JP2019178173A - フィルムコーティング組成物並びに経口固形製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】けん化度が８５．０〜８９．０モル％ＰＶＡを使用し、ＰＶＡ以外の添加剤を加えずにコーティングを行った場合にも、錠剤同士の付着が発生しにくいフィルムコーティング組成物、それを用いた経口固形製剤及びその製造方法を提供する。【解決手段】下記要件（Ａ）又は（Ｂ）を満たす、平均けん化度が８５．０〜８９．０モル％のＰＶＡ系重合体を含むフィルムコーティング組成物である。要件（Ａ）：ＰＶＡ系重合体の５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを１３０．０ｍｌ加え、撹拌して得られる液の２０℃における液の透明度が５０．０％以下。要件（Ｂ）：ＰＶＡ系重合体の５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを２３０．０ｍｌ加え、撹拌した液を、２０℃で２４時間静置して得られる上澄み液の濃度が０．７５質量％以上。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬用経口固形製剤に用いるフィルムコーティング組成物並びにこれを被膜として用いた経口固形製剤及びその製造方法に関するもので、更には生産性が高く、ガスバリア性の高い医薬用経口固形製剤を製造するためのフィルムコーティング組成物、経口固形製剤及びその製造に関する。

フィルムコーティングや糖衣コーティングは、医薬用経口固形製剤において、薬物の不快な味に対するマスキング、酸素の遮断、防湿又は製品としての美観の向上等の目的で、薬物を含有する錠剤等の被覆用に、広く用いられる技術である。

フィルムコーティングは、糖衣コーティングに比べて、短時間で簡便に実施でき、またコーティング皮膜の厚みを薄くできることから、錠剤の大きさを小さくでき、得られた経口固形製剤の服用性に優れるという点でも有用である。

フィルムコーティングに用いられる基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略記する）をはじめとした様々なポリマーが用いられているが、近年ポリビニルアルコール（以下、ＰＶＡとも略記する）が注目されている。ＰＶＡフィルムは防湿性やガスバリア性に優れているため、臭いの強い薬物や酸化されやすい薬物、又は吸湿しやすい薬物を含む固形製剤にＰＶＡのフィルムコーティングを施すことで、保存安定性の向上や臭気のマスキング効果を奏することができる。

一般に、医薬用あるいは医薬グレードとして市販されているＰＶＡは、けん化度の範囲が８５．０モル％〜８９．０モル％の、いわゆる部分けん化タイプのＰＶＡである。これは、日本、米国、ヨーロッパの公定書に記載されているＰＶＡのけん化度規格の共通部分が８５．０モル％〜８９．０モル％であり、近年、医薬品のグローバル化が進む中で、製薬会社は日米欧３極で医薬品としての承認を受けるために、原料として使用するＰＶＡも日本、米国、ヨーロッパのけん化度規格に合致した８５．０モル％〜８９．０モル％のＰＶＡが望ましいという背景があるとともに、経口製剤に使用されるＰＶＡとして、水溶性の高い部分けん化タイプのＰＶＡが好適であるという理由があると考えられる。
しかしながら、これら医薬用で市販されているけん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％のＰＶＡをコーティング基剤として用いた場合、ＰＶＡ水溶液の粘着性が高いため、コーティング中に固形製剤同士が付着したり、また固形製剤がコーティング機内に付着してしまうため、スプレー噴霧速度を高くすることができず、生産性が低いという問題があった。

ＰＶＡの粘着性を改善するための方法として、特許文献１には、けん化度が９０モル％以上のＰＶＡと水等を含むコーティング用組成物が開示されている。また、特許文献２には、ＰＶＡと水溶性ポリオキシエチレン類とを含有するフィルムコーティング組成物が開示されており、実施例には部分けん化タイプＰＶＡとポリエチレングリコールとのフィルムコーティング組成物が例示されている。
さらに、本発明者らは、ＰＶＡとセルロース誘導体を含有するフィルムコーティング組成物を用いてコーティングを行う方法を開示している（特許文献３）。
これらのいずれの方法も、ＰＶＡの粘着性を改善し、けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％の部分けん化タイプのＰＶＡ単独でコーティングを行った時よりもスプレー速度を上げられるため、コーティング時間を短縮することができる。

特開昭５９−４２３２５号公報 特開平８−５９５１２号公報 特開２０１３−２５３０３０号公報

しかしながら、特許文献１のＰＶＡは、米国の薬局方（ＵＳＰ）のけん化度規格を満たしておらず、グローバル展開を図る医薬品の原料として使用できないという問題がある上、けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％のＰＶＡに比べて、水溶性が低いため、速溶解性の経口固形製剤に使用できないという問題がある。
また、特許文献２や特許文献３に記載の方法は、ＰＶＡ以外の成分としてポリオキシエチレン類やセルロース誘導体を含んでいるため、これらと相互作用を起こすような薬物を含む固形製剤のコーティングには使用することができないという問題がある。さらに、ポリオキシエチレン類やセルロース誘導体等のＰＶＡ以外の添加剤を加えることは、ＰＶＡが本来有する防湿性やガスバリア性を低下させる要因にもなる。

本発明は、上記現状に鑑み、日米欧の公定書に記載されているＰＶＡのけん化度規格に合致する、すなわち、けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％であるＰＶＡを使用し、ＰＶＡ以外の添加剤を加えずにコーティングを行った場合にも、コーティング中の錠剤同士の付着が発生しにくく、生産性が高くなるという特徴を有したフィルムコーティング組成物、それを用いた経口固形製剤及びその製造方法を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、同じけん化度であっても、よりけん化度分布が広いＰＶＡを用いてコーティングを行うことで、コーティング時に粘着性が発現されにくいことを見出し、けん化度分布を示す指標において、特定の要件を満たす８５．０モル％〜８９．０モル％のＰＶＡを用いることで生産性に優れたフィルムコーティング組成物として使用でき、コーティング皮膜が従来のＰＶＡと同様に、優れた防湿性、ガスバリア性を発現することを見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成した。

