JP2019116496A - リファキシミン複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、リファキシミンの複合体、及びこうした複合体の製造方法に関する。
リファキシミンは、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、及び嫌気性細菌に対するインビ
トロ活性を有する半合成リファマイシン系抗菌薬である。リファキシミンは、細菌のリボ
核酸(RNA)合成を阻害することによって作用する。リファキシミンは、(2S,16Z,18E,20S,2
1S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-ペンタヒドロキシ-27-メトキシ-2,4,11
,16,20,22,24,26-オクタメチル-2,7-(エポキシペンタデカ-[1,11,13]-トリエンイミノ)ベ
ンゾフロ-[4,5-e]-ピリド-[1,2-a]-ベンゾイミダゾール-1,15-(2H)-ジオン,25-アセター
ト(I)という化学名である。
行者下痢症の治療のために使用される。
浄剤を投与すること;及び治療有効量の抗生物質を投与することとを含む前記方法を開示
している。
ミンの製造方法、及び、適切な溶媒又は溶媒の混合物を使用することによるリファキシミ
ンの結晶化方法も開示している。この特許は、リファキシミンの多形には言及していない
。
。
の医薬組成物を開示している。しかし、この出願は、いかなる有効な方法もこうした複合
体の利点の証明も提供していない。
れる、様々な結晶多形形態のリファキシミンを開示している。これらの多形形態は、粉末
X線回折を使用して特徴付けられる。US7,045,620によれば、結晶化溶媒中の水の存在は
、結晶形成において重要な役割を果たす。したがって、リファキシミン多形体は、含水量
の変化と共に変化を受け、水分の増加又は減少に伴って、ある形の別の形への相互転換が
起こる。
%の間であるリファキシミンβ、及び結晶性が低く含水量が1.0%と2.0%の間であるリファ
キシミンγをさらに開示している。
る。これらの形態の安定性も、水分に依存する。
ある。したがって、これらの形態は、取り扱い及び保管が困難であり、取り扱い及び保管
中に、条件の制御、特に湿度及び温度の制御が必要となる。
すのに困難が生じるので、非常に不都合である。こうした多形的変化を示す生成物の物理
化学的特性は、多形形態の実質的比率によって変わる。これにより、多形形態を適切な剤
形に製剤化する際に、さらなる困難が生じる。
用して一定の製剤を調製することが困難であることがわかっている。したがって、製剤に
適し、かつ溶解性及び安定性が増大した形態のリファキシミンを製造する必要性が存在す
る。
提供される。リファキシミンのこの形態は、リファキシミンと複合体形成剤とを含む複合
体である。
る。本明細書全体を通して、この複合体を「リファキシミン複合体」ということができる
。一実施態様では、該複合体は、リファキシミンと複合体形成剤のみを含む、すなわち複
合体中には他の構成成分が存在しない。
合物と比較して、向上した溶解性及び安定性を示す。
リン(CD)を含む。
ある。
ニルヒドロキシブテニルシクロデキストリンでもない。
複合体形成剤は、PVP K-12、K-15、K-17、K-25、K-30、K-60、K-80、K-90、及びK-120か
らなる群から選択されるPVPであり、好ましくはK-25、K-30、又はK-90である。一般的に
は、複合体形成剤は、PVP K-30である。
、該CDは、ヒドロキシル基のいずれも修飾されていない環状グルコースオリゴ糖である。
一実施態様では、複合体形成剤は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、又
はγ-シクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンであり、好まし
くはβ-シクロデキストリンである。
囲である。「w/w」は、重量によるものを意味することを理解されたい。好都合には、リ
ファキシミンと複合体形成剤の比は、10:1w/wから1:2w/wの範囲である。一般的には、リ
ファキシミンと複合体形成剤の比は、4:1w/wから1:2w/wの範囲である。この比は、1:1w/w
であってもよい。
ィールを有することを特徴とするリファキシミン複合体が提供される。
であって:
a)リファキシミンを溶媒に溶解すること;
b)該リファキシミン溶液に複合体形成剤を加えて混合物を形成すること;
c)工程b)で得られた反応塊から複合体を単離すること;
を含む前記方法が提供される。
合体中には他の構成成分が存在しない。
リン(CD)を含む。
ある。
複合体形成剤は、PVP K-12、K-15、K-17、K-25、K-30、K-60、K-80、K-90、及びK-120か
らなる群から選択されるPVPであり、好ましくはK-25、K-30、又はK-90である。一般的に
は、複合体形成剤は、PVP K-30である。
又はγ-シクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンであり、好ま
しくはβ-シクロデキストリンである。
囲である。「w/w」は、重量によるものを意味することを理解されたい。好都合には、リ
ファキシミンと複合体形成剤の比は、10:1w/wから1:2w/wの範囲である。一般的には、リ
