JP2019135270A - 熱発生性脂肪細胞を増加させるための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年6月8日に出願された米国仮出願第61/268,128号および2009年9月10日に出願された米国仮出願第61/276,422号、および2009年11月3日に出願された米国仮出願第61/280,545号に対する優先権を主張する。上記出願の教示の全ては、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
熱発生性脂肪細胞の増加を必要とする患者において熱発生性脂肪細胞を増加させるための方法であって、有効量の、
a.配列番号2のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
b.ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で配列番号3の核酸とハイブリダイズする核酸によってコードされるポリペプチド
からなる群から選択される化合物を投与することを含む、方法。
(項目2)
前記ポリペプチドが二量体である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ポリペプチドが、ActRIIBに対して異種性の部分を含む融合タンパク質である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記ポリペプチドが、免疫グロブリンの定常ドメインと融合している、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記ポリペプチドが、免疫グロブリンのFc部分と融合している、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記免疫グロブリンがヒトIgG1である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記ポリペプチドが、配列番号5または6の配列を含む、項目1から6までのいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記患者が代謝障害を有する、項目1から7までのいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記患者が筋肉障害および代謝障害を有する、項目1から7までのいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1から9までのいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも97%同一であるアミノ酸配列を含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸25〜131の配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1から9までのいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸25〜131の配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸25〜131の配列と少なくとも97%同一であるアミノ酸配列を含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸25〜131の配列と少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記化合物を投与することにより、処置される患者の脂肪細胞におけるUCP−1の発現が促進される、項目1から16までのいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記UCP−1の発現が、白色脂肪組織において増加する、項目17に記載の方法。
(項目19)
熱発生性脂肪細胞の増加を必要とする患者において熱発生性脂肪細胞を増加させるための方法であって、有効量の、
a.ActRIIBのアンタゴニスト;
b.ミオスタチンのアンタゴニスト;
c.アクチビンのアンタゴニスト;
d.GDF11のアンタゴニスト;
e.Nodalのアンタゴニスト;および
f.GDF3のアンタゴニスト
からなる群から選択される化合物を投与することを含む、方法。
(項目20)
前記化合物がActRIIBのアンタゴニストである、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記ActRIIBのアンタゴニストが、
ActRIIBに結合する抗体および
ActRIIBをコードする核酸とハイブリダイズし、ActRIIBの産生を阻害する核酸
からなる群から選択される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記化合物がミオスタチンのアンタゴニストである、項目19に記載の方法。
(項目23)
前記ミオスタチンのアンタゴニストが、
ミオスタチンに結合する抗体、
ミオスタチンをコードする核酸とハイブリダイズし、ミオスタチンの産生を阻害する核酸、および
ミオスタチンのプロペプチドまたはその改変体を含むポリペプチド
からなる群から選択される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記化合物がアクチビンのアンタゴニストである、項目19に記載の方法。
(項目25)
前記化合物が、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、およびアクチビンEから選択されるアクチビンタンパク質のアンタゴニストである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記アクチビンのアンタゴニストが、
アクチビンに結合する抗体、および
アクチビンをコードする核酸とハイブリダイズし、アクチビンの産生を阻害する核酸
からなる群から選択される、項目24または25に記載の方法。
(項目27)
前記化合物がGDF3のアンタゴニストである、項目19に記載の方法。
(項目28)
前記GDF3のアンタゴニストが、
GDF3に結合する抗体、
