7.39(m、5H)、5.00〜5.14(m、3H)、3.75(s、3H)、3.47(s、3H)、2.80〜3.20(m、6H)、1.35(s、9H)。MS(ESI)m/z[M+H]+408.00。
O 1 −ベンジルO 4 −tert−ブチル2−アセチルピペラジン−1,4−ジカルボキシラート
0℃で維持した中間体11(6.00g、14.7mmol)のジエチルエーテル(120mL)中溶液にメチルマグネシウムブロミド(THF中1.6M溶液、31.6mL、44.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチした。水層をEtOAc(2×100mL)で抽出し、次いで、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)によって精製すると、標記化合物(8.00g、75%)が無色半固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)7.17〜7.40(m、5H)、5.06〜5.19(m、3H)、4.67〜4.75(m、1H)、4.41〜4.57(m、1H)、3.72〜3.82(m、2H)、2.95〜3.05(m、2H)、2.18(s、3H)、1.37(s、9H)。MS(ESI)m/z[M+H]+363.00。
O 1 −ベンジルO 4 −tert−ブチル2−(1−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート
0℃に維持した中間体12(6.00g、16.5mmol)のTHF(60mL)およびEtOH(60mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.87g、49.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)によって精製すると、標記化合物(5.00g、83%)が無色半固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)7.28〜7.40(m、5H)、5.05〜5.19(m、2H)、4.79(br s、1H)、4.49(m、1H)、4.19〜4.31(m、1H)、3.70〜3.92(m、4H)、2.70〜2.90(m、2H)、1.40(s、9H)、1.20(d、3H、J5.7Hz)。MS(ESI)m/z[M+H]+365.00。
tert−ブチル3−(1−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
中間体13(5.00g、13.7mmol)のEtOH(50mL)中溶液に10%Pd/C(1.50g)を添加した。反応混合物を水素下100psiで4時間撹拌し、次いで、EtOAc(2×100mL)で希釈し、celiteを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中15%MeOH)によって精製すると、標記化合物(2.50g、81%)が無色半固体として得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+231.00。
tert−ブチル4−[N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイル]−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
無水THF(16mL)を窒素雰囲気下0℃に冷却し、ホスゲン(トルエン中20%溶液、2.0mL、4.03mmol)を添加した。中間体7(800mg、2.99mmol)およびDIPEA(521mg、4.03mmol)の無水THF(8mL)中予混合溶液を、0℃で、ホスゲン溶液に滴加した。反応混合物を10分間室温に加温し、次いで、0℃に冷却した。ラセミtert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(870mg)およびDIPEA(521mg、4.03mmol)の無水THF(8mL)中予混合溶液を0℃で滴加した。いったん添加が完了したら、反応混合物を14時間にわたって室温に加温し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(60mL)に再溶解した。有機相を1Mクエン酸水溶液(2×20mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中でシリカ(約10mL)上に吸着させた。乾燥充填材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc勾配)によって精製すると、標記化合物(1.02g、66%)が灰白色泡として得られた。δH(353K、250MHz、DMSO−d6)9.07(s、1H)、7.06〜7.14(m、2H)、6.85〜6.92(m、2H)、4.41(t、1H、J5.1Hz)、3.98(m、1H)、3.90(dt、1H、J13.2、1.8Hz)、3.75(s、3H)、3.71(d、1H、J12.0Hz)、3.49(m、3H)、2.86〜2.96(m、2H)、2.70〜2.84(m、1H)、1.42(s、9H)、1.40(s、9H)。LCMS(ES+)481[M+H]+、RT1.30分(方法3)。
tert−ブチル4−[N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)カルバモイル]−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
中間体15について記載される方法に従って、中間体8から調製した。標記化合物(318mg、53%)を無色油として得た。δH(400MHz、DMSO−d6)9.48(s、1H)、6.92〜6.95(m、2H)、6.83〜6.88(m、1H)、4.74(s、1H)、3.89〜4.00(m、1H)、3.76(s、3H)、3.73(br s、1H)、3.39〜3.44(m、3H)、2.67〜3.00(m、4H)、2.11(s、3H)、1.37〜1.43(m、18H)。ブロードなピーク(回転異性体)。LCMS(ES+)495[M+H]+、RT1.48分(方法4)。
