JP2019500370A - キナゾリン誘導体の結晶及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的は、N−(4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−((7−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メトキシ)キナゾリン−6−イル)アクリルアミド、及びその製造方法及び使用に関する。上記目的を達成するために、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、式(I)で表されるN−(4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−((7−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メトキシ)キナゾリン−6−イル)アクリルアミドの二塩酸塩の結晶の類が、非常に優れた安定性と薬物動態を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
(1)式(I)で表されるN−(4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−((7−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メトキシ)キナゾリン−6−イル)アクリルアミドの二塩酸塩の結晶形Iは、以下の結晶構造:Cu−Kα放射線を用いて測定した場合、6.0±0.2°、7.3±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、18.4±0.2°、24.7±0.2°及び26.3±0.2°の2θ位置に特徴性ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。
本出願の説明及び特許請求の範囲において、化合物はその化学構造式に基づいて命名される。本明細書で使用する化合物の名称が化学構造式と一致しない場合、化学構造式又は化学式が優先される。
例示された実験的解法は、本発明による化合物の好ましい活性及び有益な技術的効果を示すために、本発明による化合物の一部について提供される。しかしながら、以下の実験的解法は、本発明の範囲を限定するのではなく、本発明の内容を説明する目的でのみ提供されることを理解されたい。本明細書に含まれる教示に基づいて、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の技術的解法を適切に修飾又は改善することができる。
試験試料:式(I)で表される化合物の二塩酸塩の結晶形I及び結晶形II。それらの調製方法は以下の実施例に見出すことができる。
(1)可溶性試験:試験試料に、対応する溶媒を少量ずつ数回滴下し、25℃の恒温水槽内で試料が完全に溶解するまで振とうし、溶解濃度、すなわち可溶性を算出する。
(2)溶解性試験:適量の水に、試料の溶液に過飽和が生じるまで試験試料を添加し、ボルテックスし、遠心分離し、上清を濾過し、次に、これを適切な濃度に希釈し、試料を液体クロマトグラフィーに供し、外部標準法によって試料の飽和濃度(すなわち、飽和溶解性)を測定することによって測定することができる。
試験試料:式(I)で表される化合物の二塩酸塩の結晶形I及び結晶形II、及び式(I)で表される化合物の二塩酸塩の非晶質形態(それらの調製方法は以下の実施例に見出すことができる)。
投与:3つの試験試料を、イヌの体重に応じて3mg/kgの投与量で、カプセルに調製した。
投与から10分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間及び24時間後に採血した。採血前に動物を固定し、各時間点で前肢の静脈から全血(約400μL)を採取し、K2EDTA含有抗凝固チューブに加えた。全血試料を高速遠心機で4℃、8000rpmで6分間遠心分離し、血漿を分離した。採血後30分以内に血漿を調製する必要があり、血漿を冷蔵庫に−80℃で保存した。
血漿試料をタンパク質沈殿によって分析した:血漿(50μL)に、内部標準のアファチニブ二マレイン酸塩(200μL、50ng/mLアセトニトリル溶液)を加えた;得られた混合物を1500rpmで3分間ボルテックスし、12000rpmで5分間遠心分離した;上清(100μL)に水(100μL)を加えた;得られた混合物をボルテックスして均一に混合し、LC−MS/MSにより血中濃度を分析した。
