JP2018532784A - 低増殖性障害の治療のための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用する場合、用語「CDK8」はサイクリン依存性キナーゼ8を指す。ヒトCDK8の配列は受託番号NP_001251.1の下で入手可能である。
本発明は、リボソーム病ならびに造血幹細胞及び/または前駆細胞のアポトーシスの増大によって引き起こされる疾患及び障害から成る群から選択される臨床状態の治療で使用するための、CDK8及び/またはCDK19の阻害剤を提供する。
本発明は、CDK8及び/またはCDK19と関係がある臨床状態の治療のためのCDK8及び/またはCDK19の阻害剤を提供する。
本発明は、セクション「臨床状態」で概要を述べた臨床状態の治療で使用するための、CDK8及び/またはCDK19の阻害剤に関する。
a)CDK8及び/またはCDK19を活性にさせる以下の条件下でインキュベートするステップ
a.CDK8及び/またはCDK19の基質(これは、例えばRNAポリメラーゼIIの最大サブユニットのカルボキシ末端ドメイン(CTD)でもよい)
b.一般的にはサイクリンCをともなうCDK8及び/またはCDK19
c.ATP(例えば、放射性標識されたリン酸を含むATP)
d.推定上の阻害剤
b)例えば、放射性標識されたリン酸が基質に移されるかどうかを判定することによって、上記基質がリン酸化されるかどうかを判定するステップ
を含むことができ、
ここでは、基質のリン酸化が阻害されるならば、上記推定上の阻害剤はCDK8及び/またはCDK19の阻害剤である。
a)CDK8を活性にさせる以下の条件下でインキュベートするステップ
a.CDK8の基質(これは、CDK8の場合には、例えばRNAポリメラーゼIIの最大サブユニットのカルボキシ末端ドメイン(CTD)でもよい)
b.一般的にはサイクリンCをともなうCDK8
c.ATP(例えば、放射性標識されたリン酸を含むATP)
d.推定上のCDK8阻害剤
b)例えば、放射性標識されたリン酸が基質に移されるかどうかを判定することによって、上記基質がリン酸化されるかどうかを判定するステップ
を含むことができ、
ここでは、基質のリン酸化が阻害されるならば、上記推定上のCDK8阻害剤はCDK8阻害剤である。
i)セクション「式(I)のCDK8及び/またはCDK19の阻害剤」において本明細書で以下に記載される式(I)の化合物のいずれか
ii)セクション「式(XIV)または(XV)のCDK8及び/またはCDK19の阻害剤」において本明細書で以下に記載される式(XIV)または(XV)の化合物のいずれか
iii)セクション「式(XVII)のCDK8及び/またはCDK19の阻害剤」において本明細書で以下に記載される式(XVII)の化合物のいずれか
でもよい。
一実施形態では、本発明に従って使用するための、CDK8及び/またはCDK19の阻害剤は、一般式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、互変異性体もしくは薬理学的に許容される塩である:
(式中:
R1は、水素原子、C1−C6アルキル、−NH2、アルキル−アミンから成る群から選択され、
R2は、水素原子、−N(CH3)2、−NH2、メチル、トリフルオロメチル、−CH2OCH3、−PhOCH3、−PhCH3、−PhClまたは式(II)、(III)、(IV)及び(V)のいずれか1つの基から成る群から選択され:
R3は、水素原子、メチル、アセチル、フェニル、シクロプロピル及び式(V)の基から成る群から選択され:
R4は、水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、C1−C6アルキル、アセチル、フェニル、トリフルオロメチル、−CH2CH(CH3)2、−PhCl、−PhCH3または式(III)もしくは(VII)の基から成る群から選択され:
または式中、R4は、チエノピリジン環の炭素原子に二重結合し、式(VI)の構造を形成する酸素原子であり:
または式中、R2及びR3は結合して、式(VIII)の6員の環状構造を形成し:
または式中、R3及びR4は結合して、式(IX)、(X)、(XI)もしくは(XII)のいずれか1つの5、6または7員の環状構造を形成し:
式中、R5及びR6は随意に及び個々に−OCH3である)。
(式中:
R1は−NH2であり;
R2は、RaS−、RaO−、RaNH−、Ra(Rb)N−または式(XIII)の基を示し:
式中、Ra及びRbは同じであるか、異なっており、独立に、置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基;または置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基を示し、
R7及びR8は同じであるか、異なっており、独立に、水素原子;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基;置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されているC1−C6アルキル基;または置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されているC1−C6アルコキシ基を示し、
または、R7及びR8が隣接する炭素原子に結合している場合、R7及びR8は、それらが結合している炭素原子とともに、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基;もしくは置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基を形成することができ、
Eは、単結合;二重結合;酸素原子;硫黄原子;スルフィニル;スルホニル;または式R9N<を有する基を示し;
R9は、水素原子;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC2−C6アルケニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基;ホルミル基;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC2−C7アルキルカルボニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリルカルボニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC7−C11アリールカルボニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリールカルボニル基;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリールスルホニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリールスルホニル基;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC2−C7アルコキシカルボニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC7−C11アリールオキシカルボニル基;または式Rc(Rd)N−CO−を有する基(式中、Rc及びRdは同じであるか、異なっており、独立に、水素原子もしくは置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基を示す)を示し、
nは、1〜4の整数を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子;ニトロ基;シアノ基;ヒドロキシ基;式R10−CO−、式Re(Rf)N−、式Re(Rf)N−CO−または式Re(Rf)N−SO2−を有する基(式中、R10は、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C6−C10アリール基またはC6−C10アリールオキシ基を示し、Re及びRfは同じであるか、異なっており、独立に、水素原子;C1−C6アルキル基;C1−C6アルコキシ基;C6−C10アリール基;1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基;ホルミル基;C2−C7アルキルカルボニル基;C2−C7アルコキシカルボニル基;C7−C11アリールカルボニル基;1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリールカルボニル基;C1−C6アルキルスルホニル基;C6−C10アリールスルホニル基;または1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリールスルホニル基を示し、あるいは、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子とともに、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、4〜7員のヘテロシクリル基を形成する(ここでは、ヘテロシクリル基はヒドロキシ基及びメチル基から選択される1つまたは2つの置換基を有していてもよい));ヒドロキシイミノ基;C1−C6アルコキシイミノ基;C1−C6アルコキシ基;C3−C8シクロアルキルオキシ基;C1−C6ハロゲン化アルコキシ基;C1−C6アルキルチオ基;C1−C6アルキルスルフィニル基;ならびにC1−C6アルキルスルホニル基から成る群を示し、
置換基群βは、置換基群αから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基;ならびに置換基群α及びC1−C6アルキル基から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリル基で置換されているC1−C6アルキル基から成る群を示し、
置換基群γは、置換基群αから選択される1つもしくは複数の基で置換されているC1−C6アルコキシ基;置換基群αから選択される1つもしくは複数の基で置換されているC1−C6アルキルチオ基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリル基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルオキシ基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリルオキシ基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリールオキシ基;ならびにアリール部分が置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール−C1−C6アルコキシ基、または薬理学的に許容されるこれらの塩から成る群を示し;
R3は水素原子であり;及び
R4は、水素原子、シクロプロピル基またはC1−C6アルキル基から成る群から選択される)。
(式中、R8は水素原子であるか、R7とともに、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基;または置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基を形成する)。
