JP2018531972A - Ｍｎｋ１およびｍｎｋ２を阻害するピロロ−、ピラゾロ−、イミダゾ−ピリミジンおよびピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉで表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩の合成、医薬上許容される製剤および使用を提供する。
【化５０】

(Ｉ)
式(Ｉ)化合物について、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７、Ｗ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂおよびＲ^１０ならびに添字「ｍ」および「ｎ」は、本明細書に定義された通りである。本発明の式(Ｉ)化合物は、Ｍｎｋの阻害薬であり、限定されるものではないが、炎症および種々のがんの処置を含めた、多数の治療適用において有用性を見出す。
【選択図】なし

Description

本発明は、概して、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ(Ｍｎｋ)、例えば、Ｍｎｋ１、Ｍｎｋ２の阻害薬として活性を有する化合物、ならびにがんの処置を含めたＭｎｋ依存性疾患処置用の治療剤として本発明の化合物を利用するための関連する組成物および方法に関する。

真核生物翻訳開始因子４Ｅ(ｅＩＦ４Ｅ)は一般的な翻訳因子であるが、悪性腫瘍関連タンパク質の産生に導くメッセンジャーＲＮＡ(ｍＲＮＡ)の翻訳を優先的に高める可能性を有する。この選択性は、ｅＩＦ４Ｅ、およびそれらの５’−非翻訳領域(５’−ＵＴＲ)における広範囲の二次構造を含むｍＲＮＡの翻訳についてのその結合パートナーへの増加した要求に関係し得る。これらのｍＲＮＡは、細胞周期進行および腫瘍形成を制御するある種のタンパク質をコードするものを含む。正常細胞条件下では、活性ｅＩＦ４Ｅの利用が制限されるので、これらの悪性腫瘍関連ｍＲＮＡの翻訳は抑制され；しかしながら、ｅＩＦ４Ｅが過剰発現または超活性化される場合、それらのレベルは増加しかねない。ｅＩＦ４Ｅｎのレベル上昇は、結腸、***、膀胱、肺、前立腺、胃腸管、頭頸部のがん、ホジキンリンパ腫および神経芽細胞腫を含めた多数のタイプの腫瘍およびがん細胞株で判明している。

キャップ依存性翻訳の開始は、ｅＩＦ４Ｆ、ｅＩＦ４Ｅを含む開始因子複合体、骨格タンパク質ｅＩＦ４ＧおよびＲＮＡヘリカーゼｅＩＦ４Ａのアセンブリに依存すると考えられる。ｅＩＦ４ＥがｍＲＮＡキャップ構造に直接的に結合するこれらのタンパク質の唯一のものであるため、ｅＩＦ４Ｅは、５’キャップでのｅＩＦ４Ｆのアセンブリについての鍵となる因子である。また、骨格タンパク質ｅＩＦ４Ｇは、ｅＩＦ３とのその相互作用を介してｍＲＮＡに４０Ｓリボソームサブユニットを補充し、ｅＩＦ４ＡのＲＮＡヘリカーゼ機能を助けるタンパク質であるｅＩＦ４Ｂを結合させ、かくして、構造化５’−ＵＴＲを含むｍＲＮＡの翻訳を促進する。ｅＩＦ４Ｆ複合体の一部としてのｅＩＦ４Ｅの有効性は、翻訳率の制御における制限因子であり、したがって、ｅＩＦ４ＥはｍＲＮＡ翻訳の重要な制御因子である。

ｅＩＦ４Ｅ活性の調節は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲおよびＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の収束ノードを形成する。ＰＩ３Ｋ(ホスホイノシチド３−キナーゼ)／ＰＴＥＮ(第１０染色体上で欠失したホスファターゼおよびテンシン同族体)／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ(ラパマイシンの哺乳動物標的)経路は、しばしば腫瘍形成および、がん治療に対する感受性および耐性に関係する。ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナリングの調節緩和は、しばしばこの経路の非常に重要な成分における遺伝子改変および／または上流の成長因子受容体もしくはシグナル伝達成分の変異の結果である。例えば、細胞外増殖因子、***促進因子、サイトカインおよび／または受容体によって活性化された場合にＰＩ３Ｋは、事象のカスケードを開始し、ＰＤＫ１はＡｋｔを活性化し、今度は、ＴＳＣ１およびＴＳＣ２（結節性硬化症１／２）を含む腫瘍抑制複合体をリン酸化または活性化し、その結果、Ｒｈｅｂ−ＧＴＰによってｍＴＯＲＣ１(ラパマイシン複合体１の標的)を活性化する。ＰＩ３ＫによるＰＤＫ１およびＡｋｔの活性化は、ＰＴＥＮによってネガティブに調節される。

ＰＴＥＮは、非常に重要な腫瘍抑制遺伝子であり、しばしばヒトがんでそれを変異または発現抑制させる。その損失の結果、Ａｋｔを活性化し、下流のｍＴＯＲＣ１シグナリングを増加させる。腫瘍化におけるｍＴＯＲ複合体１(ｍＴＯＲＣ１)の関与は、ｅＩＦ４Ｆ複合体へのその調節的役割に依存するようであり；ｅＩＦ４Ｅの過剰発現は、ラパマイシンに対する耐性を与えかねない。ｍＴＯＲＣ１は、細胞増殖に関連したｍＲＮＡの翻訳、細胞死の予防および形質転換に非常に重要なｅＩＦ４Ｆ複合体アセンブリを調節する。ｍＴＯＲＣ１は、４Ｅ−ＢＰのリン酸化および不活性化、ならびにｅＩＦ４Ｅからの４Ｅ−ＢＰの引き続いての解離によってこれを達成する。次いで、これは、ｅＩＦ４Ｅが骨格タンパク質ｅＩＦ４Ｇと相互作用することを可能にし、構造化したｍＲＮＡの翻訳のためのｅＩＦ４Ｆ複合体のアセンブリを可能にする。また、ｍＴＯＲＣ１は、ｅＩＦ４Ｂを含むリボソームタンパク質Ｓ６および他の基質をリン酸化する、翻訳活性化因子Ｓ６Ｋの活性化を促進する。ラパマイシンおよびそのアナログ(ラパログ（ｒａｐａｌｏｇ）)が、ｍＴＯＲキナーゼ活性を直接的に抑制するよりもむしろ、アロステリック的に作用するが、ｍＴＯＲＣ１シグナリングはこれらの化合物によって抑制される。

高割合のがんにおける前発がん性タンパク質をコードする遺伝子のｍＲＮＡ翻訳を調節することおよび活性化ｍＴＯＲＣ１シグナリングにおけるＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の重要性を与えられると、これらのキナーゼは腫瘍学薬物標的として積極的に追求されてきた。多数の薬理学的阻害薬が同定され、それらのうちのいくらかは、進行臨床ステージに達した。しかしながら、ｍＴＯＲ経路がＡｋｔの活性化を損ないかねない複雑なフィードバックループに加わることが最近明らかになっている。ｍＴＯＲ阻害薬でのがん細胞またはがん患者の処置の延長がＡｋｔおよびｅＩＦ４Ｅのリン酸化に導くき、がん細胞生存を促進するＰＩ３Ｋ活性の上昇を引き起こすことが示された。ＡｋｔおよびｍＴＯＲを下流に作用するｅＩＦ４Ｅは、腫瘍形成および薬物耐性におけるＡｋｔの作用を再現し、また、ｅＩＦ４Ｅを介するＡｋｔシグナリングは、ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍形成および薬物耐性の重要なメカニズムである。

また、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路に加えて、ｅＩＦ４Ｅは、増殖因子によって、およびストレスで活性化されたｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路のために活性化されるＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰシグナリング・カスケードの標的である。次いで、Ｅｒｋ１／２およびｐ３８はＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ１(Ｍｎｋ１)およびＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ２(Ｍｎｋ２)をリン酸化する。また、Ｅｒｋ経路は多数のがんにおいて活性化され、例えば、Ｒａｓにおける変異の活性化(腫瘍の約２０％で判明している)、またはＲａｓＧＴＰアーゼ・アクティベータプロテインＮＦ１の機能の損失を反映している。ＭＮＫ１およびＭＮＫ２はトレオニン／セリン・プロテインキナーゼであり、ｅＩＦ４ＥおよびＭｎｋｓ間の相互作用によって、ｅＩＦ４Ｆ複合体内のｅＩＦ４Ｅのセリン２０９(Ｓｅｒ２０９)を特異的にリン酸化し、それは、ｅＩＦ４Ｅに作用するＭｎｋを補充する役目をする。Ｓｅｒ２０９がアラニンと置換された変異ｅＩＦ４Ｅを持つマウスは、ｅＩＦ４Ｅリン酸化およびかなり減じられた腫瘍成長を示さない。Ｍｎｋ活性が著しくはｅＩＦ４Ｅ媒介腫瘍化転換に必要であるが、それは正常な発生には必要ではない。かくして、Ｍｎｋの薬理学的抑制は、がんのための魅力的な治療戦略を示す。

Ｍｎｋ構造および機能についての理解の増加にもかかわらず、進歩は、薬理学的Ｍｎｋ阻害薬の発見に関してほとんど得られず、比較的少数のＭｎｋ阻害薬が報告されている：CGP052088 (Tschoppら, Mol Cell Biol Res Commun. 3(4):205-211, 2000); CGP57380 (Rowlettら, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 294(2):G452-459, 2008);およびセルコスポラミド (Konicekら, Cancer Res. 71(5):1849-1857, 2011)。しかしながら、これらの化合物は、Ｍｎｋターゲット・バリデーションの目的で主として用いられてきた。より最近では、研究者らは、例えば、ＷＯ２０１４／０４４６９１に開示された化合物、およびその中に引用された種々の特許文献、およびYuら, European Journal of Med. Chem., 95: 116-126, 2015)に開示された４−(ジヒドロピリジノン−３−イル)アミノ−５−メチルチエノ［２,３,−ｄ］ピリミジンを含めて、Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２のキナーゼ活性の阻害によって影響される疾患を処置するためのさらなる化合物を提案している。

従って、進歩がこの分野において成されてきたが、特に、がん経路の調節におけるＭｎｋの役割に関してＭｎｋキナーゼ活性を特異的に抑制する化合物、ならびに関連する組成物および方法について当該技術分野におけるかなりの必要性が存在する。本発明はこの必要性を満たし、さらに関連する有利さを提供する。

本発明が解決しようとする課題

本発明は、Ｍｎｋの活性を抑制または変調する化合物、ならびにかかる化合物の立体異性体、互変異性体および医薬上許容される塩に指向される。また、本発明は、かかる化合物を含有する医薬上許容される組成物、ならびにがんのごときＭｎｋ抑制から利益を得る疾患を処置するための関連方法に指向される。

１つの具体例において、本発明は、式Ｉにより表される化合物、ならびにかかる化合物の立体異性体、互変異性体または医薬上許容される塩に指向される。

Ｉ
（式中、Ａ^１およびＡ^２は独立して、−Ｎ−または−ＣＲ^５ａであり；
Ａ^３は−Ｎ−または−ＣＲ^６であり；
Ａ^４は−Ｎ−または−ＣＲ^５ｂであり；
Ａ^５は−ＮＲ^７または−ＣＲ^７ａＲ^７ｂであり；
Ａ^６およびＡ^７は、---が結合を表す場合、独立して−Ｎ−または−ＣＲ^８ａであり、あるいはＡ^６およびＡ^７は独立して、−ＮＲ^８または−ＣＲ^８ａＲ^８ｂであり；
Ｗ^１はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＯ(Ｒ^９)またはＣＲ^９ａＲ^９ｂであり；
ｍおよびｎは独立して、１、２または３であり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して、−Ｈ、−ＮＨＲ^１０、ＮＨＲ^１０−アルキレン、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、またはヘテロアリールアルキレンである；または、
Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ^１０、Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１０、−ＮＨＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、ＮＨＲ^１０−アルキレン、ＮＲ^１０Ｒ^１０−アルキレン、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＨＲ^１０、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＲ^１０Ｒ^１０、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニルまたはヘテロシクリルアミニルであり；
Ｒ^５ａは、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アセチル、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｓ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、−(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキル、−ＮＨＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、ＮＨＲ^１０−アルキレン、ＮＲ^１０Ｒ^１０−アルキレン、または−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキルであり；
Ｒ^５ｂおよびＲ^６は−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^１０、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−ＮＨＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＨＲ^１０、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＲ^１０Ｒ^１０、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＨＲ^１０、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＲ^１０Ｒ^１０、−Ｓ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ^７は−Ｈ、−ＯＨ、アセチル、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、アセチル、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^８は、−Ｈ、−ＯＨ、アセチル、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、アセチル、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^１０、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−ＮＨＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルＮＨＲ^１０、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルＮＲ^１０Ｒ^１０、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルＮＨＲ^１０、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルＮＲ^１０Ｒ^１０、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ^９、Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは独立して、−Ｈ、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレンまたはヘテロアリールアルキレンであり、または、
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
Ｒ^１０は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、ＮＨ_２−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、−Ｓ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、アセチル、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニル、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
ここに、いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、またはヘテロシクリルアミニルも、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)ＮＨ_２、ハロゲン、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、−Ｎ［(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル］_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、アセチル、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ_２−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、ＮＨ_２−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、−ＮＨ(Ｍｅ)−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＣＨ_２−アリール、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルおよびヘテロシクリルから選択された１、２または３個の基で所望により置換されていてもよく、
---は、二重結合を有するオプションを示す）