tert−ブチル(3S)−4−[N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−カルバモイル]−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
中間体15について記載される方法に従って、キラル的に純粋な(>95%ee)tert−ブチル(3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを用いて中間体8から調製した。標記化合物(3.12g、80%)を無色油として単離した。分析データは、中間体16について得られたものと一致した。
tert−ブチル4−{N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N−[5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバモイル}−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
中間体15について記載される方法に従って、中間体9から調製した。標記化合物(0.66g、46%)を白色固体として単離した。δH(400MHz、DMSO−d6)9.58(s、1H)、7.81(d、1H、J9.2Hz)、7.36(d、1H、J8.7Hz)、4.36(t、1H、J8.5Hz)、3.87〜4.08(m、2H)、3.81(s、3H)、3.40〜3.70(m、3H)、2.60〜2.92(m、4H)、1.40(s、18H)。MS(ESI)m/z[M+H]+550.00。
tert−ブチル(3S)−4−{N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−カルバモイル}−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
中間体15について記載される方法に従って、中間体10およびキラル的に純粋な(>95%ee)tert−ブチル(3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。標記化合物(0.40g、40%)を灰白色固体として単離した。MS(ESI)m/z[M+H−BOC]+435.15。
tert−ブチル4−[N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)カルバモイル]−3−(1−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
中間体15について記載される方法に従って、中間体8および中間体14から調製した。標記化合物(1.30g、64%)を白色固体として単離した。δH(400MHz、DMSO−d6)9.54(s、1H)、6.97(d、J8.5Hz、1H)、6.90(s、1H)、6.83(d、J8.5Hz、1H)、4.64(br s、1H)、4.05〜4.13(m、1H)、3.75(d、J4.8Hz、1H)、3.68(s、3H)、3.40〜3.54(m、2H)、2.60〜2.88(m、4H)、2.10(s、3H)、1.39(s、18H)、1.20(d、J6.0Hz、3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+509.00。
ジ−tert−ブチル3−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−6,7,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−d][1,2,4]−トリアジン−2,8−ジカルボキシラート
トリフェニルホスフィン(2.22g、8.46mmol)を、窒素雰囲気下、中間体15(1.01g、1.97mmol)の無水THF(25mL)中溶液に添加した。DEAD(1.10g、6.35mmol)の無水THF(5mL)中溶液を4分間にわたって滴加した。反応混合物を2時間撹拌し、次いで、真空中でシリカ(約15mL)上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル勾配)によって部分的に精製した。単離された物質をジエチルエーテル(60mL)に溶解し、次いで、4M水酸化ナトリウム水溶液(4×10mL)および食塩水(10mL)で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物(796mg、87%)が無色固体として得られた。δH(353K、250MHz、DMSO−d6)7.33〜7.42(m、2H)、6.85〜6.93(m、2H)、4.11〜4.20(m、2H)、3.89〜4.02(m、2H)、3.75(s、3H)、3.47〜3.62(m、2H)、2.78(ddd、2H、J9.3、4.5、1.7Hz)、2.61〜2.74(m、1H)、1.44(s、9H)、1.39(s、9H)。LCMS(ES+)463[M+H]+、RT1.75分(方法3)。
ジ−tert−ブチル3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−4−オキソ−6,7,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−2,8−ジカルボキシラート
中間体21について記載される方法に従って中間体16から調製すると、標記化合物(298mg、97%)が無色油として得られた。δH(353K、400MHz、DMSO−d6)7.15〜7.24(m、2H)、6.86〜6.91(m、1H)、4.11〜4.18(m、2H)、3.92〜4.02(m、2H)、3.79(s、3H)、3.50〜3.71(m、2H)、2.73〜2.85(m、2H)、2.65〜2.72(m、1H)、2.15(s、3H)、1.45(s、9H)、1.41(s、9H)。LCMS(ES+)477[M+H]+、RT1.56分(方法4)。
ジ−tert−ブチル(9aS)−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−4−オキソ−6,7,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−2,8−ジカルボキシラート