(式中、Eは、単結合、酸素原子、硫黄原子または式R11N<を有する基を示し、式中、R11は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基;ホルミル基;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC2−C7アルキルカルボニル基;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリールスルホニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリールスルホニル基;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC2−C7アルコキシカルボニル基;または式Rc(Rd)N−CO−を有する基を示し、nは1〜3の整数である)。
一実施形態では、本発明に従って使用するための、CDK8及び/またはCDK19の阻害剤は、一般式(XIV)もしくは(XV)の化合物またはそのプロドラッグ、互変異性体もしくは薬理学的に許容される塩である:
(式中、B2が式(XVI)の基である場合、B1は水素であり;または
式中、B1が式(XVI)の基である場合、B2は水素であり:
式中、Dは、C、O及びNから選択され;ここでは、Dは、基Qによって随意に置換されており、Qは水素、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルキルアミンから選択され;及び
nは整数0、1または2である)。
一実施形態では、本発明に従って使用するための、CDK8及び/またはCDK19の阻害剤は、一般式(XVII)の化合物またはそのプロドラッグ、互変異性体もしくは薬理学的に許容される塩である:
(式中、X1、X2及びX3は、H、F、Cl、Br、I、−OT1、−N(T2)(T3)、−NHC(=O)T4、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−C1−C3アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、但し、X1、X2及びX3から選択される少なくとも2つの置換基がF、Cl、Br及びIから成る群からそれぞれ独立に選択されるという条件であり;
Z1及びZ2は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
Z3及びZ4は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し;またはZ3及びZ4は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
Z5及びZ6は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し;またはZ5及びZ6は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
X4は、存在しないか、−NR12−、−N(R12)(CH2)−、−C(=O)NH−及び−C(=O)−から成る群から選択され;ここでは、R12はH及び−C1−C6アルキルから選択され;
Y1は、H、−C1−C6アルキル及び4〜7員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環から成る群から選択され、但し、X4が−NR12−または−C(=O)NH−である場合、上記複素環における結合点が炭素であるという条件であり、ここでは、上記−C1−C6アルキルは、−OT1、−ST1、−N(T2)(T3)及び5〜6員の飽和複素環から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、上記4〜7員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環は、F、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1及び−C1−C3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されおり、上記−C1−C3アルキルは、−OT1及び−N(T2)(T3)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており;
T1、T2及びT3は、Hならびに−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T7、−S(=O)2OT8及び−S(=O)2N(T5)(T6)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
T4は、−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T8、−S(=O)2OT7及び−S(=O)2N(T5)(T6)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルであり;
T5、T6及びT7は、Hならびにアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
T8は、アミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキル;または医薬的に許容されるこれらの塩から選択される)。
の化合物である。
一実施形態では、本発明に従って使用するための、CDK8及び/またはCDK19の阻害剤は、一般式(XVIII)の化合物またはそのプロドラッグ、互変異性体もしくは薬理学的に許容される塩である:
(式中:
M1はHまたはNH2であり、
M2はLA、Hal、CNであり、
M3はH、Hal、NH2、LA、HO(LA)−、NH(LA)であり、
M4はCN、CONH2、CONH(LA)であり、
または
M3、M4は、それらが結合しているC原子とともに、O、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員の非芳香族複素環を形成し、これは、1もしくは2個のオキソ基によって置換されており、この複素環は、LAもしくはOHによってさらに一置換されてもよく、この複素環はフェニルもしくはピリジル基とともに縮合環系を形成することができ、
M5はCHまたはNであり、
M6はCyc、CONH2、COO(LA)またはCONH(LA)であり、
M7はHであり、
または
M6、M7は、それらが結合している原子とともに、O、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員の複素環を形成し、これは、随意に、独立に、オキソ、OH、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2)NHCOO(LA)もしくはHO(LA)−によって一、二もしくは三置換されており、
Cycは、O、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5または6員の単環式、脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、これは、オキソ、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、HO(LA)−によって一置換もしくは二置換されていてもよく、またはCAによって一置換されていてもよく、
LAは、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有する非分枝もしくは分枝アルキルであり、これは、飽和もしくは部分的に不飽和でもよく、ここでは、1、2もしくは3個のH原子がHalに置き換えられていてもよく、及び/または
1つのCH3基がCNに置き換えられていてもよく、または
1つのCH2基が−O−、−NH−もしくは−SO2−に置き換えられていてもよく、及び/または
1つのCH基がNに置き換えられていてもよく、
CAは、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5もしくは6個の環炭素原子及び1もしくは2個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルでは、1つの環原子がOに置き換えられていてもよく、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルはOHによって一置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIである)。
(式中:
A1は、水素原子及び−NH2から成る群から選択され、
A2は、−Cl、−F、−Br、−I及び水素原子から成る群から選択され、
A3は、式(XX)及び(XXI)から選択され;
式中:
A4は水素原子または1つもしくは複数の原子がO、N及びSから成る群から選択される原子で個々に置き換えられていてもよいC1−C6アルキルであり、これは、C1−C6アルキル、−OH、オキソ及び−NA5A6から成る群から個々に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでは、A5及びA6は、水素及び結合して3、4、5または6員の環状構造を形成することができるC1−C6アルキルから成る群から個々に選択される)。
の化合物である。
の化合物である。
本明細書で前述したように、CDK8及び/またはCDK19の阻害剤は、本明細書で前述した式(I)、式(XIV)、式(XV)、式(XVII)もしくは式(XVIII)の化合物のいずれか、またはこれらのプロドラッグ、互変異性体もしくは薬理学的に許容される塩でもよい。
本発明のCDK8及び/またはCDK19の阻害剤または塩を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、これらを医薬製剤の形態で与えることが好ましい。したがって、本発明は、本明細書で定義される本発明のCDK8及び/またはCDK19の阻害剤もしくは薬理学的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの医薬的に許容される担体を含む医薬製剤をさらに提供する。医薬製剤は、従来の技法によって、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy 2005,Lippincott,Williams & Wilkinsに記載されているように調製することができる。