ファキシミンと複合体形成剤の比は、4:1w/wから1:2w/wの範囲である。この比は、1:1w/w
であってもよい。したがって、本発明の別の態様によれば、リファキシミンと複合体形成
剤とを含み、リファキシミンと複合体形成剤の重量比が、20:1w/wから1:20w/w、好ましく
は10:1w/wから1:2、より好ましくは4:1w/wから1:2w/wの範囲である複合体が提供される。
形形態の混合物であり得る。
ができる。
ゲン化された溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択することができる
。好ましくは、溶媒は、アルコール、例えば、メタノール又はエタノールである。一般的
には、溶媒は、エタノールである。
、複合体形成剤のための溶媒は、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、ハロゲ
ン化された溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。
好ましくは、溶媒は、アルコール、例えば、メタノール又はエタノールである。一般的に
は、溶媒は、エタノールである。
液に加えることができる。
た複合体を得ることを含む。
くとも1つを向上させるような複合体が提供される:
a)分解(例えば加水分解、酸化など)に対するリファキシミンの安定性
b)水溶性
c)溶解
d)自由流動性及び非吸湿性
e)溶解性、送達、及び/又は性能
f)取り扱い安全性。
複合体が提供される。
下痢症の治療の際に使用するための上述の通りのリファキシミン複合体が提供される。本
発明はさらに、腸疾患を治療する際に使用するための上述の通りのリファキシミン複合体
を提供する。
下痢症を治療するための医薬品並びに腸疾患を治療するための医薬品の製造の際に使用す
るための上述の通りのリファキシミン複合体の使用が提供される。
患を治療するための方法であって、治療有効量の上述の通りのリファキシミン複合体を、
それを必要とする患者に投与することを含む前記方法が提供される。
本発明の種々の態様をより十分に理解及び認識することができるように、これ以降、本
発明を、ある種の好ましいかつ任意の実施態様と絡めて詳細に記述する。
シミンのこの形態は、リファキシミンと複合体形成剤との複合体を含む。本発明で使用さ
れる複合体形成剤としては、より詳細には、ポリビニルピロリドン又はシクロデキストリ
ンが挙げられる。
a)リファキシミンを適切な溶媒に溶解すること;
b)該リファキシミン溶液に、複合体形成剤をそれ自体で又は溶液の形で加えて混合物を形
成すること;
c)例えば、工程b)で得られた反応塊を濃縮し、複合体を得るためにさらに乾燥させること
によって、複合体を単離すること;
を含む前記方法も、本発明によって提供される。
いずれか1つによって得ることができる。例えば、本発明の方法で使用されるリファキシ
ミンは、多形形態α、β、γ、δ、又はεであり得る。本発明の好ましい実施態様では、
使用されるリファキシミンはβ形である。β形のリファキシミンは、溶解性が最小の、公
知の形態のリファキシミンである。
溶媒、炭化水素、及びこれらの組み合わせから選択することができる。
ロデキストリン(CD)から選択することができる。
白色粉末として市販されている。一般に、PVPポリマーの分子量は、K値(例えばK-15からK
-90)によって示される。K値は、20,000から1,000,000の範囲の平均分子量を示す。好まし
いPVPは、分子量が一般的に約40,000であるK-30である。PVPの並外れた特性は、水中並び
に様々な有機溶媒中でのその溶解性である。
及びK-120からなる群から選択することができる。好ましくはK-25、K-30、K-90、最も好
ましくはK-30である。
グルコース単位を有するα-シクロデキストリン、7個のグルコース単位を有するβ-シク
ロデキストリン、又は8個のグルコース単位を有するγ-シクロデキストリンを含めた任意
の形のシクロデキストリンであり得る。シクロデキストリンはまた、無水又は水和形であ
り得る。好ましいシクロデキストリンは、β-シクロデキストリンである。
る。封入可能なリファキシミンの量は、リファキシミンの分子量に直接関係する。
ましくは、製剤に使用されるリファキシミン及び複合体形成剤の量は、所望の治療効果を
提供するのに一般的に十分なものである。重量に基づくと、リファキシミンと複合体形成
剤との間の比(「w/w」と称される)は、20:1から1:20、好ましくは10:1から1:2の範囲であ
る。一般的には、リファキシミンと複合体形成剤の比は、4:1から1:2の範囲である。この
比は、1:1であってもよい。
施態様では、溶媒を噴霧乾燥によって除去して、リファキシミン複合体を得ることができ
る。別の実施態様では、リファキシミン複合体は、凍結乾燥によって得ることができる。
さらに別の実施態様では、リファキシミン複合体は、マイクロ波処理技術によって単離す
ることができる。
合体が提供される:
a)分解(例えば加水分解、酸化など)に対するリファキシミンの安定性
b)リファキシミンの水溶性の向上
c)より優れた溶解
d)自由流動性及び非吸湿性のリファキシミン
e)溶解性、送達、又は性能の改変
f)リファキシミンの取り扱い安全性。
キシミン複合体は、例えば保管安定性に関して、従来の遊離ベースのリファキシミンより
も優れている。
では向上するが、リファキシミンとの複合体を形成させることによって、複合体形成剤を