PKパラメータはPharsight Phoenix 6.2ソフトウェアを用いて計算した。
試験試料:式(I)で表される化合物の二塩酸塩の結晶形I及び結晶形II。それらの調製方法は以下の実施例に見出すことができる。
試験試料を30日間、影響因子条件(60℃の高温)下に保った。特定の時間点で試料を別々に採取し、0日目の試料と比較した。XRPD、関連物質、含有量、特性、酸性度、含水量などを決定した。試験の間、試料をプラスチックバッグで包装し、外側にアルミニウムホイルで封止した。
培養皿中の試験試料を覆い隠したままにした。試験試料は、影響因子条件下(60℃の高温、25℃の高湿度、RH75%、25℃の高湿度 RH92.5%、光条件下)、5日間及び10日間維持し、安定性について研究された;試験試料は、40℃で5日間、10日間及び30日間維持され、試験試料は、25℃で30日間及び90日間指示され、安定性について試験された。指定された時間点で試料を別々に採取し、項目(含水率(クーロン)、関連物質、XRPD)を調べた。
中華人民共和国薬局方(2010年)の付録V Dの高速液体クロマトグラフィーに従って、0日目の試料を対照試料として用い、試料を外部標準法により測定した。
操作条件
機器:高速液体クロマトグラフィー装置(Agilent 1200シリーズ)
クロマトグラフィーカラム:充填剤としてのオクチルシラン化学結合シリカ(HC−C8、4.6×250mm、5μm)を用いたクロマトグラフィーカラム。
カラム温度:30℃
移動相:0.03mol/Lリン酸水素二アンモニウム/0.01mol/L過塩素酸ナトリウム溶液−アセトニトリルからなる移動相。逆相勾配溶出に用いた。
流速:1.0mL/分
注入量:10μL
検出波長:254nm。
中華人民共和国薬局方(2010年)の付録V Dの高速液体クロマトグラフィーに従って、試料は面積正規化法により測定した。
操作条件
機器:高速液体クロマトグラフィー装置(Agilent 1200シリーズ)
クロマトグラフィーカラム:充填剤としてのオクチルシラン化学結合シリカ(HC−C8、4.6×250mm、5μm)を用いたクロマトグラフィーカラム。
カラム温度:30℃
検出波長:230nm
移動相:0.03mol/Lリン酸水素二アンモニウム/0.01mol/L過塩素酸ナトリウム溶液−アセトニトリルからなる移動相。逆相勾配溶出に用いた。
流速:1.0mL/分
注入量:10μL。
水分含量は、中華人民共和国の薬局方(2010年)の付録VIII M(水分含量を測定するための第1の方法)に従って測定した。
WO2012/027960A1に記載の方法により、式(I)で表される化合物の遊離塩基を調製した。遊離塩基(148g)を水(618ml)に懸濁し、12mol/L濃塩酸(48ml)をゆっくり滴下した。添加後、遊離塩基を攪拌しながら溶解し、結晶析出を8時間行った。吸引濾過後、濾過ケーキを水(20ml×2)で洗浄し、35℃にて真空(真空度−1.0×103KPa)で4時間乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を70℃でアセトン−水=3.4:1(2250ml)で再結晶して、生成物(109g)を得た。生成物をアセトン:水=8:1(1200ml)で25℃にて24時間撹拌し、吸引濾過し、アセトン(200ml)で洗浄し、35℃にて真空乾燥(真空度−1.0×103KPa)で6時間処理して、式(I)で表される化合物の二塩酸塩の結晶形I(100.7g)を得た。
式(I)で表される化合物の二塩酸塩の結晶形I(200mg、0.34mmol)を丸底フラスコに入れ、水(1mL)を加えた。10時間攪拌した後、一定量の溶液を濾過し、乾燥させて、淡黄色結晶(固体)を得た。これは、XRPD試験によって結晶形IIと同定された。
(i)X線粉末回折(XRPD)
得られた結晶形IIは、以下の条件のX線回折によって決定された:Cu/Kα放射線、1.54Å(モノクロメーター)、D/MAX−RB型X線回折計で決定した。
得られた結晶形態IIは、以下の条件下でTGAによって決定した:機器タイプ:TA Q50、試験条件:温度を10℃/分の速度で350℃に上昇させた。