中間体21について記載される方法に従って中間体17から調製すると、標記化合物(3.3g、定量的)が無色油として得られた。分析データは、中間体22について得られたものと一致した。
ジ−tert−ブチル3−[5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−オキソ−6,7,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−2,8−ジカルボキシラート
中間体21について記載される方法に従って中間体18から調製すると、標記化合物(0.35g、56%)が褐色半固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)7.51〜7.66(m、2H)、4.34(t、2H、J8.6Hz)、4.02〜4.20(m、4H)、3.91(s、3H)、3.50〜3.70(m、3H)、1.40(s、18H)。MS(ESI)m/z[M+H]+532.00。
ジ−tert−ブチル(9aS)−4−オキソ−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−2,8−ジカルボキシラート
中間体21について記載される方法に従って、中間体19から調製すると、標記化合物(0.25g、65%)が灰白色固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)7.58(d、2H、J9.3Hz)、7.33(d、2H、J8.8Hz)、4.45(m、2H)、3.89〜4.10(m、3H)、3.64(br s、1H)、2.77(m、3H)、1.42(s、18H)。MS(ESI)m/z[M+H−(t−Bu)]+461.00。
ジ−tert−ブチル3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1−メチル−4−オキソ−6,7,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−2,8−ジカルボキシラート
中間体21について記載される方法に従って中間体20から調製すると、標記化合物(0.20g、42%)が無色半個体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)6.90〜6.98(m、2H)、6.80〜6.86(m、1H)、5.18〜5.20(m、1H)、3.98〜4.28(m、3H)、3.75(s、3H)、3.30〜3.60(m、4H)、2.10(s、3H)、1.40(s、18H)、1.20(d、3H、J6.0Hz)。MS(ESI)m/z[M+H]+491.00。
3−(4−メトキシフェニル)−2,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン塩酸塩
中間体21(796mg、1.72mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中溶液に、塩化水素(1,4−ジオキサン中4M溶液、8.6mL、34.2mmol)を添加した。20時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(5mL)に懸濁し、次いで、真空中で再濃縮すると、標記化合物(552mg、89%)が無色固体として得られた。δH(500MHz、D2O)7.26〜7.30(m、2H)、7.03〜7.07(m、2H)、4.51〜4.57(m、1H)、4.00〜4.07(m、1H)、3.88(s、3H)、3.52〜3.63(m、3H)、3.15〜3.30(m、3H)、3.12(t、1H、J12.3Hz)。LCMS(ES+)263[M+H]+、RT1.27分(方法2)。
3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン塩酸塩
中間体27について記載される方法に従って中間体22から調製すると、標記化合物(304mg、定量的)がオレンジ色固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)9.40(s、2H)、7.21〜7.24(m、2H)、6.80〜6.83(m、1H)、4.37〜4.43(m、1H)、3.78〜3.87(m、1H)、3.74(s、3H)、3.28〜3.40(m、2H)、3.19〜3.24(m、1H)、2.99〜3.08(m、1H)、2.76〜2.98(m、3H)、2.11(s、3H)。LCMS(ES+)277[M+H]+、RT0.99分(方法4)。
(9aS)−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン塩酸塩
中間体27について記載される方法に従って中間体23から調製すると、標記化合物(3.6g、定量的)がオレンジ色固体として得られた。分析データは、中間体28について得られたものと一致した。
3−[5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン塩酸塩
粗物質をジエチルエーテル(3×10mL)で研和し、真空中で乾燥させたことを除いて、中間体27について記載される方法に従って、中間体24から調製すると、標記化合物(0.18g、69%)が灰白色固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)9.40(br s、2H)、7.80(d、1H、J9.1Hz)、7.64(d、1H、J9.0Hz)、4.40〜4.46(m、1H)、3.90〜4.20(m、4H)、3.88(s、3H)、3.20〜3.40(m、2H)、2.84〜3.10(m、2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+332.00。
(9aS)−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−d][1,2,4]−トリアジン−4−オン塩酸塩