以前に述べられたスクリーニングアッセイを利用して、ダイアモンドブラックファン貧血の候補薬物を同定した(55th ASH annual meeting,New Orleans,LA,Dec 7−10,2013;Abstract # 2472 by Siva et al.)。RPS19欠損赤血球細胞における増殖の欠損をレスキューする小分子を同定するために化合物ライブラリーをスクリーニングためのこの強力なアッセイを利用した。アッセイで使用した細胞は、rps19−shRNAのドキシサイクリン誘導性発現を有する、DBAのマウスモデル由来の初代c−Kit+E14.5−15.5胎仔肝臓赤血球前駆細胞であった(Jaako et al.Blood.2011 Dec 1;118(23):6087−96)。RPS19欠損赤血球前駆細胞の低減した増殖能力の補正を、新規な薬物候補に対する表現型スクリーニングの読み出しとして使用した。このスクリーニングからヒットしたものは一連のチエノピリジンを含んでおり、それらのいくつかは、骨同化剤として以前に述べられていた(Saito et al.Bioorg.Med.Chem.2013,21,1628−42及びUS2007/0219234)。興味深いことに、レスキューされた増殖の表現型アッセイにおけるチエノピリジンDBA−1、DBA−6及びDBA−7の効力は、Saito et al.(2013)によって以前に述べられた骨同化剤としてのそれらの効力と相関することが発見された。
本発明者らのスクリーニングのヒットしたものの検証及びさらなる試験によって、DBA−1ならびにDBA−2、DBA−3、DBA−4、DBA−5、DBA−6及びDBA−7を含めたいくつかの他のチエノピリジン(これらの構造について上記の表1を参照されたい)が本発明者らの増殖レスキューアッセイにおいて効力があることが明らかになった。
DBA−1、DBA−2、DBA−3、DBA−4、DBA−5、DBA−6及びDBA−7を含めた一連の活性なチエノピリジン化合物を同定した後、これらの化合物がRPS19欠損赤血球前駆細胞の増殖をレスキューするメカニズムを研究した。
実施例3に示す結果、特にKinomeScanは、本発明者らの増殖アッセイにおけるDBA−7の活性がCDK8及び/またはCDK19の阻害によるものであることを示す。DBA−4もCDK19を阻害したため(図4)、本発明者らは、CDK8及び/またはCDK19はチエノピリジンシリーズにおける活性化合物の共通標的であると仮定した。
CDK8/CDK19阻害剤がRPS19欠損マウス(Jaako et al.Blood.2011 Dec 1;118(23):6087−96)において貧血をレスキューするかどうかを判定するために、本発明者らは、インビボでDBA−9の効果を評価した。RPS19欠損マウスのドキシサイクリン誘導から36時間後に、10mg/kg DBA−9の経口用量を12時間毎に与えた。5回投与した後に処置を止めた。最後の処置から48時間後に、進行中の赤血球生成を反映する網状赤血球数について末梢血を解析した。網状赤血球数は、未処理及びビヒクル処理のRPS19欠損マウスにおいて激しく減少したが、DBA−9で処理したRPS19欠損マウスにおいてレスキューされた(図9)。
ヒトDBA患者細胞においてもCDK8/CDK19阻害剤が赤血球生成をレスキューすることを確証するために、CD34+細胞を健常なドナー及びDBA患者から単離した。赤血球前駆細胞及び前駆体の増殖を支持する条件下でCD34+細胞を培養した。3種のCDK8/CDK19阻害剤及びビヒクルコントロールを培養物に加えた。DBA患者細胞は健常なドナー細胞と比較して十分に増殖しなかったがCDK8/CDK19阻害剤のDBA−9及びDBA10の存在下で増殖する能力を得た(図10及び図11)。健常細胞と比較して、DBA患者細胞は、CD71+赤血球前駆細胞及びCD71/CD235a二重陽性赤血球前駆体に成熟することができなかった。DBA患者細胞は、CDK8/CDK19阻害剤のDBA−9及びDBA10の存在下で赤血球前駆細胞/前駆体に成熟する能力を得た(図12及び図13)。
DBA−1、DBA−6及びDBA−7は、骨同化剤としての効果を有することが知られている。しかし、その作用機構は知られていない。本発明者らは、初めて、DBA−7が選択的CDK8/CDK19阻害剤であることを示し、DBA−9及びDBA−10などのすべての選択的CDK8/CDK19阻害剤も骨同化特性を有することを提唱する。本発明者らは、DBA−9、DBA−10及び他のCDK8/CDK19阻害剤の骨形成に対する骨同化効果を以下のように評価している。ST2細胞のアルカリホスファターゼ活性を骨芽細胞分化の指標として利用し、DBA−7(Saito et al.Bioorg.Med.Chem.2013,21,1628−42)と同じようにCDK8/CDK19阻害剤がこの活性を増強することが期待される。初代細胞に対する活性を確証するために、初代骨芽細胞及び破骨細胞の分化に対するCDK8/CDK19阻害剤の効果を判定した。次に、インビボでの骨芽細胞分化及び骨リモデリングに対するCDK8/CDK19阻害剤の効果を判定する。実験は、骨粗鬆症についてのげっ歯類モデル(Saito et al.Bioorg.Med.Chem.2013,21,1628−42)において、面積骨塩量に対する効果を評価することを含む。
本発明者らは、特異的CDK8/CDK19阻害剤によってRPS19欠損赤血球細胞の増殖が改善されることを示す。RPS19欠損赤血球細胞の増殖に対して正の効果を有する分子を同定することを目的とする細胞ベースの表現型スクリーニングアッセイは、新規なCDK8/CDK19阻害剤を同定及び評価するための新規なツールである。CDK8/CDK19阻害剤を同定するための多くの他のハイスループットスクリーニングアッセイと比較した場合の、このスクリーニングアッセイに関する1つの利点は、一般に、毒性化合物がヒットとして同定されず、したがって、多くの非特異的なキナーゼ阻害剤を排除することである。したがって、ハイスループットスクリーニングにおける細胞増殖は、ハイスループットイメージングを使用してウェル中の生存可能なRPS19欠損細胞の数を測定することまたはATPを測定することによって判定される(Niles et al.Curr Chem Genomics.2009,3,33−41)。
Claims (85)
- リボソーム病及び/または造血幹細胞及び/または前駆細胞の数の減少を特徴とする疾患の治療で使用するための化合物であって、サイクリン依存性キナーゼ8(CDK8)及び/またはサイクリン依存性キナーゼ19(CDK19)の阻害剤である、前記化合物。
- 式(XVII)の構造を有する請求項1に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体:
(式中、X1、X2及びX3は、H、F、Cl、Br、I、−OT1、−N(T2)(T3)、−NHC(=O)T4、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−C1−C3アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、但し、X1、X2及びX3から選択される少なくとも2つの置換基がF、Cl、Br及びIから成る群からそれぞれ独立に選択されるという条件であり;
Z1及びZ2は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
Z3及びZ4は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し;またはZ3及びZ4は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
Z5及びZ6は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し;またはZ5及びZ6は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
X4は、存在しないか、−NR12−、−N(R12)(CH2)−、−C(=O)NH−及び−C(=O)−から成る群から選択され;ここでは、R12はH及び−C1−C6アルキルから選択され;
Y1は、H、−C1−C6アルキル及び4〜7員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環から成る群から選択され、但し、X4が−NR12−または−C(=O)NH−である場合、前記複素環における結合点が炭素であるという条件であり、ここでは、前記−C1−C6アルキルは−OT1、−ST1、−N(T2)(T3)及び5〜6員の飽和複素環から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記4〜7員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環は、F、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1及び−C1−C3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−C1−C3アルキルは、−OT1及び−N(T2)(T3)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており;
T1、T2及びT3は、Hならびに−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T7、−S(=O)2OT8及び−S(=O)2N(T5)(T6)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
T4は、−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T8、−S(=O)2OT7及び−S(=O)2N(T5)(T6)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルであり;
T5、T6及びT7は、Hならびにアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
T8は、アミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルから選択される)。 - X1が、H、F、Cl、Br、I、−OT1、−N(T2)(T3)、−NHC(=O)T4、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−C1−C3アルキルから成る群から選択され;X2及びX3が、F、Cl、Br及びIから成る群から独立に選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- Y1が4〜7員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環であり、但し、X4が−NR12−または−C(=O)NH−である場合、前記複素環における前記結合点が炭素であるという条件であり、ここでは、前記4〜7員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環が、F、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−ST1及び−C1−C3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−C1−C3アルキルが、−OT1及び−N(T2)(T3)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている、先行請求項のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- X4が存在せず、Y1が4〜7員の飽和複素環であり、ここでは、前記4〜7員の飽和複素環が、F、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1及び−C1−C3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−C1−C3アルキルが、−OT1及び−N(T2)(T3)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている、先行請求項のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- X4が存在せず、Y1がピペラジンであり、ここでは、前記ピペラジンが、F、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−ST1及び−C1−C3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−C1−C3アルキルが、−OT1及び−N(T2)(T3)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている、先行請求項のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及びZ6が、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 式:
のものである、先行請求項のいずれか1項に記載の使用のための化合物。 - 7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体である、先行請求項のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 式(XIV)または(XV)の構造を有する請求項1に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体:
(式中、B2が式(XVI)の基である場合、B1は水素であり;または式中、B1が式(XVI)の基である場合、B2は水素であり:
式中、Dは、C、O及びNから選択され;ここでは、Dは、基Qによって随意に置換されており、Qは水素、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルキルアミンから選択され;nは整数0、1または2である)。 - 前記アルキルがメチルである、請求項10に記載の使用のための化合物。
- nが0または1である、請求項10に記載の使用のための化合物。
- nが1である、請求項10に記載の使用のための化合物。
- DBA−8またはDBA−9である、請求項10〜13のいずれか1項に記載の使用のための化合物:
。 - 式(XVIII)の構造を有する請求項1に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体:
(式中:
M1はHまたはNH2であり、
M2はLA、Hal、CNであり、
M3はH、Hal、NH2、LA、HO(LA)−、NH(LA)であり、
M4はCN、CONH2、CONH(LA)であり、
または
M3、M4は、それらが結合しているC原子とともにO、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員の非芳香族複素環を形成し、これは、1もしくは2個のオキソ基によって置換されており、この複素環は、LAもしくはOHによってさらに一置換されてもよく、この複素環はフェニルもしくはピリジル基とともに縮合環系を形成することができ、
M5はCHまたはNであり、
M6はCyc、CONH2、COO(LA)またはCONH(LA)であり、
M7はHであり、
または
M6、M7は、それらが結合している原子とともに、O、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員の複素環を形成し、これは、随意に、独立に、オキソ、OH、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2)NHCOO(LA)もしくはHO(LA)−によって一、二もしくは三置換されており、
Cycは、O、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5または6員の単環式、脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、これは、オキソ、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、HO(LA)−によって一置換もしくは二置換されていてもよく、またはCAによって一置換されていてもよく、
LAは、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有する非分枝もしくは分枝アルキルであり、これは、飽和もしくは部分的に不飽和でもよく、ここでは、1、2もしくは3個のH原子がHalに置き換えられていてもよく、
及び/または
1つのCH3基がCNに置き換えられていてもよく、または
1つのCH2基が−O−、−NH−もしくは−SO2−に置き換えられていてもよく、及び/または
1つのCH基がNに置き換えられていてもよく、
CAは、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5もしくは6個の環炭素原子及び1もしくは2個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルでは、1つの環原子がOに置き換えられていてもよく、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルはOHによって一置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIである)。 - 式(XIX)の構造を有する請求項15に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体:
(式中:
A1は、水素原子及び−NH2から成る群から選択され、
A2は、−Cl、−F、−Br、−I及び水素原子から成る群から選択され、A3は式(XX)及び(XXI)の群から選択され;
式中:
A4は水素原子または1つもしくは複数の原子がO、N及びSから成る群から選択される原子で個々に置き換えられていてもよいC1−C6アルキルであり、これは、C1−C6アルキル、−OH、オキソ及び−NA5A6から成る群から個々に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでは、A5及びA6は、水素及び結合して3、4、5または6員の環状構造を形成することができるC1−C6アルキルから成る群から個々に選択される)。 - A2が−Clである、請求項16に記載の使用のための化合物。
- A4が−CH3である、請求項16または17に記載の使用のための化合物。
- 式:
である、請求項15〜18に記載の使用のための化合物。 - 8−[3−クロロ−5−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−4−ピリジニル]−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンである、請求項15〜18に記載の使用のための化合物。
- 式:
のものである、請求項15〜18に記載の使用のための化合物。 - 8−(2−アミノ−3−クロロ−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンである、請求項15〜18に記載の使用のための化合物。
- 式(I)を有する請求項1に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体:
(式中:
R1は、水素原子、C1−C6アルキル、−NH及びアルキル−アミンから成る群から選択され、
R2は、水素原子、−N(CH3)2、−NH2、メチル、トリフルオロメチル、−CH2OCH3、−PhOCH3、−PhCH3、−PhClならびに式(II)、(III)、(IV)及び(V)のいずれか1つの基から成る群から選択され:
R3は、水素原子、メチル、アセチル、フェニル、シクロプロピル及び式(V)の基から成る群から選択され:
R4は、水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、C1−C6アルキル、アセチル、フェニル、トリフルオロメチル、−CH2CH(CH3)2、−PhCl、−PhCH3及び式(III)または(VII)の基から成る群から選択され:
または式中、R4は、チエノピリジン環の炭素原子に二重結合し、式(VI)の構造を形成する酸素原子であり:
または式中、R2及びR3は結合して、式(VIII)の6員の環状構造を形成し:
または式中、R3及びR4は結合して、式(IX)、(X)、(XI)もしくは(XII)のいずれか1つの5、6もしくは7員の環状構造を形成し:
式中、R5及びR6は随意に及び個々に−OCH3である)。 - 式(I)の構造を有する請求項1に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体:
(式中:
R1は−NH2であり;
R2は、RaS−、RaO−、RaNH−、Ra(Rb)N−または式(XIII)の基を示し:
式中、Ra及びRbは同じであるか、異なっており、独立に、置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基;または置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基を示し、
R7及びR8は同じであるか、異なっており、独立に、水素原子;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基;置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されているC1−C6アルキル基;または置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されているC1−C6アルコキシ基を示し、
または、R7及びR8が隣接する炭素原子に結合している場合、R7及びR8は、それらが結合している炭素原子とともに、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基;もしくは置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基を形成することができ、
Eは、単結合;二重結合;酸素原子;硫黄原子;スルフィニル;スルホニル;または式R9N<を有する基を示し;