式(I)で表される化合物の遊離塩基(577g、1.13mol)を水(2.9L)に加え、濃塩酸(12mol/L、185mL)を加えた。完全に溶解した後、溶液を濾過し、少量の結晶形IIの種結晶を濾液に加えた。25℃で8時間撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを35℃で20時間、真空乾燥して、黄色結晶(462g、収率:70.1%)を得た。これはXRPD試験により結晶形IIと同定された。
XRPD:以下の2θ位置に特性ピークを有する:4.9、7.0、10.1、16.9、25.9、26.4。
式(I)で表される化合物の二塩酸塩の結晶形I(200mg、0.34mmol)を丸底フラスコに入れ、アセトン(2mL)と水(0.2mL)の混合溶媒を加えた。室温で4日間攪拌した後、ろ過して固体を得て、XRPD試験により結晶形IIと同定した。
XRPD:以下の2θ位置に特性ピークを有する:4.9、7.1、10.1、17.0、26.0、26.5。
式(I)で表される化合物の二塩酸塩の結晶形I(200mg、0.34mmol)を丸底フラスコに入れ、エタノール(2mL)と水(0.2mL)との混合溶媒を加えた。室温で40時間攪拌した後、濾過して固体を得て、これをXRPD試験により結晶形IIと同定した。
XRPD:以下の2θ位置に特性ピークを有する:5.0、7.2、10.2、17.1、26.1、26.6。
式(I)で表される化合物の二塩酸塩の結晶形I(200mg、0.34mmol)を丸底フラスコに入れ、アセトニトリル(2mL)と水(0.2mL)との混合溶媒を加えた。室温で40時間撹拌した後、濾過して固体を得た。これは、XRPD試験によって結晶形IIであった。
XRPD:以下の2θ位置に特性ピークを有する:5.0、7.2、10.2、17.1、26.1、26.6。
式(I)で表される化合物の二塩酸塩の結晶形I(295g、0.51mmol)に、アセトン(3587mL)と水(1043mL)の混合溶媒を加えた。60℃で約2時間、還流下で撹拌した後、依然として未溶解の少量の結晶が存在した。温度を連続的に低下させ、温度を40℃に下げたとき、結晶形IIの種結晶(1.5g)を添加した。ろ過後、ろ過ケーキを混合溶媒(アセトン:水=4:1,300mL)で洗浄し、次に、アセトン(300mL)で2回洗浄して固体を得て、XRPD試験で結晶形IIと同定した。
XRPD:以下の2θ位置に特性ピークを有する:5.0、7.2、10.2、17.1、26.1、26.6。
式(I)で表される化合物の二塩酸塩の結晶形I(100mg、0.17mmol)を丸底フラスコに入れ、メタノール(1mL)と水(0.1mL)との混合溶媒を加えた。室温で24時間撹拌した後、遠心分離を行い、上清を捨てた。真空中、30℃で1.5時間乾燥させた後、XRPDパターンを測定したところ、生成物は結晶形IIであることが示された。
XRPD:以下の2θ位置に特性ピークを有する:5.0、7.2、10.2、17.1、26.1、26.6。
結晶形II(10g、0.02mol)を内径8.8cm(面積60.8cm2)の培養皿に入れ、皿を真空乾燥炉に入れた。真空乾燥は、−1.0×103KPa、35〜40℃で行い、乾燥剤は、粒状塩化カルシウム(20g)であった。試料を1時間ごとに採取し、含水量及びXRPDパターンを決定した。5時間後、結晶形IIは完全に結晶形態Iに転換した。
(i)X線粉末回折(XRPD)
得られた結晶形Iは、以下の条件のX線回折によって測定した:Cu/Kα放射線、1.54Å(モノクロメーター)、D/MAX−RB型X線回折計で決定した。
得られた結晶形Iは、以下の条件下でDSCによって決定した:機器タイプ:TA Q2000示差走査熱量計、窒素の保護下、5℃/分の加熱速度。
得られた結晶形Iは、以下の条件下でTGAにより決定した:装置の種類:TA Q50、窒素の保護下、試験条件:温度を10℃/分の速度で350℃に上昇させた。
式(I)で表される化合物の二塩酸塩の結晶形II(150mg、0.26mmol)をメタノール(10mL)に溶解した。固体が溶解した後、溶液を減圧下で濃縮して固体粉末を得た。XRPD試験は特性ピークを示さなかったので、非晶質形態であることが確認された(図7参照)。
Claims (20)
- 式(I):
- X線粉末回折パターンが、Cu−Kα放射線を用いて決定した場合、16.0±0.2°、18.7±0.2°、及び21.9±0.2°の2θ位置に特性ピークをさらに有する、請求項1に記載の結晶形I。