GDF3をコードする核酸とハイブリダイズし、GDF3の産生を阻害する核酸、およびGDF3のプロペプチドまたはその改変体を含むポリペプチド
からなる群から選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記化合物がGDF11のアンタゴニストである、項目19に記載の方法。
(項目30)
前記GDF11のアンタゴニストが、
GDF11に結合する抗体、
GDF11をコードする核酸とハイブリダイズし、GDF11の産生を阻害する核酸、および
GDF11のプロペプチドまたはその改変体を含むポリペプチド
からなる群から選択される、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記化合物がNodalのアンタゴニストである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記Nodalのアンタゴニストが、
Nodalに結合する抗体、
Nodalをコードする核酸とハイブリダイズし、Nodalの産生を阻害する核酸、および
Nodalのプロペプチドまたはその改変体を含むポリペプチドからなる群から選択される、項目31に記載の方法。
哺乳動物の脂肪細胞(fat cell)は、エネルギーを蓄える白色脂肪細胞またはエネルギーを消費する褐色脂肪細胞のいずれかに分類することができる。脱共役タンパク質−1(UCP1)は、ミトコンドリアのプロトン勾配からのATP産生を脱共役することによって生化学的エネルギーを熱に変換し、褐色脂肪細胞に対する決定的な機能的マーカーであると広く考えられている。UCP−1を発現している脂肪細胞は、本明細書では「熱発生性脂肪細胞」と称される。マウスにおいて、褐色脂肪組織を遺伝的除去すると、極度の肥満が生じ(Lowellら、1993年、Nature 366巻:740〜742頁)、UCP1を選択的に除去すると、マウスにおけるβ3−アドレナリン作動性の刺激に対する発熱応答および抗肥満応答が妨げられ(Inokumaら、2006年、Am J Physiol Endocrinol Metab 290巻:E1014〜E1021頁)、これにより、UCP1がエネルギー消費および脂肪症の制御において重大な分子であることが確証されている(Kozakら、2008年、Int J Obes 32巻:S32〜S38頁)。
ある特定の態様では、本発明は、ActRIIB改変体ポリペプチド(例えば、可溶性のActRIIBポリペプチド)に関する。場合によって、断片、機能的改変体、および修飾された形態が、それらの対応する野生型ActRIIBポリペプチドと同様または同一の生物活性を有する。例えば、本発明のActRIIB改変体は、ActRIIBリガンド(例えば、アクチビンA、アクチビンAB、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、GDF3、Nodal、GDF8、またはGDF11)に結合し、その機能を阻害することができる。場合によって、ActRIIBポリペプチドは、脂肪、筋肉、骨、または軟骨などの組織の成長を調節する。ActRIIBポリペプチドの例としては、ヒトのActRIIB前駆体ポリペプチド(配列番号2)および可溶性のヒトActRIIBポリペプチド(例えば、配列番号1、5、6、12、14、および17)が挙げられる。
ある特定の態様では、本発明は、本明細書に開示されている任意の改変体を含めた、任意のActRIIBポリペプチド(例えば、可溶性のActRIIBポリペプチド)をコードする、単離された核酸および/または組換え型の核酸を提供する。例えば、以下の配列は、天然に存在するヒトのActRIIB前駆体ポリペプチドをコードする(配列番号4)(NM_001106のヌクレオチド5〜1543、1539bp):
本発明の別の態様は、本明細書に開示されている標的に結合するタンパク質および本明細書に開示されている標的の発現を阻害する核酸を含めた、抗体および他のアンタゴニストに関する。ActRIIBポリペプチド(例えば、可溶性のActRIIBポリペプチド)に特異的に応答する抗体、およびActRIIBポリペプチドと競合的に結合する抗体を、ActRIIBポリペプチドの活性のアンタゴニストとして使用することができる。例えば、ActRIIBポリペプチドに由来する免疫原を使用することにより、抗タンパク質/抗ペプチドの抗血清またはモノクローナル抗体を、標準のプロトコールによって作出することができる(例えば、Antibodies:A Laboratory Manual HarlowおよびLane編(Cold Spring Harbor Press:1988年)を参照されたい)。マウス、ハムスターまたはウサギなどの哺乳動物を、免疫原性の形態のActRIIBポリペプチドもしくはActRIIBリガンド、抗体応答を引き出すことができる抗原断片、または融合タンパク質で免疫化することができる。タンパク質またはペプチドに免疫原性を付与するための技法としては、担体へのコンジュゲーションまたは当技術分野で周知の他の技法が挙げられる。ActRIIBポリペプチドまたはActRIIBリガンドの免疫原性部分を、アジュバントの存在下で投与することができる。免疫化の進行を、血漿中または血清中の抗体価を検出することによってモニターすることができる。標準のELISAまたは他の免疫測定法を、抗原として免疫原を用いて使用して、抗体のレベルを評価することができる。
ある特定の態様では、本発明は、ActRIIBポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである化合物(作用剤)を同定するための、対象のActRIIBポリペプチド(例えば、可溶性のActRIIBポリペプチド)の使用に関する。このスクリーニングによって同定された化合物は、in vitroで組織の成長を調節するその能力を評価するために、脂肪、筋肉、骨、軟骨、および/またはニューロンなどの組織において試験することができる。場合によって、これらの化合物を、動物モデルにおいてさらに試験して、in vivoで組織の成長を調節するその能力を評価することができる。