R9は、水素原子;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC2−C6アルケニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基;ホルミル基;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC2−C7アルキルカルボニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリルカルボニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC7−C11アリールカルボニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリールカルボニル基;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリールスルホニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリールスルホニル基;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC2−C7アルコキシカルボニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC7−C11アリールオキシカルボニル基;または式Rc(Rd)N−CO−を有する基(式中、Rc及びRdは同じであるか、異なっており、独立に、水素原子もしくは置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基を示す)を示し、
nは、1〜4の整数を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子;ニトロ基;シアノ基;ヒドロキシ基;式R10−CO−、式Re(Rf)N−、式Re(Rf)N−CO−または式Re(Rf)N−SO2−を有する基(式中、R10は、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C6−C10アリール基またはC6−C10アリールオキシ基を示し、Re及びRfは同じであるか、異なっており、独立に、水素原子;C1−C6アルキル基;C1−C6アルコキシ基;C6−C10アリール基;1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基;ホルミル基;C2−C7アルキルカルボニル基;C2−C7アルコキシカルボニル基;C7−C11アリールカルボニル基;1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリールカルボニル基;C1−C6アルキルスルホニル基;C6−C10アリールスルホニル基;または1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリールスルホニル基を示し、あるいは、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子とともに、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、4〜7員のヘテロシクリル基を形成する(ここでは、前記ヘテロシクリル基はヒドロキシ基及びメチル基から選択される1つまたは2つの置換基を有していてもよい));ヒドロキシイミノ基;C1−C6アルコキシイミノ基;C1−C6アルコキシ基;C3−C8シクロアルキルオキシ基;C1−C6ハロゲン化アルコキシ基;C1−C6アルキルチオ基;C1−C6アルキルスルフィニル基;ならびにC1−C6アルキルスルホニル基から成る群を示し、
置換基群βは、置換基群αから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基;ならびに置換基群α及びC1−C6アルキル基から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリル基で置換されているC1−C6アルキル基から成る群を示し、
置換基群γは、置換基群αから選択される1つもしくは複数の基で置換されているC1−C6アルコキシ基;置換基群αから選択される1つもしくは複数の基で置換されているC1−C6アルキルチオ基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリル基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルオキシ基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリルオキシ基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリールオキシ基;ならびにアリール部分が置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール−C1−C6アルコキシ基、または薬理学的に許容されるこれらの塩から成る群を示し;
R3は水素原子であり;
R4は、水素原子、シクロプロピル基またはC1−C6アルキル基から成る群から選択される)。 - R4が、水素原子、シクロプロピル基またはC1−C4アルキル基から成る群から選択される、請求項23〜24のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- R4が、水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルから成る群から選択される、請求項23〜24のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- R4が、水素原子またはメチルから成る群から選択される、請求項26に記載の使用のための化合物。
- R2がRa(Rb)N−から成る基であり、Ra及びRbが同じであるか、異なっており、独立に、置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基を示す、請求項23〜27のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- Raが置換基群α及び置換基群γから選択される1つの基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基であり、RbがC1−C6アルキル基であり、置換基群αがC1−C6アルコキシ基から成る群であり、置換基群γが、置換基群αから選択される1つまたは複数の基で置換されているC1−C6アルコキシ基;置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ基;ならびに置換基群α及び置換基群βから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリールオキシ基から成る群である、請求項27に記載の使用のための化合物。
- R2が式(XIII)の基である、請求項23〜29のいずれか1項に記載の使用のための化合物:
(式中、R8は水素原子であるか、R7とともに、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロシクリル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基;または置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基を形成する)。 - 式中、R2が式(XIII)の基である、請求項23〜30のいずれか1項に記載の使用のための化合物:
(式中、Eは、単結合、酸素原子、硫黄原子または式R11N<を有する基を示し、式中、R11は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基;ホルミル基;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC2−C7アルキルカルボニル基;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリールスルホニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリールスルホニル基;置換基群α及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC2−C7アルコキシカルボニル基;または式Rc(Rd)N−CO−を有する基を示し、nは1〜3の整数である)。 - R7が、C1−C6アルコキシ基;置換基群αから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基;置換基群αから選択される1つまたは複数の基で置換されているC1−C6アルコキシ基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリールオキシ基;置換基群γから選択される1つまたは複数の基で置換されているC1−C6アルキル基;または置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されているC1−C6アルコキシ基であり、Eが単結合であり、nが整数2である、請求項23〜31のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- R7が水素原子であり、Zが硫黄原子であり、nが1である、請求項23〜32のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- R7が水素原子であり、Eが式R11N<を有する基であり、式中、R11が、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよいC6−C10アリール基;または置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1つもしくは複数の基で置換されていてもよく、1〜3個の硫黄、酸素及び/または窒素原子を含む、5〜7員のヘテロアリール基を示し、nが整数2である、請求項23〜33のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
-
から成る群から選択される、請求項23〜34のいずれか1項に記載の使用のための化合物。 - 前記リボソーム病及び/または造血幹細胞及び/または前駆細胞の数の減少を特徴とする疾患が、ダイアモンド−ブラックファン貧血、先天性角化異常症、シュワックマン−ダイアモンド症候群、5q−骨髄異形成症候群、トリーチャーコリンズ症候群、軟骨毛髪形成不全、北米インド小児肝硬変、孤立性先天性無脾症、ボーエン−コンラディ症候群、ターナー症候群及びファンコニー貧血から成る群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記リボソーム病が貧血、例えば再生不良性貧血である、先行請求項のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記リボソーム病が免疫不全成長遅延である、先行請求項のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記リボソーム病がダイアモンドブラックファン貧血である、先行請求項のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- CDK8の阻害剤及び/またはCDK19の阻害剤がチエノピリジン化合物ではないという条件で、サイクリン依存性キナーゼ8(CDK8)及び/またはサイクリン依存性キナーゼ19(CDK19)の阻害剤である、骨同化障害の治療で使用するための化合物。
