JP2019189598A - アディポネクチン受容体作動薬及びその使用、並びにアディポネクチン受容体作動用食品組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[2] 前記トマト由来のカロテノイドが、フィトエン、フィトフルエン、β−カロテン、リコピン、及びα−カロテンからなる群から選ばれる少なくとも1種である、[1]に記載のアディポネクチン受容体作動薬。
[3] フィトエン、フィトフルエン、β−カロテン、トルレン、リコピン、α−カロテン、及びフコキサンチンからなる群から選ばれる少なくとも1種のカロテノイドを有効成分として含有する、アディポネクチン受容体作動薬。
[4] 前記β−カロテン又は前記リコピンが、シス異性体である、[2]又は[3]に記載のアディポネクチン受容体作動薬。
[5] トマトから、メタノールとメチルtert−ブチルエーテルとの混合溶媒を用いて抽出された抽出物を有効成分として含有する、アディポネクチン受容体作動薬。
[6] [1]〜[5]のいずれか一項に記載のアディポネクチン受容体作動薬を有効成分として含有する、アディポネクチン分泌異常に起因する疾患の治療剤及び/又は予防剤。
[7] トマト由来のカロテノイドを有効成分として含有する、アディポネクチン受容体作動用食品組成物。
[8] 前記トマト由来のカロテノイドが、フィトエン、フィトフルエン、β−カロテン、リコピン、及びα−カロテンからなる群から選ばれる少なくとも1種である、[7]に記載のアディポネクチン受容体作動用食品組成物。
[9] フィトエン、フィトフルエン、β−カロテン、トルレン、リコピン、α−カロテン及びフコキサンチンからなる群から選ばれる少なくとも1種のカロテノイドを有効成分として含有する、アディポネクチン受容体作動用食品組成物。
[10] 前記β−カロテン又は前記リコピンが、シス異性体である、[8]又は[9]に記載のアディポネクチン受容体作動用食品組成物。
[11] トマトから、メタノールとメチルtert−ブチルエーテルとの混合溶媒を用いて抽出された抽出物を有効成分として含有する、アディポネクチン受容体作動用食品組成物。
[12] [7]〜[11]のいずれか一項に記載のアディポネクチン受容体作動用食品組成物を含有する、アディポネクチン分泌異常に起因する疾患の治療及び/又は予防用食品組成物。
[13] 前記食品組成物が、健康食品、機能性表示食品、特別用途食品、病者用食品、栄養補助食品、サプリメント、又は特定保健用食品である、[7]〜[12]のいずれか一項に記載の食品組成物。
本発明に係る、フィトエン、フィトフルエン、β−カロテン、トルレン、リコピン、α−カロテン、及びフコキサンチンからなる群から選ばれる少なくとも1種のカロテノイドを有効成分として含有する、アディポネクチン受容体作動薬は、優れたAdipoR活性化作用を有し、アディポネクチンの低下により引き起こされる2型糖尿病や肥満等の疾患の治療剤及び/又は予防剤として有用である。また、本発明に係る、フィトエン、フィトフルエン、β−カロテン、トルレン、リコピン、α−カロテン、及びフコキサンチンからなる群から選ばれる少なくとも1種のカロテノイドを有効成分として含有する、AdipoR作動用食品組成物は、優れたAdipoR活性化作用を有し、アディポネクチンの低下により引き起こされる2型糖尿病や肥満等の疾患の治療及び/又は予防用食品組成物として有用である。
本発明に係る、トマトから、メタノールとメチルtert−ブチルエーテルとの混合溶媒を用いて抽出された抽出物(以下、トマトのMTBE抽出物とも称する)を有効成分として含有する、アディポネクチン受容体作動薬は、優れたAdipoR活性化作用を有し、アディポネクチンの低下により引き起こされる2型糖尿病や肥満等の疾患の治療剤及び/又は予防剤として有用である。また、本発明に係る、トマトのMTBE抽出物を有効成分として含有する、AdipoR作動用食品組成物は、優れたAdipoR活性化作用を有し、アディポネクチンの低下により引き起こされる2型糖尿病や肥満等の疾患の治療及び/又は予防用食品組成物として有用である。
