JP2019501886A - 遺伝性血管性浮腫の発作を治療するための血漿カリクレイン阻害薬およびその用途 - Google Patents
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Description
本願は、2015年12月11日に出願の米国仮特許出願第62/266,175号および2015年12月11日に出願の米国仮特許出願第62/266,192号、および2016年9月16日に出願の米国仮特許出願第62/395,833号の出願日の利益を請求するものであり、これら参照される出願のそれぞれの各内容全体は、本明細書中参照により援用されている。
簡便性のため、本発明をさらに説明する前に、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用されている特定の用語を、ここに定義する。他の用語は、本明細書中で現れる際に定義する。
本明細書中記載される方法に使用するための血漿カリクレイン結合抗体(抗pKal抗体)は、完全長(たとえばIgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4を含む)、IgM、IgA(IgA1、IgA2を含む)、IgD、およびIgE)であり得るか、または抗原結合フラグメント(たとえばFab、F(ab′)2またはscFvフラグメントのみを含み得る。結合抗体は、2つの重鎖イムノグロブリンおよび2つの軽鎖イムノグロブリンを含むことができ、または一本鎖抗体であり得る。血漿カリクレイン結合抗体は、ヒト化抗体、CDR移植抗体、キメラ抗体、脱免疫化(deimmunized)抗体、またはin vitroで作製した抗体などの組み換え抗体であり得て、任意に、ヒト生殖系列のイムノグロブリン配列由来の定常領域を含み得る。一実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体はモノクローナル抗体である。
本明細書中に記載される抗体(たとえばDX−2930)は、当該分野で知られているいずれかの方法により、作製することができる。たとえばHarlow and Lane, (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York and Greenfield, (2013) Antibodies: A Laboratory Manual, Second edition, Cold Spring Harbor Laboratory Pressを参照されたい。
本明細書中記載の抗体(たとえばDX−2930)は、組成物、たとえば薬学的に許容可能な組成物または医薬組成物に存在することができる。本明細書中記載の抗体(たとえばDX−2930)は、薬学的に許容可能な担体と共に製剤化することができる。一部の実施形態では、150mgまたは300mgのDX−2930抗体が、薬学的に許容可能な担体を任意に含む組成物、たとえば薬学的に許容可能な組成物または医薬組成物に存在している。
本明細書中記載の抗体(たとえばDX−2930)は、キット、たとえばキットの構成成分として提供することができる。たとえばキットは、(a)DX−2930抗体、たとえば当該抗体を含む組成物(たとえば医薬組成物)、および任意に(b)情報材料を含む。情報材料は、本明細書中に記載される方法および/またはたとえば本明細書中に記載される方法のための本明細書中記載される抗体(たとえばDX−2930)の使用に関連する、説明、指示、マーケティング、または他の材料であり得る。一部の実施形態では、本キットは、1つまたは複数の用量のDX−2930を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数の用量は150mgまたは300mgである。
一部の態様では、本開示は、HAEの治療における本明細書中に記載の抗体(たとえばDX−2930)の使用を提供する
遺伝性血管性浮腫(HAE)は、「クインケ浮腫」、C1エステラーゼインヒビター欠損症、C1インヒビター欠損症、および遺伝性血管神経性浮腫(HANE)としても知られている。HAEは、予測できない再発性の、重篤な皮下または粘膜下の腫脹(血管性浮腫)の発作を特徴とし、これはたとえば肢、顔、生殖器、消化器、および気道に起こり得る(Zuraw, 2008)。HAEの症状として、たとえば腕、脚、唇、眼、舌、および/または喉の腫脹;喉の腫脹、突然の嗄声を伴い得る、および/または窒息により死に至る可能性のある気道閉塞が挙げられる(Bork et al., 2012; Bork et al., 2000)。全HAE患者の約50%が、生涯にわたり喉頭の発作を経験し、どの患者が喉頭の発作のリスクがあるかを予測する方法はない(Bork et al., 2003; Bork et al., 2006)。また、HAEの症状は、明確な原因のない腹痛;ならびに/または重篤であり得て、腹痛、嘔吐、脱水、下痢、疼痛、ショック、および/もしくは腹腔の緊急事態に類似した腸管の症状を引き起こし得る腸の腫脹の繰り返しエピソードをも含み、これらにより不必要な外科手術が行われる場合がある(Zuraw, 2008)。腫脹は、最大5日またはそれ以上持続し得る。このHAEを伴う個体のおよそ1/3が、発作時に輪状紅斑と呼ばれる痒みのない発疹を発症する。大部分の患者は、1年に複数回発作に苦しんでいる。
