JP2018536663A - 慢性炎症のためのクルクミンおよびレスベラトロール - Google Patents
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Abstract
クルクミンとレスベラトロールとの組み合わせは、ミクログリアが脳の炎症経路に関与することを防ぎ得る。したがって、この組み合わせは、肥満、糖尿病、損傷および感染症などの状態に続発する脳における炎症を低減/予防することができる。この組み合わせは、さらに、慢性疼痛も低減することができる。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
[発明の簡単な説明]
本発明は、特に、炎症が主にミクログリア細胞によって仲介される脳における慢性炎症を減少させ、かつ脳および脊髄が知覚する慢性疼痛も低減させるクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用に関する。この組み合わせは、ミクログリアに対するその作用が相乗的であり、したがって糖尿病、軽度の発熱、肥満、高血圧、運動労作および慢性ニューロパチーと関連するものなどの慢性炎症を制御、軽減および予防するのに有用であり得ることが明らかになっている。
本発明は、特に、炎症が主にミクログリア細胞によって仲介される脳における慢性炎症を減少させ、かつ脳および脊髄が知覚する慢性疼痛も低減させるクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用に関する。この組み合わせは、ミクログリアに対するその作用が相乗的であり、したがって糖尿病、軽度の発熱、肥満、高血圧、運動労作および慢性ニューロパチーと関連するものなどの慢性炎症を制御、軽減および予防するのに有用であり得ることが明らかになっている。
[発明の背景]
クルクミンとレスベラトロールとの組み合わせは、肺癌などの特定の癌の処置にある程度の相乗作用を有することが知られている。たとえば、この組み合わせがp53のser 15におけるリン酸化を調節し、したがって癌性細胞の成長を低減させるアポトーシスを増強することが見出されたMalhotra et al 2014 PLoS ONE 9(4)e93820を参照されたい。
クルクミンとレスベラトロールとの組み合わせは、肺癌などの特定の癌の処置にある程度の相乗作用を有することが知られている。たとえば、この組み合わせがp53のser 15におけるリン酸化を調節し、したがって癌性細胞の成長を低減させるアポトーシスを増強することが見出されたMalhotra et al 2014 PLoS ONE 9(4)e93820を参照されたい。
クルクミンおよびレスベラトロールの両方は、組み合わせでなく単独で使用されると、Derochette et al 2013 Chemico−Biological Interactions 206:186−193で考察されているように抗酸化作用を有することが知られている。ここで、クルクミンは、酸素ラジカル消去剤としても作用するため、レスベラトロールより良好にNADPHオキシダーゼ活性を調節することが分かった。レスベラトロールは、酸素ラジカル消去活性のみを有することが分かったが、クルクミンほど容易に細胞に進入できない。同様に、Cordini et al 2014 Eur.J.Pharmaceutics and Biopharmaceutics 88:178−185には、両方の作用物質を共内包させて、抗癌治療薬として使用すると、それらの抗酸化活性が向上することが示される。
クルクミンおよびレスベラトロールの両方は、アルツハイマー病の処置の単一活性成分として提案されてきた。Villaflores et al 2012 Taiwanese J Obstetrics and Gynecology 51:515−525を参照されたい。加えて、その抗酸化活性により、クルクミンは、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇、脳損傷、加齢性神経変性、統合失調症、海綿状脳症(クロイツフェルト・ヤコブ病、別名C−J病)、神経因性疼痛および鬱病を含む様々な他の神経疾患に対して活性を示すと開示されてきた。レスベラトロールは、SIRT−1経路を介して神経保護薬として作用することもある。
ミクログリアは、脳および脊髄における細胞の一種である。ミクログリアは、中枢神経系において、末梢免疫系におけるマクロファージとほぼ類似した機能を有する。たとえば、Loane et al 2010 Neurotherapeutics 7(4):366−377を参照されたい。ミクログリアは、食作用により細胞残屑および/または有毒物質を除去し、したがってCNSの微小環境を維持することができる。それらの細胞表面は、様々な成長因子、サイトカインおよび損傷細胞が放出する他の因子に対する一連の受容体を有する。この刺激に反応して、ミクログリアは、神経細胞死を引き起し得るケモカインを含むプロ炎症性分子を放出することができる。ミクログリアの短期の活性化は、CNSの健全性に有益と考えられる。しかしながら、長期の活性化は有害である可能性がある。