即ち、本発明は、以下の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物等に関する。
［１］ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した平均けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％であるポリビニルアルコール系重合体を含む経口固形製剤用フィルムコーティング組成物であり、当該ポリビニルアルコール系重合体が、以下に示す要件（Ａ）又は要件（Ｂ）を満たす、ポリビニルアルコール系重合体であることを特徴とする経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
要件（Ａ）：ポリビニルアルコール系重合体の５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを１３０．０ｍｌ加え、撹拌して得られる液の２０℃における液の透明度が５０．０％以下である。
要件（Ｂ）：ポリビニルアルコール系重合体の５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを２３０．０ｍｌ加え、撹拌した液を、２０℃で２４時間静置して得られる上澄み液の濃度が０．７５質量％以上である。
［２］ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した平均けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％であるポリビニルアルコール系重合体を含む経口固形製剤用フィルムコーティング組成物であり、当該ポリビニルアルコール系重合体が、以下に示す要件（Ａ）及び要件（Ｂ）を満たす、ポリビニルアルコール系重合体であることを特徴とする経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
要件（Ａ）：ポリビニルアルコール系重合体の５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを１３０．０ｍｌ加え、撹拌して得られる液の２０℃における液の透明度が５０．０％以下である。
要件（Ｂ）：ポリビニルアルコール系重合体の５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを２３０．０ｍｌ加え、撹拌した液を、２０℃で２４時間静置して得られる上澄み液の濃度が０．７５質量％以上である。
[３]ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した平均けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％であるポリビニルアルコール系重合体を含む経口固形製剤用フィルムコーティング組成物であり、当該ポリビニルアルコール系重合体が、以下に示す要件（Ｃ）を満たす、ポリビニルアルコール系重合体であることを特徴とする経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
要件（Ｃ）：検出器が荷電化粒子検出器、カラムがＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＡｃｃｌａｉｍ^ＴＭ３００（カタログ番号：０６０２６６、炭素含量：８％、最大圧力：４５００ｐｓi、粒子径：３μｍ、細孔径：３００Å、固定相：Ｃ１８、表面積：１００ｍ^２／ｇ、長さ：１５０ｍｍ、直径：４．６ｍｍ、ｐＨ：２．５〜７．５、材質：Ｇｌａｓｓ Ｌｉｎｅｄ Ｔｕｂｉｎｇ（グラスライニング管））である液体クロマトグラフィを用いて以下の測定条件でポリビニルアルコール系重合体を測定し、ベースライン補正を行った後に得られる保持時間と検出強度の関係において、データサンプリング周期を５００ミリ秒とした時に保持時間５．０分から１２．０分の間に得られる全データにおける保持時間Ｔ_i[分］の時の検出強度をＰ_i[ｐＡ]としたとき、式（１）と式（２）においてＴ_iとＰ_iを用いて表されるＴ_ｎとＴ_ｗが式（３）を満たす。
[測定条件]
・ポリビニルアルコール系重合体水溶液濃度：０．１質量％
・ポリビニルアルコール系重合体水溶液注入量：２μＬ
・カラム温度：５０℃
・流速：１．０ｍｌ／分
・溶離液：水とメタノールの混合溶媒
・溶離液のグラジエント条件：測定時間０分〜１０分において溶離液中における水とメタノールの混合比が９５：５〜１５：８５へと一定の割合で変化し、かつ、測定時間１０分〜１５分における溶離液中の水とメタノールの混合比が１５：８５で一定である。
[式]
Ｔ_ｎ＝ Σ（Ｔ_i×Ｐ_i）／Σ（Ｐ_i） 式（１）
Ｔ_ｗ＝ Σ（Ｔ_i ²×Ｐ_i）／Σ（Ｔ_i×Ｐ_i） 式（２）
｛（Ｔ_ｗ／Ｔ_ｎ）−１｝×１０００＞２０ 式（３）
［４］ポリビニルアルコール系重合体が、ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した４質量％水溶液粘度が２．０ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・s以下であるという要件を満たすポリビニルアルコール系重合体であることを特徴とする前記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
［５］薬物を含有する錠剤に対して、前記［１］〜［４］のいずれか１項に記載のフィルムコーティング組成物で被覆されていることを特徴とする経口固形製剤。
［６］薬物を含有する錠剤に、前記［１］〜［４］のいずれか１項に記載のフィルムコーティング組成物を含む水溶液及び／又は水性溶液を塗布又は噴霧し、錠剤表面に当該フィルムコーティング組成物を被覆させる工程を含むことを特徴とする経口固形剤の製造方法。
［７］被覆量が錠剤全量に対して１〜１０質量％である、前記［５］記載の経口固形製剤。

本発明によれば、日米欧で医薬製剤に使用でき、ＰＶＡ単独でコーティングを行った場合にも、錠剤同士の粘着が発現されにくく、それによりコーティング時間を短縮でき、かつ防湿性に優れ、水溶性の高いコーティング皮膜を形成することができるフィルムコーティング組成物、それを用いた経口固形製剤及びその製造方法を提供することができる。

液体クロマトグラフィを用いて、平均けん化度８８．２モル％、４質量％水溶液粘度が５．３ｍＰa・ｓのＰＶＡ系重合体の測定を行った際の保持時間５．０分〜１２．０分における保持時間と検出強度のチャートである。

以下、本発明を詳細に説明する。
［ＰＶＡ系重合体］
まず本発明の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物に用いるＰＶＡ系重合体について詳しく説明する。
本発明で用いられるＰＶＡ系重合体は、平均けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％であって、かつ、けん化度分布が従来のＰＶＡ系重合体より広いことが好ましい。
ＰＶＡ系重合体の平均けん化度は、ＪＩＳ Ｋ６７２６のけん化度測定方法に従って測定される。

本発明におけるけん化度分布を表す指標としては２つあげられる。１つ目は、ＰＶＡ系重合体が完全に溶解している水溶液に一定量の１−プロパノールを添加して混合した際に析出するＰＶＡ成分と析出しないＰＶＡ成分の量により表す方法であり、水溶液の透明度や濃度により規定することができる。本発明におけるこの指標については、以下の要件（Ａ）と要件（Ｂ）のいずれか、又は両方を満たすＰＶＡ系重合体を用いることが好ましく、その要件の意味について説明する。

「要件（Ａ）：ポリビニルアルコール系重合体の５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを１３０．０ｍｌ加え、撹拌して得られる液の２０℃における液の透明度が５０．０％以下である。」
前記撹拌は、均一に行われることが好ましい。
前記撹拌方法は、特に限定されないが、例えば、スターラーを用いて５００ｒｐｍで撹拌する方法が好ましい。
また、１−プロパノールの滴下速度は、特に限定されないが、例えば１０ｍｌ／ｍiｎが好ましい。

尚、前記「２０℃における液の透明度」とは、例えば、２０℃で所定時間（例えば、３０分間又はそれを超える時間、３０分から１時間程度）放置して液中の気泡が目視では確認できない程度に抜けた液の透明度を示す。
該透明度は、好ましくは３０．０％以下であり、より好ましくは２０．０％以下である。

ここで、透明度の測定は、ＪＩＳ Ｋ０１１５で規定される分光光度計を用い、光路長２０ｍｍの石英又はガラス製吸収セルを使用し、水を対照として４３０ｎｍの透過率を求めるという方法で実施される。
ここで求められる透明度の意味としては、けん化度の高いＰＶＡ成分は１−プロパノールに溶解しにくいため、ＰＶＡ系重合体水溶液に一定量の１−プロパノールを添加すると、高けん化度成分が析出し、濁り成分となるため、前記条件で透明度が５０．０％以下になることということは、高けん化度成分を多く含んでいること、すなわち高けん化度側のけん化度分布が広いことを示す。