本開示は、本明細書中に記載の抗体(たとえば本明細書中に記載の抗体の治療上有効量)を、HAEを有する、またはHAEを有する疑いのある対象に、たとえば本明細書中に記載の投与スケジュールに従って投与することによって、遺伝性血管性浮腫(HAE)を治療(たとえば1つまたは複数の症状を寛解、安定化、または除去)する方法を提供する。さらに、たとえば本明細書中に記載の投与スケジュールに従って、または第2の治療、たとえば他の1つの薬剤、たとえば本明細書中に記載の他の薬剤と組み合わせて、本明細書中に記載の抗体(たとえば本明細書中に記載の抗体の治療上有効量)を投与することにより、HAEを治療する方法を提供する。また本開示は、たとえば本明細書中に記載の投与スケジュールに従って、HAEを発症するリスクのある対象(たとえばHAEまたはその遺伝的素因を有する家族の構成員を有する対象)に本明細書中に記載の抗体(たとえば本明細書中に記載の抗体の予防上有効量)を投与することにより、HAEまたはその症状を予防する方法を提供する。一部の例では、対象は、治療の時点でHAEの症状を有していないヒトの患者である。一部の実施形態では、対象はI型HAEまたはII型HAEを有するヒトの患者である。一部の実施形態では、対象は、治療の前年に少なくとも2回(たとえば2回、3回、4回、5回、またはそれ以上)のHAEの発作を経験したヒトの患者である。
本明細書中に記載の抗体(たとえばDX−2930)は、血漿カリクレイン活性に関連する疾患または病態、たとえば本明細書中に記載の疾患または病態を治療するための1つまたは複数の他の治療と併用して投与することができる。たとえば、本明細書中に記載の抗体(たとえばDX−2930)は、別の抗血漿カリクレインFabまたはIgG(たとえば本明細書中に記載の別のFabまたはIgG)、別の血漿カリクレイン阻害薬、ペプチド阻害剤、小分子阻害剤、または手術と共に、治療または予防のため(たとえば治療過程の前、治療過程の間、または治療過程の後に)使用することができる。本明細書中に記載の血漿カリクレイン結合抗体との併用療法に使用できる血漿カリクレイン阻害薬の例として、たとえば国際特許公開公報第95/21601号または国際特許公開公報第2003/103475号に記載の血漿カリクレイン阻害薬が挙げられる。
また、本明細書中に記載の治療方法のいずれかの有効性を評価するためのアッセイ方法も、本開示の範囲内にある。一部の実施形態では、HAEに関連する1つまたは複数のバイオマーカー(たとえば二本鎖HMWK)の血漿中または血清中の濃度を、治療の有効性を評価するために、治療過程の前および/または間(たとえば最初の投与の後)に測定してもよい。一部の実施形態では、ある用量の投与後の時点で得たHAEに関連する1つまたは複数のバイオマーカーの血漿中または血清中濃度(レベル)を、ある用量の投与の後より早い時点または初回投与の投与前で得た試料におけるバイオマーカーの濃度と比較する。一部の実施形態では、バイオマーカーは2−HMWKである。
実施例1:複数回投与を使用したDX−2930の有効性および安全性を評価するための二重盲検試験
試験の概要
I型およびII型HAEの患者の急性発作の予防におけるDX−2930の有効性および安全性を評価するため、フェーズ3の、多施設のランダム化二重盲検のプラセボ対照試験を説明する。この二重盲検試験に続き、後続の治療期間があってもよい。一般的に、12歳以上であり、導入期間の間に4週間あたり少なくとも1回の発作を経験するI型およびII型HAEの診断が報告されている対象が含まれている。
インフォームドコンセントの後、対象にスクリーニング評価を行う。HAEの長期の予防療法を受けているスクリーニングされた対象は、導入期間の開始前に最小2週間のウォッシュアウト期間を設けることが求められている。LTPのウォッシュアウトは、ウォッシュアウトを行うことにより対象が不当な安全上のリスク下に置かれておらず、かつ対象が少なくとも18歳であると治験責任医師が決定する限り、許容される。これらの基準は、LTPに関して持続すべき患者はこの試験でウォッシュアウトを行わないが、患者のLTPを行わない期間を最小限にしつつ、重篤な疾患を有する適切な患者の登録を可能にすることを、確実にする。現在の治療のガイドラインは、LTPおよびオンデマンド療法を含む、HAEを治療するための2つの異なる標準治療アプローチを認めている(Cicardi et al., 2012; Craig et al., 2012; Zuraw et al., 2013)。試験を通して、対象は、急性HAEの発作を治療することが認められる。よって、試験に参加するためにLTPを終了し、その後プラセボ群に無作為化される対象は、その標準治療を低減させないようになおも管理される。対象が導入期間に入ることができるためには、対象が2週間のウォッシュアウト期間を首尾よく完了したとの確認が必要である。
HAEに関して長期の予防療法を受けておらず、または必要とされるウォッシュアウト期間を完了しているスクリーニングされた対象は、ベースラインのHAEの発作の回数を決定するため、4週間の導入期間に入る。4週間あたり少なくとも1回のHAEの発作が確認されることというベースラインの最少回数を満たす対象のみが、登録および無作為化にとって適格である。4週間が終了する前に3回以上の発作が確認された対象は、早期に導入期間を終了し、登録および無作為化へと進む。導入の4週間の後に少なくとも1回の発作が確認されなかった対象では、さらに4週間導入期間を延長するが、登録および無作為化へと進むには、この間に少なくとも2回の発作が確認される必要がある。
適格性の検証の後、対象を2:1に無作為化して、DX−2930またはプラセボの反復皮下(SC)投与を二重盲検法で行う。DX−2930に無作為化された対象は、1:1:1の比率で、3つの用量レジメン:2週ごとに300mg、4週ごとに300mg、または4週ごとに150mgのうちの1つに割り当てられる。すべての治療グループへの無作為化を、投薬を受けていない対象対投薬を受けた対象(プロトコールDX−2930−02で活性試験薬を投与された対象)、ならびに導入期間の間に観察されたベースラインの発作回数の以下の群:4週間あたり1回以上2回未満の発作、4週間あたり2回以上3回未満の発作、および4週あたり3回以上の発作によりブロックにする。
DX−2930