慢性炎症(通常肥満または糖尿病を含む別の状態に続発する)が神経組織に好ましくない影響を及ぼし得る多くの状況がある。これらの状況において、その他の点では健康なCNSを有する(すなわちアルツハイマー病、認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇、脳損傷、加齢性神経変性、統合失調症または海綿状脳症などのニューロンの状態を有さない)が、脳組織において慢性炎症を経験しているかまたは経験するリスクがある人は、特に血液脳関門の透過性が高くなっている状況では、それらの組織の保護を望んでいると考えられる。
ミクログリアは、慢性疼痛の発生とも関連している。たとえば、Giron et al 2015 Pain Management Nursing(Article in press,published on line May 8,2015)1−13を参照されたい。活性化されたミクログリアは、様々な炎症性分子を放出し得る。疼痛状態は、疼痛反応を惹起する損傷が治癒した後も長期間続くことがある。現在、慢性疼痛のみに重点を置き、かつ副作用および/または依存症のリスクを有さない好適な処置剤は存在しないため、そうした処置薬があることが望ましいと考えられる。
[発明の詳細な説明]
本発明によれば、クルクミンとレスベラトロールとの組み合わせは、抗炎症薬としてミクログリア細胞に対して相乗的に作用し得ることが見出された。したがって、本発明の一態様は、脳組織、特にミクログリア細胞を活性化から保護し、したがって慢性炎症を軽減または予防するためのクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用である。本発明の好ましい態様では、経験される慢性炎症は、下記カテゴリー:
a)慢性炎症が糖尿病または肥満に続発すること、
b)慢性炎症がコンタクトスポーツ、転倒または他の軽い頭部損傷などにより経験する軽度の脳外傷の結果であること、または
c)慢性炎症が軽度の発熱またはインフルエンザ、副鼻腔炎もしくは髄膜炎などの感染症の結果であること、
d)慢性炎症が血液脳関門漏出と共に起こり高血圧関連炎症を伴うこと
の1つによる。
本発明によれば、クルクミンとレスベラトロールとの組み合わせは、抗炎症薬としてミクログリア細胞に対して相乗的に作用し得ることが見出された。したがって、本発明の一態様は、脳組織、特にミクログリア細胞を活性化から保護し、したがって慢性炎症を軽減または予防するためのクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用である。本発明の好ましい態様では、経験される慢性炎症は、下記カテゴリー:
a)慢性炎症が糖尿病または肥満に続発すること、
b)慢性炎症がコンタクトスポーツ、転倒または他の軽い頭部損傷などにより経験する軽度の脳外傷の結果であること、または
c)慢性炎症が軽度の発熱またはインフルエンザ、副鼻腔炎もしくは髄膜炎などの感染症の結果であること、
d)慢性炎症が血液脳関門漏出と共に起こり高血圧関連炎症を伴うこと
の1つによる。
重要な点として、特に本発明の一部でないものは、以下:癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇、脳損傷、加齢性神経変性、統合失調症、海綿状脳症(C−J病)、神経因性疼痛および鬱病のいずれかの症状の予防、治癒および/または軽減におけるクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用である。さらに、前述の疾患のいずれかを有する人における、糖尿病、肥満、軽度の脳外傷、軽度の発熱または高血圧の結果としての慢性炎症を処置するための本組み合わせの使用も明示的に除外される。
本発明のもう1つの態様は、慢性疼痛の感覚を予防、処置または軽減するためのクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用である。オピオド鎮痛薬は、徐々にその有効性を失うことがあるが知られている。したがって、本発明のもう1つの態様は、オポイドの有効性を維持しやすくするための、および/または慢性疼痛の感覚を予防、処置もしくは軽減するためのクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの併用投与であり、ただし、それを必要とする人は、やはり癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇、脳損傷、加齢性神経変性、統合失調症、海綿状脳症(C−J病)または鬱病を有さないものとする。