「要件（Ｂ）：ポリビニルアルコール系重合体の５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを２３０．０ｍｌ加え、撹拌した液を、２０℃で２４時間静置して得られる上澄み液の濃度が０．７５質量％以上である。」
前記撹拌は、均一に行われることが好ましい。
前記撹拌方法は、特に限定されないが、例えば、スターラーを用いて５００ｒｐｍで撹拌することが好ましい。
また、１−プロパノールの滴下速度は、特に限定されないが、例えば１０ｍｌ／ｍiｎが好ましい。

前記上澄み液の濃度は、好ましくは０．７５質量％以上であり、より好ましくは０．８０質量％以上である。

ここで、前記上澄み液は、例えば、ＰＶＡ系重合体の５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを２３０．０ｍｌ加え、撹拌した液を、２０℃で２４時間静置して得られた液の液層から、該液の全量に対して３０〜６０重量％を採取することにより得ることができる。

ここで、上澄み液濃度の測定方法としては、例えば、当該上澄み液約８０ｇを沈殿成分が含まれないようにスポイトを用いてゆっくりとシャーレ上に採取し、６０℃で５時間乾燥した後、１０５℃で２４時間乾燥し、採取した液の重量と乾燥前後の重量の変化から算出することができる。
ここで求められる上澄み液濃度の意味としては、けん化度の低いＰＶＡ成分は、１−プロパノールを加えて析出しにくいため、ＰＶＡ系重合体水溶液に一定量の１−プロパノールを添加すると、低けん化度成分は液中に溶解した状態で存在する。すなわち、上澄み液の濃度が０．７５質量％以上になるということは、低けん化度側のけん化度分布が広いことを示す。

本発明のフィルムコーティング組成物に用いられるＰＶＡ系重合体は、通常は、平均けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％の範囲にあって、かつ、前記の要件（Ａ）を満たす、すなわち高けん化度側のけん化度分布が広いものであるか、前記の要件（Ｂ）を満たす、すなわち低けん化度側のけん化度分布が広いものであり、要件（Ａ）と要件（Ｂ）の両方を満たす、すなわち高けん化度側、低けん化度側の両方の分布が広いことが好ましい。
本発明のフィルムコーティング組成物に用いられるＰＶＡ系重合体は、前記要件（Ａ）及び／又は前記要件（Ｂ）を満たすため、けん化度分布が広いものである。

使用するＰＶＡ系重合体の要件（Ａ）の条件で測定される透明度が５０．０％以下の場合、このようなＰＶＡ系重合体を用いてコーティング試験を行っても、錠剤同士の付着が起きにくく、コーティング不良を防止でき、コーティング時間を短くできるため好ましい。

また、使用するＰＶＡ系重合体の要件（Ｂ）の条件で測定される上澄み液濃度が０．７５質量％より以上の場合、このようなＰＶＡ系重合体を用いてコーティング試験を行っても、錠剤同士の付着が起きにくく、コーティング不良を防止でき、コーティング時間を短くできるため好ましい。

本発明におけるけん化度分布を表す指標として２つ目にあげられるのは、ＰＶＡ系重合体を荷電化粒子検出器を用いた液体クロマトグラフィで測定し、保持時間と検出強度の相関関係により表す方法である。本発明におけるこの指標については、以下の要件（Ｃ）を満たすＰＶＡ系重合体を用いることが好ましく、その要件の意味について説明する。

「要件（Ｃ）：検出器が荷電化粒子検出器、カラムがＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉ社のＡｃｃｌａｉｍ^ＴＭ３００（カタログ番号：０６０２６６、炭素含量：８％、最大圧力：４５００ｐｓi、粒子径：３μｍ、細孔径：３００Å、固定相：Ｃ１８、表面積：１００ｍ^２／ｇ、長さ：１５０ｍｍ、直径：４．６ｍｍ、ｐＨ：２．５〜７．５、材質：Ｇｌａｓｓ Ｌｉｎｅｄ Ｔｕｂｉｎｇ（グラスライニング管））である液体クロマトグラフィを用いて以下の測定条件でポリビニルアルコール系重合体を測定し、ベースライン補正を行った後に得られる保持時間と検出強度の関係において、データサンプリング周期を５００ミリ秒とした時に保持時間５．０分から１２．０分の間に得られる全データにおける保持時間Ｔ_i[分］の時の検出強度をＰ_i[ｐＡ]としたとき、式（１）と式（２）においてＴ_iとＰ_iを用いて表されるＴ_ｎとＴ_ｗが式（３）を満たす。
[測定条件]
・ＰＶＡ系重合体水溶液濃度：０．１質量％
・ＰＶＡ系重合体水溶液注入量：２μＬ
・カラム温度：５０℃
・流速：１．０ｍｌ／分
・溶離液：水とメタノールの混合溶媒
・溶離液のグラジエント条件：測定時間０分〜１０分において溶離液中における水とメタノールの混合比が９５：５〜１５：８５へと一定の割合で変化し、かつ、測定時間１０分〜１５分における溶離液中の水とメタノールの混合比が１５：８５で一定である。

[式]
Ｔ_ｎ＝ Σ（Ｔ_i×Ｐ_i）／Σ（Ｐ_i） 式（１）
Ｔ_ｗ＝ Σ（Ｔ_i ²×Ｐ_i）／Σ（Ｔ_i×Ｐ_i） 式（２）
｛（Ｔ_ｗ／Ｔ_ｎ）−１｝×１０００＞２０ 式（３）」

上記要件において、使用する荷電化粒子検出器と液体クロマトグラフィについて特に制限はないが、例えば、荷電化粒子検出器としてはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社の ＣＯＲＯＮＡ ＶＥＯを使用することができる。また、液体クロマトグラフィとしてはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＵＬＴＩＭＡＴＥ３０００を使用することができる。

荷電化粒子検出器を用いた液体クロマトグラフィによってＰＶＡ系重合体の測定を行った場合、カラムから分離したＰＶＡを含む試料溶液が荷電化粒子検出器内部において窒素で噴霧及び乾燥されることにより微粒子化され、そのＰＶＡ微粒子がＮ^＋イオンで荷電化され測定されることにより、検出される。