DX−2030は、pH6.0の防腐剤の入っていない滅菌注射用溶液である。活性成分のDX−2930は、以下の公定の成分:30mMのリン酸水素二ナトリウム・二水和物、19.6mMのクエン酸・一水和物、50mMのL−ヒスチジン、90mMの塩化ナトリウム、0.01%のポリソルベート80を使用して製剤化されている。各バイアルは、1mL溶液中に名目上の濃度150mgのDX−2930の活性成分を含む。被験薬を、盲検法で上腕への皮下注射により投与する。
プラセボは、被験薬の不活性製剤:0.01%のポリソルベート80を含む、30mMのリン酸水素二ナトリウム・二水和物、19.6mMのクエン酸・一水和物、50mMのL−ヒスチジン、90mMの塩化ナトリウム(pH6.0)からなる。プラセボ用量は、表1の投与スケジュールに従って、プラセボの治療アームに無作為化された対象に投与され、4週ごとの300mgまたは150mgのDX−2930の治療アームに無作為化された対象では、DX−2930用量の間に投与される。
さらに対象に、8週間の経過観察期間の間、安全性および追加的な評価(すなわち薬物動態学および薬力学の評価)を行ってもよい。対象(または介護者)に、最後の経過観察来院の後に、自身が経験するいかなるHAEの発作部位も知らせるように指導する。
ある投与群を、重要な安全性シグナルにより脱落させなければならないといずれかの時点で決定される場合、残りの登録されてない対象を、残りのより低用量のDX−2930の投与アームもしくはプラセボに再度無作為化してもよいか、または二重盲検法で試験の残りの登録を続行してもよい。有効性の解析においてその用量を脱落させることが決定された時点、および安全性解析全体においてその全体を脱落させることが決定された時点までのこれらの対象に関するデータを使用する。
この試験では、108人の対象が試験を終了するために最大120人の対象を登録する。対象は12歳以上であり、導入期間の間に4週間あたり少なくとも1回の発作が確認され、HAE(1型または2型)と診断されている。試験は、12〜17歳の少なくとも5人の対象を登録することを目的とする。HAEの診断は、HAEと一致する病歴の報告およびスクリーニング来院の前または後のいずれかで行われる診断試験を介して、確認する。
以下の基準を満たす患者に、本明細書中に記載される治療を行う対象。
1.スクリーニング時に12歳以上の男性および女性
2.以下のうちのすべてに基づき報告されたHAE(I型またはII型)の診断:
HAEと一致する病歴(蕁麻疹を伴わない皮下または粘膜の、非そう痒の腫脹のエピソード)が報告されている
I型またはII型HAEを確認するスクリーニングの間に得た診断試験結果:C1インヒビター(C1−INH)の機能的レベルが正常レベルの40%未満。機能的C1−INHが正常レベルの40〜50%である対象は、C4レベルが正常な範囲を下回る場合に登録してもよい。対象は、これらの診断結果が入手可能となる前に導入期間への参加を開始してもよい。結果が病歴と一致しない、または最近のLTPの使用により混同されると考えられる場合、対象を再試験してもよい。
以下のうちの少なくとも1つ:最初の血管性浮腫の症状が報告された発症時の年齢が30歳以下、I型もしくはII型HAEと一致する家族歴、または正常範囲内のC1q。
3.導入期間の間に確認された、治験責任医師により確認された、4週間あたり少なくとも1回のHAEの発作である、ベースラインの回数の経験。
4.成年の対象および18歳未満の対象の介護者は、インフォームドコンセントの書類を読み、理解し、サインをする意思があり、それらが可能であること。介護者がインフォームドコンセントを提供する12歳から17歳の対象は、同意書を読み、理解し、サインする意思があり、それらが可能であること。
5.繁殖力があり、性的に活性である男性および女性は、以下のように、試験期間の間、避妊の要件を遵守しなければならない。
妊娠の可能性のある女性は、禁欲することに同意しなければならず、またはスクリーニングから最後の試験来院の30日後まで、きわめて有効な形態の避妊薬を使用することが推奨される。これは、***の阻害に関連するプロゲスチン単独の経口避妊薬(経口、注射可能、または埋め込み可能)、子宮内避妊器具(IUD、すべての型)、またはIUS(intrauterine hormone releasing system)を含む。精管切除を受けた男性パートナーを有する女性は、医療上許容可能な避妊の形態をさらに1つ使用することに同意しなければならない。殺***薬もしくは子宮頸部キャップ、ペッサリー、または殺***薬を含むスポンジ、またはその組み合わせ(二重障壁法)を伴うまたは伴わない男性のコンドームの使用は、きわめて有効であると考えられているわけではない。
手術により繁殖不能(子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管結索術の後の状態)、または閉経から少なくとも12か月後と定義される、妊娠する可能性のない女性は、試験の間に避妊を必要としない。
妊娠する可能性のある女性のパートナーを有する、手術により繁殖不能(精管切除後)である男性を含む男性は、スクリーニングから最後の試験来院の60日後まで、禁欲であるか、または医療上許容可能な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
以下の基準のうちの1つまたは複数を有する患者は、本明細書中記載の治療から除外され得る。
1.後天性血管性浮腫(AAE)、正常なC1−INHを有するHAE(III型HAEとしても知られている)、特発性血管性浮腫、または蕁麻疹に関連する再発性血管性浮腫などの別の形態の、慢性、再発性の血管性浮腫の同時診断
2.スクリーニング前4週間以内の治験薬の投与または治験用医療機器への曝露
3.スクリーニング前4週間以内のアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤または全身吸収を伴ういずれかのエストロゲン含有薬物療法への曝露(たとえば経口避妊薬またはホルモン補充療法)。