また、本発明は、(ｉ)治療上有効量の式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩を；(ｉｉ)医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。

また、本発明によって、Ｍｎｋを過剰発現する少なくとも１つの細胞においてＭｎｋの活性を減弱または抑制する方法であって、少なくとも１つの該細胞を請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩と接触させることを含む前記方法が提供される。

本発明方法によれば、少なくとも１つの細胞は、結腸がん細胞、胃がん細胞、甲状腺がん細胞、肺がん細胞、白血病細胞、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、バーキットリンパ腫細胞、膵がん細胞、黒色腫細胞、多発性黒色腫細胞、脳がん細胞、ＣＮＳがん細胞、腎臓がん細胞、前立腺がん細胞、卵巣がん細胞または乳がん細胞である。

さらにもう一つの具体例によれば、本発明は、それを必要とする哺乳動物におけるＭｎｋ依存性疾患を処置する方法であって、前記哺乳動物に(ｉ)治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩、または(ｉｉ)本発明による医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。

本発明による化合物および医薬上許容される製剤は、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、黒色腫、多発性黒色腫、脳がん、ＣＮＳがん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がんまたは乳がんのごときＭｎｋ依存性疾患を処置するのに有用である。

本発明の前記具体例および他の態様は、以下の詳細な記載において容易に明らかである。ある種の背景情報、手順、化合物および／または組成物をより詳細に記載する種々の参考文献を記載し、これらをここに出典明示してその全てを本明細書の一部とみなす。

詳細な記載
以下の記載において、本発明の種々の具体例についての完全な理解を提供するために、ある種の具体的な詳細を記載する。しかしながら、当業者ならば、本発明をこれらの詳細なくして実施し得ることを理解するであろう。本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、文脈が必要としない限りは、「含む（comprise）」なる語彙およびその変形、例えば、「含む（comprises）」および「含む（comprising）」は、オープンでの包括的意味で（すなわち、「限定されるものではないが、．．．含む」として）解釈されるべきである。

「１つの具体例」または「ある具体例」に対する本明細書の全体にわたる参照は、その具体例と組み合わせて記載された特別な特徴、構造または特性が本発明の少なくとも１つの具体例に含まれることを意味する。かくして、本明細書の全体にわたる種々の箇所における「１つの具体例において」または「ある具体例において」なる語句の出現は、すべてが必ずしも同一の具体例を参照しない。さらに、特別な特徴、構造または特性は、１以上の具体例においていずれかの適切な方法で組み合わせ得る。

定義
本明細書に用い、かつ反対に記載されない限りは、以下の用語および語句は、後記の意味を有する。

「アミノ」とは−ＮＨ_２置換基をいう。

「アミノカルボニル」とは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２置換基をいう。

「カルボキシル」とは−ＣＯ_２Ｈ置換基をいう。

「カルボニル」とは−Ｃ(Ｏ) −または−Ｃ(＝Ｏ)−基をいう。双方の記載は、本明細書内で互換的に用いられる。

「シアノ」とは−Ｃ≡Ｎ置換基をいう。

「シアノアルキレン」とは−(アルキレン)Ｃ≡Ｎ置換基をいう。

「アセチル」とは−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３置換基をいう。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは−ＯＨ置換基をいう。

「ヒドロキシアルキレン」とは−(アルキレン)ＯＨ置換基をいう。

「オキソ」とは＝Ｏ置換基をいう。

「チオ」または「チオール」とは−ＳＨ置換基をいう。

「アルキル」とは、単に炭素および水素原子からなり、１〜１２個の炭素原子(Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル)、１〜８個の炭素原子(Ｃ_１−Ｃ_８アルキル)または１〜６個の炭素原子(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)を有し、かつ単結合によって分子の残りに結合している飽和、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基をいう。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル(イソ−プロピル)、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルエチル(ｔ−ブチル)、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等を含む。

「低級アルキル」は、前記に定義されたアルキルと同じ意味を有するが、１〜４個の炭素原子(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)を有する。

「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合および、２〜１２個の炭素原子(Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル)、２〜８個の炭素原子(Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル)または２〜６個の炭素原子(Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル)を有し、かつ単結合により分子の残りに結合している不飽和アルキル基、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等をいう。

「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合および、２〜１２個の炭素原子(Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル)、２〜１０個の炭素原子(Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル)、２〜８個の炭素原子(Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル)または２〜６個の炭素原子(Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル)を有し、かつ単結合により分子の残りに結合している不飽和アルキル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等をいう。

「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、単に炭素および水素よりなる、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素（アルキル）鎖をいう。アルキレンは、１〜１２個の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等を有することもできる。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残りに結合している。分子の残りに対するアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素またはいずれかの２個の炭素を介してもよい。「所望により置換されていてもよいアルキレン」とは、アルキレンまたは置換アルキレンをいう。

「アルケニレン」とは二価アルケンをいう。アルケニレンとして、限定されることなく、エテニレン(−ＣＨ＝ＣＨ−)、ならびにそのすべての立体異性および構造的な異性体形態が挙げられる。「置換アルケニレン」とは二価置換アルケンをいう。「所望により置換されていてもよいアルケニレン」とはアルケニレンまたは置換アルケニレンをいう。

「アルキニレン」とは二価アルキンをいう。アルキニレンとして、限定なくして、エチニレン、プロピニレンが挙げられる。「置換アルキニレン」とは二価置換アルキンをいう。

「アルコキシ」とは、式−ＯＲ_ａ基（式中、Ｒ_ａは、前記に定義された指示された数の炭素原子を有するアルキルである）をいう。アルコキシ基として、限定されることなく、−Ｏ−メチル(メトキシ)、−Ｏ−エチル(エトキシ)、−Ｏ−プロピル(プロポキシ)、−Ｏ−イソプロピル(イソプロポキシ) 等が挙げられる。

「アルキルアミニル」とは、式−ＮＨＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａの基（式中、Ｒ_ａはそれぞれ独立して、前記に定義された指示された数の炭素原子を有するアルキル基である）をいう。

「シクロアルキルアミニル」とは、式−ＮＨＲ_ａの基（式中、Ｒ_ａは本明細書に定義されたシクロアルキル基である）をいう。

「アルキルカルボニルアミニル」とは、式−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ_ａの基（式中、Ｒ_ａは本明細書に定義された指示された数の炭素原子を有するアルキル基である）をいう。

「シクロアルキルカルボニルアミニル」とは、式−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ_ａの基（式中、Ｒ_ａは本明細書に定義されたシクロアルキル基である）をいう。

「アルキルアミノカルボニル」とは、式−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ_ａまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_ａＲ_ａの基（式中、各Ｒ_ａはそれぞれ独立して、本明細書に定義された指示された数の炭素原子を有するアルキル基である）をいう。

「シクロアルキルアミノカルボニル」とは、式−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ_ａの基（式中、Ｒ_ａは本明細書に定義されたシクロアルキル基である）をいう。

「アリール」とは、水素、６〜１８個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む環系炭化水素基をいう。典型的なアリールは、水素および６〜９個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む環系炭化水素基；水素および９〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む環系炭化水素基；水素および１２〜１５個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む環系炭化水素基；または、水素、１５〜１８個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む環系炭化水素基である。本発明の目的のために、アリール基は、縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環系または四環系であり得る。アリール基は、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンに由来するアリール基を含む。「所望により置換されていてもよいアリール基」とは、アリール基または置換アリール基をいう。

「アリーレン」とは、二価アリールを示し、「置換アリーレン」とは二価の置換アリール基をいう。

「アラルキル」または「アラアルキレン」とは、互換的に用いることもでき、式−Ｒ_ｂ−Ｒｃの基（式中、Ｒ_ｂは本明細書に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒ_ｃは、本明細書に定義された１以上のアリール、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル等である）をいう。

「シクロアルキル」とは、単に炭素および水素原子からなる安定な非芳香族の単環式または多環式の炭化水素基をいい、それらは、３〜１５個の炭素原子、好ましくは、３〜１０個の炭素原子、３〜９個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、４個の炭素原子を含む環、または３個の炭素原子を含む環を有する環縮合または架橋環系を含み得る。シクロアルキル環は、飽和もしくは不飽和であり得、単結合によって分子の残りに結合し得る。単環基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環基は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７,７−ジメチル−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル等を含む。

「シクロアルキルアルキレン」または「シクロアルキルアルキル」は互換的に用いることができ、式−Ｒ_ｂＲ_ｅの基（式中、Ｒ_ｂは本明細書に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒ_ｅは本明細書に定義されたシクロアルキル基である）をいう。ある具体例において、Ｒ_ｂは、シクロアルキルアルキレンが２個のシクロアルキル基を含むようなシクロアルキル基でさらに置換されている。シクロプロピルアルキレンおよびシクロブチルアルキレンは、典型的には、それぞれ、少なくとも１つのシクロプロピルまたは少なくとも１つのシクロブチル基を含むシクロアルキルアルキレン基である。

「縮合」とは、本発明の化合物中の既存の環構造に縮合された本明細書に記載されたいずれかの環構造をいう。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合されたヘテロシクリル環または縮合されたヘテロアリール環の一部になる既存の環構造上のいずれの炭素原子も、窒素原子で置換し得る。

「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ(臭素)、クロロ(塩素)、フルオロ(フッ素)またはヨード(ヨウ素)をいう。

本明細書に定義された、「ハロアルキル」とは、指示された数の炭素原子を有するアルキル基をいい、ここに、前記に定義されるごとく、アルキル基の１以上の水素原子がハロゲン(ハロ基)で置換される。ハロゲン原子は、同一または異ってもよい。典型的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２、２−トリフルオロエチル、１,２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１,２−ジブロモエチル等である。

「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」とは、２〜１２個の炭素原子ならびに、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１〜２個のヘテロ原子よりなる安定な３〜１８員の飽和もしくは不飽和基をいう。典型的な複素環は、限定なくして、安定な３〜１５員の飽和もしくは不飽和の基、安定な３〜１２員の飽和もしくは不飽和の基、安定な３〜９員の飽和もしくは不飽和の基、安定な８員の飽和もしくは不飽和の基、安定な７員の飽和もしくは不飽和の基、安定な６員の飽和もしくは不飽和の基、安定な５員の飽和もしくは不飽和の基を含む。

本明細書に特記されない限りは、ヘテロシクリル基は、縮合または架橋環系を含み得る単環系、二環系、三環系または四環系であり得；ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により酸化し得；窒素原子は所望により四級化し得；また、ヘテロシクリル基は、部分的または全体的に飽和し得る。非芳香族ヘテロシクリル基として、限定されるものではないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１,３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チエタニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１,１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクリルは本明細書に定義されたヘテロアリールを含み、また、芳香族ヘテロシクリルは、ヘテロアリールの定義に後記にリストされている。

「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキレン」とは、式−Ｒ_ｂＲ_ｆの基（式中、Ｒ_ｂは本明細書に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒ_ｆは前記に定義されるごとく、ヘテロシクリル基である）をいい、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるならば、ヘテロシクリルは窒素原子にてアルキル基に結合し得る。

