JP2018535398A - マススペクトロメトリーによるアミロイドベータの検出 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年9月28日出願の米国仮特許出願第62/234,027号、及び2016年1月12日出願の米国仮特許出願第62/277,772号の利益を主張し、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に援用される。
サンプル中のその他の成分(例えば、タンパク質)と比較してそれよりもアミロイドベータを富化させるのに利用可能である方法として、例えば、フィルター処理法、遠心分離法、薄層クロマトグラフィー(TLC)法、キャピラリー電気泳動法を含む電気泳動法、免疫親和性分離法を含む親和性分離法、酢酸エチル抽出法及びメタノール抽出法を含む抽出法、及びカオトロピック薬剤の使用、又は上記の任意の組合せ等が挙げられる。
様々な実施形態では、アミロイドベータ又はそのフラグメントは、当業者にとって公知の任意の方法によりイオン化することができる。マススペクトロメトリーは、分画されたサンプルをイオン化し、そして更なる分析用として荷電分子を生み出すイオン源を備える質量分析装置を使用して実施される。例えば、サンプルのイオン化は、電子イオン化、化学イオン化、エレクトロスプレーイオン化(ESI)、光子イオン化、大気圧化学イオン化(APCI)、光イオン化、大気圧光イオン化(APPI)、高速原子衝撃(FAB)、液体二次イオン化(LSI)、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)、電界イオン化、電界脱離、サーモスプレー/プラズマスプレーイオン化、表面増強レーザー脱離イオン化(SELDI)、誘導結合プラズマ(ICP)、及び粒子ビームイオン化により実施され得る。当業者は、イオン化法の選択は、測定される分析物、サンプルの種類、検出器の種類、ポジティブモードとネガティブモードの選択等に基づき決定され得るものと理解する。
機器の事前処理及びアミロイドベータの安定化
96ウェルポリプロピレンプレート及び微量遠心試験管の事前処理
96ウェルプレート内で大腸菌を溶解し、そしてメタノールを使用して沈殿させた。
ピペットチップを使用して、大腸菌消化物を少なくとも3回ピペット吸引及び吐出し、次に60℃で2日間、又は完全に乾燥するまでインキュベートした。
事前処理した試験管内でAB40、AB42、及び内部標準を合成し、そして4mgのBSAを含む6M尿素中に再懸濁した。
サンプル調製
事前処理したピペットチップを使用して、サンプル又は標準0.5mLを、事前処理した96ウェルプレートにピペット採取した。
MS/MSによるアミロイドベータフラグメントの検出及び定量
イオンを第1の四重極(Q1)に導入し、Aβ40フラグメント及びAβ42フラグメントのそれぞれについて、1085.6±0.5m/z又は1269.7±0.5m/zのいずれかの質量対電荷の比を用いてイオンを選択した。四重極2(Q2)に進入したイオンは、アルゴンガスと衝突して、イオンフラグメントを生成したが、更なる選択のために、イオンフラグメントを四重極3(Q3)に導入した。同時に、同位体希釈マススペクトロメトリーを使用する同一のプロセスを、内部標準を用いて実施した。下記の質量遷移を、陽性極性での妥当性確認期間中に、検出及び定量するために使用した。
Waters MXC:混合強陽イオン交換モード
Waters HLB:疎水化合物用に作製されたシリカ
AgilentC18:代表的なC18充填材
PhenomenexCX:混合強陽イオン交換モード
ThermoSAX:強陰イオン交換
アッセイの報告可能な範囲及び直線性
アッセイにおけるアミロイドベータ検出の直線性を立証するために、ゼロ標準として割り振られた1つのブランクとスパイクした標準を調製及び分析した。5回の連続したランに由来する二次回帰から、±20%の正確性で、0.995又はそれを超える相関係数が得られ、定量可能な直線範囲は0.1〜25ng/mLの範囲であることが判明した。図4及び図5。
アッセイの精密度
サンプルのアッセイ内再現性を、下記の品質コントロールレベルについて試験した:
分析感度(検出限界)
ブランクの限界(LOB):計算:LOB=ブランクの平均値+2SD。
分析物測定範囲(AMR)
合否基準:TEaが30%のとき、実測値の平均値につき、その予想範囲からの逸脱は、2SD又は20%CV以下であるべきである。
正確度
既知標準の回収率
合否基準:完全回収できなかったことに起因する誤差(回収量−添加量)は、TEaが30%のとき、2SD又は15%CV以下であるべきである。
試料の安定性
合否基準:TEaが30%に等しいとき、ベースライン値と時間/温度サンプル値の間の平均値の差が、分析物に関して≦TEa/2である限り、サンプルは安定とみなされる。
妨害試験
合否基準:潜在的妨害物質に起因する差異は、≦2SDであるべきである、又は20%CVは許容されるとみなされる。
イオン抑制
患者サンプル10例を抽出した。
キャリーオーバー