4.導入期間に入る前2週間以内のアンドロゲン(たとえばスタノゾロール、ダナゾール、オキサンドロロン、メチルテストステロン、テストステロン)への曝露
5.導入期間に入る前2週間以内のHAEの長期予防療法(C1−INH、弱効性アンドロゲン、または抗線溶剤)の使用
6.導入期間に入る前7日間以内のHAEの短期発病予防の使用。短期の発病予防は、医療上指定される手法から血管性浮腫の合併症を回避するために使用されるC1−INH、弱効性アンドロゲン、または抗線溶剤として定義されている。
7.以下の肝機能試験の異常のうちのいずれか:アラニンアミノトランスフェラーゼ(AST)が正常値の上限の3倍超、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が正常値の上限の3倍超、または総ビリルビンが正常値の上限の2倍超(ビリルビンの上昇がジルベール症候群の結果でない限り)。
8.妊娠または授乳中
9.対象が、自身の安全性またはコンプライアンスを損なう、試験の実施成功を妨害する、または結果の解釈に干渉する(たとえば薬物の乱用または依存性の既往、治験責任医師が試験結果の解釈を混同し得る有意な既存の疾病または他の主要な依存症)と考えられ得るいずれかの状態を有する。
以下の、有効性に関するプライマリーエンドポイントおよびセカンダリーエンドポイントを、14日目〜182日目まで評価する
試験のプライマリーエンドポイントは、HAE発作の回数である。
セカンダリーエンドポンとは、以下の序列を含む:
1.急性治療を必要とするHAE発作の回数
2.中等度から重篤なHAE発作の回数
1.14日目以降の最初の発作までの時間、すなわち、対象が14日以後の最初の発作まで発作を有していない持続期間。
2.高発生率のHAEの発作の週当たりの回数:高発生率のHAEの発作は、以下の特徴のうち少なくとも1つを有するいずれかの発作として定義されている:重篤である発作、入院(24時間未満の経過観察の入院を除く)をもたらす発作、血行動態的に著しい発作(収縮期血圧90未満、静脈からの水分補給を必要とし、気絶または気絶に近い状態を伴う)、または喉頭の発作。
臨床試験に参加した対象に、一般的な安全性のパラメータ(血液、凝固、検尿、および血清化学)、血清学、妊娠の試験、C1−INHの機能性アッセイ、C4アッセイ、C1qアッセイ、PK試料、血漿中抗薬剤抗体試験、およびPD試料を含む臨床試験を行う。すべての臨床検査は、確立された検証済みの方法を使用して行われる。
試験の概要
DX−2930を含むHAEの前治療を受けているI型およびII型HAE患者における急性血管性浮腫の発作の予防における治験薬(IMP)DX−2930の有効性および安全性を評価するための、フェーズ3多施設無作為化オープンラベル延長試験を説明する。この試験は、概して、4週ごとの約150mgもしくは300mgのDX−2930、または2週ごとの300mgのDX−2930の複数回投与を含むHAEの前治療レジメンに続くものである。一般に、12歳以上であり、かつI型およびII型のHAEの診断が報告されている対象(ロールオーバー患者、たとえば実施例1に開示されるレジメンに従ってDX−2930で治療されている患者、または非ロールオーバー患者、たとえばDX−2930で治療されたことがない患者)、ならびに導入期間の間に4週間あたり少なくとも1回の発作を経験する、DX−2930で治療する前の対象が、含まれる。
(i)ロールオーバー対象
それぞれのロールオーバー対象(たとえば上記の実施例1における本明細書中記載の治療レジメンに従ってDX−2930で治療されているヒトの患者)に、DX2930の単回オープンラベル用量300mgを0日目に皮下投与(SC)する。対象には、最初のHAEの発作が報告され、治験責任医師が確認するまで、追加的なDX−2930の用量を投与しない。第1のオープンラベル用量と最初に報告されるHAEの発作との間の期間は、ロールオーバー対象により変動する。ロールオーバー対象が最初のHAE発作を報告するまで、対象は、以下の試験および評価を実施しなければならない試験来院日が予定されている:妊娠試験、臨床試験、理学的検査、12−Lead ECG、QoL、PK、PD、および抗薬剤抗体試料の収集。
すべてのスクリーニング評価が完了し、適格性が確認された後、非ロールオーバー対象は、試験施設に到着し、投与前評価の後、0日目に300mgのオープンラベル用量のDX−2930をSC投与で投与される。非ロールオーバー対象は、予定される投与に関する治療期間の間、2週ごとにオープンラベル300mgのDX−2930のSC投与を継続する。合計26用量が投与され、350日目の試験来院時に最後の投与が行われる。
すべての投与(ロールオーバー対象に関しては第2の投与を除く)は、投与の間に最小10日および最大18日を必要とし、試験来院日近くの±4日の許容期間の中に含まれる。対象が、治験責任医師の意見で医学的介入を必要とする急性血管性浮腫を、試験の間のいずれかの時間で経験する場合、対象の病歴に基づき、かつ地域で認可された製品情報によって標準治療を提供すべきである。
すべての対象に、350日の治療期間の間、オープンラベルDX−2930を投与する。この期間の間にロールオーバー対象が受ける投与回数は対象により変動するが、26回の投与を超えるものではない。これら対象に投与されるオープンラベルDX−2930の最後の用量は、350日目の試験来院時に投与してもよい。
DX−2930(DX−2930)は、pH6.0の防腐剤の入っていない滅菌注射用溶液である。活性成分のDX−2930は、以下の公定の成分:30mMのリン酸水素二ナトリウム・二水和物、19.6mMのクエン酸(たとえばクエン酸・一水和物)、50mMのヒスチジン(たとえばL−ヒスチジン)、90mMの塩化ナトリウム、0.01%のポリソルベート80を使用して製剤化されている。各バイアルは、1mL溶液中に名目上の濃度150mgのDX−2930活性成分を含む。被験薬を、盲検法で上腕への皮下注射により投与する。
