JP2019062904A - 未成熟な単球性樹状細胞の活性化を誘導するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国仮出願第60/748,885号(この全体が、参考として本明細書に援用される)に対する優先権を主張する。
抗原提示細胞(APC)は、有効な免疫応答を誘発するのに重要である。これらの細胞は、抗原特異的T細胞受容体を有するT細胞に抗原を提示するだけでなく、T細胞の活性化に必要なシグナルも提示する。これらのシグナルはまだ完全には解明されていないが、種々の細胞表面分子ならびにサイトカインまたは成長因子が関与している。ナイーブT細胞の活性化および分極化に必要な因子は、記憶T細胞の再活性化に必要とされる因子と異なる可能性がある。抗原提示およびT細胞活性化シグナル伝達の両方を行うAPCの機能は、一般にアクセサリー細胞機能と呼ばれる。単球およびB細胞がコンピテントなAPCであることが示されたにもかかわらず、in vitroでのこれらの細胞の抗原提示能力は、既に感作されたT細胞の再活性化に限定されるようである。したがって、単球およびB細胞は機能的にナイーブであるかまたは未感作のT細胞集団を直接に活性化することができない。またこれらの細胞は、誘導された免疫応答または誘導される免疫応答を分極化できるシグナルを伝達できない。
これらの方法で成熟DCを産生することができるが、DCの成熟に組換え分子および細胞上清を用いることには不利な点がある。これらは、これらの試剤のロット毎にむらのある品質および収量を含み、プロセシングのために単球性樹状細胞前駆体への輸送に関して所望の抗原と競合する可能性のある大量の外来性のタンパク質の導入を含んでいる。外来性のタンパク質は患者に投与した場合、毒性であるかまたは自己免疫を生じる可能性もある。またそのような試剤は、産生するには高くつき、免疫療法の費用を極めて高価にする可能性がある。
前に記載された方法および組成物が、未成熟樹状細胞(DC)の活性化の誘導および抗原特異的免疫応答に対してこれらの細胞を準備刺激のために提供される。1つの態様において、組織培養基質(tissue culture substrate)と樹状細胞の付着、および活性化された樹状細胞に関して富化された細胞集団を形成するのに十分な時間での未成熟樹状細胞のin vitro培養に適した培養条件下で、未成熟樹状細胞を組織培養基質および樹状細胞分化誘導因子を有する培地と接触させることにより、活性化された樹状細胞に関して富化された細胞集団を産生する方法が提供される。記載された方法では、樹状細胞集団の活性化を誘導するために樹状細胞成熟因子を添加する必要がない。組織培養表面と未成熟樹状細胞を接触させるその前に、その間にまたはその後に、未成熟樹状細胞は所定の抗原と接触できる。この所定の抗原は、たとえば腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、腫瘍細胞、細菌細胞、抗原を発現する組換え細胞、細胞溶解物、膜調製物、組換え産生された抗原、ペプチド抗原(たとえば、合成ペプチド抗原)、または単離した抗原であってもよい。さらにこの抗原は可溶性抗原または粒子状抗原であってもよい。特定の実施形態では、抗原は患者腫瘍または腫瘍細胞系から抽出した細胞溶解物または膜調製物であってもよい。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
活性化された樹状細胞の富化された集団を含む細胞集団を産生するための方法であって、組織培養基質と未成熟樹状細胞の付着、および該活性化された樹状細胞の成熟に十分な時間での該樹状細胞のin vitro培養に適した条件下で、未成熟樹状細胞の富化された集団を含む細胞集団を、組織培養基質および樹状細胞分化因子を有する培地と接触させる工程を含む方法。
(項目2)
所定の抗原が、前記組織培養基質と接触される前に、接触すると同時に、または接触後に前記細胞集団と接触される項目1に記載の方法。
(項目3)
前記所定の抗原が、腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、腫瘍細胞、細菌細胞、抗原を発現する組換え細胞、細胞溶解物、膜調製物、組換え産生された抗原、ペプチド、または単離した抗原である項目2に記載の方法。
(項目4)
前記細胞溶解物または膜調製物が、脳腫瘍、前立腺腫瘍、前立腺組織、卵巣腫瘍、***腫瘤、胸部組織、白血病細胞集団、肺腫瘍、黒色腫、膀胱腫瘍、または腫瘍細胞系から得られる項目3に記載の方法。
(項目5)
前記脳腫瘍が多形性神経膠芽細胞腫または乏突起星細胞腫である項目4に記載の方法。
(項目6)
前記樹状細胞分化因子がGM−CSF、IL−4、IL−13、IL−15またはこれらの組合せである項目1から5までのいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記未成熟樹状細胞が、単球性樹状細胞前駆体に関して富化された細胞集団に由来する項目1から6までのいずれかに記載の方法。