高値キャリブレータ標準を分析した後に、4つのマトリックスブランクを続けて分析し、この順番で更に2回反復した。高値キャリブレータ分析後のマトリックスブランクの平均計算濃度から、ベータアミロイド40及び42の両方について、回収率は0.06%である。
参照間隔(RI)
ベータアミロイド40:6000.00〜15000.00pg/mL
アルツハイマー病患者データ
アルツハイマー病と診断された患者、及び健常対象を含む対象211例の脳脊髄液(CSF)を分析した。図8〜10。
追加の回収試験
サンプル調製:すべてのプラスチック製ディスポーザブル用具を事前処理し、そして非特異結合を防止し、またAβ標準を安定化させて長期保存安定性を強化した。
患者診断試験
3つの品質コントロール(低、中、高)をランニングし、校正曲線に沿って異なる3つの点を表示した。QCは、プレート全体を通じて正確な定量を保証するために、ラン開始時及び終了時にランニングした。品質コントロールの正確度を以下に示す:
患者サンプル72例に基づく。
Aβ40:5135.33〜25348.94pg/mL
Aβ42:1068.00〜5499.76pg/mL。
Claims (54)
- サンプル中のアミロイドベータの量を決定する方法であって、
(a)サンプル中のアミロイドベータを精製すること、
(b)前記サンプル中のアミロイドベータをイオン化して、アミロイドベータの前駆イオンを産生すること、
(c)1つ又は複数のアミロイドベータフラグメントのイオンを生成すること、及び
(d)マススペクトロメトリーにより、ステップ(c)若しくは(d)又はその両方からのイオンの量を決定すること
を含み、アミロイドベータイオンの量が、前記サンプル中のアミロイドベータの量と関連する、方法。 - 前記精製することが、液体クロマトグラフィーを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記液体クロマトグラフィーが、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を含む、請求項2に記載の方法。
- C−4分析カラムを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルと接触する機器の表面を、アミロイドベータが前記表面に固着するのを防止する薬剤で事前処理することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、大腸菌溶解物である、請求項5に記載の方法。
- 前記サンプルを、アミロイドベータを安定化させる薬剤と共にインキュベートすることを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、アミロイドベータのC末端と結合する抗体、アミロイドベータのN末端と結合する抗体、アポリポタンパク質E2、アポリポタンパク質E4、又はその組合せを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記薬剤が、少なくとも3回の凍結−解凍サイクルにわたり、安定性を付与する、請求項7に記載の方法。
- 前記薬剤が、−70℃で少なくとも2カ月間、安定性を付与する、請求項7に記載の方法。
- 混合モード陰イオン交換抽出を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記イオン化が、加熱式エレクトロスプレーイオン化(HESI)を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記イオン化が、ポジティブモードでイオン化することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記フラグメントイオンの生成が、20V〜45Vの衝突エネルギーを使用することを含む、請求項1に記載の方法。
- アミロイドベータが、配列DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV(配列番号1)を有するAβ40、又は配列DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA(配列番号3)を有するAβ42を含む、請求項1に記載の方法。
- 内部標準を添加することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記内部標準が、同位体で標識されている、請求項16に記載の方法。
- 前記内部標準が、13C15N標識を含む、請求項17に記載の方法。
- 方法の定量限界が、10ng/mL未満又はそれに等しい、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが、脳脊髄液(CSF)である、請求項1に記載の方法。
- サンプル中のアミロイドベータの量を決定する方法であって、
(a)サンプル中のアミロイドベータを消化して、1つ又は複数のアミロイドベータフラグメントを生成すること、
(b)前記1つ又は複数のアミロイドベータフラグメントを精製すること、
(c)前記アミロイドベータフラグメントをイオン化して、前駆イオンを産生すること、及び
(d)1つ又は複数のフラグメントイオンを生成すること、及び