8週間の経過観察期間の間、安全性および追加的な評価(すなわち薬物動態学的および薬力学的な評価)を対象に行う。対象(または介護者)に、最後の経過観察来院の後に、経験するいかなるHAEの発作部位も知らせるように指導する。
投与が重要な安全性シグナルを有するといずれかの時点で決定される場合、DX−2930の用量を減少させてもよい。対象が、対象の健全性に関してさらなる投与の中止が妥当である、DX−2930関連の重篤な副作用(またはDX−2930関連、臨床的に有意な非重篤性の副作用)を経験する場合、いずれかの個々の対象の投与を中止する。
以下の基準を満たす患者が、本明細書中に記載される治療の対象である。
1.スクリーニング時に12歳以上の男性および女性
2.以下のうちのすべてに基づき報告されたHAE(I型またはII型)の診断:
HAEと一致する病歴(蕁麻疹の兆候を伴わない皮下または粘膜の、非そう痒の腫脹エピソード)が報告されている。
I型またはII型HAEを確認するスクリーニングの間に得た診断試験結果:C1インヒビター(C1−INH)の機能的なレベルが正常なレベルの40%未満。機能的C1−INHが正常レベルの40〜50%である対象は、C4レベルが正常な範囲を下回る場合に登録してもよい。対象は、これらの診断結果が入手可能となる前に導入期間への参加を開始してもよい。対象は、結果が病歴と一致しない、または最近のLTPの使用により混同されると考えられる場合、対象を再試験してもよい。
以下のうちの少なくとも1つ:最初の血管性浮腫の症状が報告された発症時の年齢が30歳以下、I型もしくはII型HAEと一致する家族歴、または正常範囲内のC1qと一致する家族歴。
3.導入期間の間に確認された、治験責任医師により確認された、4週あたり少なくとも1回のHAEの発作である、ベースラインの回数の経験。
4.成年の対象および18歳未満の対象の介護者は、インフォームドコンセントの書類を読み、理解し、サインをする意思があり、それらが可能であること。介護者がインフォームドコンセントを提供する12歳から17歳の対象は、同意書を読み、理解し、サインする意思があり、それらが可能であること。
5.繁殖力があり、性的に活性である男性および女性は、以下のように、試験期間の間、避妊の要件を遵守しなければならない。
妊娠の可能性のある女性は、禁欲することに同意しなければならないか、またはスクリーニングから最後の試験来院の30日後まで、きわめて有効な形態の避妊薬を使用することが推奨される。これは、試験のスクリーニング前の3か月間、***の阻害に関連した安定した用量の、併用したエストロゲンおよびプロゲスチン含有ホルモン性避妊薬(経口、注射可能、または埋め込み可能)、***の阻害に関連するプロゲスチンのみのホルモン避妊、子宮内避妊器具(IUD、すべての型)、またはIUS(intrauterine hormone releasing system)を含む。精管切除を受けた男性パートナーを有する女性は、医療上許容可能な避妊の形態をさらに1つ使用することに同意しなければならない。殺***薬もしくは子宮頸部キャップ、ペッサリー、または殺***薬を含むスポンジ、またはその組み合わせ(二重障壁法)を伴うまたは伴わない男性のコンドームの使用は、きわめて有効であると考えられているわけではない。
手術により繁殖不能(子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管結索術の後の状態)、または閉経から少なくとも12か月後と定義される、妊娠する可能性のない女性は、試験の間に避妊を必要としない。
妊娠する可能性のある女性のパートナーを有する、手術により繁殖不能(精管切除後)な男性を含む男性は、スクリーニングから最後の試験来院の60日後まで、禁欲であるか、または医療上許容可能な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
以下の基準のうちの1つまたは複数を有する患者は、本明細書中記載の治療から除外され得る。
1.後天性血管性浮腫(AAE)、正常なC1−INHを有するHAE(III型HAEとしても知られている)、特発性血管性浮腫、または蕁麻疹に関連する再発性血管性浮腫などの別の形態の、慢性、再発性の血管性浮腫の同時診断
2.スクリーニング前4週間以内の治験薬の投与(DX−2930または他のHAE療法以外)または治験用医療機器への曝露
3.スクリーニング前4週間以内のアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤または全身吸収を伴ういずれかのエストロゲン含有薬物療法への曝露(たとえば経口避妊薬またはホルモン補充療法)。
4.以下の肝機能試験の異常のうちのいずれか:アラニンアミノトランスフェラーゼ(AST)が正常値の上限の3倍超、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が正常値の上限の3倍超、または総ビリルビンが正常値の上限の2倍超(ビリルビンの上昇がジルベール症候群の結果でない限り)。
5.妊娠または授乳中
6.対象が、自身の安全性またはコンプライアンスを損なう、試験の実施成功を妨害する、または結果の解釈に干渉する(たとえば薬物の乱用または依存性の既往、治験責任医師が試験結果の解釈を混同し得る有意な既存の疾病または他の主要な依存症)と考えられ得るいずれかの状態を有する。
以下の治療の使用は、試験の間許可されない
LTPを一度中止した後(DX−2930の1回目の投与から3週間以内)での、HAEに関する長期間の発病予防(LTP)(たとえば長期間の発病予防のためのC1−INHの使用、弱効性アンドロゲン、または抗線溶剤)
アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤
全身吸収を伴うエストロゲン含有薬物療法(たとえば経口避妊薬またはホルモン補充療法)。