賦形剤として物理的に混合するよりもはるかに溶解性が向上することが観察された。さら
に、シクロデキストリン又はPVPとのリファキシミン複合体の水溶性は、リファキシミン
の水溶性よりも高いことが分かっている。複合体の溶解性の向上によって、図1から8に示
す通りに、溶解速度をさらに増大させることができ、それによって、これらの複合体の体
内での生体利用効率が大きくなる。複合体の生体利用効率及び安定性のこうした増大によ
って、より多い投与量の単独のリファキシミンと比較して、より少ない投与量で、所望の
治療効果を達成することができる。さらには、これらの複合体によって、リファキシミン
の結晶形態の相互転換が避けられる。加えて、これらの複合体は、胃腸刺激及び目への刺
激を軽減又は予防するために、不快な臭いや味を軽減又は排除するために、並びに、薬剤
-薬剤間又は薬剤-添加剤間の相互作用を予防するために使用することができる。
ルを有することを特徴とするリファキシミン複合体が提供される。
合体の固有溶解を測定するために、リファキシミン試料を測定し、異なるパラメータ設定
の影響を比較した。分析のために、自動の試料収集器によって、適切な時間間隔で溶解媒
体から一定分量を取り出す。サンプリングのための時間間隔は、使用される薬剤及び溶解
媒体の特性に応じて、例えば2から30分まで変動し得る。これらの作業に適した溶解機器
としては、LAB INDIA DISSO 2000が挙げられる。
、錠剤、カプセル、又は経口液剤の形である。該組成物にはさらに、リファキシミンの所
望の治療効果を増強又は達成するために、追加の構成成分を任意に含めることができる。
このような構成成分の例としては、これらに限定されないが、界面活性剤、賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤、分散剤、増粘剤(thickening agent)が挙げられる。
明の範囲を少しも限定しない。
(製造1)
2gのリファキシミンを、25〜30℃で30mlのエタノールに溶解した。4gのPVP K-30を、40
mlのエタノールに溶解した。PVP K-30の溶液をリファキシミン溶液に加えて攪拌した。反
応塊を、35℃で真空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて
、5.4gのリファキシミン-PVP複合体を得た。
5gのリファキシミンを、25〜30℃で75mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱
し、このリファキシミン溶液に10gのPVP K-30を加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真空
中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、13gのリファキシ
ミン-PVP複合体を得た。
(製造1)
2gのリファキシミンを、25〜30℃で30mlのエタノールに溶解した。2gのPVP K-30を、20
mlのエタノールに溶解した。PVP K-30の溶液をリファキシミン溶液に加えて攪拌した。反
応塊を、35℃で真空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて
、3.1gのリファキシミン-PVP複合体を得た。
5gのリファキシミンを、25〜30℃で75mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱
し、このリファキシミン溶液に5gのPVP K-30を加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真空中
で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、8.8gのリファキシミ
ン-PVP複合体を得た。
(製造1)
10gのリファキシミンを、30〜35℃で150mlのエタノールに溶解した。2.5gのPVP K-30を
25mlのエタノールに溶解することによって、PVP K-30の溶液を製造した。この溶液を、30
〜35℃でリファキシミン溶液に加えた。反応塊を攪拌し、30〜35℃で真空中で濃縮して乾
燥させ、次いで70℃で24〜30時間完全に乾燥させて、12.5gのリファキシミン-PVP複合体
を得た。
5gのリファキシミンを、25〜30℃で75mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱
し、このリファキシミン溶液に1.25gのPVP K-30を加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真
空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、5.5gのリファキ
シミン-PVP複合体を得た。
(製造1)
10gのリファキシミンを、30〜35℃で150mlのエタノールに溶解した。1gのPVP K-30を15
mlのエタノールに溶解することによって、PVP K-30の溶液を製造した。この溶液を、リフ
ァキシミン溶液に加えた。反応塊を30〜35℃で攪拌し、30〜35℃で真空中で濃縮して乾燥
させ、次いで30〜35℃で24〜30時間完全に乾燥させて、10.3gのリファキシミン-PVP複合
体を得た。