本発明のもう1つの態様は、正常な血液脳関門(BBB)機能を維持しやすくするためのクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用である。この組み合わせは、BBBの完全性の維持を促進するミクログリア細胞に対して相乗的な抗炎症作用を有するためである。
これは、高血圧治療の補助剤として特に重要である。したがって、本発明のもう1つの態様は、高血圧の人の炎症を制御するためのクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用である。
本明細書および特許請求の範囲を通じて以下の定義を適用する。
「慢性疼痛」は、12週間を超えて持続する疼痛である。
「急性炎症」は、通常、細菌性病原体または損傷組織により引き起こされる。急性炎症は、一般に、持続するのが数日間であるが、慢性炎症に至ることもある。
「慢性炎症」は、主にその持続性および明らかな改善が見られないことを特徴とする。慢性炎症は、非分解性病原体、ウイルス感染症、滞留異物または自己免疫応答により引き起こされ得る。慢性炎症は、組織が損傷物質の作用を克服できないと起こる。
「健常人」は、特に本出願で使用される場合、以下の疾患/状態:癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇、脳損傷、加齢性神経変性、統合失調症、海綿状脳症(C−J病)および鬱病のいずれも有さない人を指す。
「その他の点では健常人」は、その人が、本発明の組み合わせの投与により処置または改善できる疾患/状態を有するが、同時に以下の疾患/状態:癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇、脳損傷、加齢性神経変性、統合失調症、海綿状脳症(C−J病)および鬱病のいずれも有さないことを意味する。
[投与量]
成人のククルミンとレスベラトロールとの組み合わせの用量範囲は、1日当たり1mg〜1000mgである。好ましくは、本組み合わせの範囲は、25〜500mg/日、より好ましくは、範囲は100〜200mg/日である。本発明のいくつかの態様では、この組み合わせは150mg/日で投与される。
成人のククルミンとレスベラトロールとの組み合わせの用量範囲は、1日当たり1mg〜1000mgである。好ましくは、本組み合わせの範囲は、25〜500mg/日、より好ましくは、範囲は100〜200mg/日である。本発明のいくつかの態様では、この組み合わせは150mg/日で投与される。
クルクミン:レスベラトロールの比率は、相乗効果を有する比率であるべきである。これは、かなり幅の広い定量であり、1:138という低比率でも、1:6250という高比率でもよい。製造の都合上、範囲は、1:100〜100:1、好ましくは50:1〜1:50、より好ましくは−1:10〜10:1であるべきである。比率1:1も想定することができる(各々150〜500mgなど)。
この用量は、好ましくは1日当たり1回投与されるが、必要に応じて投与量を都合のよい、2または3のより低い用量に分割して1日を通して投与してもよい。
最良の結果を得るために、クルクルミンとレスベラトロールとの組み合わせは、少なくとも1週間、好ましくは少なくとも4週間持続的に摂取すべきであり、より長い期間摂取してもよい。
[形態]
本発明による栄養補助食品組成物、飲食用組成物および/または医薬組成物は、人体に投与するのに好適などのようなガレヌス形態、特に経口投与にとって通常のどのような形態、たとえば固体形態、たとえば食品もしくは飼料(用添加剤/サプリメント)、食品もしくは飼料プレミックス、栄養強化食品もしくは飼料、錠剤、丸剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤ならびに散剤および錠剤などの発泡性製剤、または液体形態、たとえば飲料、ペースト剤および油性懸濁剤としての溶液剤、乳剤もしくは懸濁剤であってもよい。ペースト剤は、硬または軟カプセルに封入してもよく、カプセルは、たとえば(魚、ブタ、家禽、雌ウシ)ゼラチン、植物タンパク質またはリグニンスルホネートのマトリックスを特徴とする。他の適用形態の例として、経皮投与、非経口投与または注射投与用の形態がある。飲食用組成物および医薬組成物は、制御(遅延)放出製剤の形態であってもよい。本発明による飲食用組成物は、保護親水コロイド(ガム、タンパク質、加工デンプン)、バインダー、被膜剤、被包剤/材料、壁/シェル材料、マトリックス化合物、コーティング剤、乳化剤、表面活性剤、可溶化剤(油、脂肪、ワックス、レシチン等)、吸着剤、キャリア、充填剤、共化合物、分散剤、湿潤剤、加工助剤(溶媒)、流動化剤、矯味剤、比重調整剤、ゼリー化剤、ゲル形成剤、酸化防止剤および抗菌物質などをさらに含んでもよい。