本発明のアディポネクチン作動薬及びアディポネクチン作動用食品組成物は、アディポネクチンの産生を促進したり、AdipoRの発現を促進したりしても、アディポネクチンの効果を期待することができない、遺伝的素養によりアディポネクチン分泌に異常を来している患者に対しても、AdipoRに作用して、AdipoRを直接活性化させることができるため、アディポネクチン分泌異常に起因する2型糖尿病や肥満等の疾患の治療剤及び/又は予防剤、並びに前記疾患の治療用食品組成物及び/又は予防用食品組成物として有用である。
≪トマト由来のカロテノイド≫
本発明において用いられるトマト由来のカロテノイドとしては、トマトに含まれるカロテノイドであれば、特に制限はないが、例えば、フィトエン、フィトフルエン、β−カロテン、リコピン、α−カロテン等が挙げられるが、β−カロテン及びリコピンが好ましい。
ここで、トマト加工品から抽出された脂溶性抽出物とは、トマト加工品から、有機溶剤や油を用いて抽出された抽出物や超臨界抽出法によって抽出された抽出物を意味する。脂溶性抽出物であるリコピンとしては、リコピン含有オイル又はオレオレジンとして広く市販されているトマト抽出物を用いることができ、例えば、サンブライト(株)より販売されているLyc−O−Mato 15%、Lyc−O−Mato 6%、協和発酵バイオ(株)より販売されているリコピン18等が挙げられる。
本発明において用いられるカロテノイドとしては、前記トマト由来のカロテノイド以外に、トルレン、フコキサンチン等が挙げられる。
本発明において用いられるトルレン、及びフコキサンチンは特に限定されず、天然の成分であっても、合成されたものであってもよい。
本発明において用いられる、トマトのMTBE抽出物としては、トマトから、メタノール:メチルtert−ブチルエーテル=1:3の溶媒を用いて抽出された抽出物等が挙げられる。使用されるトマトとしては、トマトそのものであっても、前記トマト加工品であってもよい。トマトのMTBE抽出物は、当該抽出物をさらに濃縮等の処理や精製を行ったものであってもよい。トマトのMTBE抽出物は、カロテノイド等の脂溶性成分を多く含む。それに対し、トマトを、80%メタノール水溶液(以下、80%メタノールとも称する)で抽出した抽出物は、トマトの水溶性成分を多く含む。
トマトのMTBE抽出物は、例えば、トマトに、メタノール:メチルtert−ブチルエーテル=1:3の溶媒を添加し、ビーズ破砕機等を用いて溶媒内でトマトを破砕した後、超音波処理を行い、得られたトマト破砕物にメタノール:水=1:3の溶媒を加えて混和して遠心分離し、得られる上清を乾固させること等により得ることができる。
トマト由来のカロテノイド、トルレン、及びフコキサンチンは、AdipoRを活性化させ、AdipoR作動薬として機能する。また、トマトのMTBE抽出物は、AdipoRを活性化させ、AdipoR作動薬として機能する。従って、トマト由来のカロテノイドを有効成分として含有する、AdipoR作動薬、フィトエン、フィトフルエン、β−カロテン、トルレン、リコピン、α−カロテン及びフコキサンチンからなる群から選ばれる少なくとも1種のカロテノイドを有効成分として含有する、AdipoR作動薬、及びトマトのMTBE抽出物を有効成分として含有する、AdipoR作動薬は、AdipoRが活性化されないことにより引き起こされる状態又は疾病の治療及び/又は予防に用いることができる。例えば、インスリン抵抗性の改善、TNF−α産生の抑制、及び2型糖尿病、動脈硬化、冠動脈疾患、腎不全、心筋梗塞、高血圧、肝線維化、肥満等の治療及び/又は予防に用いることができる。
本発明のAdipoR作動薬は、AdipoRを直接活性化することができるため、本発明のAdipoR作動薬は、アディポネクチン分泌異常に起因する疾患の治療剤及び/又は予防剤の有効成分として用いることができる。
本発明によって治療或いは予防されるアディポネクチン分泌異常に起因する疾患は、アディポネクチンが分泌異常により、分泌されない、或いは、分泌されても少量しか分泌されないため、AdipoRが活性化されないことにより引き起こされる疾患であれば特に制限はないが、例えば、アディポネクチンの産生を促進したり、AdipoRの発現を促進したりしても、アディポネクチンの効果を期待することができない、遺伝的素養によりアディポネクチン分泌が異常となっていることに伴う疾患を挙げることができる。