中間体27について記載される方法に従って、中間体25から調製した。標記化合物(0.13g、85%)を灰白色固体として得た。δH(400MHz、DMSO−d6)9.60(br s、2H)、7.66(d、2H、J9.2Hz)、7.26(d、2H、J8.8Hz)、4.43(d、1H、J13.9Hz)、3.84〜3.92(m、1H)、3.30〜3.40(m、2H)、3.22〜3.28(m、2H)、2.78〜3.15(m、3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+317.00。
3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1−メチル−2,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン塩酸塩
中間体30について記載される方法に従って、中間体26から調製した。標記化合物(0.10g、85%)を灰白色固体として得た。δH(400MHz、DMSO−d6)8.98(s、1H)、8.80(br s、1H)、7.40〜7.45(m、2H)、7.30(d、1H、J6.6Hz)、6.90(s、1H)、4.11〜4.19(m、2H)、3.86(s、3H)、3.76(d、2H、J13.5Hz)、3.32〜3.40(m、2H)、2.90〜2.98(m、2H)、2.16(s、3H)、1.22(d、3H、J6.0Hz)。MS(ESI)m/z[M+H]+291.00。
4−[(9aS)−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−4−オキソ−1,2,6,7,9,9a−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−8−イル]−2−クロロピリジン−3−カルバルデヒド
中間体29(500mg、1.43mmol)、2,4−ジクロロピリジン−3−カルバルデヒド(252mg、1.43mmol)およびDIPEA(1.5mL、8.6mmol)のTHF(10mL)中混合物を70℃に加熱し、3時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×20mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、シリカ上で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中80〜100%EtOAcの勾配)によって精製すると、標記化合物(306mg、51%)が黄色ゴムとして得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)10.23(s、1H)、8.16(d、1H、J6.1Hz)、7.23〜7.26(m、2H)、7.15(d、1H、J6.1Hz)、6.80〜6.83(m、1H)、5.87(dd、1H、J9.2、4.9Hz)、4.21〜4.26(m、1H)、3.75〜3.69(m、1H)、3.74(s、3H)、3.57〜3.62(m、1H)、3.46〜3.51(m、1H)、3.32〜3.35(m、1H)、3.07〜3.14(m、1H)、2.99〜3.08(m、2H)、2.81〜2.89(m、1H)、2.11(s、3H)。LCMS(ES+)416[M+H]+、RT1.28分(方法4)。
N−{7−[(9aS)−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−4−オキソ−1,2,6,7,9,9a−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−8−イル]−3−メチルイソオキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル}アセトアミド
中間体29(1.3g、4.2mmol)、中間体4(951mg、4.2mmol)およびDIPEA(2.2mL、13mmol)のIPA(30mL)中混合物を撹拌し、窒素下で80℃で2.5時間加熱し、次いで、一晩室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCM(20mL)に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、次いで、相分離器カートリッジを通過させ、蒸発させた。粗残渣をシリカ上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中40〜100%EtOAc、次いで、EtOAc中0〜10%MeOHの勾配)によって精製した。固体残渣をジエチルエーテルから研和し、次いで蒸発乾固すると、標記化合物(1.33g、67.9%)がクリーム色固体として得られた。δH(300MHz、DMSO−d6)10.29(s、1H)、7.20〜7.31(m、2H)、6.77〜6.90(m、1H)、5.90(dd、1H、J8.8、5.3Hz)、4.58〜4.89(m、2H)、4.43(d、1H、J13.1Hz)、3.75(s、3H)、3.56〜3.71(m、1H)、3.35〜3.48(m、1H)、3.06〜3.48(m、2H)、2.84〜3.07(m、2H)、2.46(s、3H)、2.17(s、3H)、2.12(s、3H)。LCMS(ES+)467[M+H]+、RT1.60分(方法5)。
8−(6−アミノ−1−メチルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−(4−メトキシフェニル)−1,2,6,7,9,9a−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン
中間体27(300mg、0.83mmol)の1−ブタノール(8mL)中溶液に、4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−アミン(国際公開第2014/0.96423号;164mg、0.89mmol)およびDIPEA(694mg、5.37mmol)を添加した。撹拌した反応混合物を110℃で2.5時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣をEtOAc(40mL)に懸濁した。懸濁液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×10mL)で洗浄した。相の接合部で形成した沈殿を濾過によって除去し(2回目の重炭酸ナトリウム洗浄後)、次いで、水(0.5mL)およびEtOAc(2mL)で洗浄した。単離した固体を分取HPLC(基本的方法1)によって精製すると、標記化合物(62mg、17%)が無色固体として得られた。δH(500MHz、DMSO−d6)8.03(s、1H)、7.37〜7.43(m、2H)、6.80〜6.86(m、2H)、6.22(s、2H)、5.90(dd、1H、J8.9、5.4Hz)、4.57(br s、1H)、4.51(br s、1H)、4.33(td、1H、J13.1、2.7Hz)、3.72(s、3H)、3.71(s、3H)、3.61(ddd、1H、J10.4、7.1、3.4Hz)、3.43(dt、1H、J13.7、5.6Hz)、3.18(t、1H、J10.9Hz)、3.06(s、1H)、3.00(dt、1H、J14.7、8.2Hz)、2.86〜2.95(m、1H)。LCMS(ES+)410[M+H]+、RT1.43分(方法1)。
8−(6−アミノ−1−メチルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1,2,6,7,9,9a−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン
後処理からのEtOAc溶液をシリカ上で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中1〜10%MeOHの勾配)によって精製した以外は、実施例1について記載される方法に従って、中間体28から調製した。生成物を含む画分を蒸発させ、アセトニトリル/水から凍結乾燥すると、標記化合物(502mg、21%)が白色固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)8.03(s、1H)、7.24〜7.27(m、2H)、6.80〜6.83(m、1H)、6.22(s、2H)、5.87(dd、1H、J8.8、5.3Hz)、4.46〜4.62(m、2H)、4.30〜4.35(m、1H)、3.74(s、3H)、3.71(s、3H)、3.56〜3.64(m、1H)、3.38〜3.45(m、1H)、3.14〜3.21(m、1H)、2.95〜3.09(m、2H)、2.86〜2.93(m、1H)、2.12(s、3H)。LCMS(ES+)424[M+H]+、RT1.39分(方法5)。
(9aS)−8−(6−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−1,2,6,7,9,9a−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン
DIPEA(3.8mL、22mmol)を、中間体29(1.25g、3.58mmol)および4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−アミン(国際公開第2014/096423号;657mg、3.58mmol)の1−ブタノール(40mL)中懸濁液に添加した。反応混合物を110℃で3.5時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、celiteを通して濾過し(いくらかの不溶性物質を除去するため)、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機画分をシリカ上で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中3〜10%MeOHの勾配)によって精製した。第2の溶出物質をEtOAcから研和し、濾過し、次いで、EtOAcおよびイソヘキサンで洗浄した。残渣を蒸発乾固した。得られたクリーム色固体(410mg)を分取HPLC(基本的方法2)によってさらに精製し、次いで、アセトニトリル/水から凍結乾燥すると、標記化合物(44mg、2.9%)が白色固体として得られた。分析データは、実施例2について得られたものと一致した。
(9aS)−8−(6−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン
実施例3に記載される反応から得られた最初の溶出物質をアセトニトリル/水から凍結乾燥すると、標記化合物(63.2mg、4%)が白色固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)8.11(s、1H)、7.13〜7.17(m、3H)、6.91(d、1H、J8.7Hz)、6.28(s、2H)、4.76〜4.81(m、1H)、4.63〜4.68(m、1H)、4.37(ddd、1H、J11.4、3.2、1.8Hz)、4.18〜4.23(m、1H)、3.80(s、3H)、3.73(s、3H)、3.14〜3.33(m、2H)、2.88〜2.95(m、1H)、2.15(s、3H)。LCMS(ES+)422[M+H]+、RT1.64分(方法5)。
8−(6−アミノ−1,3−ジメチルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1,2,6,7,9,9a−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン
実施例2について記載される方法に従って、中間体28および中間体1から調製した。標記化合物(105mg、27%)を白色固体として単離した。δH(400MHz、DMSO−d6)7.23〜7.26(m、2H)、6.80〜6.83(m、1H)、6.31(s、2H)、5.86(dd、1H、J9.1、5.0Hz)、4.33〜4.38(m、1H)、4.13〜4.17(m、1H)、4.06〜4.11(m、1H)、3.74(s、3H)、3.60〜3.68(m、1H)、3.64(s、3H)、3.34〜3.41(m、1H)、2.99〜3.07(m、1H)、2.88〜2.97(m、3H)、2.42(s、3H)、2.11(s、3H)。LCMS(ES+)438[M+H]+、RT1.16分(方法5)。