「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」とは、水素、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含む５〜１４員の環系基をいう。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、少なくとも１つのヘテロ原子、少なくとも２個のヘテロ原子、少なくとも３個のヘテロ原子、少なくとも４個のヘテロ原子、少なくとも５個のヘテロ原子または少なくとも６個のヘテロ原子を含む安定な５〜１２員環、安定な５〜１０員環、安定な５〜９員環、安定な５〜８員環、安定な５〜７員環もしくは安定な６員環であり得る。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含み得る単環系、二環系、三環系または四環系であり得；ヘテロアリール基中の窒素、２個の炭素または硫黄原子は、所望により酸化でき；窒素原子は所望により四級化し得る。ヘテロ原子は芳香族または非芳香環のメンバーで有り得、但し、ヘテロアリール中の少なくとも１つの環は芳香族である。例には、限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピニル、１,４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４,６］イミダゾ［１,２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル(すなわち、チエニル)を含む。

「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキレン」とは、式−Ｒ_ｂＲ_ｇの基（式中、Ｒ_ｂは前記に定義されるごとく、アルキレン鎖であり、Ｒ_ｇは前記に定義されるごとく、ヘテロアリール基である）をいう。

「チオアルキル」とは、式−ＳＲ_ａの基（式中、Ｒ_ａは１〜１２個の炭素原子、少なくとも１〜１０個の炭素原子、少なくとも１〜８個の炭素原子、少なくとも１〜６個の炭素原子または少なくとも１〜４個の炭素原子を含む前記に定義されるごときアルキル基である）をいう。

「ヘテロシクリルアミニル」とは、式−ＮＨＲ_ｆの基（式中、Ｒ_ｆは、前記に定義されるごときヘテロシクリル基である）をいう。

「チオン」とは、飽和もしくは不飽和(Ｃ_３−Ｃ_８)環状、または(Ｃ_１−Ｃ_８)非環状の基の炭素原子に結合した＝Ｓ基をいう。

「スルホキシド」とは、硫黄原子が２個の炭素原子に共有結合している−Ｓ(Ｏ) 基をいう。

「スルホン」とは、−Ｓ(Ｏ)_２−基をいい、ここに、６価の硫黄は二重結合を介して２個の各酸素原子に結合し、さらに、単一の共有結合によって２個の炭素原子に結合している。

「オキシム」なる用語とは、Ｒ_ａが水素、前記に定義されるごとき低級アルキル、アルキレンまたは、アリーレン基である−Ｃ(Ｒ_ａ)＝Ｎ−ＯＲ_ａ基をいう。

本発明の化合物は、種々の異性体形態でならびに、単一の互変異性体および互変異性体の混合物の双方を含めた１以上の互変異性体形態で存在することができる。「異性体」なる用語は、化合物の互変異性体を含めた本発明の化合物のすべての異性体の形態を包含することが意図される。

本明細書に記載されたいくつかの化合物は、不斉中心を有することができ、したがって、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在できる。本発明の化合物は、光学異性体またはジアステレオマー形態であることができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、および本明細書に記載されたそれらの光学異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を含めた混合物の形態で本明細書に記載される、本発明の化合物ならびにそれらの使用を包含する。本発明の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、または光学活性分割剤の使用による立体異性体の化学的分離を介してのごとき公知の技術によって得ることができる。

特記しない限りは、「立体異性体」とは、その化合物の他の立体異性体が実質的にない化合物のある立体異性体を意味する。かくして、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、化合物の反対のエナンチオマーが実質的にないであろう。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオマーが実質的にないであろう。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％以上のその化合物の一つの立体異性体および約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含み、例えば、約８０重量％以上のその化合物の一つの立体異性体および約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９０重量％以上のその化合物の一つの立体異性体および約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、または約９５重量％以上のその化合物の一つの立体異性体および約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体、または約９７重量％以上のその化合物の一つの立体異性体および約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。

示した構造およびその構造に与えられた名称との間の矛盾が存在するならば、その示した構造が支配する。加えて、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または破線で示されないならば、その構造または構造の一部はその立体異性体をすべて包含すると解釈されるべきである。しかしながら、１を超えるキラル中心が存在するいくつかの場合には、構造および名称は、相対的な立体化学を記載するのを助けるために単一のエナンチオマーとして表し得る。有機合成の当業者ならば、それらを調製するために用いられる方法から単一のエナンチオマーとして化合物が調製されるかが分かっているであろう。

本明細書において、「医薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の医薬上許容される有機もしくは無機酸または塩基塩である。代表的な医薬上許容される塩は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性および不水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソネート(４,４−ジアミノスチルベン−２,２−ジスルホネート)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フィウナレート、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(１,１−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩を含む。医薬上許容される塩は、その構造において１を超える荷電原子を有することができる。この例において、医薬上許容される塩には、複数の対イオンを有することができる。かくして、医薬上許容される塩は、１以上の荷電原子および／または１以上の対イオンを有することができる。

「処置する」、「処置用」および「処置」なる用語とは、疾患または疾患に関連した症状の寛解または根絶をいう。ある種の具体例において、かかる用語は、かかかる疾患を持った患者への１以上の予防剤または治療剤の投与から生じる、疾患を伝播または悪化を最小化することをいう。また、本発明の文脈において、「処置する」、「処置用」および「処置」なる用語とは：
(ｉ) 特に、かかる哺乳動物がその疾患に罹り易いが、まだそれを有すると診断されていない場合に、疾患または病態が哺乳動物に生じることを予防する；
(ｉｉ) 疾患または病態を抑制する、すなわち、その発生を妨げる；
(ｉｉｉ) 疾患または病態を緩和する、すなわち、疾患または病態の後退を生じさせる；または
(ｉｖ) 疾患または病態に起因する症状を緩和する、すなわち、基礎の疾患または病態に対処することなく、痛みを緩和することをいう。本明細書に用いた「疾患」および「病態」なる用語は、互換的に用いることもでき、特別な疾患または病態が公知の病原体を有しなくてもよい点で異なってもよい(したがって、病因学がまだ解明されていない)、したがって、それは疾患として認められないが、単に望ましくない疾患または症候群、ここに、多かれ少なかれ特定のセットの症状が臨床医によって認識されているものとして認められる。

「有効量」なる用語は、疾患の治療もしくは予防において治療的もしくは予防的な有利さを提供する、または疾患と関連する症状を遅延または最小化するのに十分な本発明の化合物もしくは他の有効成分の量をいう。さらに、本発明の化合物に関する治療上有効量は、疾患の治療もしくは予防における治療的な有利さを提供する、治療剤単独もしくは他の治療と組合せた量を意味する。本発明の化合物に関して用いたその用語は、全体の治療を改善する、症状または疾患の病因を縮小もしくは回避する、またはもう一つの治療剤との治療効果または相乗作用を高める量を包含することができる。

「調節する」、「調節」等なる用語は、例えば、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ(Ｍｎｋ)の機能または活性を増加または減少させる化合物の能力をいう。種々の形態での「調節」とは、Ｍｎｋに関連した活性の阻害、拮抗、部分的拮抗、活性化、アゴニズムおよび／または部分的アゴニズムを包含することを意図する。Ｍｎｋ阻害薬は、結合して、部分的にまたは全体的に刺激をブロックする、活性化を減少、予防、遅延させる、シグナル伝達を不活性化、脱感作または下方調節する化合物をいう。Ｍｎｋ活性を調節する化合物の能力は、酵素アッセイまたは細胞ベースのアッセイにおいて示すことができる。

「患者」または「対象」は、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、トリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットのごとき動物を含む。動物は、非霊長類および霊長類(例えば、サルおよびヒト)のごとき哺乳動物であることができる。一つの具体例において、患者はヒト幼児、子供、青年または成人のごときヒトである。

「プロドラッグ」なる用語とは、薬物の前駆体をいい、患者への投与に際して、活性な薬理学剤になる前に代謝プロセスにより化学的変換を受けなければならない化合物をいう。式Ｉによる化合物の典型的なプロドラッグは、エステル、アセトアミドおよびアミドである。

本発明の化合物
本発明は、概して、式Ｉで表される属により包含される化合物、その立体異性体、互変異性体または医薬上許容される塩に指向される。

Ｉ

式Ｉで表される化合物については、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７、Ｗ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂおよびＲ^１０、また添字「ｍ」および「ｎ」は、本明細書に定義された通りである。式Ｉで表される化合物の特定の具体例は下記に記載される。

一つの具体例において、Ａ^１およびＡ^２は−ＣＲ^５ａである。

もう一つの具体例において、Ａ^１は−Ｎ−であって、Ａ^２は−ＣＨまたは−Ｃ(Ｍｅ)である。さらにもう一つの具体例において、Ａ^１は−ＣＨであって、Ａ^２は−Ｎ−である。

一つの具体例において、Ａ^３は−ＣＲ^６である。

一つの具体例において、Ａ^４は−ＣＲ^５ｂである。

一つの具体例において、Ａ^５は−ＮＲ^７である。

もう一つの具体例において、Ａ^５は−ＣＲ^７ａＲ^７ｂである。

一つの具体例において、Ａ^６およびＡ^７は−ＣＲ^８ａである。

一つの具体例において、Ｗ^１はＯである。

一つの具体例において、添字「ｍ」および添字「ｎ」は１である。

もう一つの具体例において、添字「ｍ」は２であって、添字「ｎ」は１である。さらにもう一つの具体例において、添字「ｍ」および「ｎ」は双方とも２である。

一つの具体例において、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、−Ｈ、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−ＮＨＲ^１０またはＮＨＲ^１０アルキレンである。

一つの具体例において、Ｒ^１およびＲ^２は、−Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｍｅ)、−Ｎ(Ｍｅ)_２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メチレン−ＮＨ［Ｃ(Ｏ)ＯＭｅ］またはエチレン−ＮＨ［Ｃ(Ｏ)ＯＭｅ］である。

一つの具体例において、少なくとも１つのＲ^１またはＲ^２は、ハロゲンで置換された(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレンまたはヘテロアリールアルキレンである。

一つの具体例において、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成する。ある具体例において、シクロアルキル環は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２,２−ジメチルシクロブチル、４−アミノシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−エチルシクロヘキシル、２,２−ジフルオロエチル−４−シクロヘキシル、４,４−ジフルオロシクロヘキシ、４−シアノシクロヘキシル、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３−アミノシクロペンチルまたは３−メチルシクロペンチル環系である。さらにもう一つの具体例において、シクロアルキル環は、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

一つの具体例において、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する。具体例において、ヘテロシクリル環は、１−(２,２−ジフルオロエチル)ピペリジンまたは１−メチルピペリジンである。

一つの具体例において、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５ｂは独立して、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＨＲ^１０または−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＲ^１０Ｒ^１０である。もう一つの具体例において、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５ｂは独立して、−Ｏ(ＣＨ_２)ＮＨ_２、−Ｏ(ＣＨ_２)_２ＮＨ_２、−Ｏ(ＣＨ_２)_３ＮＨ_２、−Ｏ(ＣＨ_２)ＮＨ(Ｍｅ)、−Ｏ(ＣＨ_２)_２ＮＨ(Ｍｅ)または−Ｏ(ＣＨ_２)_３ＮＨ(Ｍｅ)である。さらにもう一つの具体例において、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５ｂは独立して、−Ｏ(ＣＨ_２)Ｎ(Ｍｅ)_２、−Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｎ(Ｍｅ)_２または−Ｏ(ＣＨ_２)_３Ｎ(Ｍｅ)_２である。

一つの具体例において、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５ｂは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｍｅ)、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｍｅ)、−Ｎ(Ｍｅ)_２、−ＮＨ_２−メチレン、−ＮＨ_２−エチレン、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、クロロフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、１,２−ジクロロエチルまたはクロロフルオロエチルである。

一つの具体例において、Ｒ^５ａは、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アセチルまたは−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルである。もう一つの具体例において、Ｒ^５ａは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。

一つの具体例において、Ｒ^６は、アミノ、メチルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＨＲ^１０、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＲ^１０Ｒ^１０、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＨＲ^１０または−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＲ^１０Ｒ^１０である。

もう一つの具体例において、Ｒ^６は、−Ｈ、−ＯＨ、塩素、フッ素、メチル、エチル、プロピル等である。

一つの具体例において、Ｒ^７、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは水素である。

一つの具体例において、Ｒ^８、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは独立して、−Ｈ、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールである。もう一つの具体例おいて、Ｒ^８、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは独立して、ピリジン、１−(２,２−ジフルオロエチル)ピペリジン、１−ジフルオロメチルピペリジン、Ｎ−メチルピラゾール、チオイミダゾール、ピペリジンまたはＮ−メチルピペリジン、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルまたは４−シアノフェニル)である。

一つの具体例において、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、プロピル、クロロメチル、フルオロメチル、クロロフルオロメチル、−ＮＨ(Ｍｅ)または−Ｎ(Ｍｅ)_２である。