(項目8)
単球性樹状細胞前駆体に関して富化された前記細胞集団が、樹状細胞分化誘導因子と接触される項目7に記載の方法。
(項目9)
前記樹状細胞分化誘導因子が、GM−CSF、IL−4、IL−13、またはIL−15、およびこれらの組合せである項目8に記載の方法。
(項目10)
前記単球性樹状細胞前駆体が、患者に由来するかまたはHLA適合個体に由来する項目7から9までに記載の方法。
(項目11)
前記腫瘍細胞および前記樹状細胞が患者に由来する項目3から9までのいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記未成熟樹状細胞が、指向性成熟因子とさらに接触する項目1から11までのいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記指向性成熟因子がインターフェロンガンマである項目12に記載の方法。
(項目14)
未成熟樹状細胞を活性化するための方法であって、未成熟樹状細胞のin vitro培養、および組織培養基質に対する該未成熟樹状細胞の付着に適した条件下で、該未成熟樹状細胞を該組織培養基質および樹状細胞分化誘導因子と接触させる工程を含む方法。
(項目15)
前記未成熟樹状細胞を前記組織培養基質と接触させる前に、接触すると同時に、または接触後に所定の抗原と該未成熟樹状細胞を接触させることをさらに含む項目14に記載の方法。
(項目16)
前記所定の抗原が、腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、腫瘍細胞、細菌細胞、抗原を発現する組換え細胞、細胞溶解物、膜調製物、組換え産生された抗原、ペプチド、または単離した抗原である項目15に記載の方法。
(項目17)
前記細胞溶解物または膜調製物が腫瘍組織または腫瘍細胞系に由来する項目16に記載の方法。
(項目18)
前記腫瘍組織または腫瘍細胞系が、脳腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、***腫瘤、肺腫瘍、黒色腫、膀胱腫瘍、または白血病細胞集団から得られる項目17に記載の方法。
(項目19)
前記脳腫瘍が、多形性神経膠芽細胞腫または乏突起星細胞腫である項目18に記載の方法。
(項目20)
前記樹状細胞分化誘導因子が、GM−CSF、IL−4、IL−13、IL−15、またはこれらの組合せである項目14から19までのいずれかに記載の方法。
(項目21)
前記未成熟樹状細胞が指向性成熟因子とさらに接触する項目14から20までのいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記指向性成熟因子がインターフェロンガンマである項目21に記載の方法。
(項目23)
T細胞を活性化するための方法であって、
T細胞と、組織培養基質に対する未成熟樹状細胞の付着を誘導する条件下で、該組織培養基質および樹状細胞分化誘導因子との接触により成熟した樹状細胞集団および所定の抗原とを接触させる工程を含む、方法。
(項目24)
活性化された抗原特異的T細胞を産生するための方法であって、
単離した未成熟樹状細胞を所定の抗原と接触させる工程;
組織培養基質に対する該未成熟樹状細胞の付着を誘導する条件下で、該単離した未成熟樹状細胞を、該組織培養基質および樹状細胞分化誘導因子と接触させて該未成熟樹状細胞を活性化する工程;ならびに
該活性化された樹状細胞をナイーブT細胞と接触させて活性化された抗原特異的T細胞を形成する工程を含む、方法。
(項目25)
前記所定の抗原が、腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、腫瘍細胞、細菌細胞、抗原を発現する組換え細胞、細胞溶解物、膜調製物、組換え産生された抗原、ペプチド抗原、または単離した抗原である項目24に記載の方法。
(項目26)
前記細胞溶解物または膜調製物が、脳腫瘍、前立腺腫瘍、前立腺組織、卵巣腫瘍、白血病細胞集団、肺腫瘍、***腫瘤または膀胱腫瘍から得られる項目25に記載の方法。
(項目27)
前記脳腫瘍が、多形性神経膠芽細胞腫または乏突起星細胞腫である項目26に記載の方法。
(項目28)
最初の工程として、前記未成熟樹状細胞を形成するために分化誘導因子の存在下で、単球性樹状細胞前駆体を培養する工程をさらに含む項目24から27までのいずれかに記載の方法。
(項目29)
前記分化誘導因子が、GM−CSF、インターロイキン4、GM−CSFおよびインターロイキン4の組合せ、またはインターロイキン13である項目28に記載の方法。
(項目30)
前記単球性樹状細胞前駆体がヒト被験体から分離される項目28および29に記載の方法。
(項目31)
前記未成熟樹状細胞およびT細胞が互いに自己由来である項目30に記載の方法。