本発明により、トマト由来のカロテノイドを有効成分として含有する、AdipoR作動用食品組成物、及びフィトエン、フィトフルエン、β−カロテン、トルレン、リコピン、α−カロテン及びフコキサンチンからなる群から選ばれる少なくとも1種のカロテノイドを有効成分として含有する、AdipoR作動用食品組成物、及びトマトのMTBE抽出物を有効成分として含有するAdipoR作動用食品組成物を提供することができる。本発明に係るトマト由来のカロテノイド、トルレン、フコキサンチン及びトマトのMTBE抽出物は、AdipoR活性化作用を有するため、AdipoR作動用食品組成物の有効成分として、各種食品組成物に含有させることができる。本発明において、食品組成物には、食品だけでなく飲料も含む。
本発明によって治療或いは予防されるアディポネクチン分泌異常に起因する疾患は、アディポネクチンが分泌異常により、分泌されない、或いは、分泌されても少量しか分泌されないため、AdipoRが活性化されないことにより引き起こされる疾患であれば特に制限はないが、例えば、アディポネクチンの産生を促進したり、AdipoRの発現を促進したりしても、アディポネクチンの効果を期待することができない、遺伝的素養によりアディポネクチン分泌が異常となっていることに伴う疾患を挙げることができる。
10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(以下、P/Sと略記する)を加えた高グルコースダルベッコ改変イーグル培地(以下、DMEMと略記する)を使用し、マウス筋芽細胞株C2C12を12ウェルプレートに2×105細胞/ウェルで播種した。3日後、2%ウマ血清、1%P/Sを含むDMEMを分化誘導培地として使用して培地交換を行った。その後、2日おきに分化誘導培地の交換を行い、5日間分化誘導を行った。5日後、無血清のDMEMで一晩培養した。
被験薬として、α−カロテン及びフコキサンチンを用い、実施例1と同様にして、pAMPK/AMPK比を算出した。その結果を図2に示す。
図2に示したように、α−カロテン及びフコキサンチンは、pAMPK/AMPK比を上昇させ、AMPKをリン酸化させることが確認された。
実施例1で分化誘導して3日目のマウス筋芽細胞株C2C12を、2%ウマ血清を含むDMEMで1回洗浄後、DMEMを600μL/ウェル加えた。
Opti−MEM I Reduced Serum Medium(invitrogen社製、以下、Opti−MEMと略記する)60μLにLipofectamine 2000(invitrogen社製)を5μL添加し、5分間室温にて静置した。
一方、別のOpti−MEM 60μLに、配列番号1で表される塩基配列からなるセンス鎖と、配列番号2で表されるアンチセンス鎖とからなるsiRNA(QIAGEN社製、Mm_Adipor1_3、#SI00890309)またはコントロールsiRNA(SIGMA−ALDRICH社製、MISSION siRNA Universal Negative Control、#SIC−001)を60pmol添加し、ここに5分間静置した前述のLipofectamine 2000含有Opti−MEM 60μLを加え緩やかに混和して20分間室温で静置した。
20分後、計120μLの上記Opti−MEMを、前述の600μL/ウェルのDMEMで培養中のC2C12に添加し、2日間培養した。2日後、実施例1と同様の方法で、β−カロテン(オールトランス体)をC2C12に10分間反応させ、pAMPK及びAMPKの発現量の定量及びAMPKリン酸化活性の算出を行った。
図3に示したように、pAMPK/AMPK比は、β−カロテン(オールトランス体)の添加により上昇し、当該β−カロテンにより上昇したpAMPK/AMPK比は、AdipoRのノックダウンにより抑制された。