5gのリファキシミンを、25〜30℃で75mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱
し、このリファキシミン溶液に0.5gのPVP K-30を加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真空
中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、5.0gのリファキシ
ミン-PVP複合体を得た。
(製造1)
2gのリファキシミンを、25〜30℃で30mlのエタノールに溶解した。この溶液に4gのβ-
シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を35℃で真空中で濃縮し、20mlのエタノー
ルを用いて揮散させた。この残渣を濃縮して乾燥させ、30〜35℃で真空中で20〜24時間乾
燥させて、5.1gのリファキシミン-βシクロデキストリン複合体を得た。
4gのリファキシミンを、25〜30℃で60mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱
し、このリファキシミン溶液に8gのβ-シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を
、35℃で真空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、10.7
gのリファキシミン-βシクロデキストリン複合体を得た。
2gのリファキシミンを、25〜30℃で30mlのエタノールに溶解した。この溶液に2gのβ-
シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を35℃で真空中で濃縮し、次いで30〜35℃
で20〜24時間完全に乾燥させて、2.8gのリファキシミン-βシクロデキストリン複合体を
得た。
7gのリファキシミンを、30〜35℃で100mlのエタノールに溶解した。この溶液に1.75gの
β-シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を攪拌し、30〜35℃で真空中で濃縮し
て乾燥させ、次いで30〜35℃で24〜30時間完全に乾燥させて、8.1gのリファキシミン-β
シクロデキストリン複合体を得た。
7gのリファキシミンを、30〜35℃で100mlのエタノールに溶解した。この溶液に0.7gの
β-シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を攪拌し、30〜35℃で真空中で濃縮し
て乾燥させ、次いで30〜35℃で24〜30時間完全に乾燥させて、6.75gのリファキシミン-β
シクロデキストリン複合体を得た。
(実施例9-錠剤の製造)
(リファキシミン複合体を含む錠剤形成用混合物を製造するための一般的プロセス)
実施例1から8のいずれかに従って製造された、リファキシミン複合体のみを含む(すな
わち賦形剤を含まない)錠剤形成用混合物(100mg)を製造し、2.5トンの圧縮圧で5分間操作
する手動のハンドプレスを使用してペレットに圧縮した。
めの一般的プロセス)
同様に、リファキシミンとそれに見合う割合の複合体形成剤との物理的混合物のみを含
む(すなわち賦形剤を含まない)錠剤形成用混合物(100mg)を、リファキシミンと所望の割
合の複合体形成剤とを乳鉢と乳棒で5分間混合し、かつ2.5トンの圧縮圧で5分間操作する
手動のハンドプレスを使用してペレットに圧縮することによって製造した。
合物の製造)
100mgの投与APIのリファキシミンと200mgのPVPKとを均一に混合して、ペレット調製の
ために使用した(注入体積:30μl)。
定した。このPFTE装填ホルダーを、900mlの0.1Mのリン酸二水素ナトリウム(37±0.5℃でp
H7.4)を含有する溶解用容器に入れた。実験計画の各実施に対して、2つのペレットを測定
した。100rpmでパドルを回転させて、攪拌を行った。攪拌を1440分まで行い、指定時間に
10mlの試料を取り出すことによって、試験媒体中に溶解した活性成分、すなわちリファキ
シミンの濃度を決定した。
の割合を、図1に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速
度を導いた。表1は、結果を表形式で示すものである。
100mgの投与APIのリファキシミンと100mgのPVPKとをそれぞれ、均一に混合して、ペレ
ット調製のために使用した(注入体積:20μl)。
の割合を、図2に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速
度を導いた。表2は、結果を表形式で示すものである。
100mgの投与APIのリファキシミンと25mgのPVPKとを均一に混合して、ペレット調製のた
めに使用した(注入体積:15μl)。
の割合を、図3に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速
度を導いた。表3は、結果を表形式で示すものである。
100mgの投与APIのリファキシミンと10mgのPVPKとを均一に混合して、ペレット調製のた
めに使用した(注入体積:10μl)。
ンの割合を、図4に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解
速度を導いた。表4は、結果を表形式で示すものである。