本発明の液体クロマトグラフィで使用するカラムとしては、通常は、オクタデシルシリル基で表面が修飾された化学結合型多孔性球状シリカゲルが固定相として充填されている逆相系ＯＤＳカラムであるＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＡｃｃｌａｉｍ^ＴＭ３００ （カタログ番号：０６０２６６、炭素含量：８％、最大圧力：４５００ｐｓi、粒子径：３μｍ、細孔径：３００Å、固定相：Ｃ１８、表面積：１００ｍ^２／ｇ、長さ：１５０ｍｍ、直径：４．６ｍｍ、ｐＨ：２．５〜７．５、材質：Ｇｌａｓｓ Ｌｉｎｅｄ Ｔｕｂｉｎｇ（グラスライニング管））である。

測定試料であるＰＶＡ系重合体は、精製水に溶解し、水溶液として測定される。ＰＶＡ系重合体水溶液濃度は、通常は、０．１質量％である。
測定条件は、通常は、流速が１ｍｌ／分、カラム温度が５０℃、ＰＶＡ系重合体水溶液の注入量が２μＬである。

溶離液としては、通常は、水とメタノールの混合溶媒を用いる。
さらに、通常は、溶離液にグラジエントをかけて測定を行う。
測定時間ごとの溶離液のグラジエント条件としては、通常は、測定時間０分における溶離液中の水とメタノールの混合比が９５：５であり、０分〜１０分にかけて一定の割合（例えば、水とメタノールの混合比において、水の割合を１分間あたり８ずつ減らし、メタノールの割合を１分間あたり８ずつ増やす）で水とメタノールの比率を変化させ、１０分における水とメタノールの混合比が１５：８５となるように変化させ、測定時間１０分〜１５分においては、溶離液中の水とメタノールの混合比が１５：８５の一定の比率とする。

溶離液中における水の割合が多い時間帯においては、ＰＶＡ系重合体中の高けん化度成分が分離されていき、メタノールの割合が増えてくるにつれて徐々にＰＶＡ系重合体中の低けん化度成分が分離されていく。
カラム中にデッドスペース部分が存在している場合、０〜１０分のみのグラジエントでは正確な測定が行えない可能性があるため、通常は、それを防ぐために上記条件で５分間溶離液を流す。
１５分以降は、カラム中に残る低けん化度成分を追い出すために、水とメタノールの混合比を５：９５として５分間流すのが好ましく、引き続きＰＶＡ系重合体の測定を行う際は、７分から１０分間程度、水とメタノールの混合比を９５：５の一定として溶離液を流し、カラム内部を初期状態に平衡化させるのが好ましい。

上記条件下でＰＶＡ系重合体の試料を測定すると、保持時間と検出強度の相関を示すグラフを得ることができる。このグラフから、上記測定条件下において試料溶液を何も打たずに測定を行った時に得られるいわゆるベースラインのピークを差し引いてベースライン補正を行うことで、保持時間ごとの検出強度のグラフが得られる。
図１に、ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した平均けん化度が８８．２モル％、ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した４質量％水溶液粘度が５．３ｍＰa・ｓのＰＶＡ（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５）の測定を行った際の保持時間５．０分〜１２．０分における保持時間（Retention time）と検出強度（Intensity）のチャートを示す。

本発明においては、検出器から送られてきた信号をデータ処理装置が受け取る際の頻度を示すデータサンプリング周期が５００ミリ秒、すなわち０．５秒に一回の割合で検出強度のデータを得ることが好ましく、データのサンプリング周期が２秒より短いことがより好ましい。これらのデータをプロットすることにより、図１のようなチャートが得られる。

本液体クロマトグラム条件では、溶離液中の水の割合が高い測定初期には、サンプルＰＶＡ系重合体中の高けん化度成分が溶出し、溶離液中のメタノールの割合が増えるにつれて低けん化度成分が溶出するため、コロナ検出器で検出される保持時間毎のイオン強度のチャートとしては、けん化度分布が狭いＰＶＡ系重合体の場合、保持時間９．５分近辺にピークトップを有するシャープなピークが得られるが、同じけん化度であってもけん化度分布の広いＰＶＡ系重合体を測定した場合、ピークトップの位置は変わらないが、ブロードなピークが得られる。

得られた保持時間と検出強度の全データにおいて、保持時間Ｔ_i[分]における検出強度をＰ_i[ｐＡ]とした場合、式（１）、式（２）のようなＴ_ｎとＴ_ｗで表記することができる。ここで示すＴ_ｎおよびＴ_ｗは、ゲル浸透クロマトグラフィ(以下、ＧＰＣと略記する)を用いた分子量分布測定における、数平均分子量Ｍ_ｎおよび重量平均分子量Ｍ_ｗに相当する意味合いのものである。
これらＴ_ｎおよびＴ_ｗを用いて、分子量分布測定におけるいわゆる多分散度Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎに相当するＴ_ｗ／Ｔ_ｎを用いることにより、けん化度の分布の広がりを式（３）のように規定することができる。

式（３）における｛（Ｔ_ｗ／Ｔ_ｎ）−１｝×１０００の値としては、通常は２０より大きく、２５よりも大きいこと（例えば、２５〜９０）がより好ましく、３０より大きいこと（例えば、３０〜８５）がさらに好ましい。
すなわち、｛（Ｔ_ｗ／Ｔ_ｎ）−１｝×１０００で表される値が大きいほど、けん化度分布が広いＰＶＡ系重合体であり、この値が２０を超えるＰＶＡ系重合体を用いたてコーティングを行った場合、錠剤同士の付着が起こりにくいため、コーティング時のスプレー速度を高めることができ、それによりコーティング時間を短縮させることができる。
一方、｛（Ｔ_ｗ／Ｔ_ｎ）−１｝×１０００≦２０以下となるＰＶＡ系重合体は、けん化度分布が狭く、このようなＰＶＡ系重合体を用いてコーティング試験を行っても、錠剤同士の付着が起きやすく、コーティング不良が起こったり、コーティング時間が長くなってしまう。

本発明で用いられるＰＶＡ系重合体は、上記要件（Ａ）〜（Ｃ）の少なくとも１つ、好ましくは２つ、さらに好ましくは３つを充足する。
従来、けん化度分布を定量的に測定することは難しかったが、本発明では上記要件（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）によってけん化度分布を測定できることが見出された。

本発明で用いられるＰＶＡ系重合体の製造方法としては、ビニルエステル系モノマーの重合体をけん化する等の公知の方法が用いられ、かかるビニルエステル系モノマーとしては、酢酸ビニルが挙げられる。

酢酸ビニルの重合方法としては、特に限定されず、例えば、従来公知の塊状重合、溶液重合、懸濁重合、乳化重合等が挙げられるが、溶剤としてメタノールを用いた溶液重合が工業的に好ましい。該溶液重合には、過酸化物系、アゾ系等の公知の開始剤を用いることができ、酢酸ビニルとメタノールの配合比、重合収率を変えることにより、得られるポリ酢酸ビニルの重合度を調整することができる。また、本発明のＰＶＡ系重合体を得るための原料として、市販のポリ酢酸ビニル樹脂を使用することもできる。