(9aS)−8−(6−アミノ−1,3−ジメチルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−1,2,6,7,9,9a−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン
実施例2について記載される方法に従って、中間体29および中間体1から調製した。標記化合物(76mg、26%、ee94.2%)を白色固体として単離した。分析データは、実施例5について得られたものと一致した。
8−(6−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−[5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2,6,7,9,9a−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン
中間体30(0.18g、0.77mmol)のEtOH(20mL)中溶液に、DIPEA(0.38mL、2.33mmol)および4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−6−アミン(国際公開第2014/096423号;0.21g、1.16mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4時間加熱し、次いで、水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH中5%DCM)によって精製すると、標記化合物(0.06g、18%)が灰白色固体として得られた。δH(400MHz、DMSO−d6)8.05(s、1H)、7.78(d、1H、J9.0Hz)、7.68(d、1H、J9.0Hz)、6.24(s、2H)、6.02〜6.10(m、1H)、4.44〜4.62(m、2H)、4.33(d、1H、J12.9Hz)、3.92(s、3H)、3.71(s、3H)、3.60〜3.68(m、1H)、3.40〜3.50(m、1H)、2.95〜3.24(m、4H)。MS(ESI)m/z[M+H]+479.00。
(9aS)−8−(6−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−1,2,6,7,9,9a−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン
実施例2について記載される方法に従って、中間体31から調製した。標記化合物(0.06g、34%)を灰白色固体として得た。δH(400MHz、DMSO−d6)8.04(s、1H)、7.70(d、2H、J9.19Hz)、7.26(d、2H、J8.73Hz)、6.24(s、2H)、6.00(m、1H)、4.58(br s、2H)、4.36(d、1H、J13.33Hz)、3.71(s、3H)、3.65(m、1H)、3.40〜3.53(m、1H)、3.18(m、1H)、2.89〜3.12(m、3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+464.00。
シス−およびトランス−8−(6−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1−メチル−1,2,6,7,9,9a−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン
中間体32(0.10g、0.34mmol)のEtOH(10mL)中溶液に、DIPEA(0.17mL、1.03mmol)、引き続いて4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−6−アミン(国際公開第2014/096423号;0.09g、0.51mmol)を添加した。反応混合物を100℃で12時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をDCM(20mL)で希釈し、濾過し、次いで、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜4%MeOHの勾配)によって精製すると、標記化合物が3:1トランス:シス異性体混合物として得られた。2つの異性体をHPLC(極性有機法)によって分離した。
(9aS)−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−8−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1,2,6,7,9,9a−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン
中間体33(306mg、0.74mmol)のDMSO(3mL)中溶液をメチルヒドラジン(0.3mL)で処理し、マイクロ波照射下150℃で2時間加熱した。反応混合物を水(50mL)に添加した。得られた濁った溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカ上で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中1〜10%MeOHの勾配)によって精製した。アセトニトリル/水から凍結乾燥した後、標記化合物(59mg、20%)を白色固体として得た。δH(400MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、8.15(d、1H、J5.6Hz)、7.25〜7.28(m、2H)、6.81〜6.84(m、1H)、6.49(d、1H、J5.7Hz)、5.89(dd、1H、J9.0、5.2Hz)、4.33(dt、1H、J13.0、3.0Hz)、4.14〜4.19(m、1H)、4.07〜4.12(m、1H)、3.96(s、3H)、3.70〜3.81(m、1H)、3.75(s、3H)、3.45(ddd、1H、J13.9、5.6、5.6Hz)、3.16〜3.24(m、1H)、2.95〜3.13(m、3H)、2.13(s、3H)。LCMS(ES+)408[M+H]+、RT1.52分(方法5)。