PVPKの代わりにベータシクロデキストリンを使用して、実施例10を再び行い、CD複合体
(1:2w/w)から、並びに物理的混合物(1:2w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、図
5に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた。
表5は、結果を表形式で示すものである。
PVPKの代わりにベータシクロデキストリンを使用して、実施例11を再び行い、CD複合体
(1:1w/w)から、並びに物理的混合物(1:1w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、図
6で示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた。
表6は、結果を表形式で示すものである。
PVPKの代わりにベータシクロデキストリンを使用して、実施例12を再び行い、CD複合体
(4:1w/w)から、並びに物理的混合物(4:1w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、図
7に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた。
表7は、結果を表形式で示すものである。
PVPKの代わりにベータシクロデキストリンを使用して、実施例13を再び行い、CD複合体
(10:1w/w)から、並びに物理的混合物(10:1w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、
図8に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた
。表8は、結果を表形式で示すものである。
との物理的混合物と比較すると、より優れた溶解速度を示した。
。この利点は、PVPの濃度がより低い時、すなわち比率が10:1の時に最大である(73:30)が
、高濃度、すなわち比率が1:2又は33.3%の時には、該利点は約1.36倍(92.67:68.05)であ
る。
この利点は、CDの濃度がより低い時、すなわち比率が10:1の時に最大である(55.55:9.84)
が、高濃度、すなわち比率が1:2又は33.3%の時には、該利点は約3.1倍(79.18:25.52)であ
る。
さらに証明された。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
リファキシミンと、複合体形成剤とを含む複合体であって、該複合体形成剤が、ポリビ
ニルピロリドン(PVP)又はシクロデキストリンであるが、ただし、ヒドロキシブテニルシ
クロデキストリン又はその誘導体ではないことを条件とする、前記複合体。
(構成2)
前記複合体形成剤が、K値がK-15からK-90の範囲のPVPである、構成1記載の複合体。
(構成3)
前記複合体形成剤が、PVP K-12、K-15、K-17、K-25、K-30、K-60、K-80、K-90、及びK-
120からなる群から選択されるPVPである、構成2記載の複合体。
(構成4)
前記複合体形成剤がK-30である、構成3記載の複合体。
(構成5)
前記複合体形成剤が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、又はγ-シク
ロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンである、構成1記載の複合
体。
(構成6)
前記シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンである、構成5記載の複合体。
(構成7)
図1から8のいずれか1つに示される通りの固有溶解プロフィールを有することを特徴と
する、構成1記載の複合体。
(構成8)
前記複合体が非結晶形である、構成1記載の複合体。
(構成9)
リファキシミンと複合体形成剤の比が、20:1w/wから1:20w/wの範囲である、構成1〜8の
いずれか1項記載の複合体。
(構成10)
リファキシミンと複合体形成剤の比が、10:1w/wから1:2w/wの範囲である、構成9記載の
複合体。
(構成11)
構成1〜10のいずれか1項記載のリファキシミンと複合体形成剤との複合体の製造方法で
あって、a)リファキシミンを溶媒に溶解すること;b)リファキシミンの該溶液に複合体形
成剤を加えること;及びc)該溶液から複合体を単離することを含む、前記製造方法。
(構成12)
前記複合体形成剤が、前記リファキシミン溶液に、それ自体で又は溶媒との溶液の形で
加えられる、構成11記載の方法。
(構成13)
前記リファキシミンのための溶媒が、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、
ハロゲン化された溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択される、構成
11又は12記載の方法。
(構成14)
前記複合体形成剤が、溶媒との溶液の形の前記リファキシミン溶液に加えられ、かつ該
複合体形成剤溶媒が、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、ハロゲン化された
溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択される、構成11、12、又は13記