本発明による栄養補助食品組成物、飲食用組成物および/または医薬組成物は、人体に投与するのに好適などのようなガレヌス形態、特に経口投与にとって通常のどのような形態、たとえば固体形態、たとえば食品もしくは飼料(用添加剤/サプリメント)、食品もしくは飼料プレミックス、栄養強化食品もしくは飼料、錠剤、丸剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤ならびに散剤および錠剤などの発泡性製剤、または液体形態、たとえば飲料、ペースト剤および油性懸濁剤としての溶液剤、乳剤もしくは懸濁剤であってもよい。ペースト剤は、硬または軟カプセルに封入してもよく、カプセルは、たとえば(魚、ブタ、家禽、雌ウシ)ゼラチン、植物タンパク質またはリグニンスルホネートのマトリックスを特徴とする。他の適用形態の例として、経皮投与、非経口投与または注射投与用の形態がある。飲食用組成物および医薬組成物は、制御(遅延)放出製剤の形態であってもよい。本発明による飲食用組成物は、保護親水コロイド(ガム、タンパク質、加工デンプン)、バインダー、被膜剤、被包剤/材料、壁/シェル材料、マトリックス化合物、コーティング剤、乳化剤、表面活性剤、可溶化剤(油、脂肪、ワックス、レシチン等)、吸着剤、キャリア、充填剤、共化合物、分散剤、湿潤剤、加工助剤(溶媒)、流動化剤、矯味剤、比重調整剤、ゼリー化剤、ゲル形成剤、酸化防止剤および抗菌物質などをさらに含んでもよい。
レスベラトロールとクルクミンとの組み合わせを含有させるのに好適な食品の例として、シリアルバー、ヨーグルトなどの乳製品、ならびにケーキおよびクッキーなどのベーカリー製品がある。栄養強化食品の例として、シリアルバー、ならびにパン、ロールパン、ベーグル、ケーキおよびクッキーなどのベーカリー製品がある。ダイエタリーサプリメントの例として、錠剤、丸剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤および発泡性製剤、ソフトドリンク、果汁、レモネード、ニアウオーター飲料、茶および乳飲料などの非アルコール飲料の形態、スープおよび乳製品(ミューズリー飲料)などの流動食の形態がある。飲料も適している。飲料は、非アルコールおよびアルコール飲料、ならびに飲料水および流動食に加えられる液体調製物を包含する。非アルコール飲料として、たとえばソフトドリンク、スポーツドリンク、果汁、野菜ジュース(たとえばトマトジュース)、レモネード、茶および乳飲料がある。流動食として、たとえばスープおよび乳製品(たとえばミューズリー飲料)がある。
レスベラトロールとクルクミンとの組み合わせに加えて、本発明による医薬組成物は、従来の医薬品添加剤および補助剤、賦形剤または希釈剤、以下に限定されるものではないが、水、任意の起源のゼラチン、植物ガム、リグニンスルホネート、タルク、糖、デンプン、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、着香剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝液、滑沢剤、着色剤、湿潤剤、充填剤および同種のものをさらに含んでもよい。キャリア材料は、経口/非経口/注射投与に好適な不活性な有機または無機キャリア材料であってもよい。
[糖尿病関連炎症]
糖尿病(または高血糖症などの前糖尿病状態)の見過ごされることが多い側面の1つは、脳にも存在し得る慢性炎症である。ククルミンとレスベラトロールとの組み合わせを用いることにより、脳における炎症の量を低減および/または消失させることができる。したがって、本発明の一態様は、脳および/または他の神経組織において糖尿病に続発する炎症の量を低減させるためのレスベラトロールとクルクミンとの組み合わせの使用である。もう1つの態様は、脳および/または他の神経組織の糖尿病に続発する急性または慢性炎症の症状を制御、低減または改善させる方法であって、レスベラトロールとクルクミンとの組み合わせを、糖尿病を有する人に投与することを含む方法であり、ただし、その人は、その他の点では健常者である。
糖尿病(または高血糖症などの前糖尿病状態)の見過ごされることが多い側面の1つは、脳にも存在し得る慢性炎症である。ククルミンとレスベラトロールとの組み合わせを用いることにより、脳における炎症の量を低減および/または消失させることができる。したがって、本発明の一態様は、脳および/または他の神経組織において糖尿病に続発する炎症の量を低減させるためのレスベラトロールとクルクミンとの組み合わせの使用である。もう1つの態様は、脳および/または他の神経組織の糖尿病に続発する急性または慢性炎症の症状を制御、低減または改善させる方法であって、レスベラトロールとクルクミンとの組み合わせを、糖尿病を有する人に投与することを含む方法であり、ただし、その人は、その他の点では健常者である。
本発明のもう1つの態様は、糖尿病を発症するリスクがある健常者にレスベラトロールとクルクミンとの組み合わせを投与することにより、脳および/または他の神経組織において続発する炎症を予防し、最小限に抑え、炎症の発現を遅延させ、かつ/または炎症の量を改善させるためのその組み合わせの使用である。
[肥満と関連する炎症]