得られたポリ酢酸ビニルのけん化方法としては、従来から公知のアルカリ触媒又は酸触媒を用いたけん化方法を適用することができ、中でもポリ酢酸ビニルのメタノール溶液又はポリ酢酸ビニルのメタノール、水、酢酸メチル等の混合溶液に水酸化ナトリウム等のアルカリを加えて、撹拌して混合しながら、ポリ酢酸ビニルのアセチル基を加アルコール分解する方法が、工業的に好ましい。
その後、得られた塊状物、ゲル状物あるいは粒状物を粉砕し、必要に応じて添加したアルカリを中和した後、固形物と液分を分離し、固形物を乾燥することによりＰＶＡ系重合体を得ることができる。

本発明で用いられるＰＶＡ系重合体は、けん化反応を通常より不均一な系で行うことで製造することができる。具体的な方法としては、けん化時のポリ酢酸ビニルのメタノール溶液の濃度を高くして（例えば、５５質量％以上）けん化を行う方法、アルカリを添加して混合する際の撹拌速度を低くして（例えば、２０ｒｐｍ以下）けん化を行う方法、アルカリを添加して混合する際の撹拌及び混合時間を短縮してけん化を行う方法、アルカリ量を増やして短時間でけん化を行う方法、ポリ酢酸ビニルのメタノール溶液と添加するアルカリの温度を調整する等して、けん化反応系に温度勾配又は温度分布を与えてけん化する方法が挙げられる。

その他にも、けん化反応速度に影響を与える水、酢酸メチル等の溶剤を不均一な状態になるように添加して、けん化反応を行う方法等があり、これらの操作を行うことで、作成したＰＶＡ系重合体中のけん化度にムラが生じやすくなり、それにより従来の方法で作成したＰＶＡ系重合体と同じ平均けん化度であっても、けん化度分布が広いＰＶＡ系重合体を製造することができる。

また、上記方法以外にも、加重平均けん化度が目的の値になるようにけん化度の異なる２種以上のＰＶＡ粉末を配合したＰＶＡも、ＰＶＡ系重合体の一形態として本発明において使用することができる。
この場合、ＰＶＡ系重合体は、例えば、２種のＰＶＡ（ａ）とＰＶＡ（ｂ）とを混合することにより、得ることができる。
ＪＩＳ Ｋ６７２６のけん化度測定方法に従って測定される、ＰＶＡ（ａ）の平均ケン化度は、例えば８５モル％以上（例えば、８５〜９９モル％）、好ましくは８８モル％以上（例えば、８８〜９９モル％）、より好ましくは９０モル％以上（例えば、９０〜９９モル％）、さらに好ましくは９２モル％以上（例えば、９２〜９９モル％）のＰＶＡ（ａ）である。
ＰＶＡ（ｂ）の前記平均ケン化度は、例えば９９モル％以下（例えば、６０〜９９モル％）、好ましくは９５モル％以下（例えば、６０〜９５モル％）、より好ましくは９０モル％以下（例えば、６５〜９０モル％）、さらに好ましくは８８モル％以下（例えば、６５〜８８モル％）である。
ＰＶＡ（ａ）とＰＶＡ（ｂ）の混合割合は、ＰＶＡ（ａ）：ＰＶＡ（ｂ）の質量比が、例えば５：９５〜９５：５、好ましくは１０：９０〜９０：１０、より好ましくは１５：８５〜８５：１５、さらに好ましくは２０：８０〜８０：２０である。
また、ＰＶＡ（ａ）とＰＶＡ（ｂ）の混合によって得られるＰＶＡ系重合体の加重平均けん化度（すなわち、ＰＶＡ（ａ）のけん化度をＡモル％、ＰＶＡ（ｂ）のけん化度をＢモル％、ＰＶＡ（ａ）とＰＶＡ（ｂ）の混合割合をＡ’：Ｂ’とした時、加重平均けん化度Ｃ＝（Ａ×Ａ’＋Ｂ×Ｂ’）／１００）は、例えば８３〜８９モル％であり、好ましくは８５〜８９モル％であり、より好ましくは８６〜８９モル％である。

本発明で用いられるＰＶＡ系重合体は、主として医薬用経口固形製剤のフィルムコーティング組成物に用いられることから、けん化度の範囲としては、医薬品添加物規格、米国薬局方及びヨーロッパ薬局方の３つの公定書に記載されているＰＶＡのけん化度の規格内に入ることが求められ、また、体内で速やかに溶解することが求められるため、８５．０モル％〜８９．０モル％である。平均けん化度が８５．０モル％未満の場合は、グローバルに販売される医薬用製剤の原料として使用できず、また、疎水性基の割合が多くなることから、親水性が低下したり、水溶液を調製する際に高温で析出する傾向が出てくるため、取扱いが難しくなるという問題がある。一方、平均けん化度が８９．０モル％よりも大きい場合、グローバルに販売される医薬用製剤の原料として使用できず、ＰＶＡの水酸基の増加に伴う結晶性の向上により、水への溶解性が低下し、経口固形製剤のフィルムコーティングに使用した際、溶出速度が低下するという問題がある。

本発明で用いられるＰＶＡ系重合体の重合度は特に制限はないが、４質量％水溶液粘度（ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定）は、２．０ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、３．０ｍＰａ・ｓ以上７．０ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましい。
４質量％水溶液粘度が２．０ｍＰａ・ｓ以上の場合、コーティング後に錠剤表面に形成されるフィルムの強度が高くなるため、好ましい。４質量％水溶液粘度が１０ｍＰａ・ｓより以下の場合、粘度が低いため、コーティング時のスプレー速度を上げることができ、生産性が向上するため、好ましい。
本発明のコーティング組成物は、必要に応じて、通常医薬製剤に用いられる薬物、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル等の可塑剤、酸化チタン、タルク、コロイダルシリカ等の無機化合物、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸等の滑択剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のポリマー、界面活性剤、着色剤、顔料、甘味料、コーティング剤、消泡剤及びｐＨ調製剤等の添加剤を加えても良い。これら添加剤は、１種又は２種以上を使用することができる。また、これらを添加する場合の含有量は、ＰＶＡ系重合体１００質量部に対して、好ましくは１００質量部以下、より好ましくは５０質量部以下、さらに好ましくは２０質量部以下である。

［経口固形製剤］
本発明の経口固形製剤は、薬物を含有する錠剤と、錠剤を被覆する本発明のフィルムコーティング組成物を少なくとも含む。
前記薬物は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではない。

薬物を含有する錠剤には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。賦形剤としては、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられ、結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん等が挙げられる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。また、滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。更に、医薬化合物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。これら添加剤は、１種又は２種以上を使用することができる。また、これら添加剤の含有量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。