載の方法。
(構成15)
前記リファキシミンのための溶媒、及び/又は前記複合体形成剤のための溶媒がエタノ
ールである、構成13又は14記載の方法。
(構成16)
前記単離が、工程b)で得られた反応塊を濃縮すること、及び乾燥させて単離された複合
体を得ることを含む、構成11〜15のいずれか1項記載の方法。
(構成17)
構成11〜16のいずれか1項に従って製造された、構成1〜10のいずれか1項記載の、リフ
ァキシミンと複合体形成剤との複合体。
(構成18)
構成1〜10又は17のいずれか1項記載の複合体を含む、医薬組成物。
(構成19)
腸関連障害を治療する際に使用するための、構成18記載の医薬組成物。
(構成20)
前記腸関連障害が、過敏性腸症候群、下痢、旅行者下痢症、微生物が関与する下痢症、
クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、及び/又は大腸炎からなる群から選択される、構成1
9記載の医薬組成物。
(構成21)
下痢を治療するための、構成18記載の医薬組成物。
Claims (13)
- リファキシミンと複合体形成剤との複合体を含む医薬用途のための錠剤又はカプセルで
あって、該複合体形成剤が、ポリビニルピロリドン(PVP)又はシクロデキストリン(CD)で
あるが、但し、該複合体形成剤は、ヒドロキシブテニルシクロデキストリン又はその誘導
体ではなく、該複合体が、非結晶形であり、かつリファキシミンと該複合体形成剤との物
理的混合物と比較して、向上した溶解性を示し、リファキシミンと該複合体形成剤の比が
、4:1w/wから1:2w/wの範囲である、前記錠剤又はカプセル。 - 前記複合体形成剤が、K値がK-15からK-90の範囲のPVPである、請求項1記載の錠剤又は
カプセル。 - 前記複合体形成剤が、PVP K-12、K-15、K-17、K-25、K-30、K-60、K-80、K-90、及びK-
120からなる群から選択されるPVPである、請求項2記載の錠剤又はカプセル。 - 前記複合体形成剤が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、及びγ-シク
ロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンである、請求項1記載の錠
剤又はカプセル。 - 前記複合体が、分解に対するリファキシミンの安定性、リファキシミンの溶解性、リフ
ァキシミンの溶解、リファキシミンの自由流動性、リファキシミンの非吸湿性、リファキ
シミンの送達、リファキシミンの性能、又はリファキシミンの取り扱い安全性の少なくと
も1つ以上を向上させる、請求項1記載の錠剤又はカプセル。 - リファキシミンと複合体形成剤との複合体を含む医薬組成物であって、該複合体形成剤
が、ポリビニルピロリドン(PVP)又はシクロデキストリン(CD)であるが、但し、該複合体
形成剤は、ヒドロキシブテニルシクロデキストリン又はその誘導体ではなく、該医薬組成
物が、更に医薬として許容し得る1種以上の賦形剤を含み、該複合体が、錠剤、ペレット
又はカプセル中の物質の一構成成分であり、リファキシミンと該複合体形成剤の比が、4:
1w/wから1:2w/wの範囲である、前記医薬組成物。 - 腸関連障害を治療する際に使用するための、請求項6記載の医薬組成物。
- 前記腸関連障害が、過敏性腸症候群、下痢、旅行者下痢症、微生物が関与する下痢症、
クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、及び/又は大腸炎からなる群から選択される、請求
項7記載の医薬組成物。 - 旅行者下痢症を治療する際に使用するための、請求項8記載の医薬組成物。
- 高血圧を治療する際に使用するための、請求項6記載の医薬組成物。
- 前立腺肥大症を治療する際に使用するための、請求項6記載の医薬組成物。
- リファキシミンと複合体形成剤との複合体の製造方法であって、
a)リファキシミンを溶媒に溶解すること;ここで、該溶媒が、エーテル、アルコール、エ
ステル、アルデヒド、ハロゲン化された溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群
から選択される;
b)該リファキシミンの溶液に該複合体形成剤を加えること;及び
c)該溶液からリファキシミン複合体を単離することを含み、
ここで、該複合体が、非結晶形であり、かつリファキシミンと該複合体形成剤との物理
的混合物と比較して、向上した溶解性を示し;該複合体形成剤が、ポリビニルピロリドン(
PVP)又はシクロデキストリン(CD)であるが、但し、該複合体形成剤は、ヒドロキシブテニ
ルシクロデキストリン又はその誘導体ではなく;該複合体が、錠剤、ペレット又はカプセ
ル中の物質の一構成成分であり、リファキシミンと該複合体形成剤の比が、4:1w/wから1:
2w/wの範囲である、前記製造方法。 - 前記複合体形成剤が、溶媒との溶液の形で前記リファキシミン溶液に加えられ、かつ該
複合体形成剤の溶媒が、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、ハロゲン化され
た溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項12記載の方法
。
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