本発明は、未成熟樹状細胞(DC)集団の活性化および成熟を誘導するかまたは誘発する方法ならびに抗原特異的免疫応答に対してこれらの細胞集団を準備刺激する方法を提供する。未成熟樹状細胞集団は、たとえば分離培地、培養培地などを含む調製培地から得ることができ、未成熟単球性樹状細胞に関して富化された細胞集団は、樹状細胞成熟因子の添加を伴わない組織培養基質へのDCの付着に適した条件下で、組織培養基質および樹状細胞分化誘導因子と接触される。DCによる取り込みプロセシングおよび提示に適切なin vitroでの細胞培養条件下で、未成熟樹状細胞は所定の抗原と接触できる。所望の抗原との接触は、活性化開始の間、その前またはその後であり得る。あるいは既に抗原に露出された(たとえば、in vivoで)未成熟単球性樹状細胞を得て、同様に適切な細胞培養条件下で組織培養基質と接触されることができる。得られた活性化された成熟樹状細胞は、所望の抗原を提示し、抗原特異的応答へとT細胞の活性化を刺激する。応答の方向、すなわちTh−1またはTh−2応答を優勢にする応答のバイアスは、たとえばインターフェロンガンマ(IFNγ)などの指向性成熟因子(directional maturation agent)の添加により影響を受け得る。
血液および骨髄を含む種々の供給源から樹状細胞前駆体および未成熟樹状細胞に関して富化された細胞集団を分離する方法は当分野で公知である。たとえば、樹状細胞前駆体および未成熟樹状細胞に関して富化された細胞集団は、ヘパリン添加血液の採取によって、除去療法または白血球搬出法によって、バフィーコートの調製、ロゼット形成、遠心分離、密度勾配遠心分離(たとえば(FICOLLを使用する)(たとえばFICOLL−PAQUE(登録商標))、PERCOLL(登録商標)(透析可能でないポリビニルピロリドン(PVP)で被覆したコロイドシリカ粒子(直径15〜30mm))、シュークロースなど)、細胞の差次的溶解、濾過などによって得ることができる。ある実施形態では、白血球集団は、たとえば被験体から血液を採取し、血小板除去のために繊維素を除き、赤血球を溶解させることにより調製することができる。樹状細胞前駆体および未成熟樹状細胞は、たとえばPERCOLL(登録商標)勾配などの密度勾配物質中での遠心分離によって、場合によっては単球性樹状細胞前駆体に関して富化することができる。
本発明による成熟し活性化された樹状細胞は、T細胞に抗原を提示することができる。成熟し活性化された樹状細胞は、活性化の間にまたはその後のどちらかで所定の抗原と未成熟樹状細胞を接触させることにより形成することができる。あるいは、既に抗原と(たとえば、単離前にin vivoで)接触した未成熟樹状細胞は、組織培養基質および樹状細胞分化誘導因子と接触して細胞障害性T細胞応答の誘導に対して活性化された成熟樹状細胞を産生し得る。
本発明の別の態様では、免疫刺激を必要とする被験体に、成熟し感作された樹状細胞または活性化され、たとえば分極化したT細胞、またはそのような細胞を含む細胞集団を投与する方法を提供する。このような細胞集団は、成熟して活性化された樹状細胞の集団および/または活性化された、たとえば分極化されたT細胞集団の両方を含むことができる。ある実施形態では、このような方法は、抗原特異的T細胞応答を誘導するよう感作された成熟し活性化された樹状細胞集団を形成するために、樹状細胞前駆体または未成熟樹状細胞を得て、組織培養基質、樹状細胞分化誘導因子、および所定の抗原との接触によってそれらの細胞を分化させて成熟させることにより実施される。未成熟樹状細胞は、活性化する前に、活性化の間にまたは活性化後に抗原と接触されることができる。成熟したまたは活性化された樹状細胞は、免疫刺激を必要とする被験体に直接投与することができる。
この実施例において、前駆体に関して富化された細胞集団における単球性樹状細胞前駆体は、GM−CSFおよびIL−4の存在下で分化して未成熟樹状細胞を形成する。未成熟樹状細胞を組織培養系から採取し、洗浄し計数して新規の汚染されていない組織培養容器中で所定の抗原と組み合わせる。所定の可溶性または粒子状抗原の存在下で、樹状細胞維持のために典型的な条件で、GM−CSFおよびIL−4を補充した典型的な樹状細胞培養培地で細胞を培養する。樹状細胞成熟因子を培地に添加しない。樹状細胞は、成熟樹状細胞に特徴的な細胞表面マーカーの存在を判定することにより、樹状細胞成熟因子の添加を伴わないで成熟したと判定される。
この実施例では、単球をプラスチック組織培養容器への付着によって精製し、採取して洗浄し、新たな培養期間の間、新規の組織培養容器に再懸濁した。成熟樹状細胞マーカーであるCD83の細胞表面発現を測定した。
この実施例では、樹状細胞分化因子を伴わずに活性化され、患者から調製した腫瘍溶解物と接触した多形性神経膠芽細胞腫患者から得た樹状細胞組成物の安全性および有効性を調べた。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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