- X線粉末回折パターンが、Cu−Kα放射線を用いて決定した場合、16.6±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、28.1±0.2°、28.5±0.2°、29.2±0.2°、及び39.6±0.2°の2θ位置に特性ピークをさらに有する、請求項2に記載の結晶形I。
- 109〜188.5℃に第1の吸熱変換ピーク、及び188.5〜215℃に第2の吸熱変換ピークを有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、請求項1に記載の結晶形I。
- 2%〜3.5%の水分含有量を有する水和物である、請求項1に記載の結晶形I。
- 一水和物である、請求項1に記載の結晶形I。
- 式(I):
- X線粉末回折パターンが、Cu−Kα放射線を用いて決定した場合、10.1±0.2°、18.1±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°、及び24.9±0.2°の2θ位置に特性ピークをさらに有する、請求項7に記載の結晶形II。
- X線粉末回折パターンが、Cu−Kα放射線を用いて決定した場合、21.3±0.2°、22.1±0.2°、27.6±0.2°、29.3±0.2°、及び35.8±0.2°の2θ位置に特性ピークをさらに有する、請求項8に記載の結晶形II。
- 57〜114.3℃に第1の吸熱変換ピーク、114.5〜175℃に第2の吸熱変換ピーク、及び188.4〜199.4℃に第3の吸熱変換ピークを有するDSCサーモグラムを示す、請求項7に記載の結晶形II。
- 8.5%〜14%の含水量を有する水和物である、請求項7に記載の結晶形II。
- 3〜5分子の水を含有する水和物である、請求項7に記載の結晶形II。
- 以下の工程:N−(4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−((7−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メトキシ)キナゾリン−6−イル)アクリルアミドを水又は水と有機溶媒との混合溶媒に溶解し、濃塩酸を加えて溶液を生成し、次に、溶液を濾過し、乾燥させて結晶形IIを得る工程を含む、請求項7〜12のいずれか1項に記載の結晶形IIを調製する方法。
- 真空中で結晶形IIを乾燥させて、結晶形Iを得る工程を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶形Iを調製する方法。
- 以下の工程:結晶形Iを水又は水と有機溶剤との混合溶媒に溶解して、溶液を生成し、次に、溶液を濾過し、乾燥させて結晶形IIを得る工程を含む、請求項7〜12のいずれか1項に記載の結晶形IIを調製する方法。
- 有機溶媒が、低級アルコール有機溶媒、低級環状エーテル有機溶媒、低級ケトン有機溶媒又は低級ニトリル有機溶媒からなる群から選択される、請求項13又は15に記載の方法。
- 低級アルコール有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びn−ブタノールからなる群から選択され;低級環状エーテル有機溶媒が、テトラヒドロフラン及びジオキサンからなる群から選択され;低級ケトン有機溶媒がアセトンであり;低級ニトリル有機溶媒はアセトニトリルである、請求項16に記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶形I又は請求項7〜12のいずれか1項に記載の結晶形II、並びに1つ以上の医薬として許容される担体及び/又は希釈剤を含む医薬製剤。
- 過剰増殖性疾患及び慢性閉塞性肺疾患から選択される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶形I又は請求項7〜12のいずれか1項記載の結晶形IIの使用。
- 前記過剰増殖性疾患が、癌及び非癌性疾患からなる群から選択され;癌が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頸癌、子宮体癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌腫、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、前立腺癌及び甲状腺癌;非癌性疾患が、皮膚又は前立腺の良性の過形成である、請求項19に記載の使用。
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