一つの具体例において、Ｒ^９、Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは独立して、−Ｈまたは−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルである。

一つの具体例において、Ｒ^１０は、−Ｈ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、アセチル、−ＣＯＯＭｅ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｍｅ)または−Ｎ(Ｍｅ)_２である。

一つの具体例において、Ａ^１は−Ｎ、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^６であり、Ａ^７は−ＣＨであり、Ａ^５は−ＮＨであり、Ｗ^１はＯであって、添字「ｍ」および「ｎ」は双方とも１である。

もう一つの具体例において、Ａ^１は−Ｎであり、Ａ^２は−ＣＨであり、Ａ^３は−Ｃ(Ｃｌ)、−Ｃ(Ｆ)、−Ｃ(Ｍｅ)または−Ｃ(ＯＨ)であり、Ａ^４、Ａ^６およびＡ^７は−ＣＨであり、Ａ^５は−ＮＨであり、Ｗ^１はＯであって、添字「ｍ」および「ｎ」は双方とも１である。

もう一つの具体例において、Ａ^１は−Ｎであり、Ａ^２は−ＣＨであり、Ａ^３は−Ｃ(アルキル)または−Ｃ(ハロゲン)であり、Ａ^４は−ＣＨであり、Ａ^５は−ＮＨであり、Ａ^６およびＡ^７は双方とも−ＣＲ^８ａであり、Ｗ^１はＯであって、添字「ｍ」および「ｎ」は双方とも１である。ある具体例において、−ＣＲ^８ａは、−Ｃ(ピリジル)、−Ｃ(Ｎ−メチルピラゾール)、−Ｃ(２−クロロフェニル)または−Ｃ(２−シアノフェニル)である。

もう一つの具体例において、Ａ^１は−Ｎであり、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４は−ＣＨであり、Ａ^５は−ＮＨであり、Ａ^６およびＡ^７は−Ｎ−であり、Ｗ^１はＯであって、添字「ｍ」および「ｎ」は双方とも１である。

もう一つの具体例において、Ａ^６またはＡ^７の一方は−Ｎであって、Ａ^６またはＡ^７の他方は、−ＣＨ、−Ｃ(ピリジル)、−Ｃ(Ｎ−メチルピラゾール)、−Ｃ(２−クロロフェニル)または−Ｃ(２−シアノフェニル)である。

もう一つの具体例において、Ａ^１は−Ｎであり、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４は−ＣＨであり、Ａ^５は−ＮＨ、Ａ^６およびＡ^７は独立してＣＨ_２−または−ＣＨ(Ｍｅ)であり、Ｗ^１はＯであって、添字「ｍ」および「ｎ」は双方とも１である。

もう一つの具体例において、Ａ^６またはＡ^７の一方は−ＣＨ_２または−ＣＨ(Ｍｅ)であって、Ａ^６またはＡ^７の他方は−ＮＨである。

一つの具体例において、添字「ｍ」は２であり、添字「ｎ」は１であり、Ａ^１は−Ｎであり、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４は−ＣＨであり、Ａ^５は−ＮＨであって、Ａ^６およびＡ^７は−ＣＨ_２である。

式Ｉによる本発明の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子により置換された１以上の原子を有することにより同位体的に標識し得る。式Ｉに記載の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素またはヨウ素の同位体が挙げられる。かかる同位体の例示は、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉである。これらの放射標識された化合物を用いて、かかる標識化合物が投与される対象を含めた、体内分布、組織中濃度、および生物学的組織からの輸送および排出の動力学を測定することができる。また、標識化合物を用いて、薬理学的に重要な標的に対する治療有効性、作用の部位または様式、および候補治療剤の結合親和性を決定する。したがって、式Ｉに記載のある種の放射性標識化合物は、薬物および／または生体内分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈおよび炭素１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの取り込みの容易さおよび迅速な手段に徴してこの目的に特に有用である。

重水素、すなわち、^２Ｈのごときより重い同位体での置換は、より大きな代謝的な安定性に起因するある種の治療上の有利さ、例えば、重水素を含有する化合物のｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加を与える。重水素での水素の置換は、治療効果に必要な用量を低減でき、したがって、発見または臨床条件において好ましいかもしれない。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎのごとき同位体を放射する陽電子での置換は、例えば、基質受容体占有の検討のために、陽電子放射断層撮影(ＰＥＴ)研究に有用である、本発明の化合物の標識されたアナログを提供する。式Ｉに記載の同位体標識された化合物は、適切な同位体標識試薬を用いる以下に記載される一般的に当業者に知られた従来技術、または調製および実施例セクションに記載されたものと類似するプロセスによって調製することができる。

また、本明細書に開示された本発明の具体例は、式Ｉにより表される化合物のｉｎ ｖｉｖｏの代謝産物を包含することを意味する。かかる産物は、例えば、主として本発明の化合物の投与に際しての酵素活性により、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等のプロセスに起因し得る。したがって、本発明は、代謝産物を与えるのに十分な期間の哺乳動物にかかる化合物の投与後のある発明化合物に対する酵素的または非酵素的な活性の副産物として生成される化合物を含む。代謝産物、特に、医薬上活性な代謝物は、代謝が生じる十分な期間に、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトのごとき対象に検出可能な用量の本発明の放射標識された化合物を投与し、次いで、その放射標識された化合物を受けた対象から得られる尿、血液または他の生物学的試料から代謝産物を分離するすることにより、典型的に同定できる。

また、本発明は、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩形態を提供する。医薬上適当な酸または医薬上適当な塩基と本発明の化合物とを接触させることにより形成された酸および塩基付加塩の双方が、本発明の範囲内に包含される。

この目的のために、「医薬上許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持するそれらの塩をいい、その酸付加塩は、生物学的等で不適当でなく、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のごとき無機酸で、および限定されるものではないが、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセタミド安息香酸、樟脳酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等のごとき有機酸で形成される。

同様に、「医薬上許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩をいい、塩基付加塩は生物学的等で不適当でなく、これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加によって調製される。無機塩基に由来する塩は、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等を含む。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩は、第１級、第２級および第３級アミン、自然発生の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。

しばしば、結晶化は、本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書に用いた「溶媒和物」なる用語は、溶媒の１以上の分子を持つ本発明の化合物の１以上の分子を含む集合体をいう。溶媒は水であり得、その場合には、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。かくして、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水化物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含めた水和物、ならびに対応する溶媒和された形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得るが、他の場合には、本発明の化合物は、単に付随的な水を保持するか、または水＋いくらかの付随的な水の混合物であり得る。

「立体異性体」とは、同一結合によって結合した同一原子から構成されるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を考え、その分子が互いに重ね合せることができない鏡像である２つの立体異性体をいう「エナンチオマー」を含む。

本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、１以上の不斉中心を含むこともでき、かくして、アミノ酸について(Ｒ)−または(Ｓ)−または(Ｄ)−または(Ｌ)−として、絶対的な立体化学に関して定義し得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、かかる可能な異性体のすべて、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−、または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて、調製し得るか、または従来技術、例えば、クロマトグラフィー、分別結晶を用いて分割することもできる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術は、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いる適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはラセミ化合物(または塩もしくは誘導体のラセミ化合物)の分割を含む。本明細書に記載された化合物がオレフィン二重結合または幾何学的不斉の他の中心を含み、特記しない限りは、化合物がＥおよびＺ幾何異性体の双方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体形態が含まれることを意図する。

「互変異性体」なる用語は、分子のある原子から同一分子のもう一つの原子へのプロトン移動をいう。例えば、Ｗ^１がオキソであって、Ａ^５が−ＮＨである場合、本発明は以下に示されるごとく、式Ｉの化合物の互変異性体を提供する：

本発明の化合物は、従来の合成法を用いて、より詳細には、後記の一般的方法を用いて合成される。本発明による化合物用の特定の合成プロトコールは、実施例に記載されている。

医薬製剤
一つの具体例において、式Ｉの化合物は、哺乳動物への医薬組成物の投与に際して、注目する特定の疾患または病態を処置するのに有効な量の式Ｉの化合物を含有する医薬上許容される組成物として処方される。本発明による医薬組成物は、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて式Ｉを含むことができる。

この点に関して、「医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤」は、限定なくして、ヒトまたは飼育動物における使用に許容できると米国食品医薬品局によって承認されたいずれの補助剤、担体、賦形剤、滑剤(glidant)、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、調味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤も含む。

さらに、「哺乳動物」は、ヒト、実験動物および家庭用ペット(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)のごとき飼育動物、ならびに野生生物のごとき非飼育動物の双方等を含む。

本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適切な医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて調製でき、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェアおよびエアロゾル剤のごとき、固体、半固体、液体またはガスの形態の製剤に処方し得る。かかる医薬組成物を投与する典型的経路は、限定なくして、経口、局所的、経皮的、吸入、非経口、舌下、バッカル、直腸、膣および経鼻を含む。本明細書に用いた非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、患者への組成物の投与に際してその中に含有された有効成分を生物学的利用可能にさせるように処方される。例えば、錠剤が単一の投与単位であり得る、およびエアロゾル形態の本発明の化合物の容器が複数の投与単位を保持し得る場合、対象または患者に投与される組成物は１以上の投与単位の形態をとる。かかる投与形態を調製する実際的な方法は知られているか、または当業者に明確であろう；例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)を参照されたし。投与される組成物は、いずれかの事象において、本発明の教示による注目する疾患または病態の処置のために、治療上有効量の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を含むであろう。

本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態であり得る。１つの態様において、担体は粒状であり、その結果、組成物は、例えば、錠剤または散剤形態である。担体は液体であり得、組成物は、例えば、経口シロップ、注射用液剤、または吸入投与に有用なエアゾールである。経口投与を意図する場合、半固体、半液体、懸濁液およびゲル形態が固体または液体のいずれかとして考えられる場合、医薬組成物は、好ましくは固体または液体形態である。

経口投与用の固体組成物として、医薬組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、ピル、カプセル剤、チューインガム、ウエハー等の形態に製剤化し得る。かかる固体組成物は典型的には１以上の不活性賦形剤または食用担体を含むであろう。加えて、１以上の下記のもの：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのごとき結合剤；デンプン、ラクトースまたはデキストリンのごとき賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogel、コーンスターチ等のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはSterotexのごとき滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のごとき滑剤；スクロースまたはサッカリンのごとき甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料のごとき調味剤；および着色剤が存在し得る。

医薬組成物がカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル) の形態である場合、それは、前記のタイプの材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは油のごとき液体担体を含有し得る。

医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤の形態であり得る。液体は、２つの例として、経口投与、または注射による送達のためのものであり得る。経口投与を意図する場合、好ましい組成物は、本願の化合物に加えて、１以上の甘味剤、保存剤、色素／着色剤および調味剤を含む。注射により投与されることを意図する組成物において、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張剤の１以上を含み得る。

本発明の液体医薬組成物は、それらが、液剤、懸濁液等の形態であろうとも、１以上の以下の補助剤：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張食塩水のごとき滅菌希釈剤、溶媒または懸濁化媒体として機能し得る合成モノもしくはジグリセリドジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒のごとき不揮発性油；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのごとき抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのごとき酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のごときキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のごとき緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースのごとき張度の調整のための剤を含み得る。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル剤、ディスポーザブル注射器または複数投与用バイアル（multiple dose vial）に封入できる。生理的食塩水は好ましい補助剤である。注射用医薬組成物は好ましくは無菌である。

非経口または経口投与のいずれかを意図した本発明の液体医薬組成物は、適切な用量が得られるような本発明の化合物の量を含むであろう。

本発明の医薬組成物は局所投与を意図でき、その場合には、担体は、適切に液剤、乳剤、、軟膏またはゲル基剤を含み得る。基剤は、１以上の以下のもの：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、水およびアルコールのごとき希釈剤、ならびに乳化剤および安定剤を含み得る。増粘剤は、局所投与用の医薬組成物に存在し得る。経皮的投与を意図するならば、組成物は経皮貼布剤またはイオントフォレーシスデバイスを含み得る。

本発明の医薬組成物は、例えば、直腸で溶けて薬物を放出する坐剤の形態で、直腸内投与を意図し得る。直腸内投与用の組成物は、適切な非刺激賦形剤として脂肪性基材を含み得る。かかる基材は、限定なくして、ラノリン、カカオ脂およびポリエチレングリコールを含む。