最初の3週間の間に中止した後での非HAE関連病態またはHAEに関するアンドロゲン(たとえばスタノゾロール、ダナゾール、オキサンドロロン、メチルテストステロン、テストステロン)の使用
他のいずれかの治験薬または装置
臨床検査が必要である対象は、一般的な安全性のパラメータ(血液、凝固、検尿、および血清化学)、血清学、妊娠の試験、C1−INHの機能性アッセイ、C4アッセイ、C1qアッセイ、PK試料、PD試料、および血漿中抗薬剤抗体試験を含む臨床検査を受ける。すべての臨床検査は、確立された検証済みの方法を使用して行われる。
適切な候補者とみなされたすべての対象(青年または成年)(すなわち身体能力および学習能力があり、訓練をうける意思がある対象)は、自己投与治療が認められる。対象は、治験責任医師または被指名人による適切な訓練を修了しなければならず、治験責任医師または被指名人が対象の理解を確認しなければならない。
有効性のエンドポイントに関する追加的な基準は、
ロールオーバー対象の第1のHAEの発作までの時間(第1のオープンラベル試験の投与から第1のHAEの発作までの時間に基づく)
治療期間中に治験責任医師が確認したHAEの発作の回数
治療期間中に急性治療を必要とする調査者が確認したHAEの発作の回数
治療期間中の中程度または重篤なHAEの発作の回数
治療期間中の高発生率のHAEの発作の回数;高発生率のHAEの発作は、以下の特徴のうち少なくとも1つを有するいずれかの発作として定義されている:重篤である発作、入院(24時間未満の経過観察の入院を除く)をもたらす発作、血行動態的に著しい発作(収縮期血圧90未満、静脈からの水分補給を必要とし、気絶または気絶に近い状態を伴う)、または喉頭の発作。
追加的な測定は、
抗薬物抗体の発生
薬物動態(PK)
薬力学的(PD)の効果
クオリティ・オブ・ライフの評価
DX−2930の注射の記録
DX−2930の自己投与および皮下注射の調査
を含むものであった。
HAE患者を、異なる用量群(30mg、100mg、300mg、および400mg)を含む活性薬(DX−2930)を投与する群、ならびにプラセボ投与群、ならびにプラセボまたはDC−2930(DX−2930)の皮下用量を投与する群に無作為化した。血漿の試料を、用量を投与される前の時点(「投与前」)から、および8日目、22日目、50日目、64日目、92日目、および120日目の投与後の時点に、収集した。
本明細書中開示されるすべての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書中開示される各特徴は、同一、均等、または同様の目的を有する代替的な特徴により置き換えられてもよい。よって、特段他の意味が明記されていない限り、開示される各特徴は、後続の一連の均等物または類似の特徴の単なる例である。
いくつかの本発明の実施形態が、本明細書中に記載され、例示されてきたが、当業者は、本明細書中記載される、機能を行い、かつ/または、結果および/もしくは利益のうちの1つまたは複数を入手するための、様々な他の手段および/または構造を容易に想像するものである。このような変化および/または修正のそれぞれは、本発明に記載される本発明の実施形態の範囲内にあるとされる。より一般的には、当業者は、本明細書中記載されるすべてのパラメータ、次元、材料、および/または構成が、例示的なものであり、本発明の技術が使用される特定の利用に依存することを意味することを、容易に理解するものである。当業者は、単なる定例的な実験を使用して、本明細書中に記載される特定の本発明の実施形態に対する多くの均等物を認識し、または確認することができる。よって、上記の実施形態が単なる例示として提示されていることを理解するために、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で、本発明の実施形態は、特に記載および請求されているもの以外の他の形で行ってもよい。本開示の発明の実施形態は、本明細書中に記載される各個々の特徴、システム、項目、材料、キット、および/または方法を対象にするものである。さらに、2つ以上の当該特徴、システム、項目、材料、キット、および/または方法のいずれかの組み合わせは、当該特徴、システム、項目、材料、キット、および/または方法が相互に食い違っていない場合、本開示の発明の範囲内に含められている。
Claims (59)
- 遺伝性血管性浮腫(HAE)の発作を治療、またはHAEの発作の回数を減らすための方法であって、前記方法が、
第1の治療期間において、活性血漿カリクレインとの結合に関して、DX−2930と同じエピトープと結合するまたはDX−2930と競合する抗体の複数回投与で、それを必要とする対象に投与することを含み、
ここで前記抗体は、前記第1の治療期間で約150mgまたは約300mgの複数回投与で投与する、
方法。 - 前記抗体が、DX−2930と同じCDRを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体が、完全長の抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗体がDX−2930である、請求項3に記載の方法。
- 前記抗体を、2週間ごとまたは4週間ごとに約300mgの複数回投与で投与する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体を、4週間ごとに約150mgの複数回投与で投与する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体を、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に製剤化する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、およびポリソルベート80を含む、請求項7に記載の方法。