(e)マススペクトロメトリーにより、ステップ(c)若しくは(d)又はその両方からのイオンの量を決定すること
を含み、前記イオンの量が、前記サンプル中のアミロイドベータフラグメントの量と関連する、方法。 - 前記精製することが、液体クロマトグラフィーを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記液体クロマトグラフィーが、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を含む、請求項22に記載の方法。
- C−4分析カラムを更に含む、請求項21に記載の方法。
- 前記サンプルと接触する機器の表面を、前記アミロイドベータフラグメントが前記表面に固着するのを防止する薬剤で事前処理することを更に含む、請求項21に記載の方法。
- 前記薬剤が、大腸菌溶解物である、請求項25に記載の方法。
- 前記サンプルを、アミロイドベータを安定化させる薬剤と共にインキュベートすることを更に含む、請求項21に記載の方法。
- 前記薬剤が、アミロイドベータのC末端と結合する抗体、アミロイドベータのN末端と結合する抗体、アポリポタンパク質E2、アポリポタンパク質E4、又はその組合せを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記薬剤が、少なくとも3回の凍結−解凍サイクルにわたり、安定性を付与する、請求項27に記載の方法。
- 前記薬剤が、−70℃で少なくとも2カ月間、安定性を付与する、請求項27に記載の方法。
- 混合モード陰イオン交換抽出を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記イオン化が、加熱式エレクトロスプレーイオン化(HESI)を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記イオン化が、ポジティブモードでイオン化することを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記フラグメントイオンの生成が、20V〜45Vの衝突エネルギーを使用することを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記アミロイドベータフラグメントが、配列GAIIGLMVGGVV(配列番号2)を有するAβ40フラグメント、又は配列GAIIGLMVGGVVIA(配列番号4)を有するAβ42を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記前駆イオンが、1085.6±0.5又は1269.7±0.5の質量/電荷の比を有する、請求項35に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のフラグメントイオンが、812.37±0.5、869.4±0.5、968.43±0.5、869.39±0.5、968.44±0.5、1067.5±0.5、又は1180.57±0.5の質量/電荷の比を有する、請求項35に記載の方法。
- 内部標準を添加することを更に含む、請求項21に記載の方法。
- 前記内部標準が、同位体で標識されている、請求項38に記載の方法。
- 前記内部標準が、13C15N標識を含む、請求項39に記載の方法。
- 前記内部標準の前記前駆イオンが、1110.7±0.5の質量/電荷の比を有する、請求項39に記載の方法。
- 前記内部標準の前記1つ又は複数のフラグメントイオンが、768.48±0.5、825.5±0.5、又は882.52±0.5の質量/電荷の比を有する、請求項39に記載の方法。
- 方法の定量限界が、10ng/mL未満又はそれに等しい、請求項21に記載の方法。
- 前記サンプルが、脳脊髄液(CSF)である、請求項21に記載の方法。
- 前記消化が、LysCにより消化することを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記消化が、尿素を添加することを更に含む、請求項45に記載の方法。
- 前記消化が、マイクロ波中での消化を更に含む、請求項45に記載の方法。
- 前記アミロイドベータフラグメントが、飛行化ペプチドを更に含む、請求項35に記載の方法。
- 前記飛行化ペプチドが、親水性である、請求項48に記載の方法。
- 前記飛行化ペプチドが、1つ又は複数のN末端又はC末端アミノ酸残基を含む、請求項48に記載の方法。
- Aβ40に対するAβ42の比を決定することを含む、請求項35に記載の方法。
- アルツハイマー病又は認知症を診断又は予測する方法であって、請求項51のステップを含み、アミロイドベータのレベルが異常であれば、アルツハイマー病又は認知症が予測又は診断される、前記方法。
- Aβ40に対するAβ42の比が、0.5又はそれ未満であれば、アルツハイマー病又は認知症が予測又は診断される、請求項52に記載の方法。
- Aβ40に対するAβ42の比が、0.2又はそれ未満であれば、アルツハイマー病又は認知症が予測又は診断される、請求項52に記載の方法。
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