本発明の医薬組成物は、固体または液体投与単位の物理的形態を改変する種々の材料を含み得る。例えば、組成物は、有効成分の周囲のコーティングシェルを形成する材料を含み得る。コーティング・シェルを形成する材料は、典型的に不活性であり、例えば、砂糖、セラックおよび他の腸溶性コーティング剤から選択し得る。別法として、有効成分はゼラチンカプセルに封入し得る。

固体または液体形態の本発明の医薬組成物は、本願の化合物に結合する剤を含むことができ、それにより、化合物の送達を助ける。この能力において作用し得る適切な剤は、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームを含む。

本発明の医薬組成物は、エアロゾル剤として投与することができる投与単位よりなり得る。エアロゾル剤なる用語を用いて、コロイド状の天然のものから加圧包装に及ぶ種々の系を示す。送達は、液化もしくは圧縮ガスまたは有効成分を分配する適切なポンプ系によるものであり得る。本発明の化合物のエアロゾル剤は、有効成分を送達するため、単一相、二相または三相系で送達し得る。エアロゾル剤の送達は必要な容器、活性化剤、バルブ、サブ容器等を含み、一緒にキットを形成し得る。当業者は、過剰な実験なくして、好ましいエアロゾル剤を決定し得る。

本発明の医薬組成物は、製薬技術分野においてよく知られたいずれの方法によっても調製し得る。例えば、注射により投与されることを意図した医薬組成物は、液剤を形成するように、本発明の化合物を滅菌蒸留水と組み合わせることにより調製することができる。界面活性剤を添加して、均一溶液または懸濁液の形成を促進し得る。界面活性剤は、水性送達系で化合物の溶解または均一な懸濁液を促進するように、本発明の化合物と非共有的に相互作用する化合物である。

ある具体例において、式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、Ｍｎｋ活性を抑制するのに十分な量で、好ましくは、哺乳動物に対して許容できる毒性で哺乳動物に投与される。式Ｉで表される化合物のＭｎｋ活性は、例えば、後記の実施例に記載されるごとく、当業者により決定できる。適切な濃度および用量は、容易に当業者によって決定することができる。

治療的使用
本発明の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩は、使用される特定の化合物の活性：化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、健康全般、性別および食事；投与の様式および時間；***率；薬物組合せ；特定の疾患もしくは病態の重症度；ならびに治療を受ける対象を含めた種々の因子に依存して変化する治療上有効量において投与される。

「有効量」または「治療上有効な量」とは、本発明の化合物の量が、哺乳動物、好ましくはヒトに投与される場合に、哺乳動物、好ましくはヒトおけるＭｎｋ関連の病態または疾患の以下に定義される処置を達成するのに十分であることをいう。「治療上有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、病態およびその重篤度、投与方法および処置される哺乳動物の年齢に依存して変化するが、彼自身の知識、および本開示を考慮する当業者よってルーチン的に決定することができる。

また、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩は、１以上の他の治療剤の投与と同時に、投与前または投与後に投与し得る。かかる組合せ治療は、本発明の化合物および１以上のさらなる活性剤を含有する単一の医薬投与製剤の投与、ならびにそれ自体の個別の医薬投与製剤における本発明の化合物および各活性剤の投与を含む。例えば、本発明の化合物およびその他の活性剤は、錠剤またはカプセル剤のごとき単一の経口投与組成物において一緒に患者に投与できるか、または各剤を個別の経口投与製剤において投与できる。個別の投与製剤が用いられる場合、本発明の化合物および１以上のさらなる活性剤は、本質的に同時点、すなわち、同時に、または別々にずらした時点、すなわち、順次に投与でき；組合せ治療は、これらの養生法のすべてを含むと理解される。

ある具体例において、開示された化合物は、Ｍｎｋの活性を抑制するのに有用であり、および／またはモデル系におけるＭｎｋシグナリング活性を分析することにおいて、および／またはＭｎｋに関与する疾患、障害または病理学的条件、好ましくはヒトを苦しめるものと関係する症状を予防、処置または改善するために有用である。Ｍｎｋの活性を抑制する化合物は、制御できない細胞の成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞性免疫反応または不適当な細胞炎症反応の疾患、あるいは制御できない細胞の成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞性免疫反応または不適当な細胞炎症反応に伴う疾患、特に、制御できない細胞の成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞性免疫反応または不適当な細胞炎症反応がＭｎｋに媒介されるもの、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および悪性リンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびバーキットリンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腺腫瘍、***および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含めた泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫および／またはその転移を含めた血液学的腫瘍、固形腫瘍および／もしくはその転移の疾患の症状または進行を予防、処置、緩和または軽減するのに有用であろう。

さらに、本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、炎症性疾患、アレルギーまたは炎症誘発性サイトカインに関連した他の病態のごときサイトカイン関連疾患の予防および／または治療用の候補治療剤である。典型的な炎症性疾患は、限定なくして、慢性もしくは急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、若年性関節リウマチ、ライター症候群、リウマチ外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎および痛風性関節炎のごとき関節の炎症；日焼け、乾癬、乾癬性紅皮、膿胞性乾癬、湿疹、皮膚炎、急性もしくは慢性グラフト形成、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹および強皮症のごとき炎症性皮膚疾患；炎症性腸疾患、クローン病および関連病態、潰瘍性大腸炎、大腸炎および憩室炎のごとき胃腸管の炎症；腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮筋層内膜炎、脊椎炎、全身性エリトマトーデスおよび関連障害、多発性硬化症、喘息、脳膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、呼吸器疾患、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、炎症性肺疾患および成人型呼吸窮迫症候群、およびアレルギー性鼻炎；心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症強直性脊椎炎、滑膜炎、腱鞘炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発生筋痛、ショルダー腱炎または滑液包炎、痛風、偽痛風、脈管炎、肉芽腫性甲状腺炎、リンパ球性甲状腺炎、浸潤性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ節炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃腺炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺臓炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、半月体性糸球体腎炎、膵臓炎、子宮筋層内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頚管炎、子宮頚内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍組織炎、結核、膣炎、外陰炎、珪肺症、サルコイドーシス、塵肺症、発熱、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患関節症を含む。

炎症はこれらの疾患の統合的発症プロセスであるが、現在の治療は単に炎症の基礎原因ではなく疾患の症状を処置する。本発明の組成物は、炎症性疾患ならびに関連する合併症および疾患の処置および／または予防に有用である。

したがって、ある具体例は、それを必要とする哺乳動物におけるＭｎｋ依存性疾患を処置する方法に指向され、その方法は、有効量の前記の医薬組成物(すなわち、式Ｉのいずれかの１以上の化合物を含む医薬組成物)を哺乳動物に投与することを含む。

前記に記載のごとく、タンパク質合成の調節緩和はヒトがんにおける共通の事象である。翻訳調節の鍵となる制御因子はその活性が腫瘍形成性の鍵となる重要な決定因子であるｅＩＦ４Ｅである。ｅＩＦ４Ｅの活性化が特にＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ(Ｍｎｋ)によって鍵となるセリン(Ｓｅｒ２０９)のリン酸化を含むため、Ｍｎｋの阻害薬は、がんのごとき細胞増殖疾患を処置するための適当な候補治療剤である。固形腫瘍、リンパ腫および白血病を含めた広範囲の種々のがんが、本明細書に開示された組成物および方法に適している。処置し得るがんのタイプは、限定されるものではないが、乳腺がん、前立腺がんおよび結腸腺がん；肺の気管支原生がんのすべての形態；骨髄性；黒色腫；肝臓がん；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；およびがん腫(例えば、ウォーカー、基底細胞、基底扁平上皮、ブラウン−ピアース、腺管、エールリヒ腫瘍、クレブス２、メルケル細胞、ムチン性、非小細胞肺、燕麦細胞、乳頭、硬腺、細気管支、気管支原性、扁平細胞および移行細胞)を含む。処置し得るさらなるタイプのがんは、組織球性疾患；毛様細胞白血病を含む急性および慢性白血病、骨髄性およびリンパ／リンパ芽球性；組織球増加悪性腫瘍；ホジキン病；免疫増殖性小症；ホジキンリンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞およびバーキットリンパ腫を含めたＢ細胞およびＴ細胞非ホジキンリンパ腫；形質細胞腫；細網内皮症；黒色腫；多発性骨髄腫；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；骨髄線維症；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉腫；中腎種；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント質腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；絨毛性腫瘍を含む。

本発明の化合物を用いて処置できる他のがんは、限定なくして、腺腫；胆管腫；コレステリン腫；円柱腫；嚢胞腺がん；嚢胞腺腫；顆粒膜細胞腫；ギナンドロブラストーマ；肝臓がん；汗腺腫；島細胞腫；ライジッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫瘍；卵胞膜細胞腫；平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋原細胞腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；脳室上衣腫；節神経腫；神経膠腫；髄芽細胞腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経症上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クローム親和性傍神経節腫を含む。

一つの具体例において、本発明の化合物は、角化血管腫；好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管周囲細胞腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；がん肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣がん；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症；および子宮頸部異形成のごときがんの処置用の候補治療剤である。

特定の具体例において、本開示は、結腸がん、結腸直腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、膵臓がん、黒色腫、多発性黒色腫、脳腫瘍、悪性神経膠腫および膠芽腫を含めた原発性および二次性ＣＮＳがん、腎臓がん、去勢抵抗性前立腺がんを含めた前立腺がん、卵巣がん、または三種陰性、ＨＥＲ２陽性、およびホルモン受容体陽性乳がんを含めた乳がんを処置するための方法を提供する。かかる方法によれば、治療上有効量の少なくとも１つの式Ｉで記載される化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩をがんのごとき細胞増殖性疾患と診断された対象に投与することができる。別法として、少なくとも１つの式Ｉで記載される化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物をがんと診断された対象に投与することができる。

ある具体例において、本発明による化合物は、放射線治療または手術のごとき他の従来のがん治療と共にがんを持つ対象に投与される。放射線治療は当該技術分野においてよく知られており、γ線照射のごときＸ線治療および放射性医薬品治療を含む。

ある具体例において、本発明のＭｎｋ阻害化合物は、少なくとも１つの抗がん剤と用いられる。抗がん剤は化学療法薬を含む。化学療法剤は、限定されるものではないが、染色質機能阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管阻害薬、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗物質(例えば、葉酸拮抗薬、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよび糖修飾アナログ)、ＤＮＡ合成阻害薬、ＤＮＡ相互作用剤(例えば、挿入剤)およびＤＮＡ修複阻害薬を含む。

例示的な化学療法剤は、限定なくして、以下の群：ピリミジンアナログ(５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン)およびプリンアナログ、葉酸拮抗薬および関連阻害薬(メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン(クラドリビン))のごとき抗代謝剤／抗がん剤；ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン)のごとき天然物、タキサン(パクリタキセル、ドセタセル) 、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンのごとき微小管ディスラプターを含めた抗増殖性／抗有糸***剤、エピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)、ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テモゾロミド、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびエトポシド(ＶＰ １６))、ダクチノマイシン(アクチノマイシンＤ)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)およびマイトマイシンのごとき抗生物質；酵素(Ｌ型アスパラギンを全身的に代謝し、それら自体のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を欠乏させるＬ−アスパラギナーゼ)；抗血小板剤；ナイトロジェンマスタード(メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミン類およびメチルメラミン類(ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、スルホン酸アルキル−ブスルファン、ニトロソ尿素類(カルマスティン(ＢＣＮＵ)およびアナログ、ストレプトゾシン)、トラゼン類−ダカルバジニン(ＤＴＩＣ)；葉酸アナログ(メトトレキセート)のごとき抗増殖性／抗有糸***代謝拮抗物質；白金配位化合物(シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモンアナログ(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド)およびアロマターゼ阻害薬(レトロゾール、アナストロゾール)；抗凝血薬(ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害薬)；線維素溶解剤(例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ)、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤；抗分泌薬(ブレベルジン)；免疫抑制薬(シクロスポリン、タクロリムス(ＦＫ−５０６)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル)；抗血管新生化合物(ＴＮＰ４７０、ゲニステイン)および増殖因子阻害薬(血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)阻害薬、線維芽細胞成長因子(ＦＧＦ)阻害薬)；アンギオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素供与剤；抗センスオリゴヌクレオチド；
抗体(トラスツズマブ、リツキシマブ)；キメラ抗原受容体；細胞周期阻害剤および分化誘導剤(トレチノイン)；ｍＴＯＲ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬(ドキソルビシン(アドリアマイシン)、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン(ＣＰＴ−１１)およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン)、コルチコステロイド(コルチゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン；増殖因子情報伝達キナーゼ阻害薬；ミトコンドリア機能不全誘導薬、コレラ毒素、リシン、シュードモナス菌体外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素またはジフテリア毒素のごとき毒素およびカスパーゼ活性化薬；および染色質撹乱物質を含む。