- 式(XVII)の構造を有する請求項40に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体:
(式中、X1、X2及びX3は、H、F、Cl、Br、I、−OT1、−N(T2)(T3)、−NHC(=O)T4、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−C1−C3アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、但し、X1、X2及びX3から選択される少なくとも2つの置換基がF、Cl、Br及びIから成る群からそれぞれ独立に選択されるという条件であり;
Z1及びZ2は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
Z3及びZ4は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し;またはZ3及びZ4は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
Z5及びZ6は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し;またはZ5及びZ6は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
X4は、存在しないか、−NR12−、−N(R12)(CH2)−、−C(=O)NH−及び−C(=O)−から成る群から選択され;ここでは、R12はH及び−C1−C6アルキルから選択され;
Y1は、H、−C1−C6アルキル及び4〜7員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環から成る群から選択され、但し、X4が−NR12−または−C(=O)NH−である場合、前記複素環における結合点が炭素であるという条件であり、ここでは、前記−C1−C6アルキルは−OT1、−ST1、−N(T2)(T3)及び5〜6員の飽和複素環から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記4〜7員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環は、F、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1及び−C1−C3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−C1−C3アルキルは、−OT1及び−N(T2)(T3)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており;
T1、T2及びT3は、Hならびに−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T7、−S(=O)2OT8及び−S(=O)2N(T5)(T6)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
T4は、−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T8、−S(=O)2OT7及び−S(=O)2N(T5)(T6)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルであり;
T5、T6及びT7は、Hならびにアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
T8は、アミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルから選択される)。 - X1が、H、F、Cl、Br、I、−OT1、−N(T2)(T3)、−NHC(=O)T4、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−C1−C3アルキルから成る群から選択され;X2及びX3が、F、Cl、Br及びIから成る群から独立に選択される、請求項40〜41のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- Y1が4〜7員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環であり、但し、X4が−NR12−または−C(=O)NH−である場合、前記複素環における結合点が炭素であるという条件であり、ここでは、前記4〜7員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環が、F、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−ST1及び−C1−C3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−C1−C3アルキルが、−OT1及び−N(T2)(T3)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている、請求項40〜42のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- X4が存在せず、Y1が4〜7員の飽和複素環であり、ここでは、前記4〜7員の飽和複素環が、F、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1及び−C1−C3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−C1−C3アルキルが、−OT1及び−N(T2)(T3)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている、請求項40〜43のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- X4が存在せず、Y1がピペラジンであり、ここでは、前記ピペラジンが、F、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−ST1及び−C1−C3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−C1−C3アルキルが−OT1及び−N(T2)(T3)から独立に選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換されている、請求項40〜44のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及びZ6が、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択される、請求項40〜45のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 式:
のものである、請求項40〜46のいずれか1項に記載の使用のための化合物 - 7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体である、請求項40〜47のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 式(XIV)または(XV)の構造を有する、請求項40に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体:
(式中、B2が式(XVI)の基である場合、B1は水素であり;
または式中、B1が式(XVI)の基である場合、B2は水素であり:
式中、Dは、C、O及びNから選択され;式中、Dは基Qによって随意に置換されており、Qは水素、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルキルアミンから選択され;nは整数0、1または2である)。 - 前記アルキルがメチルである、請求項49に記載の使用のための化合物。
- nが0または1である、請求項49に記載の使用のための化合物。
- nが1である、請求項49に記載の使用のための化合物。
- DBA−8またはDBA−9:
である、請求項49〜52のいずれか1項に記載の使用のための化合物。 - 式(XVIII)の構造を有する請求項40に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体:
(式中:
M1はHまたはNH2であり、
M2はLA、Hal、CNであり、
M3はH、Hal、NH2、LA、HO(LA)−、NH(LA)であり、
M4はCN、CONH2、CONH(LA)であり、または
M3、M4は、それらが結合しているC原子とともに、O、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員の非芳香族複素環を形成し、これは、1もしくは2個のオキソ基によって置換されており、この複素環は、LAもしくはOHによってさらに一置換されてもよく、この複素環はフェニルもしくはピリジル基とともに縮合環系を形成することができ、
M5はCHまたはNであり、
M6はCyc、CONH2、COO(LA)またはCONH(LA)であり、
M7はHであり、
または
M6、M7は、それらが結合している原子とともに、O、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員の複素環を形成し、これは、随意に、独立に、オキソ、OH、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2)NHCOO(LA)もしくはHO(LA)−によって一、二もしくは三置換されており
Cycは、O、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5または6員の単環式、脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、これは、オキソ、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、HO(LA)−によって一置換もしくは二置換されていてもよく、またはCAによって一置換されていてもよく、
LAは、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有する非分枝もしくは分枝アルキルであり、これは、飽和もしくは部分的に不飽和でもよく、ここでは、1、2もしくは3個のH原子がHalに置き換えられていてもよく、及び/または
1つのCH3基がCNに置き換えられていてもよく、または
1つのCH2基が−O−、−NH−もしくは−SO2−に置き換えられていてもよく、及び/または
1つのCH基がNに置き換えられていてもよく、
CAは、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5もしくは6個の環炭素原子及び1もしくは2個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルでは、1つの環原子がOに置き換えられていてもよく、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルはOHによって一置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIである)。 - 式(XIX)の構造を有する請求項54に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体:
(式中:
A1は、水素原子及び−NH2から成る群から選択され、
A2は式(XX)及び(XXI)の群から選択される)。
- A2が−Clである、請求項55に記載の使用のための化合物。
- A4が−CH3である、請求項55〜56に記載の使用のための化合物。
- 式:
のものである、請求項54〜57に記載の使用のための化合物。 - 8−[3−クロロ−5−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−4−ピリジニル]−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンである、請求項54〜57に記載の使用のための化合物。
- 式:
のものである、請求項54〜57に記載の使用のための化合物。 - 8−(2−アミノ−3−クロロ−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンである、請求項54〜57に記載の使用のための化合物。
- 前記骨同化障害が骨障害または骨関節症である、請求項40〜61のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記骨障害が、骨粗鬆症、骨減少症または関節リウマチ、骨ページェット病、骨折もしくは低身長症が原因の骨形成不全と関係がある骨破壊、骨溶解症、骨折の治癒、手術後の骨治癒及びプロテーゼのゆるみの予防から成る群から選択される、請求項62に記載の使用のための化合物。
- 前記骨粗鬆症が、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症またはステロイドもしくは免疫抑制剤の使用によって引き起こされる二次的な骨粗鬆症である、請求項63に記載の使用のための化合物。
- 前記骨同化障害が骨髄機能不全である、請求項40〜61のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記骨髄機能不全が造血性幹細胞及び前駆細胞のアポトーシスの増大によって引き起こされる骨髄機能不全である、請求項65に記載の使用のための化合物。
- それらを必要とする個体における臨床状態の治療方法であって、前記臨床状態が、リボソーム病ならびに造血幹細胞及び/または前駆細胞の数の減少を特徴とする疾患から成る群から選択され、治療有効量のCDK8及び/またはCDK19の阻害剤を前記個体に投与することを含む、前記治療方法。
- 前記CDK8及び/またはCDK19の阻害剤が、請求項2〜35のいずれか1項に記載の通りであり、前記リボソーム病または造血幹細胞及び/または前駆細胞の数の減少を特徴とする前記疾患が請求項36〜39のいずれか1項に記載される通りである、請求項67に記載の方法。
- それらを必要とする個体における骨同化障害の治療方法であって、治療有効量のCDK8及び/またはCDK19の阻害剤を前記個体に投与することを含み、前記CDK8及び/またはCDK19が請求項2〜22のいずれか1項に記載の通りである、前記治療方法。
- 前記骨同化障害が請求項62〜66のいずれか1項に記載の通りである、請求項69に記載の方法。
- リボソーム病ならびに造血幹細胞及び/または前駆細胞の数の減少を特徴とする疾患から成る群から選択される前記臨床状態の前記治療のための医薬を調製するための、CDK8及び/またはCDK19の阻害剤の使用。
- 前記CDK8及び/またはCDK19の阻害剤が請求項2〜35のいずれか1項に記載の通りであり、前記リボソーム病または造血幹細胞及び/または前駆細胞の数の減少を特徴とする前記疾患が請求項36〜39のいずれか1項に記載される通りである、請求項71に記載の使用。
- 骨同化障害の前記治療のための医薬を調製するための、CDK8及び/またはCDK19の阻害剤の使用であって、前記CDK8及び/またはCDK19が請求項2〜22のいずれか1項に記載の通りである、前記使用。
- 前記骨同化障害が請求項62〜66のいずれか1項に記載の通りである、請求項73に記載の使用。
- 以下から成る群から選択される、リボソーム病及び/または造血幹細胞及び/または前駆細胞の数の減少を特徴とする疾患の前記治療で使用するための化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体:
a)式(XVII)の構造を有する化合物:
(式中、X1、X2及びX3は、H、F、Cl、Br、I、−OT1、−N(T2)(T3)、−NHC(=O)T4、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−C1−C3アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、但し、X1、X2及びX3から選択される少なくとも2つの置換基が、F、Cl、Br及びIから成る群からそれぞれ独立に選択されるという条件であり;
Z1及びZ2は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
Z3及びZ4は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し;またはZ3及びZ4は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
Z5及びZ6は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し;またはZ5及びZ6は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
X4は、存在しないか、−NR12−、−N(R12)(CH2)−、−C(=O)NH−及び−C(=O)−から成る群から選択され;ここでは、R12はH及び−C1−C6アルキルから選択され;
Y1は、H、−C1−C6アルキル及び4〜7員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環から成る群から選択され、但し、X4が−NR12−または−C(=O)NH−である場合、前記複素環における結合点が炭素であるという条件であり、ここでは、前記−C1−C6アルキルは−OT1、−ST1、−N(T2)(T3)及び5〜6員の飽和複素環から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記4〜7員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環は、F、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1及び−C1−C3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−C1−C3アルキルは、−OT1及び−N(T2)(T3)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており;
T1、T2及びT3は、Hならびに−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T7、−S(=O)2OT8及び−S(=O)2N(T5)(T6)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
T4は、−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T8、−S(=O)2OT7及び−S(=O)2N(T5)(T6)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルであり;
T5、T6及びT7は、Hならびにアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
T8は、アミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルから選択される)
b)式(XIV)または(XV)の構造を有する化合物:
(式中、B2が式(XVI)の基である場合、B1は水素であり;または
式中、B1が式(XVI)の基である場合、B2は水素であり:
式中、Dは、C、O及びNから選択され;ここでは、Dは、基Qによって随意に置換されており、Qは水素、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルキルアミンから選択され;及び
nは整数0、1または2である)
c)式(XVIII)の構造を有する化合物:
(式中:
M1はHまたはNH2であり、
M2はLA、Hal、CNであり、
M3はH、Hal、NH2、LA、HO(LA)−、NH(LA)であり、
M4はCN、CONH2、CONH(LA)であり、
または
M3、M4は、それらが結合しているC原子とともに、O、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員の非芳香族複素環を形成し、これは、1もしくは2個のオキソ基によって置換されており、この複素環は、LAもしくはOHによってさらに一置換されてもよく、この複素環はフェニルもしくはピリジル基とともに縮合環系を形成することができ、
M5はCHまたはNであり、
M6はCyc、CONH2、COO(LA)またはCONH(LA)であり、
M7はHであり、
または
M6、M7は、それらが結合している原子とともに、O、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員の複素環を形成し、これは、随意に、独立に、オキソ、OH、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2)NHCOO(LA)もしくはHO(LA)−によって一、二もしくは三置換されており、
Cycは、O、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5または6員の単環式、脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、これは、オキソ、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、HO(LA)−によって一置換もしくは二置換されていてもよく、またはCAによって一置換されていてもよく、
LAは、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有する非分枝もしくは分枝アルキルであり、これは、飽和もしくは部分的に不飽和でもよく、ここでは、1、2もしくは3個のH原子がHalに置き換えられていてもよく、及び/または
1つのCH3基がCNに置き換えられていてもよく、または
1つのCH2基が−O−、−NH−もしくは−SO2−に置き換えられていてもよく、及び/または
1つのCH基がNに置き換えられていてもよく、