本発明における経口固形製剤は、薬物を含有する錠剤に本発明のフィルムコーティング組成物を被覆させることで作成することができる。

次に、本発明の経口固形製剤の製造方法について説明する。
本発明のフィルムコーティング組成物の錠剤への被覆方法としては、特に限定されず、従来公知のコーティング手段を用いることができる。一般的に行われているのはスプレーコーティングであるが、その場合は、パンコーティング装置、ドラムタイプコーティング装置等を用いて行うことができ、これらの装置に付帯するスプレー装置にはエアースプレー、エアレススプレー等を用いることができる。

本発明のフィルムコーティング組成物の錠剤への被覆方法としては、例えば上述したコーティング装置を用い、薬物を含有する錠剤に、必要に応じて添加剤を添加した本発明のフィルムコーティング組成物を水又はエタノール等の有機溶媒あるいはこれらの混合液に溶解もしくは分散させた溶液を調整し、乾燥と同時に該溶液を塗布又は噴霧して錠剤表面へ被覆する方法等が挙げられる。

錠剤の表面にコーティングされるフィルムコーティング組成物の被覆量は、固形製剤の種類、形、大きさ、表面状態、更に固形製剤中に含まれる薬剤及び添加剤の性質等によって異なるが、錠剤全量に対して、好ましくは１〜１０質量％、更に好ましくは１〜７質量％、特に好ましくは２〜６質量％である。被覆量が少なすぎると、完全な皮膜が得られず、十分な防湿効果、酸素バリア性、臭気マスキング効果が得られない。一方、被覆量が多すぎるとコーティングに要する時間が長くなるという問題がある。

本発明の経口固形製剤は、本発明のフィルムコーティング組成物によって形成されるフィルム層の下にヒドロキシプロピルメチルセルロース等の通常、医薬製剤のコーティングに常用され得る種々のポリマーを成分として含有する組成物を用いてアンダーコーティングを行ったり、本発明のフィルムコーティング組成物によって形成される皮膜層の上に、医薬製剤のコーティングに常用され得る種々のポリマーを成分として含有する組成物を用いてオーバーコーティングを行う等して、複数の成分を含むフィルムを形成させた多層フィルムコーティング経口固形製剤としても良い。

以下、本発明について実施例をあげて具体的に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
尚、以下の実施例及び比較例中、特にことわりのないかぎり、「％」及び「部」は質量基準を表す。

＜液体クロマトグラフィ測定条件＞
・検出器：荷電化粒子検出器
・カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、Ａｃｃｌａｉｍ^ＴＭ３００（カタログ番号：０６０２６６、炭素含量：８％、最大圧力：４５００ｐｓi、粒子径：３μｍ、細孔径：３００Å、固定相：Ｃ１８、表面積：１００ｍ^２／ｇ、長さ：１５０ｍｍ、直径：４．６ｍｍ、ｐＨ：２．５〜７．５、材質：Ｇｌａｓｓ Ｌｉｎｅｄ Ｔｕｂｉｎｇ（グラスライニング管））
・ＰＶＡ系重合体水溶液濃度：０．１質量％
・ＰＶＡ系重合体水溶液注入量：２μＬ
・カラム温度：５０℃
・流速：１．０ｍｌ／分
・溶離液：水とメタノールの混合溶媒
・溶離液のグラジエント条件：測定時間０分〜１０分において溶離液中における水とメタノールの混合比が９５：５〜１５：８５へと一定の割合（水とメタノールの混合比において、水の割合を１分間あたり８ずつ減らし、メタノールの割合を１分間あたり８ずつ増やす）で変化させ、かつ、測定時間１０分〜１５分における溶離液中の水とメタノールの混合比を１５：８５一定とする。
上記条件でＰＶＡ系重合体を測定し、ベースライン補正を行った後に得られる保持時間と検出強度の関係において、データサンプリング周期を５００ミリ秒とした時に保持時間５．０分から１２．０分の間に得られる全データにおける保持時間Ｔ_i[分］の時の検出強度をＰ_i[ｐＡ]としたとき、式（１）と式（２）においてＴ_iとＰ_iを用いて表されるＴ_ｎとＴ_ｗが式（３）を満たす。
[式]
Ｔ_ｎ＝ Σ（Ｔ_i×Ｐ_i）／Σ（Ｐ_i） 式（１）
Ｔ_ｗ＝ Σ（Ｔ_i ²×Ｐ_i）／Σ（Ｔ_i×Ｐ_i） 式（２）
｛（Ｔ_ｗ／Ｔ_ｎ）−１｝×１０００＞２０ 式（３）

＜ＰＶＡ系重合体の合成方法＞
（比較合成例１）
市販のポリ酢酸ビニル樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＭＲ-３０ＬＬ 重合度５９０）を１００℃で真空乾燥して水分を除去した後、メタノールに溶解し、ポリ酢酸ビニルの４６質量％メタノール溶液を得た。この溶液５００質量部を４０℃に加温し、３５℃に調整した水酸化ナトリウムの３質量％メタノール溶液１６質量部を加え、プロペラタイプの撹拌翼を用いて３００ｒｐｍで、１分間撹拌した後、４０℃で４０分間静置することでけん化反応を行った。得られたゲル状物を粉砕し、メタノール５７０質量部と酢酸メチル２３０質量部及び水１７質量部からなる混合溶媒に浸漬し、ゆっくりと撹拌しながら更に１時間、４０℃でけん化反応を行ったのち、ｐＨが８〜９になるように１質量％酢酸水溶液を加えて中和を行った後、固形物と液分を分離し、固形物を６０℃で８時間乾燥し、ＰＶＡ系重合体を得た。
ＪＩＳ Ｋ６７２６の方法で測定したこのＰＶＡ系重合体の平均けん化度は８８．３モル％で、４質量％水溶液粘度は５．３ｍＰａ・ｓであった。また、このＰＶＡ系重合体の５．０質量％水溶液１００ｇに１−プロパノールを１３０ｍｌ加え、均一に撹拌して得られる液の２０℃における透明度は９９．４％であり、このＰＶＡ系重合体の５．０質量％水溶液１００ｇに１−プロパノールを２３０ｍｌ加え、均一に撹拌した液を２０℃で２４時間静置した後の上澄み液濃度は、０．６２質量％であった。さらに、このＰＶＡ系重合体を上記測定条件でＬＣ−ＣＡＤを用いて測定したところ、式（３）で表される｛（Ｔ_ｗ／Ｔ_ｎ）−１｝×１０００の値は１２であった。比較合成例１の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度およびＬＣ−ＣＡＤで測定したときの式（３）の値を表１に示す。