肥満の人は、同時に糖尿病を有するか有さないかに関係なく、脳および神経組織における炎症を含む慢性炎症を経験することがある。したがって、本発明のもう1つの態様は、脳および/または神経組織において肥満、または糖尿病と同時に起こる肥満に続発する炎症を予防または軽減または消失させるためのクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用である。本発明のもう1つの態様は、肥満に続発する脳または神経組織における炎症を低減させる方法であって、レスベラトロールとクルクミンとの組み合わせを肥満の人に投与することを含む方法であり、ただし、その人は、その他の点では健常者である。
肥満の人は、同時に糖尿病を有するか有さないかに関係なく、脳および神経組織における炎症を含む慢性炎症を経験することがある。したがって、本発明のもう1つの態様は、脳および/または神経組織において肥満、または糖尿病と同時に起こる肥満に続発する炎症を予防または軽減または消失させるためのクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用である。本発明のもう1つの態様は、肥満に続発する脳または神経組織における炎症を低減させる方法であって、レスベラトロールとクルクミンとの組み合わせを肥満の人に投与することを含む方法であり、ただし、その人は、その他の点では健常者である。
脳および神経組織の炎症を発症するリスクがあるが、そうした炎症を依然として有していない人、特に太りすぎの人にとって、本発明のもう1つの態様は、肥満に続発する脳および神経組織の炎症を発症するリスクを低減する方法であって、その他の点では健常者にクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせを投与することを含む方法である。
[軽度脳外傷に続発する炎症]
脳震盪または意識消失を起こすほどでない1つまたは複数の軽度頭部損傷、すなわち1つまたは複数の軽度の頭部の傷害を負った人も、損傷の明らかな徴候はないこともあるものの、脳および神経組織の炎症を経験する可能性がある。炎症は、保護ヘルメットを着用していても起こる可能性がある。これらのタイプの損傷のリスクがある人の例として、
・運動選手、特に身体的接触があるかまたは転倒もしくは頭部を打つリスクがあるスポーツに関係する運動選手。こうしたスポーツの例として、ボクシング、レスリング、フットボール、ラグビー、武道、スケート、スキー、サイクリング、体操、乗馬および同種のものが挙げられる。
・建設業界の人、スタントパフォーマー、軍人、救助者、消防士、警察官および同種のもの人など、軽度頭部損傷を受ける可能性がある仕事を有する人、または
・虚弱高齢者または癲癇を有する人を含め、別の医学的状態によりバランスが障害され、転倒のリスクがある人
が挙げられる。
脳震盪または意識消失を起こすほどでない1つまたは複数の軽度頭部損傷、すなわち1つまたは複数の軽度の頭部の傷害を負った人も、損傷の明らかな徴候はないこともあるものの、脳および神経組織の炎症を経験する可能性がある。炎症は、保護ヘルメットを着用していても起こる可能性がある。これらのタイプの損傷のリスクがある人の例として、
・運動選手、特に身体的接触があるかまたは転倒もしくは頭部を打つリスクがあるスポーツに関係する運動選手。こうしたスポーツの例として、ボクシング、レスリング、フットボール、ラグビー、武道、スケート、スキー、サイクリング、体操、乗馬および同種のものが挙げられる。
・建設業界の人、スタントパフォーマー、軍人、救助者、消防士、警察官および同種のもの人など、軽度頭部損傷を受ける可能性がある仕事を有する人、または
・虚弱高齢者または癲癇を有する人を含め、別の医学的状態によりバランスが障害され、転倒のリスクがある人
が挙げられる。
したがって、本発明のもう1つの態様は、軽度頭部損傷を来すリスクがある人の軽度頭部外傷に続発する脳および他の神経組織の炎症のリスクを予防、改善または軽減するためのレスベラトロールとクルクミンとの組み合わせの使用である。本発明のもう1つの態様は、軽度頭部損傷に続発する脳および他の神経組織の炎症のリスクを低減させる方法であって、前記損傷を負うリスクがある、その他の点では健常者にクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせを投与することを含む方法である。
[発熱に続発する炎症]
軽度の発熱を来している人は、多くの場合、脳において炎症を経験する。この種の短期疾病は特に重篤でないことがある一方、遷延性軽度発熱は慢性炎症を引き起こす可能性がある。たとえば、遷延性の副鼻腔炎または他のアレルギー反応を来している人は、脳または他の神経組織において炎症を経験することがある。やはり脳に影響を与え得る他の疾患/状態として、髄膜炎などの脳および神経組織自体を直接冒すものがある。髄膜炎を来している人への投与は、関連した炎症を低減させることができる。