46巻:1頁)を含めたin vitroにおける生化学的方法を使用して、タンパク質レベルで同定することができる。ある場合では、化合物を、ActRIIBポリペプチドに結合する化合物を検出するためのアッセイなどのメカニズムに基づくアッセイにおいてスクリーニングすることができる。これは、固相または液相の結合事象を含んでよい。あるいは、ActRIIBポリペプチドをコードする遺伝子を、レポーター系(例えば、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、または緑色蛍光タンパク質)を用いて細胞にトランスフェクトし、ライブラリーと対照してスクリーニングすることができ、ハイスループットなスクリーニングによって、またはライブラリーの個々のメンバーと対照してスクリーニングすることが好ましい。他のメカニズムに基づく結合アッセイ、例えば、自由エネルギーの変化を検出する結合アッセイを使用することができる。結合アッセイは、ウェル、ビーズまたはチップに固定した標的、または固定化抗体に捕捉された標的を用いて、またはキャピラリー電気泳動で分離することによって実施することができる。結合した化合物は、通常、比色定量または蛍光または表面プラズモン共鳴を使用して検出することができる。
BioChem. 189巻:1〜7頁;Masunoら、2003年、Toxicol Sci. 75巻:314〜20頁を参照されたい。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物(例えば、ActRIIBポリペプチド)は、ActRIIBポリペプチドおよび/またはActRIIBリガンド(例えば、アクチビンまたはGDF8)の異常な活性に関連する疾患または状態を処置または予防するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本発明は、処置または予防を必要とする個体を、個体に治療有効量の上記のActRIIBポリペプチドを投与することによって処置または予防する方法を提供する。これらの方法は、特に、動物、より詳細にはヒトの治療的処置および予防的処置を目的とする。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物(例えば、ActRIIBポリペプチド)を、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化する。例えば、ActRIIBポリペプチドは、単独で、または医薬製剤(治療組成物)の成分として投与することができる。対象化合物は、ヒト医学または獣医学において使用するための任意の都合のよいやり方で投与するために製剤化することができる。
ActRIIB−Fc融合タンパク質の生成
出願人らは、中間に最小のリンカー(3つのグリシンアミノ酸)を伴ってヒトまたはマウスのFcドメインと融合したヒトActRIIBの細胞外ドメインを有する可溶性のActRIIB融合タンパク質を構築した。この構築物を、それぞれActRIIB(20〜134)−hFcおよびActRIIB(20〜134)−mFcと称する。
(i)ミツバチメリチン(HBML):MKFLVNVALVFMVVYISYIYA(配列番号7)
(ii)組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA):MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(配列番号8)
(iii)ネイティブ:MGAAAKLAFAVFLISCSSGA(配列番号9)。
ActRIIB−Fc変異体の生成
出願人らは、ActRIIBの細胞外ドメインにおいて一連の突然変異を起こさせ、これらの変異体タンパク質を細胞外ActRIIBとFcドメインとの可溶性の融合タンパク質として作製した。バックグラウンドのActRIIB−Fc融合物は以下の配列を有する(Fc部分に下線が引かれている)(配列番号12):
高脂肪食を与えたマウスにおける、白色脂肪組織の熱発生特性に対するActRIIB(20〜134)−hFcの影響
出願人らは、高脂肪食を与えた雄のマウスにおいて、褐色脂肪細胞および他の代謝的な評価項目に対するActRIIB−Fcの影響を調査した。10週齢のC57BL/6マウスを、体重を釣り合わせ、ActRIIB(20〜134)−hFc(n=10)またはトリス緩衝生理食塩水(TBS)ビヒクル(n=7)を用いて、10mg/kg、s.c.で、週2回、60日間処置した。この間中、マウスは、4.5%の脂肪を含有する標準の固形飼料の代わりに、58%の脂肪を含有する食餌を無制限に食べることができた。試験終了時に、精巣上体の脂肪パッドを採取し、定量的RT−PCR(逆転写ポリメラーゼ連鎖反応)を使用して、白色脂肪の貯蔵所内に拡散的に分布している褐色脂肪細胞における熱発生の能力の、文書により十分に立証されたマーカーである脱共役タンパク質1(UCP1)をコードするmRNAのレベルを測定した(Cousinら、1992年、J
Cell Sci 103巻:931〜942頁)。
高脂肪食を与えたマウスにおける、白色脂肪組織の熱発生特性に対する短縮型改変体ActRIIB(25〜131)−hFcの影響
上記の試験において(実施例3)、出願人らは、高脂肪食条件下での、白色脂肪組織の熱発生特性および他の代謝的な評価項目に対する短縮型改変体ActRIIB(25〜131)−hFcの影響も調査した。
高脂肪食を与えたマウスにおける、褐色脂肪の貯蔵所に対するActRIIB(25〜131)−mFcの影響
別の試験において、出願人らは、高脂肪食条件下での、肩甲骨内の褐色脂肪の貯蔵所の性質に対する、短縮型改変体ActRIIB(25〜131)−mFcの影響を調査した。9週齢のC57BL/6マウスを、ActRIIB(25〜131)−mFc(n=20)を10mg/kg、s.c.で用いて、またはトリス緩衝生理食塩水(TBS)ビヒクル(n=10)を用いて、週2回、60日間、処置した。投薬を開始する前の最初の7日間、マウスは、4.5%の脂肪を含有する標準の固形飼料の代わりに、58%の脂肪を含有する食餌を無制限に食べることができた。標準の固形飼料の食餌で維持した追加的なマウス群(n=10)も、TBSビヒクルで処置し、食餌性の対照として追跡した。
参照による組み込み
本明細書で言及した全ての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許が、具体的にかつ個別に、参照により組み込まれることが示されたかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
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