（合成例１）
ポリ酢酸ビニルのメタノール溶液に水酸化ナトリウム溶液を加えて撹拌する際、撹拌速度を６０ｒｐｍで、３０秒間行い、通常の条件よりも不均一になるように混合を実施した以外は、比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ系重合体を得た。
ＪＩＳ Ｋ６７２６の方法で測定したこのＰＶＡ系重合体の平均けん化度は８８．２モル％で、４質量％水溶液粘度は５．２ｍＰａ・ｓであった。また、このＰＶＡ系重合体の５．０質量％水溶液１００ｇに１−プロパノールを１３０ｍｌ加え、均一に撹拌して得られる液の２０℃における透明度は１８．５％であり、このＰＶＡ系重合体の５．０質量％水溶液１００ｇに１−プロパノールを２３０ｍｌ加え、均一に撹拌した液を２０℃で２４時間静置した後の上澄み液濃度は、０．８３質量％であった。さらに、このＰＶＡ系重合体を上記測定条件でＬＣ−ＣＡＤを用いて測定したところ、式（３）で表される｛（Ｔ_ｗ／Ｔ_ｎ）−１｝×１０００の値は４３であった。合成例１の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度およびＬＣ−ＣＡＤで測定したときの式（３）の値を表１に示す。

（合成例２）
ポリ酢酸ビニルのメタノール溶液に水酸化ナトリウム溶液を加えて撹拌する際、撹拌速度を２０ｒｐｍで、６０秒間行い、通常の条件よりも不均一になるように混合を実施した以外は、比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ系重合体を得た。
合成例２の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度およびＬＣ−ＣＡＤで測定したときの式（３）の値を表１に示す。

（合成例３）
けん化反応を行う際、ポリ酢酸ビニルのメタノール溶液濃度を５５質量％とし、この溶液５００質量部に添加する水酸化ナトリウム溶液を２３質量部とした以外は比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ系重合体を得た。合成例３の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度およびＬＣ−ＣＡＤで測定したときの式（３）の値を表１に示す。

（合成例４）
けん化反応を行う際、ポリ酢酸ビニルのメタノール溶液と水酸化ナトリウムとの混合液の容器の上半分にバンドヒーターを巻いて５０℃に加熱し、けん化反応時の温度が上半分を５０℃、下半分が室温（２５℃）になるように温度勾配を設け、静置する時間を５０分とした以外は比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ系重合体を得た。合成例４の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度およびＬＣ−ＣＡＤで測定したときの式（３）の値を表１に示す。

（合成例５）
ポリ酢酸ビニルの４６質量％メタノール溶液５００質量部をそれぞれ別の容器に２５０質量部ずつに分け、４０℃に加温し、３５℃に調整した水酸化ナトリウムの３質量％メタノール溶液を、一方には１０質量部、もう一方には６質量部を加え、いずれも同時に３００ｒｐｍで１分間撹拌した後、４０℃で４０分静置して別々にけん化反応を行って得られたゲル状物を一緒に粉砕した以外は、比較合成例１と同様にして、ＰＶＡ系重合体を得た。合成例５の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度およびＬＣ−ＣＡＤで測定したときの式（３）の値を表１に示す。

（合成例６）
市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＬ−０５Ｅ けん化度：８０．２モル％、４質量％水溶液粘度：５．１ｍＰａ・ｓ）４０質量部と市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＴ−０５ けん化度：９４．０モル％、４質量％水溶液粘度：５．６ｍＰａ・ｓ）６０質量部をポリエチレン袋に入れ、袋を約１００回振り、ＰＶＡ粉末を均一に混合して、けん化度分布の広いＰＶＡ系重合体を作成した。合成例６の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度およびＬＣ−ＣＡＤで測定したときの式（３）の値を表１に示す。

（合成例７）
市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５ けん化度：８７．５モル％、４質量％水溶液粘度：５．３ｍＰａ・ｓ）９０質量部と市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＴ−０５ けん化度：９４．０モル％、４質量％水溶液粘度：５．６ｍＰａ・ｓ）１０質量部をポリエチレン袋に入れ、袋を約１００回振り、ＰＶＡ粉末を均一に混合して、けん化度分布の広いＰＶＡ系重合体を作成した。合成例７の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度およびＬＣ−ＣＡＤで測定したときの式（３）の値を表１に示す。

（合成例８）
市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＬ−０５Ｅ けん化度：８０．２モル％、４質量％水溶液粘度：５．１ｍＰａ・ｓ）８質量部と市販のＰＶＡ樹脂（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５ けん化度：８８．８モル％、４質量％水溶液粘度：５．３ｍＰａ・ｓ）９２質量部をポリエチレン袋に入れ、袋を約１００回振り、ＰＶＡ粉末を均一に混合して、けん化度分布の広いＰＶＡ系重合体を作成した。合成例８の平均けん化度、４質量％水溶液粘度、１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度およびＬＣ−ＣＡＤで測定したときの式（３）の値を表１に示す。

＜コーティング条件＞
装置：ハイコーター（ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ、フロイント産業製）
錠剤仕込み量：１０００ｇ
給気温度：７０−８０℃
排気温度：４４−５２℃
給気空気量：０．６ｍ^３／ｍｉｎ
スプレーガン数：１個
スプレーガン エア量（アトマイズドエア）：３０Ｌ／ｍｉｎ
スプレーガン エア量（パターンエア）：９Ｌ／ｍｉｎ
スプレー速度：チューブポンプの吐出量で調整
パン回転数：１８ｒｐｍ

＜コーティング時間の評価＞
コーティング試験において、コーティング溶液をスプレー塗布する際のスプレー速度を３．０ｇ／ｍｉｎで開始し、錠剤同士及び錠剤とパンとの貼り付きが起こらない場合は、徐々にスプレー速度を高くしていき、錠剤同士又は錠剤とパンとの貼り付きが発生するまでスプレー速度を上げた。その後、一旦、スプレー速度を落とし、錠剤同士又は錠剤とパンとの貼り付きが発生しない速度になったことを確認し、１０分間そのスプレー速度でコーティング試験を継続して貼り付きが発生しないことを確認し、該スプレー速度を最大スプレー速度とした。一方、初期のスプレー速度３．０ｇ／ｍｉｎで錠剤同士又は錠剤とパンとの貼り付きが起こる場合は、徐々にスプレー速度を落としていき、１０分間そのスプレー速度で貼り付きが発生しないことを確認し、該スプレー速度を最大スプレー速度とした。さらに、最大スプレー速度から、錠剤に対し固形分で３質量％の被覆を施すための最短コーティング時間を算出した。