ある具体例において、本発明によるＭｎｋ阻害薬は、組合せ治療養生法の一部としてさらなる剤と同時に、同一製剤、または別々の製剤、または連続して用いられる。

また、対応する塩を含めた式ＩによるＭｎｋ阻害薬および式Ｉの化合物の医薬組成物は、患者、好ましくはヒトにおける炎症のごときサイトカイン媒介疾患を治療または予防するための治療剤として有効である。一つの具体例において、本発明による化合物または組成物は、慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息から選択された疾患を治療または予防するのに特に有用である。

本発明の化合物、それらの対応する塩および医薬上許容される組成物は、限定なくして、自閉症、脆弱X症候群、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含めた脳関連障害を処置するための候補治療剤である。処置は、処置を必要とする対象に、式Ｉの化合物、その医薬上許容される塩形態または式Ｉの化合物またはその塩の医薬上許容される組成物を投与することにより達成される。

また、本発明は、Ｍｎｋ活性阻害薬としての本発明の化合物、または本発明の化合物の医薬上許容される製剤の使用を支持する。かかる阻害は、それを必要とする哺乳動物において、Ｍｎｋを発現する細胞と化合物または医薬上許容される処方とを接触させ、Ｍｎｋ活性を低下もしくは抑制し、Ｍｎｋ依存性疾患のために治療効果を提供することにより達成される。

式Ｉにより表される化合物または式Ｉの組成物の治療上有効な用量は、一般的に約１〜２０００ｍｇ／日、約１０〜約１０００ｍｇ／日、約１０〜約５００ｍｇ／日、約１０〜約２５０ｍｇ／日、約１０〜約１００ｍｇ／日、または約１０〜約５０ｍｇ／日の範囲である。治療上有効用量は、１または複数回投与で投与し得る。しかしながら、いずれかの特定の患者についての本発明の化合物の特定の用量は、治療される患者の年齢、性別、体重、健康全般の状態、食事、個別応答、投与時間、治療される疾患の重篤度、適用された特定の化合物の活性、投与形態、適用様式および併用薬のごとき種々の因子に依存するであろうと認められる。所与の条件についての治療上有効量は、ルーチン的な実験作業により容易に決定され、通常の臨床医または医師の技量および判断内にある。いずれの場合においても、化合物または組成物は、治療上有効量が患者のユニークな病態に基づいて送達されることを可能にする用量および方法で投与されるであろう。

一般的な合成方法
方法１：

Ｉの形成は、バックウォルド−ハートウィグ条件(例えば、パラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒および加熱)下、化合物ＩＩ(Ｐ^１は所望の保護基である)と化合物ＩＩＩ(Ｘは、ハロゲン、−ＯＴｆ、−ＯＴまたは−ＯＭのごとき脱離基であって、Ｐ^２が所望の保護基である)とを反応させ、続いて、必要ならば脱保護および／またはさらなる官能基操作により達成される。

別法として、化合物ＩＩ(Ｐ^１は所望の保護基である)および化合物ＩＩＩ(Ｘは、ハロゲン、−ＯＴｆ、−ＯＴまたは−ＯＭのごとき脱離基であって、Ｐ^２は所望の保護基である)のカップリングは、銅媒介ウルマンタイプ条件(例えば、ヨウ化銅(Ｉ)、塩基、溶媒および加熱)下達成し、続いて、必要ならば脱保護および／またはさらなる官能基操作を行う。

方法２：

また、Ｉの形成は、Ｃｈａｎ−Ｌａｍ条件(例えば、酢酸銅(ＩＩ)、酸素、塩基、溶媒、加熱)下で化合物ＩＩ(Ｐ^１は所望の保護基である)と化合物ＩＶ(Ｒは水素またはアルキル基であって、Ｐ^２は所望の保護基である)とを反応させることにより達成され、続いて、必要ならば脱保護および／またはさらなる官能基操作を行う。

方法３：

加えて、Ｉの形成も、典型的な芳香族求核置換条件(例えば、溶媒、加熱)下で化合物ＩＩ(Ｐ^１は所望の保護基である)と化合物Ｖ(Ｐ^２は所望の保護基である)とを反応させることにより達成され、続いて、必要ならば、脱保護および／またはさらなる官能基操作を行う。

方法４：

中間体ＶＩＩの形成は、塩基条件(例えば、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム)下、化合物ＶＩ(Ｐは所望の保護基である場合)をハロゲン化アルキルに曝露することにより達成され、続いて、必要ならば、脱保護および／またはさらなる官能基操作を行う。

方法５：

ＩＸの形成は、ＶＩＩＩ(Ｐは所望の保護基である場合)をウィッティヒオレフィン化条件(例えば、ＰＨ_３Ｐ＝ＣＲ^９ａＲ^９ｂ、溶媒および加熱)に曝露することにより達成され、続いて、必要ならば、脱保護および／またはさらなる官能基操作を行う。

式Ｉの化合物の合成
以下の実施例は限定ではなく例示のみの目的で提供される。
実施例１
５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号１Ｆ)の合成

２−(４−メトキシベンジル)−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(３)の合成
手順Ａ：ジオキサン(１０ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(１、０.５ｇ、１.５ミリモル)の溶液に、７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(２、０.２７ｇ、２.２５ミリモル)およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(０.５１ｇ、４.５２ミリモル)を加え、続いて、ＸａｎｔＰｈｏｓ(０.０８７ｇ、０.１５ミリモル)を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、トリス(ジベンシリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１４ｇ、０.１５ミリモル)を加え、反応混合物を９０℃にて加熱し、その温度で１２時間維持した。

加熱に続いて、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。濃縮反応混合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲル(１００〜２００メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−(４−メトキシベンジル)−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(３)を得た。収量：０.２１ｇ、３８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７１［Ｍ＋１］^＋。

５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号１Ｆ)の合成
手順Ｂ：トリフルオロ酢酸(１０ｍＬ)中の２−(４−メトキシベンジル)−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(３、０.２１ｇ、０.５５ミリモル)の溶液を９５℃にて１２時間加熱した。加熱に続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和した。このように得られた残渣をろ過し、水、次いでヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体を乾燥して、５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号１Ｆ)を得た。収量：０.０８ｇ、５８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１６(ｓ,１Ｈ)、８.９２(ｓ,１Ｈ)、８.６８(ｓ,１Ｈ)、８.２１−８.１１(ｍ,２Ｈ)、８.０４(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、７.８５(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、６.９４(ｄ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,１Ｈ)、４.４９(ｓ,２Ｈ)。

実施例２
３−メチル−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号２Ｆ)の合成

５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(２)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(１、１ｇ、３ミリモル)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(０.１４ｇ、３.６２ミリモル)を少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温に暖め、室温にてさらに１０分間撹拌させた。次いで、ヨードメタン(０.６４ｇ、４.５１ミリモル)を加え、反応混合物を１時間還流し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。このように得た残渣を溶離剤としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(２)を得た。収量：０.３ｇ、２９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋１］^＋。

２−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(４)の合成
中間体４の合成は、手順Ａに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：０.１ｇ、４５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋１］^＋。

３−メチル−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号２Ｆ)の合成
化合物２Ｆの合成は、手順Ｂに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：０.０５ｇ、７４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１６(ｓ,１Ｈ)、８.９１(ｓ,１Ｈ)、８.７７(ｓ,１Ｈ)、８.１５(ｄ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,２Ｈ)、８.０７(ｄｄ,Ｊ＝８.１、２.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.８２(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、６.９４(ｄ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,１Ｈ)、４.７３(ｑ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ)、１.４４(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,３Ｈ)。

実施例３
３−メチル−５−(５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７(６Ｈ)−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号３)の合成

３−メチル−５−(５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７(６Ｈ)−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号３)の合成
メタノール(５ｍＬ)中の３−メチル−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(１、０.０７ｇ、０.２６ミリモル)の溶液に、１０％炭素上パラジウム(７０ｍｇ)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温にて４８時間撹拌させ、次いで、セライトを介してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−メチル−５−(５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７(６Ｈ)−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号３)を得た。収量：０.０１７ｇ、２５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ８.５７(ｓ,１Ｈ)、８.４９(ｓ,１Ｈ)、８.２４(ｄ,Ｊ＝１.４Ｈｚ,１Ｈ)、８.０９−８.０１(ｍ,２Ｈ)、７.６５(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、４.６３(ｑ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ)、４.２１−４.１７（ｍ,２Ｈ)、３.２０(ｔ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ)、１.３８（ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,３Ｈ)。

実施例４
５−(１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−１−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号４)の合成

２−(４−メトキシベンジル)−５−(１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−１−イル)イソインドリン−１−オン(３)の合成
ジメチルスルホキシド(５ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(１、０.２５ｇ、２.０９ミリモル)の溶液に、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン(２、０.８４ｇ、２.５１ミリモル)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.０８ｇ、０.４２ミリモル)を加え、続いて、炭酸セシウム(１.３５ｇ、４.１８ミリモル)を加えた。反応混合物を１２０℃にて２０時間加熱し、次いで、酢酸エチルで希釈し、セライトを介してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発し、残渣を溶離剤としてジクロロメタン中の１０％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−(４−メトキシベンジル)−５−(１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−１−イル)イソインドリン−１−オン(３)を得た。収量：０.５ｇ、６４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７１［Ｍ＋１］^＋。

５−(１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−１−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号４)の合成
化合物４の合成は、手順Ｂに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：０.０５ｇ、１５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.２６(ｓ,１Ｈ)、８.６８(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,２Ｈ)、８.５４(ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,１Ｈ)、８.０７−８.０２(ｍ,１Ｈ)、８.００−７.８４(ｍ,３Ｈ)、４.５０(ｓ,２Ｈ)。

実施例５
２−(１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン(化合物番号５)の合成

６−(４−メトキシベンジル)−２−(１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オンの合成(３)
中間体３の合成は、手順Ａに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：０.１５ｇ、２３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７１.０５［Ｍ＋１］^＋。

２−(１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン(化合物番号５)の合成
化合物５の合成は、手順Ｂに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：０.０２８ｇ、２７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ８.９５(ｓ,１Ｈ)、８.７８(ｓ,１Ｈ)、８.４７−８.３７(ｍ,２Ｈ)、８.２６(ｄｄ,Ｊ＝６.１、２.４Ｈｚ,２Ｈ)、７.９３(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、６.９８(ｄ,Ｊ＝３.５Ｈｚ,１Ｈ)、４.５５(ｓ,２Ｈ)。

実施例６
６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソキノリン(化合物番号６)の合成

６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソキノリン(化合物番号６)の合成
化合物６の合成は、手順Ａに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：０.０４２ｇ、１３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４７［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.３９(ｓ,１Ｈ)、９.１９(ｓ,１Ｈ)、８.９６(ｓ,１Ｈ)、８.６０−８.５０(ｍ,２Ｈ)、８.３９−８.２２(ｍ,３Ｈ)、７.９３(ｄ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,１Ｈ)、６.９９(ｄ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,１Ｈ)。

実施例７
５−(４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イルイソインドリン−１−オン(化合物番号７)の合成

２−(４−メトキシベンジル)−５−(４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イルイソインドリン−１−オン(３)の合成
手順Ｃ：１,４−ジオキサン(１５ｍｌ)中の４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(１、０.４ｇ、３.０ミリモル)、５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(２、１.０ｇ、４.５ミリモル)およびリン酸カリウム(１.９１ｇ、９.０ミリモル)の溶液を窒素で１０分間脱気した。ヨウ化銅(Ｉ)(０.２８ｇ、１.５ミリモル)およびトランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.１７ｇ、１.５ミリモル)を加え、反応物を９０℃にて１６時間還流した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として２−(４−メトキシベンジル)−５−(４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(３)を得た。収量：０.５５ｇ、４７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８５.１２［Ｍ＋１］^＋。

５−(４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イルイソインドリン−１−オン(化合物番号７)の合成
化合物７の合成は、手順Ｂに記載の一般的プロトコールによって行った。白色固体；収量：０.０５８ｇ、２１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６５.０７［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ８.７６(ｓ,１Ｈ)、８.６６(ｓ,１Ｈ)、８.１７(ｓ,１Ｈ)、８.０７(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)、８.０３(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.８４(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、６.９９(ｄ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,１Ｈ)、４.４８(ｓ,２Ｈ)、２.７３(ｓ,３Ｈ)。