軽度の発熱を来している人は、多くの場合、脳において炎症を経験する。この種の短期疾病は特に重篤でないことがある一方、遷延性軽度発熱は慢性炎症を引き起こす可能性がある。たとえば、遷延性の副鼻腔炎または他のアレルギー反応を来している人は、脳または他の神経組織において炎症を経験することがある。やはり脳に影響を与え得る他の疾患/状態として、髄膜炎などの脳および神経組織自体を直接冒すものがある。髄膜炎を来している人への投与は、関連した炎症を低減させることができる。
したがって、本発明のもう1つの態様は、軽度の発熱または髄膜炎に続発する脳における炎症を低減させる方法であって、それを必要とする人にクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせ投与することを含む方法であり、ただし、その人は、同時に癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇、脳損傷、加齢性神経変性、統合失調症、海綿状脳症(C−J病)および/または鬱病を来していないものとする。本発明のさらにもう1つの態様は、軽度の発熱または髄膜炎に続発する脳における炎症を低減させるためのクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用である。
[慢性疼痛を経験している人]
慢性疼痛は、それ自体厳密には疾患ではないが、身体を衰弱させることがある。さらに、オポイドは、多くの場合、徐々にそれらの有効性を喪失することがある。本発明のもう1つの態様は、それを必要とし、かつ癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇、脳損傷、加齢性神経変性、統合失調症、海綿状脳症(C−J病)および/または鬱病を来していない人の慢性疼痛を改善または緩和するためのレスベラトロールとクルクミンとの組み合わせの使用である。したがって、本発明は、慢性疼痛を低減させる方法であって、それを必要とする人にレスベラトロールとクルクミンとの組み合わせを投与することを含む方法も包含し、ただし、その人は、同時に癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇、脳損傷、加齢性神経変性、統合失調症、海綿状脳症(C−J病)および/または鬱病を有していないものとする。
慢性疼痛は、それ自体厳密には疾患ではないが、身体を衰弱させることがある。さらに、オポイドは、多くの場合、徐々にそれらの有効性を喪失することがある。本発明のもう1つの態様は、それを必要とし、かつ癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇、脳損傷、加齢性神経変性、統合失調症、海綿状脳症(C−J病)および/または鬱病を来していない人の慢性疼痛を改善または緩和するためのレスベラトロールとクルクミンとの組み合わせの使用である。したがって、本発明は、慢性疼痛を低減させる方法であって、それを必要とする人にレスベラトロールとクルクミンとの組み合わせを投与することを含む方法も包含し、ただし、その人は、同時に癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇、脳損傷、加齢性神経変性、統合失調症、海綿状脳症(C−J病)および/または鬱病を有していないものとする。
[高血圧に続発する炎症]
高血圧は、BBBの完全性に干渉し、したがって炎症経路に関与し得る。したがって、本発明のもう1つの態様は、高血圧だが、その他の点では健常である人におけるクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用である。さらに、本発明の一部として、高血圧の人の脳および神経組織における炎症を低減させる方法であって、レスベラトロールとクルクミンとの組み合わせを投与することを含む方法があり、ただし、その人は、同時に癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇、脳損傷、加齢性神経変性、統合失調症、海綿状脳症(C−J病)および/または鬱病を有していないものとする。
高血圧は、BBBの完全性に干渉し、したがって炎症経路に関与し得る。したがって、本発明のもう1つの態様は、高血圧だが、その他の点では健常である人におけるクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用である。さらに、本発明の一部として、高血圧の人の脳および神経組織における炎症を低減させる方法であって、レスベラトロールとクルクミンとの組み合わせを投与することを含む方法があり、ただし、その人は、同時に癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇、脳損傷、加齢性神経変性、統合失調症、海綿状脳症(C−J病)および/または鬱病を有していないものとする。
[血液脳関門の保護]