(9aS)−8−(5−アミノ−3−メチルイソオキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−1,2,6,7,9,9a−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン
中間体34(1.33g、2.85mmol)のMeOH(50mL)中溶液を10%NaOH(5mL)で処理し、次いで、65℃に加熱し、2.5時間撹拌した。クリーム色固体が形成された。反応混合物を10%HClでpH7に中和し、次いで、濾過した。残渣をMeOH、ジエチルエーテルおよびイソヘキサンで連続的に洗浄し、次いで、蒸発乾固した。得られたクリーム色固体をアセトニトリル/水に懸濁し、凍結乾燥すると、物質の第1のバッチ(915mg)がクリーム色固体として得られた。濾液を真空中で濃縮し、残った水性混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(20mL)で洗浄し、次いで、相分離器カートリッジを通過させ、蒸発させた。得られたクリーム色固体をEtOAcから研和し、濾過し、次いで、イソヘキサンで洗浄し、蒸発乾固すると、物質の第2のバッチ(140mg)がクリーム色固体として得られた。両方のバッチを合わせると、標記化合物(1.06g、87%)が得られた。δH(300MHz、DMSO−d6)7.20〜7.31(m、2H)、6.75〜6.86(m、1H)、6.25(s、2H)、5.88(dd、1H、J8.9、5.2Hz)、4.65(dd、2H、J26.3、13.0Hz)、4.41(d、1H、J13.0Hz)、3.75(s、3H)、3.61(d、1H、J9.5Hz)、3.40(dt、1H、J14.0、5.7Hz)、3.03〜3.25(m、2H)、2.81〜3.03(m、2H)、2.36(s、3H)、2.12(s、3H)。LCMS(ES+)425[M+H]+、RT1.61分(方法5)。
Claims (16)
- 式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
(式中、
Qは縮合二環式複素芳香族基を表し、該基は1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよく;
ZはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、該基のいずれも1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよく;
A1は水素またはトリフルオロメチルを表し;あるいはA1はフルオロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニルから独立に選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルを表し;あるいはA1はC3〜7シクロアルキルを表す)。 - Qがフロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[3,4−b]ピリジニル、フロ[3,2−d]ピリミジニル、フロ[3,4−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−b]ピリジニル、チエノ[3,2−b]ピリジニル、チエノ[3,4−b]ピリジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[3,4−d]ピリミジニル、ピロロ[3,2−b]ピリジニル、ピロロ[3,4−b]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、ピロロ[3,2−d]ピリミジニル、ピロロ[3,4−d]ピリミジニル、ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、ピラゾロ[4,5−b]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジニル、ピラゾロ[4,5−d]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジニル、オキサゾロ[5,4−b]ピリジニル、オキサゾロ[5,4−d]ピリミジニル、イソオキサゾロ[4,3−b]ピリジニル、イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジニル、イソオキサゾロ[4,5−b]ピリジニル、イソオキサゾロ[4,3−d]ピリミジニル、イソオキサゾロ[4,5−d]ピリミジニル、イソオキサゾロ[5,4−d]ピリミジニル、チアゾロ[5,4−b]ピリジニル、チアゾロ[5,4−d]ピリミジニル、イソチアゾロ[4,3−b]ピリジニル、イソチアゾロ[4,5−b]ピリミジニル、イソチアゾロ[5,4−b]ピリジニル、イソチアゾロ[4,3−d]ピリミジニル、イソチアゾロ[4,5−d]ピリミジニル、イソチアゾロ[5,4−d]ピリミジニル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,5−a][1,3,5]トリアジニル、プリニル、[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニルまたは[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジニルを表し、該基のいずれもハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニルおよびジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルから独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合により置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Qが式(Qa)、(Qb)、(Qc)、(Qd)、(Qe)、(Qf)または(Qg)の基を表す:
(式中、アスタリスク(*)は分子の残りとの結合点を表し;
XはNまたはCHを表し;
Uは酸素、硫黄またはN−R3bを表し;
U1は酸素、硫黄またはN−R4bを表し;
U2は酸素、硫黄またはN−R2bを表し;
T1はNまたはC−R2aを表し;
T2はNまたはC−R4aを表し;