実施例８
５−(５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号８)の合成

５−ブロモ−７−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(２)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(１、０.９ｇ、４.５４ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(０.２７ｇ、６.８１ミリモル、ヘキサン中の６０％)を加えた。反応混合物を０℃にて２０分間撹拌させた。次いで、クロロメチル ２−トリメチルシリルエチルエーテル(０.９ｇ、５.４４ミリモル)を加え、反応混合物を０℃にてさらに３０分間撹拌し、次いで、水でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−７−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(２)を得た。収量：１.３ｇ、８６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３２８［Ｍ＋１］^＋。

５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(４)の合成
手順Ｄ：１,４−ジオキサンおよび水(１５ｍＬ、４：１)中の５−ブロモ−７−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(２、０.５ｇ、１.５１ミリモル)の溶液に、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３、０.４１ｇ、１.９７ミリモル)および炭酸ナトリウム(０.４８ｇ、４.５３ミリモル)を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気し、次いで、［１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(０.１８ｇ、０.２２ミリモル)を加え、反応混合物を９０℃にて１６時間加熱した。加熱後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを介してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣を溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(４)を得た。収量：０.７ｇ、７０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３０［Ｍ＋１］^＋。

５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(５)の合成
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(４、０.７ｇ、２.１２ミリモル)の溶液に、０℃の冷トリフルオロ酢酸(１０ｍＬ)を加えた。反応混合物を暖め、室温にて１６時間撹拌させ、続いて、減圧下で濃縮した。このように得られた残渣をアセトニトリルおよびアンモニア水で希釈し、室温にて１時間撹拌した。撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノールを用いる中性シリカゲル(１００〜２００メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(５)を得た。収量：０.４２ｇ、９８％。

２−(４−メトキシベンジル)−５−(５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(７)の合成
中間体７の合成は、手順Ａに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：０.３ｇ、３３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋１］^＋。

５−(５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号８)の合成
手順Ｅ：トルエン(２ｍＬ)中の２−(４−メトキシベンジル)−５−(５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(７、０.０５ｇ、０.１１ミリモル)の溶液に、室温にてトリフル酸(０.２ｍＬ、０.４４ミリモル)を加え、反応混合物を１４０℃にてマイクロ波中で１５分間加熱した。加熱後、反応混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて中和した。沈殿した固体をろ過し、ジクロロメタンに続いて、ペンタン、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。洗浄した残渣を乾燥して、５−(５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号８)を得た。収量：０.０３ｇ、１４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.５１(ｓ,１Ｈ)、９.０３(ｓ,１Ｈ)、８.７０(ｓ,１Ｈ)、８.４９(ｓ,１Ｈ)、８.３９(ｓ,１Ｈ)、８.２２(ｓ,１Ｈ)、８.１２−８.０２(ｍ,２Ｈ)、７.８９(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、４.５０(ｓ,２Ｈ)、３.９３(ｓ,３Ｈ)。

実施例９
５−(６,７−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−８(５Ｈ)−イル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(化合物番号９)の合成

５−(６,７−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−８(５Ｈ)−イル)−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(３)の合成
中間体３の合成は、手順Ａに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：０.１８ｇ、５１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋１］^＋。

５−(６,７−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−８(５Ｈ)−イル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(化合物番号９)の合成
化合物９の合成は、手順Ｅに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：０.０３ｇ、４３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,メタノール−ｄ_４)δ８.２７(ｓ,１Ｈ)、８.０６(ｓ,１Ｈ)、７.８３(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ)、７.５９(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)、７.４９(ｄｄ,Ｊ＝８.１,１.８Ｈｚ,１Ｈ)、４.８８(ｔ,Ｊ＝２.５Ｈｚ,１Ｈ)、３.９５−３.９１(ｍ,２Ｈ)、２.９１(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,２Ｈ)、２.１６(ｍ,２Ｈ)、１.４９(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,３Ｈ)、１.３１(ｄ,Ｊ＝１４.１Ｈｚ,１Ｈ)。

実施例１０
４−(１−オキソイソインドリン−５−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−１−オン(化合物番号１０)の合成

４−クロロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)の合成
テトラヒドロフラン(１ｍＬ)中の４−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−１−オン(１、１５０ｍｇ、０.８９ミリモル)の溶液に、４−(ジメチルアミノ)ピリジン(１１ｍｇ、０.０９ミリモル)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(１９４ｍｇ、０.８９ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／ヘキサン＝０〜２０％)によって精製して、オフホワイト固体として４−クロロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)を得た。収量：１８６ｍｇ、７８％。

４−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１−オキソイソインドリン−５−イル)−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４)の合成
中間体４の合成は、手順Ｄに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：５８ｍｇ、２６％。

４−(１−オキソイソインドリン−５−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−１−オン(化合物番号１０)の合成
メタノール(４ｍＬ)中の４−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１−オキソイソインドリン−５−イル)−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４、３９ｍｇ、０.０８ミリモル)の懸濁液に、ジオキサン(４ｍＬ、１６ミリモル)中の塩化水素の４Ｍ溶液を加えた。その反応物を室温にて９０分間、次いで、５０℃にて３０分間撹拌した。冷却に際して、混合物を濃縮し、酢酸エチルでトリチュレートして、４−(１−オキソイソインドリン−５−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−１−オン(化合物番号１０)を得た。収量：１５ｍｇ、５９％。^１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.２０(ｓ,１Ｈ)、８.８８(ｄ,Ｊ＝４.８Ｈｚ,１Ｈ)、８.７０(ｓ,１Ｈ)、８.１４(ｄ,Ｊ＝０.６Ｈｚ,１Ｈ)、８.０６(ｄｄ,Ｊ＝１.５,７.５Ｈｚ,１Ｈ)、７.８１(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ)、７.７３(ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ,１Ｈ)、４.７９(ｓ,２Ｈ)、４.４７(ｓ,２Ｈ)。

実施例１１
６−(１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−３(２Ｈ)−オン(化合物番号１１)の合成

６−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−３(２Ｈ)−オン(３)の合成
テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(１０ｇ、７１.２ミリモル)の撹拌溶液に、−７８℃のｎ−ブチルリチウム(４４ｍＬ、７１.２ミリモル)を加えた。この溶液に、テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)中の２−((４−メトキシベンジル)アミノ)アセトニトリル(１、４ｇ、１７.８ミリモル)を加え、続いて、−７８℃のテトラヒドロフラン(１５ｍＬ)中の(６−クロロピリジン−３−イル)(ピペリジン−１−イル)メタノン(２、３.７６ｇ、２１.３８ミリモル)を加えた。反応混合物の撹拌を−７８℃にて７時間続けた。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。出発物質の完全な消費後、反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、粗残渣まで減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−３(２Ｈ)−オン(３)を得た。収量：１.２ｇ、２３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８９［Ｍ＋１］^＋。

２−(４−メトキシベンジル)−６−(１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−３(２Ｈ)−オン(５)の合成
中間体５の合成は、手順Ａに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：０.３１ｇ、３４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７２［Ｍ＋１］^＋。

６−(１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−３(２Ｈ)−オン(化合物番号１１)の合成
化合物１１の合成は、手順Ｅに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：０.０４５ｇ、２６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ８.９６(ｓ,１Ｈ)、８.８９(ｓ,１Ｈ)、８.７８(ｓ,１Ｈ)、８.４０(ｓ,２Ｈ)、８.２３(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)、８.０９(ｓ,１Ｈ)、６.９８(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)、４.５６(ｓ,２Ｈ)。

実施例１２
５−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イルイソインドリン−１−オン(化合物番号１２)の合成

Ｎ−(４−メトキシベンジル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン(２)の合成
１,４−ジオキサン(２０ｍｌ)中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(１、２.０ｇ、１３.０７ミリモル)、４−メトキシベンジルアミン(３.６ｇ、２６.１４ミリモル)および炭酸カリウム(５.４２ｇ、３９.２１ミリモル)の混合物を１００℃にて１６時間還流した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで再度洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。最終的に、残渣をペンタンで洗浄して、白色固体としてＮ−(４−メトキシベンジル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン(２)を得た。収量：０.８２ｇ、２５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５４.９９［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ１１.４９(ｓ,１Ｈ)、８.０９(ｓ,１Ｈ)、７.８５(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.２７(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,２Ｈ)、７.０６(ｓ,１Ｈ)、６.８７(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,２Ｈ)、６.５７(ｓ,１Ｈ)、４.６３(ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,２Ｈ)、３.７１(ｓ,３Ｈ)。

２−(４−メトキシベンジル)−５−(４−((４−メトキシベンジルアミノ)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(４)の合成
中間体４の合成は、手順Ａに記載の一般的プロトコールによって行った。オフホワイト固体；収量：０.６３ｇ、４０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５０６.３５［Ｍ＋１］^＋。

５−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イルイソインドリン−１−オン(化合物番号１２)の合成
化合物１２の合成は、手順Ｂに記載の一般的プロトコールによって行った。オフホワイト固体；収量：０.０７ｇ、２４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６６.０７［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ８.６１(ｓ,１Ｈ)、８.１５(ｓ,２Ｈ)、７.９９(ｓ,１Ｈ)、７.７９(ｓ,１Ｈ)、７.６６(ｓ,１Ｈ)、７.２１(ｓ,２Ｈ)、６.８２(ｓ,１Ｈ)、４.４５(ｓ,２Ｈ)。

実施例１３
７−(１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(化合物番号１３)の合成

７−(１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(化合物番号１３)の合成
ジメチルホルムアミド(３.５ｍＬ)中の５−ブロモ−１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン(１、０.１８ｇ、０.８１ミリモル)の溶液に、７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(２、０.１４ｇ、１.２２ミリモル)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.１２ｇ、１.２ミリモル)を加えた。反応混合物をアルゴンで２０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ,Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン１,２ ジアミン(０.０６４ｇ、０.４ミリモル)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.０３０ｇ、０.１６ミリモル)を加え、反応混合物を１００℃にて１６時間加熱した。加熱後、反応混合物をセライトを介してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。このように得られた残渣を溶離剤としてジクロロメタン中の２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−(１,３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(化合物番号１３)を得た。収量：０.０２９ｇ、１２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１３(ｓ,１Ｈ)、８.８７(ｓ,１Ｈ)、８.０３(ｄ,Ｊ＝３.７Ｈｚ,１Ｈ)、７.８４(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.７４(ｄｄ,Ｊ＝８.３,２.１Ｈｚ,１Ｈ)、７.５０(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、６.８８(ｄ,Ｊ＝３.７Ｈｚ,１Ｈ)、４.３４−４.２６(ｍ,４Ｈ)。

実施例１４
２−(１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン−５−オン(化合物番号１４)の合成

４−ホルミル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボン酸エチル(２)の合成
１,４−ジオキサン(６５ｍＬ)中の４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボン酸エチル(１、２.６ｇ、１２.２４ミリモル)の撹拌溶液に、二酸化セレン(２.７１ｇ、２４.４９ミリモル)を加えた。反応混合物を１００℃にて２４時間加熱し、反応の進行はＴＬＣによってモニターした。反応完了後、混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、４−ホルミル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボン酸エチル(２)を得た。収量：２.５ｇ、９０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２２７［Ｍ＋１］^＋。

６−(４−メトキシベンジル)−２−(メチルチオ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン−５−オン(３)の合成
メタノール(２５ｍＬ)およびジクロロメタン(２５ｍＬ)中の４−ホルミル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボン酸エチル(２、２.５ｇ、１１.０４ミリモル)の溶液に、４−メトキシベンジルアミン(１.５１ｇ、１１.０４ミリモル)の溶液を滴下した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムシアノボロヒドリド(１.７３ｇ、２７.６ミリモル)を加え、反応混合物を室温にてさらに２４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。出発物質の完全な消費後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、化合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−(４−メトキシベンジル)−２−(メチルチオ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン−５−オン(３)を得た。収量：１.６ｇ、４８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋１］^＋。