このことから、実施例1で見られた、β−カロテン(オールトランス体)によるAMPKのリン酸化は、AdipoRの活性化によるものであることが明らかとなった。
β−カロテン(オールトランス体)の代わりに、リコピン(オールトランス体)を用い、実施例3と同様にして、pAMPK/AMPK比を算出した。その結果を図4に示す。図4に示したように、pAMPK/AMPK比は、リコピン(オールトランス体)の添加により上昇し、当該リコピンの添加により上昇したpAMPK/AMPK比は、AdipoRのノックダウンにより抑制された。
このことから、実施例1で見られた、リコピン(オールトランス体)によるAMPKのリン酸化は、AdipoRの活性化によるものであることが明らかとなった。
(トマトのMTBE抽出物の製造)
液体窒素を用いて凍結破砕したトマトを、氷上にて蓋付きのチューブに約150mg秤量し、トマト150mgに対してメタノール: メチルtert−ブチルエーテル=1:3の溶媒を600μL添加した。ビーズ破砕機を用いて溶媒内でトマトを破砕した後、2分間超音波処理を行った。トマト破砕物から色が抜けていることを確認後、チューブにメタノール:水=1:3の溶媒を600μL加え転倒混和し、4℃、10000Gで5分間遠心分離した。溶液が2層に分離していることを確認後、橙色の上清を回収した。これを遠心エバポレーターにより乾固させることによりトマトのMTBE抽出物を得た。
液体窒素を用いて凍結破砕したトマトを72時間凍結乾燥させた。その乾燥粉末約50mgを蓋付きのチューブに秤量し、トマト50mgに対して80%メタノールを1mL添加した。ビーズ破砕機を用いて80%メタノール中でトマトを破砕した後、15,000rpm、4℃で10分間遠心分離し、上清を回収した。回収した上清の一部を新しいチューブに移し、上清と等量の水を加えた後、転倒混和した。さらに、上清の1.2倍量のメタノール: メチルtert−ブチルエーテル=1:3の溶媒を加え、転倒混和後、4℃、10000G、5分間遠心分離した。溶液が2層に分離していることを確認後、橙色の上清を除去し、下層の溶液を回収した。これを遠心エバポレーターにより乾固させることでトマトの80%メタノール抽出物を得た。
10%ウシ胎児血清、1%P/Sを加えた高グルコースDMEMを使用し、マウス筋芽細胞株C2C12を12ウェルプレートに2×105細胞/ウェルで播種した。3日後、2%ウマ血清、1%P/Sを含むDMEMを分化誘導培地として使用して培地交換を行った。その後、2日おきに分化誘導培地の交換を行い、5日間分化誘導を行った。5日後、無血清のDMEMで一晩培養した。
反応後、実施例1と同様にして、ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)を行い、リン酸化されたAMPK(pAMPK)又はAMPKを検出した。検出されたバンドの画像から、画像解析ソフト(ImageJ、NIH)を用いてpAMPK及びAMPKの発現量を定量化し、AMPKリン酸化活性の指標としてpAMPK/AMPK比を算出した。その結果を図5に示す。
図5に示したように、トマトのMTBE抽出物及び陽性コントロールであるアディポロンは、pAMPK/AMPK比を上昇させ、AMPKをリン酸化させることが確認された。それに対し、トマトの80%メタノール抽出物は、pAMPK/AMPK比を上昇させず、AMPKをリン酸化させないことが確認された。
β−カロテン(オールトランス体)の代わりに、実施例5で得られたトマトのMTBE抽出物を100μg/mL用いる以外は、実施例3と同様にして、pAMPK/AMPK比を算出した。その結果を図6に示す。
図6に示したように、pAMPK/AMPK比は、トマトのMTBE抽出物の添加により上昇し、当該MTBE抽出物により上昇したpAMPK/AMPK比は、AdipoRのノックダウンにより抑制された。
このことから、実施例5で見られた、トマトのMTBE抽出物によるAMPKのリン酸化は、AdipoRの活性化によるものであることが明らかとなった。
(シス体リコピンの調製)
リコピン(オールトランス体;以下、オールトランスリコピンともいう)をクロロホルムに溶解し、50℃で一晩加温した。加温後、遠心濃縮器でクロロホルムを留去し乾固させ、−80℃にて冷凍保存した。