本発明のさらなる態様は、糖尿病、肥満、脳への軽度の外傷、軽度の発熱または血液脳関門漏出と共に起こる高血圧に関連する炎症を来しているまたはそれらを来すリスクがある人などBBB漏出リスクがある人のBBBを保護するためのクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用である。したがって、本発明のもう1つの態様は、BBBを漏出から保護する方法であって、BBB漏出を経験しているかまたは経験するリスクがある人に、クルクミンとレスベラトロールとの組み合わせを投与することを含む方法であり、ただし、その人は、その他の点では健常であるものとする。
本発明のさらなる態様は、糖尿病、肥満、脳への軽度の外傷、軽度の発熱または血液脳関門漏出と共に起こる高血圧に関連する炎症を来しているまたはそれらを来すリスクがある人などBBB漏出リスクがある人のBBBを保護するためのクルクミンとレスベラトロールとの組み合わせの使用である。したがって、本発明のもう1つの態様は、BBBを漏出から保護する方法であって、BBB漏出を経験しているかまたは経験するリスクがある人に、クルクミンとレスベラトロールとの組み合わせを投与することを含む方法であり、ただし、その人は、その他の点では健常であるものとする。
本発明を説明しやすくするため、以下の非限定的な例を提示する。
[実施例]
[実施例1]
[材料および方法]
ミクログリアの回収および培養。動物に関係する実験は、すべてBolder Biopath,Inc.(ボルダー(Boulder)、コロラド州)で設立された動物実験委員会(Animal Care and Use Committee)により承認された。初代ミクログリア培養物は、時限妊娠(timed−pregnant)親動物(チャールス・リバー(Charles River))から帝王切開により採取したE22 Sprague Dawley仔ラットの新皮質組織に由来した。簡単に説明すると、仔の脳皮質をHibernate EB(Brain Bits;スプリングフィールド(Springfield)、イリノイ州)で単離した。次いで、サンプルをHibernate E(Caを含まない;Brain Bits;スプリングフィールド、イリノイ州)に移し、新鮮なHibernate E(−Ca)で2回洗浄した。次に、この組織を、0.5%トリプシン(シグマ(Sigma))を含むHibernate E(−Ca)によって37℃で15分間消化した)。上方の溶液を除去し、沈降した組織を、20%熱失活ウシ胎仔血清(FBS;ハイクローン(HyClone))を含むHibernated E(−Ca)で洗浄することにより、トリプシン反応をクエンチした。
[実施例1]
[材料および方法]
ミクログリアの回収および培養。動物に関係する実験は、すべてBolder Biopath,Inc.(ボルダー(Boulder)、コロラド州)で設立された動物実験委員会(Animal Care and Use Committee)により承認された。初代ミクログリア培養物は、時限妊娠(timed−pregnant)親動物(チャールス・リバー(Charles River))から帝王切開により採取したE22 Sprague Dawley仔ラットの新皮質組織に由来した。簡単に説明すると、仔の脳皮質をHibernate EB(Brain Bits;スプリングフィールド(Springfield)、イリノイ州)で単離した。次いで、サンプルをHibernate E(Caを含まない;Brain Bits;スプリングフィールド、イリノイ州)に移し、新鮮なHibernate E(−Ca)で2回洗浄した。次に、この組織を、0.5%トリプシン(シグマ(Sigma))を含むHibernate E(−Ca)によって37℃で15分間消化した)。上方の溶液を除去し、沈降した組織を、20%熱失活ウシ胎仔血清(FBS;ハイクローン(HyClone))を含むHibernated E(−Ca)で洗浄することにより、トリプシン反応をクエンチした。
この組織を単一細胞にトリチュレートし、その懸濁液を70μmのセルストレーナーで濾過した。トリパンブルー(0.4%;フィッシャー・サイエンティフィック(Fisher Scientific))およびCountess自動セルカウンター(ライフテクノロジー(Life Technologies)、グランドアイランド(Grand Island)、ニューヨーク州)を用いて判定した細胞の数および生存率は、一貫して95%を超えていた。細胞を、100μg/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、0.5ng/mLアムホテリシン(CellnTec)および1mMピルビン酸ナトリウムを含むHiGlutaXLダルベッコ変法イーグル培地(DMEM、4.5g/Lグルコースとグルタミン;ハイクローン)を用いて、8×106細胞/フラスコでT−75フラスコ(VWR)に播種した。培地をインビトロで3日目に交換し、細胞をフラスコに入れたまま4〜5日毎に栄養を与えた。14日目にインビトロで、マウス顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(mGM−CSF;R&Dシステムズ(R&D Systems);ミネアポリス(Minneapolis)、ミネソタ州)を5ng/mLの最終濃度で加えてミクログリアの分化を刺激した。