CAは、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5もしくは6個の環炭素原子及び1もしくは2個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルでは、1つの環原子がOに置き換えられていてもよく、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルはOHによって一置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIである)
ならびに
d)式(I)を有する化合物:
(式中:
R1は、水素原子、C1−C6アルキル、−NH2及びアルキル−アミンから成る群から選択され、
R2は、水素原子、−N(CH3)2、−NH2、メチル、トリフルオロメチル、−CH2OCH3、−PhOCH3、−PhCH3、−PhCl及び式(II)、(III)、(IV)及び(V)のいずれか1つの基から成る群から選択され:
R3は、水素原子、メチル、アセチル、フェニル、シクロプロピル及び式(V)の基から成る群から選択され:
R4は、水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、C1−C6アルキル、アセチル、フェニル、トリフルオロメチル、−CH2CH(CH3)2、−PhCl、−PhCH3及び式(III)または(VII)の基から成る群から選択され:
または式中、R4は、チエノピリジン環の炭素原子に二重結合し、式(VI)の構造を形成する酸素原子であり、
または式中、R2及びR3は結合して、式(VIII)の6員の環状構造を形成し:
または式中、R3及びR4は結合して、式(IX)、(X)、(XI)もしくは(XII)のいずれか1つの5、6もしくは7員の環状構造を形成し:
式中、R5及びR6は随意に及び個々に−OCH3である)。 - 前記リボソーム病が、ダイアモンド−ブラックファン貧血、先天性角化異常症、シュワックマン−ダイアモンド症候群、5q−骨髄異形成症候群、トリーチャーコリンズ症候群、軟骨毛髪形成不全、北米インド小児肝硬変、孤立性先天性無脾症、ボーエン−コンラディ症候群、ターナー症候群及びファンコニー貧血から成る群から選択される、請求項75に記載の使用のための化合物。
- 前記リボソーム病が貧血、例えば再生不良性貧血である、請求項75〜76のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記リボソーム病が免疫不全成長遅延である、請求項75〜76のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記リボソーム病がダイアモンドブラックファン貧血である、請求項75〜76のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 以下から成る群から選択される、骨同化障害の治療で使用するための化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体:
a)式(XVII)の構造を有する化合物:
(式中、X1、X2及びX3は、H、F、Cl、Br、I、−OT1、−N(T2)(T3)、−NHC(=O)T4、ニトロ、シアノ、シクロプロピル及び−C1−C3アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、但し、X1、X2及びX3から選択される少なくとも2つの置換基がF、Cl、Br及びIから成る群からそれぞれ独立に選択されるという条件であり;
Z1及びZ2は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
Z3及びZ4は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し;またはZ3及びZ4は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
Z5及びZ6は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し;またはZ5及びZ6は、H、−C1−C6アルキル、−OT1及び−N(T2)(T3)から成る群からそれぞれ独立に選択され;
X4は、存在しないか、−NR12−、−N(R12)(CH2)−、−C(=O)NH−及び−C(=O)−から成る群から選択され;ここでは、R12はH及び−C1−C6アルキルから選択され;
Y1は、H、−C1−C6アルキル及び4〜7員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環から成る群から選択され、但し、X4が−NR12−または−C(=O)NH−である場合、前記複素環における結合点が炭素であるという条件であり、
ここでは、前記−C1−C6アルキルは、−OT1、−ST1、−N(T2)(T3)及び5〜6員の飽和複素環から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記4〜7員の飽和または不飽和の芳香族炭素環または複素環は、F、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1及び−C1−C3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており、前記−C1−C3アルキルは、−OT1及び−N(T2)(T3)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されており;
T1、T2及びT3は、Hならびに−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T7、−S(=O)2OT8及び−S(=O)2N(T5)(T6)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
T4は、−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T8、−S(=O)2OT7及び−S(=O)2N(T5)(T6)から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルであり;
T5、T6及びT7は、Hならびにアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;及び
T8は、アミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ及びシアノから独立に選択される1つまたは複数の置換基によって随意に置換されている−C1−C6アルキルから選択される)
b)式(XIV)または(XV)の構造を有する化合物:
(式中、B2が式(XVI)の基である場合、B1は水素であり;
または式中、B1が式(XVI)の基である場合、B2は水素であり:
式中、Dは、C、O及びNから選択され;ここでは、Dは、基Qによって随意に置換されており、Qは水素、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルキルアミンから選択され;及び
nは整数0、1または2である)
c)式(XVIII)の構造を有する化合物:
(式中:
M1はHまたはNH2であり、
M2はLA、Hal、CNであり、
M3はH、Hal、NH2、LA、HO(LA)−、NH(LA)であり、
M4はCN、CONH2、CONH(LA)であり、または
M3、M4は、それらが結合しているC原子とともに、O、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員の非芳香族複素環を形成し、これは、1もしくは2個のオキソ基によって置換されており、この複素環は、LAもしくはOHによってさらに一置換されてもよく、この複素環はフェニルもしくはピリジル基とともに縮合環系を形成することができ、
M5はCHまたはNであり、
M6はCyc、CONH2、COO(LA)またはCONH(LA)であり、
M7はHであり、
または
M6、M7は、それらが結合している原子とともに、O、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員の複素環を形成し、これは、随意に、独立に、オキソ、OH、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2)NHCOO(LA)もしくはHO(LA)−によって一、二もしくは三置換されており、
Cycは、O、S及びNから成る群から個々に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5または6員の単環式、脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、これは、オキソ、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、HO(LA)−によって一置換もしくは二置換されていてもよく、またはCAによって一置換されていてもよく、
LAは、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有する非分枝もしくは分枝アルキルであり、これは、飽和もしくは部分的に不飽和でもよく、ここでは、1、2もしくは3個のH原子がHalに置き換えられていてもよく、及び/または
1つのCH3基がCNに置き換えられていてもよく、または
1つのCH2基が−O−、−NH−もしくは−SO2−に置き換えられていてもよく、及び/または
1つのCH基がNに置き換えられていてもよく、
CAは、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5もしくは6個の環炭素原子及び1もしくは2個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルでは、1つの環原子がOに置き換えられていてもよく、このシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルはOHによって一置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIである)。 - 前記骨同化障害が骨障害または骨関節症である、請求項80に記載の使用のための化合物。
- 前記骨障害が、骨粗鬆症、骨減少症または関節リウマチ、骨ページェット病、骨折もしくは低身長症が原因の骨形成不全と関係がある骨破壊、骨溶解症、骨折の治癒、手術後の骨治癒及びプロテーゼのゆるみの予防から成る群から選択される、請求項81に記載の使用のための化合物。
- 前記骨粗鬆症が閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症またはステロイドもしくは免疫抑制剤の使用によって引き起こされる二次的な骨粗鬆症である、請求項82に記載の使用のための化合物。
- 前記骨同化障害が骨髄機能不全である、請求項80〜83のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記骨髄機能不全が造血性幹細胞及び前駆細胞のアポトーシスの増大によって引き起こされる骨髄機能不全である、請求項84に記載の使用のための化合物。
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