上記で得られた乾固物をメタノール: メチルtert−ブチルエーテル=1:1の溶媒に溶解し、分取HPLC(Prominenceシステム、島津製作所)を用いて、シス体リコピン(以下、シスリコピンともいう)である、13−シスリコピンを分取後、乾固させた。
被験薬として、オールトランスリコピン、及び、上記で得られた13−シスリコピンを、それぞれ0.2%Tween−20を含むテトラヒドロフランに溶解したものを用い、実施例1と同様にして、pAMPK/AMPK比を算出した。その結果を図7に示す。
図7に示したように、13−シスリコピンは、オールトランスリコピンよりも強くpAMPK/AMPK比を上昇させ、シスリコピンは、オールトランスリコピンよりも強くAMPKをリン酸化させることが確認された。
(シス体β−カロテンのAMPKリン酸化活性の評価)
被験薬として、β−カロテン(オールトランス体;以下、オールトランスβ−カロテンともいう)及び、シス体β−カロテン(以下、シスβ−カロテンともいう)である、9−シスβ−カロテン及び13−シスβ−カロテンを用い、実施例1と同様にして、pAMPK/AMPK比を算出した。その結果を図8に示す。
図8に示したように、9−シスβ−カロテン及び13−シスβ−カロテンは、オールトランスβ−カロテンよりも強くpAMPK/AMPK比を上昇させ、シスβ−カロテンは、オールトランスβ−カロテンよりも強くAMPKをリン酸化させることが確認された。
Claims (13)
- トマト由来のカロテノイドを有効成分として含有する、アディポネクチン受容体作動薬。
- 前記トマト由来のカロテノイドが、フィトエン、フィトフルエン、β−カロテン、リコピン、及びα−カロテンからなる群から選ばれる少なくとも1種である、請求項1に記載のアディポネクチン受容体作動薬。
- フィトエン、フィトフルエン、β−カロテン、トルレン、リコピン、α−カロテン、及びフコキサンチンからなる群から選ばれる少なくとも1種のカロテノイドを有効成分として含有する、アディポネクチン受容体作動薬。
- 前記β−カロテン又は前記リコピンが、シス異性体である、請求項2又は3に記載のアディポネクチン受容体作動薬。
- トマトから、メタノールとメチルtert−ブチルエーテルとの混合溶媒を用いて抽出された抽出物を有効成分として含有する、アディポネクチン受容体作動薬。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のアディポネクチン受容体作動薬を有効成分として含有する、アディポネクチン分泌異常に起因する疾患の治療剤及び/又は予防剤。
- トマト由来のカロテノイドを有効成分として含有する、アディポネクチン受容体作動用食品組成物。
- 前記トマト由来のカロテノイドが、フィトエン、フィトフルエン、β−カロテン、リコピン、及びα−カロテンからなる群から選ばれる少なくとも1種である、請求項7に記載のアディポネクチン受容体作動用食品組成物。
- フィトエン、フィトフルエン、β−カロテン、トルレン、リコピン、α−カロテン及びフコキサンチンからなる群から選ばれる少なくとも1種のカロテノイドを有効成分として含有する、アディポネクチン受容体作動用食品組成物。
- 前記β−カロテン又は前記リコピンが、シス異性体である、請求項8又は9に記載のアディポネクチン受容体作動用食品組成物。
- トマトから、メタノールとメチルtert−ブチルエーテルとの混合溶媒を用いて抽出された抽出物を有効成分として含有する、アディポネクチン受容体作動用食品組成物。
- 請求項7〜11のいずれか一項に記載のアディポネクチン受容体作動用食品組成物を含有する、アディポネクチン分泌異常に起因する疾患の治療及び/又は予防用食品組成物。
- 前記食品組成物が、健康食品、機能性表示食品、特別用途食品、病者用食品、栄養補助食品、サプリメント、又は特定保健用食品である、請求項7〜12のいずれか一項に記載の食品組成物。
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