細胞刺激およびサイトカインアッセイ。ミクログリアをフィーダー培養の培地から2週間毎に単離し、DMEM、10%FBSおよび100μg/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、0.5ng/mLアムホテリシンを用いて96ウェルプレート(75,000細胞/ウェル;VWR)に播種した。プレーティングの24時間後、細胞をクルクミンC3抽出物(0〜50μg/mL;0〜25nM;サビンサ(Sabinsa);ランゲンヘッセン(Langen Hessen)、ドイツ)、レスベラトロール(0〜250μΜ;ResVida;DSMニュートリショナル・プロダクツ(DSM Nutritional Products))またはそれらの組み合わせで処理した。次いで、さらに24時間を与えてから、細胞をリポ多糖(LPS;100ng/mL;シグマ)で刺激した。刺激の24時間後、サイトカインアッセイのため上清を集めた。上清を、アッセイを行うまで−20℃で保存した。上清中のプロスタグランジンE2(PGE2)の濃度をELISA(Cayman Chemical)により測定した。上清中の腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、インターロイキン−1β(IL−1β)およびインターロイキン−6(IL−6)の濃度をマルチプレックスELISA(Quansys Biosciences;ローガン(Logan)、ユタ州)により測定した。次いで、データをLPS単独に対する対照反応の割合に対して標準化した。
相乗作用の計算。レスベラトロールとクルクミンC3との組み合わせから生じる相乗作用は、Chou−Talayのmedian−effect法)および古典的なアイソボログラム式と、Choi et al(2013)の方法1とに従って判定した。この方法は、質量作用の法則に基づくものであり、生化学および生物物理学の主な理論、ミカエリス−メンテン式、ヒルの式、ヘアンダーソン・ハッセルバルヒ(Heanderson−Hasselbach)の式、およびスキャッチャードの式を、薬剤の組み合わせを試験する際の相加作用、相乗作用および拮抗作用の定量的定義に統合するため、TalayおよびChou2により開発された。計算は、ComboSyn Software3(ComboSyn,Inc.、パラマス(Paramus)、ニュージャージー州)を用いて行った。簡単に説明すると、薬剤毎にそれらそれぞれのIC50値を計算するため用量反応曲線をプロットした。次いで、IC50値を相乗作用計算に関する相対的Dm(50%効果を有する用量)値として使用した。相乗作用は、コンビネーションインデックス(CI)値の計算により確認した。1に近似するCI値は相加作用を示す一方、CI<1は相乗効果を示す。CI>1である場合、拮抗的作用が示される。各薬剤単独の用量と比較して組み合わせて投与した場合の化合物毎の用量の潜在的な減少倍数の指標、DRI値も報告する。
Claims (4)
- 糖尿病に続発する炎症、
肥満に続発する炎症、
軽度の脳外傷の結果としての炎症、
軽度の発熱または感染症の結果としての炎症、
高血圧に続発する炎症、および
慢性疼痛
からなる群から選択される状態に起因する脳または神経組織における炎症を経験しているかまたは経験するリスクがある人に、相乗的に有効な量のレスベラトロールとクルクミンとの組み合わせを投与すること
を含み、ただし、前記人は、以下の疾患:癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇、脳損傷、加齢性神経変性、統合失調症、海綿状脳症(C−J病)または鬱病のいずれも有さないこととする、脳炎症を低減する方法。 - 前記レスベラトロールおよびクルクミンは、1日当たり1〜1000mgの用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 以下の状態:糖尿病に続発する炎症、
肥満に続発する炎症、
軽度の脳外傷の結果としての炎症、
軽度の発熱または感染症の結果としての炎症、
高血圧に続発する炎症、および
慢性疼痛
のいずれかを経験しているかまたはそのリスクがある人の脳および神経系における炎症を低減または予防するための、組み合わせたレスベラトロールとクルクミンとの組み合わせの使用。 - 1日当たり1〜1000mg、好ましくは約25〜500mg/日、より好ましくは100〜200mg/日である、請求項3に記載の使用。
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