R1は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し;
R2aは水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し;
R2bは水素、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し;
R3aは水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキルまたはトリフルオロメチルを表し;
R3bは水素またはC1〜6アルキルを表し;
R4aは水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜6)アルキルアミノアミノスルホニルを表し;あるいはR4aはアリールまたはヘテロアリールを表し、該基のいずれかは1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよく;
R4bは水素、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し;あるいはR4bはアリールまたはヘテロアリールを表し、該基のいずれかは1個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい)、請求項1または2に記載の化合物。 - 式(IIA)によって表される請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
(式中、
ZおよびA1は請求項1で定義される通りであり;
X、R1、R2aおよびR3bは請求項3で定義される通りである)。 - R2aが水素またはC1〜6アルキルを表す、請求項3または請求項4に記載の化合物。
- 式(IIB)によって表される請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
(式中、
ZおよびA1は請求項1で定義される通りであり;
X、R1およびR3aは請求項3で定義される通りである)。 - ZがC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、該基のいずれもハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、ハロ(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C1〜6)アルキル−(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C2〜6)アルコキシカルボニル(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、ジハロ(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキル(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ(C3〜7)ヘテロシクロアルコキシ、(C2〜6)アルコキシカルボニル(C3〜7)ヘテロシクロアルコキシ、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルコキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、(C1〜6)アルコキシアリールオキシ、C1〜3アルキレンジオキシ、ジハロ(C1〜3)アルキレンジオキシ、アリールカルボニルオキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ(C1〜6)アルキル、アリールアミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、C3〜6シクロアルキルカルボニル、C3〜6ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニルおよびジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルから独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合により置換されていてもよい、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Zがアリールまたはヘテロアリールを表し、該基のいずれかがC1〜6アルキル、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって場合により置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物。
- A1が水素またはC1〜6アルキルを表す、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が水素またはアミノを表す、請求項3から9のいずれか一項に記載の化合物。
- 実施例のいずれか1つにおいて本明細書で具体的に開示される、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 治療に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 炎症性、自己免疫もしくは腫瘍学的障害;ウイルス性疾患もしくはマラリア;または臓器もしくは細胞移植拒絶の治療および/または予防に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
- 炎症性、自己免疫もしくは腫瘍学的障害;ウイルス性疾患もしくはマラリア;または臓器もしくは細胞移植拒絶を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 炎症性、自己免疫もしくは腫瘍学的障害、ウイルス性疾患もしくはマラリア、または臓器もしくは細胞移植拒絶を治療および/または予防する方法であって、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
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