＜水蒸気透過度の評価＞
固形分濃度が１２質量％のコーティング組成物の溶液もしくは分散液を、ＰＥＴシート上にキャスティングし、２５℃×６５％ＲＨの恒温恒湿機内で乾燥して、厚さ１００μｍのフィルムを得た。得られたフィルムの水蒸気透過度をＬ８０−５０００型水蒸気透過度計（Ｓｙｓｔｅｃｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を用いてＪＩＳ Ｋ７１２９の方法に従った方法で２５℃、６５％相対湿度差の水蒸気透過度を測定した。

（実施例１）
合成例１のＰＶＡ系重合体３０質量部を精製水２２０質量部に添加し、８０℃まで加温しながら１時間撹拌してコーティング溶液を調製した（ＰＶＡ系重合体濃度：１２質量％）。このコーティング溶液を用い、乳糖及びコーンスターチを主体とした素錠に対してコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間及びコーティング組成物の水蒸気透過度を評価した。
合成例１のＰＶＡ系重合体を用いたフィルムコーティング液の最大スプレー速度は４．８５ｇ／ｍｉｎで、３質量％の被覆を施すためのコーティング時間は５２分であった。また、水蒸気透気度は、３２ｇ／ｍ^２・日であった。結果を表２に示す。

（実施例２〜８）
合成例１のＰＶＡ系重合体に代えて、それぞれ合成例２〜８のＰＶＡ系重合体を用いた以外は、実施例１と同様にしてコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間及び水蒸気透過度を評価した。結果を表２に示す。

（比較例１）
合成例１のＰＶＡ系重合体に代えて、比較合成例１のＰＶＡ系重合体を用いた以外は、実施例１と同様にしてコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間及び水蒸気透過度を評価した。結果を表２に示す。

（比較例２）
合成例１のＰＶＡ系重合体に代えて、市販の部分けん化ＰＶＡ（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５ けん化度：８８．２モル％、４質量％水溶液粘度：５．３ｍＰａ・ｓ）を使用した以外は、実施例１と同様にしてコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間及び水蒸気透過度を評価した。結果を表２に示す。なお、使用したＪＰ−０５の１−プロパノールを添加した時の透明度と上澄み液濃度およびＬＣ−ＣＡＤで測定したときの式（３）の値を表１に示す。

（比較例３）
市販の部分けん化ＰＶＡ（日本酢ビ・ポバール製 ＪＰ−０５ けん化度：８８．２モル％、４質量％水溶液粘度：５．３ｍＰａ・ｓ）２４質量部とＰＥＧ６０００（和光純薬工業、平均分子量５４００〜６６００）６質量部をポリエチレン製の袋に入れ、１００回以上混合し、均一なフィルムコーティング組成物を作成した。このフィルムコーティング組成物を精製水２２０質量部に添加し、８０℃まで加温しながら１時間撹拌し、その後３０分間冷却してコーティング液を調製した（ＰＶＡ：ＰＥＧ６０００＝８：２ 水溶液濃度：１２質量％）。このコーティング液を用いた以外は実施例１と同様にしてコーティング試験を実施し、最大スプレー速度、最短コーティング時間及び水蒸気透過度を評価した。結果を表２に示す。

表２から明らかなように、実施例１〜７で使用された、要件（Ａ）及び／又は（Ｂ）を満たす合成例１〜８のけん化度分布の広いＰＶＡ系重合体を使用することにより、比較例１〜２と比較して、スプレー速度を速くすることができ、短時間で錠剤に所定量のフィルムコーティングを施すことができる。このようにスプレー速度が速いことは、錠剤同士及び錠剤とパンとの貼り付きが発生しにくいことを意味する。すなわち、本発明のフィルムコーティング組成物は、錠剤にコーティングする際の錠剤同士及び錠剤とパンとの貼り付きが発生しにくいものであることが確認された。
また、実施例１〜８のコーティング組成物によって形成されるフィルムは、従来のＰＶＡと同様の低い水蒸気透過性を有しており、さらに、可塑剤を含むことによって生産性を向上させた比較例３のようなＰＶＡと可塑剤を含むコーティング組成物から形成されるフィルムに比べて水蒸気透過度が低くなっていることから、本発明のフィルムコーティング組成物を用いることで、防湿性の高い皮膜を形成した錠剤の製造を短時間で製造することが可能になる。

本発明のフィルムコーティング組成物は、日米欧で医薬製剤に使用でき、ＰＶＡ単独でコーティングを行った場合にも、錠剤同士の粘着が発現されにくく、それによりコーティング時間を短縮でき、かつ防湿性に優れ、水溶性の高いコーティング皮膜を形成することができるため、本発明のフィルムコーティング組成物を用いて経口固形製剤を製造することは、工業的に極めて有用である。

Claims (7)

1. ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した平均けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％であるポリビニルアルコール系重合体を含む経口固形製剤用フィルムコーティング組成物であり、当該ポリビニルアルコール系重合体が、以下に示す要件（Ａ）を満たす、ポリビニルアルコール系重合体であることを特徴とする経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
   要件（Ａ）：ポリビニルアルコール系重合体の５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを１３０．０ｍｌ加え、撹拌して得られる液の２０℃における液の透明度が５０．０％以下である。
2. ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した平均けん化度が８５．０モル％〜８９．０モル％であるポリビニルアルコール系重合体を含む経口固形製剤用フィルムコーティング組成物であり、当該ポリビニルアルコール系重合体が、以下に示す要件（Ｂ）を満たす、ポリビニルアルコール系重合体であることを特徴とする経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
   要件（Ｂ）：ポリビニルアルコール系重合体の５．０質量％水溶液１００．０ｇに対して、１−プロパノールを２３０．０ｍｌ加え、撹拌した液を、２０℃で２４時間静置して得られる上澄み液の濃度が０．７５質量％以上である。
3. ポリビニルアルコール系重合体が、ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した４質量％水溶液粘度が２．０ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・s以下であるという要件を満たすポリビニルアルコール系重合体であることを特徴とする請求項１又は２に記載の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
4. ポリビニルアルコール系重合体が、ＪＩＳ Ｋ６７２６に従って測定した４質量％水溶液粘度が３．０ｍＰａ・ｓ以上７．０ｍＰａ・s以下であるという要件を満たすポリビニルアルコール系重合体であることを特徴とする請求項１又は２に記載の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
5. 経口固形製剤が、Ｌ−システイン又はその塩、及び、バルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩を含まない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口固形製剤用フィルムコーティング組成物。
6. 薬物を含有する錠剤に対して、請求項１〜５のいずれか１項に記載のフィルムコーティング組成物で被覆されていることを特徴とする経口固形製剤。
7. 薬物を含有する錠剤に、請求項１〜５のいずれか１項に記載のフィルムコーティング組成物を含む水溶液及び／又は水性溶液を塗布又は噴霧し、錠剤表面に当該フィルムコーティング組成物を被覆させる工程を含むことを特徴とする経口固形剤の製造方法。