- リン酸ナトリウムが約30mMの濃度であり、クエン酸が約19mMの濃度であり、ヒスチジンが約50mMの濃度であり、塩化ナトリウムが約90mMの濃度であり、ポリソルベート80が約0.01%である、請求項8に記載の方法。
- 前記抗体が皮下投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、HAEを有するヒトの患者、HAEを有する疑いのあるヒトの患者、またはHAEのリスクのあるヒトの患者である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、I型またはII型HAEを有する、請求項11に記載の方法。
- 前記対象が、前記第1の治療期間より前に、1年あたり少なくとも2回のHAEの発作を経験したヒトの患者である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、前記第1の治療期間より前に、1つまたは複数のHAEの前治療を受けたヒトの患者である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HAEの前治療が、C1インヒビター、血漿カリクレイン阻害薬、ブラジキニン受容体拮抗薬、アンドロゲン、抗トラネキサム酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記HAEの前治療が、C1−INH、エカランチド、イカチバント、ダナゾール、トラネキサム酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のHAEの前治療の漸減期間を含む、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記漸減期間が約2〜4週間である、請求項17に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のHAEの前治療が、前記抗体の1回目の投与の前、または前記抗体の1回目の投与後3週間以内に終了する、請求項14〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、HAEの前治療を受けていないヒトの患者である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、前記抗体の1回目の投与の少なくとも2週間前にHAEの前治療を受けていないヒトの患者である、請求項19に記載の方法。
- 前記対象が、前記第1の治療期間の1回目の投与の前の4週間に少なくとも1回のHAEの発作、または前記第1の治療期間の1回目の投与の前の8週間に少なくとも2回のHAEの発作を起こしたヒトの患者である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の治療期間が、26週間以上である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の治療期間の後の第2の治療期間の間に、前記抗体を対象に投与することをさらに含む、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の治療期間の1回目の投与が、前記第1の治療期間の最後の投与から約2週間後である、請求項24に記載の方法。
- 前記第2の治療期間が、26週間以上である、請求項24または25に記載の方法。
- 前記第2の治療期間が、約300mgの前記抗体の単回または複数回の投与を含む、請求項24〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の治療期間が、2週間ごとの、約300mgの前記抗体の複数回投与を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記対象が、前記第1の治療期間より前、前記第1の治療期間の間、および/または前記第2の治療期間の間に、HAEの長期間の発病予防、またはアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、エストロゲン含有薬物療法、もしくはアンドロゲンを含むHAE治療を受けていないヒトの患者である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- (a)前記第1の治療期間の後に約300mgの単回投与で前記抗体をそれを必要とする対象に投与するステップと、
(b)ステップ(a)の後に前記対象がHAEの発作を経験する場合、約300mgの単回または複数回投与で、前記抗体を前記対象にさらに投与するステップと
をさらに含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。 - ステップ(b)において、前記対象に、2週間ごとに約300mgで複数回抗体を投与する、請求項30に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の1回目の投与が、HAEの発作から1週間以内である、請求項31に記載の方法。
- 前記ステップ(a)の単回投与および前記ステップ(b)の1回目の投与が、少なくとも10日間離れている、請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 遺伝性血管性浮腫(HAE)の発作を治療、またはHAEの発作の回数を減らすための方法であって、前記方法が、
(i)約300mgの単回投与で抗体を、それを必要とする対象に投与するステップであって、前記抗体が、活性血漿カリクレインへの結合に関して、DX−2934と同じエピトープに結合するか、またはDX−2930と競合し、前記対象が第1のHAE治療を経験している、投与するステップと、
(ii)前記対象がステップ(i)の後にHAEの発作を経験する場合、前記抗体を約300mgの単回または複数回投与で前記対象にさらに投与するステップと
を含む、方法。 - 前記第1のHAE治療が、同じ抗体を含む、請求項34に記載の方法。
- ステップ(ii)において、前記対象に、2週間ごとに約300mgの前記抗体を複数回投与で投与する、請求項34または35に記載の方法。
- 前記ステップ(ii)の1回目の投与が、HAEの発作から1週間以内である、請求項34〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ステップ(i)の単回投与および前記ステップ(ii)の1回目の投与が、少なくとも10日間離れている、請求項34〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1のHAE治療が、約150mgまたは300mgの複数回投与で、前記抗体を前記対象に投与することを含む、請求項34〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1のHAE治療が、2週間ごともしくは4週間ごとの約300mgの複数回投与、または4週間ごとの約150mgの複数回投与で、前記抗体を前記対象に投与することを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記抗体が、DX−2930と同じCDRを含む、請求項34〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、完全長の抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項34〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体がDX−2930である、請求項42に記載の方法。
- 前記抗体が、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に製剤化されている、請求項34〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、およびポリソルベート80を含む、請求項44に記載の方法。
- 前記抗体が、約30mMのリン酸ナトリウム、約19mMのクエン酸、約50mMのヒスチジン、約90mMの塩化ナトリウム、および約0.01%のポリソルベート80に製剤化されている、請求項45に記載の方法。
- 前記抗体が皮下投与される、請求項34〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、HAEを有するヒトの患者、HAEを有する疑いのあるヒトの患者、またはHAEのリスクのあるヒトの患者である、請求項34〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、I型またはII型HAEを有するヒトの患者である、請求項34〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、前記第1のHAE治療の前に1年あたり少なくとも2回のHAEの発作を経験したヒトの患者である、請求項34〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、前記第1のHAE治療の前に1つまたは複数のHAEの前治療を受けているヒトの患者である、請求項34〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HAEの前治療が、C1インヒビター、血漿カリクレイン阻害薬、ブラジキニン受容体拮抗薬、アンドロゲン、抗トラネキサム酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項51に記載の方法。
- 前記HAEの前治療が、C1−INH、エカランチド、イカチバント、ダナゾール、トラネキサム酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項52に記載の方法。
- 前記対象が、前記1つまたは複数のHAEの前治療の漸減期間を経験している、請求項51〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記漸減期間が、約2〜4週間である、請求項54に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のHAEの前治療が、前記第1のHAE治療における抗体の1回目の投与の前、または前記第1のHAE治療における抗体の1回目の投与後3週間以内に、終了する、請求項51〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、前記第1のHAE治療前の少なくとも2週間の間、前治療を受けていないヒトの患者である、請求項34〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、前記第1のHAE治療前の少なくとも4週間の間に少なくとも1回のHAEの発作、または前記第1のHAE治療前の8週間の間に少なくとも2回のHAEの発作が起きたヒトの患者である、請求項34〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、前記第1のHAE治療の前、前記第1のHAE治療の間、ならびに/またはステップ(i)および(ii)の間、HAEの長期間の発病予防、またはアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、エストロゲン含有薬物療法、もしくはアンドロゲンを含むHAE治療を受けていないヒトの患者である、請求項34〜58のいずれか1項に記載の方法。
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