６−(４−メトキシベンジル)−２−(メチルスルホニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン−５−オン(４)の合成
０℃のジクロロメタン(１６０ｍＬ)中の６−(４−メトキシベンジル)−２−(メチルチオ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン−５−オン(３、１.６ｇ、５.３０ミリモル)の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸(２.７４ｇ、１５.９２ミリモル)を３０分間期間にわたり、少しずつ加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。出発物質の完全な消費後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエーテルおよびペンタンでの繰り返し洗浄によって精製して、６−(４−メトキシベンジル)−２−(メチルスルホニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン−５−オン(４)を得た。収量：０.４５ｇ、２６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３４［Ｍ＋１］^＋。

６−(４−メトキシベンジル)−２−(１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン−５−オン(６)の合成
アセトニトリル(５ｍＬ)中の６−(４−メトキシベンジル)−２−(メチルスルホニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン−５−オン(４、０.２ｇ、０.６０ミリモル)の溶液に、０℃にて１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン(５、０.０４９ｇ、０.４２ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。出発物質の完全な消費後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−(４−メトキシベンジル)−２−(１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン−５−オン(６)を得た。収量：０.１ｇ、２２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７２［Ｍ＋１］^＋。

２−(１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン−５−オンギ酸塩(化合物番号１４)の合成
化合物１４の合成は、手順Ｂに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：０.００９ｇ、１３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５２.１０［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１８(ｓ,１Ｈ)、８.９７(ｓ,１Ｈ)、８.９０(ｓ,１Ｈ)、８.６５(ｄ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,１Ｈ)、８.５１−８.３６(ｍ,１Ｈ)、７.００(ｄ,Ｊ＝３.７Ｈｚ,１Ｈ)、４.６１(ｓ,２Ｈ)、２.６７−２.５１(ｍ,１Ｈ)。

実施例１５
５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)インドリン−２−オン(化合物番号１５)の合成

２−(２−ニトロ−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)フェニル)酢酸エチル(３)の合成
中間体３の合成は、手順Ａに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：０.４ｇ、３５％。

２−(２−アミノ−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)フェニル)酢酸エチル(４)の合成
エタノール(２５ｍＬ)中の２−(２−ニトロ−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)フェニル)酢酸エチル(３、０.３５ｇ、１.０７ミリモル)の溶液に、１０％炭素上パラジウム(１５０ｍｇ)を加え、反応混合物を水素雰囲気下室温にて４時間撹拌させた。反応混合物をセライトベッドを介してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、２−(２−アミノ−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)フェニル)酢酸エチル(４)を得た。収量：０.３８ｇ、粗製。

５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)インドリン−２−オン(化合物番号１５)の合成
エタノール(２０ｍＬ)中の２−(２−アミノ−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)フェニル)酢酸エチル(４、(０.３５ｇ、１.１８ミリモル)の溶液を１６時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノールを用いる中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)インドリン−２−オン(化合物番号１５)を得た。この化合物を凍結乾燥して、トラップされたメタノールを除去し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、非極性不純物を除去した。収量：０.０５８ｇ、１７％。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ１０.５６(ｓ,１Ｈ)、９.１１(ｓ,１Ｈ)、８.８３(ｓ,１Ｈ)、７.９２の(ｄ,Ｊ＝３.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.６８(ｓ,１Ｈ)、７.５８(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)、６.９７(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)、６.８９−６.８０(ｍ,１Ｈ)、３.６０(ｓ,２Ｈ)。

実施例１６
５−(９Ｈ−プリン−９−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号１６)の合成

２−(４−メトキシベンジル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)イソインドリン−１−オン(２)の合成
１,４−ジオキサン(１０ｍｌ)中の５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジルイソインドリン−１−オン(１、１.０ｇ、３.０２ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(０.８４ｇ、３.３２ミリモル)および酢酸カリウム(０.７４ｇ、７.５５ミリモル)の混合物を室温にて１５分間アルゴンで脱気した。次いで、［１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(０.２２ｇ、０.３０ミリモル)を窒素雰囲気下で加え、反応物をさらに１０分間パージした。その反応物を１００℃にて１８時間還流させた。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、反応塊をセライトを介してろ過し、セライトベッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黒色固体として２−(４−メトキシベンジル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)イソインドリン−１−オン(２)を得た。収量：１.２ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８０.２７［Ｍ＋１］^＋。

２−(４−メトキシベンジル)−５−(９Ｈ−プリン−９−イル)イソインドリン−１−オン(４)および２−(４−メトキシベンジル)−５−(７Ｈ−プリン−７−イル)イソインドリン−１−オン(４ａ)の混合物の合成
メタノール(３０ｍｌ)および水(５ｍｌ)中の２−(４−メトキシベンジル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)イソインドリン−１−オン(２、１.２６ｇ、３.３４ミリモル)、９Ｈ−プリン(３、０.２ｇ、１.６７ミリモル)およびテトラメチルエチレンジアミン(０.３９ｇ、３.３４ミリモル)の撹拌溶液を酸素で１０分間脱気した。次いで、酢酸銅(ＩＩ)(０.３１ｇ、１.６７ミリモル)を加え、反応物を酸素雰囲気下で室温にて１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の５％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製して、褐色固体として２−(４−メトキシベンジル)−５−(９Ｈ−プリン−９−イル)イソインドリン−１−オン(４)および２−(４−メトキシベンジル)−５−(７Ｈ−プリン−７−イル)イソインドリン−１−オン(４ａ)の混合物を得た。収量：０.４６ｇｍ、３６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７２.０５および３７２.０９［Ｍ＋１］^＋。

５−(９Ｈ−プリン−９−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号１６)の合成
化合物１６の合成は、手順Ｂに記載の一般的プロトコールによって行った。白色固体；収量：０.０７５ｇ、５２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５２.０３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.３３(ｓ,１Ｈ)、９.１４(ｓ,１Ｈ)、９.０６(ｓ,１Ｈ)、８.７７(ｓ,１Ｈ)、８.２３(ｓ,１Ｈ)、８.０８(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.９１(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、４.５１(ｓ,２Ｈ)。

実施例１７
７−クロロ−３−メチル−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イルイソインドリン−１−オン(化合物番号１７)の合成

４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−クロロ安息香酸メチル(２)の合成
四塩化炭素(２０ｍＬ)中の４−ブロモ−２−クロロ−６−安息香酸メチル(１、２.０ｇ、７.６ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.６ｇ、９.１ミリモル)および２,２′−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル(０.２５ｇ、１.５２ミリモル)を加えた。反応混合物を８０℃にて１２時間撹拌し、反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、溶媒をジクロロメタンで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄した。分離後、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色粘性液体として４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−クロロ安息香酸メチル(２)を得た。収量：３.９ｇ、粗製。

５−ブロモ−７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(３)の合成
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)中の４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−クロロ安息香酸メチル(２、３.０ｇ、８.８ミリモル)の溶液に、４−メトキシベンジルアミン(１.８ｇ、１３.０ミリモル)およびトリエチルアミン(２.６７ｇ、２６.４ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１２時間撹拌し、反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、反応塊を水でクエンチし、所望の化合物を酢酸エチルで粗製の反応塊から２回抽出した。合わせた有機層を冷水および冷ブラインで洗浄した。分離に続いて、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色粘性液体として５−ブロモ−７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(３)を得た。収量：１.６ｇ、５０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６５.９７［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ７.７７(ｄ,Ｊ＝４.４Ｈｚ,２Ｈ)、７.２２(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,２Ｈ)、６.９１(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,２Ｈ)、４.６１(ｓ,２Ｈ)、４.２９(ｓ,２Ｈ)、３.７３(ｓ,３Ｈ)。

５−ブロモ−７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(４)および５−ブロモ−７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(４’)の混合物の合成
０℃の乾燥したテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の５−ブロモ−７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(３、１.５ｇ、４.１ミリモル)の溶液に、固体ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(０.８９ｇ、４.９２ミリモル)を加えた。反応塊を０℃にて１５分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(５.８ｇ、４１.０ミリモル)を加え、反応混合物を０℃にてさらに３時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。出発物質の消費後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水酢酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色粘性液体として５−ブロモ−７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(４)および５−ブロモ−７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(４’)の混合物を得た。収量：０.８５ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８０.０２［Ｍ＋１］^＋および３９４.０４［Ｍ＋１］^＋。

７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(６)および７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３,３−ジメチル−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(６’)の混合物の合成
６および６’の混合物の合成は、手順Ｃに記載の一般的プロトコールによって行った。褐色固体；収量：０.４５ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４１９.２７［Ｍ＋１］^＋および４３３.２８［Ｍ＋１］^＋。

７−クロロ−３−メチル−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号１７)の合成
化合物１７の合成は、手順Ｂに記載の一般的プロトコールによって行った。収量：０.０５７ｇ、４０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２９９.０２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１７(ｓ,１Ｈ)、８.９６(ｓ,１Ｈ)、８.８７(ｓ,１Ｈ)、８.２２(ｄ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,２Ｈ)、８.１８(ｓ,１Ｈ)、６.９６(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)、４.７０(ｍ,１Ｈ)、１.４３(ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,３Ｈ)。

実施例１８
７−クロロ−３,３−ジメチル−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号１８)の合成

７−クロロ−３,３−ジメチル−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号１８)の合成
実施例１７において前記のごとく、化合物１８の合成を行った。収量：０.０２５ｇ、１７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３１３.０２［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１７(ｓ,１Ｈ)、８.９６(ｓ,１Ｈ)、８.８７(ｓ,１Ｈ)、８.２６(ｓ,１Ｈ)、８.２３(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)、８.１７(ｓ,１Ｈ)、６.９６(ｄ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,１Ｈ)、１.５１(ｓ,６Ｈ)。

実施例１９
５−(５−(ピリジン−４−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号１９)の合成

５−(５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(２)の合成
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ｍｌ)中の５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(１、１.３ｇ、５.１７ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.０４ｇ、５.６９ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、反応塊を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。次いで、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、オフホワイト固体として５−(５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(２)を得た。収量：０.８５ｇ、５０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３２９.０１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.０９(ｓ,１Ｈ)、９.００(ｓ,１Ｈ)、８.７０(ｓ,１Ｈ)、８.４５(ｓ,１Ｈ)、８.１５(ｓ,１Ｈ)、８.００(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.８５(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、４.４８(ｓ,２Ｈ)。

５−(５−(ピリジン−４−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号１９)の合成
化合物１９の合成は、手順Ｄに記載の一般的プロトコールによって行った。
オフホワイト固体；収量：０.０１８ｇ、１２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３２８.０６［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.６５(ｓ,１Ｈ)、９.０２(ｓ,１Ｈ)、８.８８(ｓ,１Ｈ)、８.７２(ｓ,１Ｈ)、８.６６(ｄ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,２Ｈ)、８.２５(ｓ,１Ｈ)、８.１１(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.９７(ｄ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,２Ｈ)、７.９０(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、４.５２(ｓ,２Ｈ)。

実施例２０
((３−オキソ−６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−イル)メチル)カルバミン酸メチル(化合物番号２０)の合成

２−(６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３−オキソイソインドリン−１−イル)酢酸エチル(３)の合成
−７８℃のテトラヒドロフラン(２５ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(１、１ｇ、３.０１ミリモル)の溶液に、テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(５５２ｍｇ、３.０１ミリモル)の溶液を滴下した。その反応物を−７８℃にて１５分間撹拌し、続いて、テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の２−ブロモ酢酸エチル(２、５０３ｍｇ、３.０１ミリモル)を滴下した。その反応物をさらに２０分間撹拌した後、室温に徐々に暖めた。次いで、暖めた反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、その水溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／ヘキサン＝０〜１０％)によって精製して、２−(６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３−オキソイソインドリン−１−イル)酢酸エチル(３)を得た。収量：５７２ｍｇ、４５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４１８.３［Ｍ＋１］^＋。

２−(２−(４−メトキシベンジル)−３−オキソ−６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−イル)酢酸エチル(５)の合成
１,４−ジオキサン(２５ｍＬ)中の２−(６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３−オキソイソインドリン−１−イル)酢酸エチル(３、４３９ｍｇ、１.０５ミリモル)、７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(４、１２５ｍｇ、１.０５ミリモル)、トリス(ジベンシリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９７ｍｇ、０.１０ミリモル)、ＸａｎｔＰｈｏｓ(６１ｍｇ、０.１０ミリモル)および炭酸セシウム(７５２ｍｇ、２.３１ミリモル)の混合物をアルゴンで５分間パージした。その反応物を１１０℃にて１６時間撹拌した。冷却に際して、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、０〜５％のメタノール／ジクロロメタン勾配)を介して精製して、２−(２−(４−メトキシベンジル)−３−オキソ−６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−イル)酢酸エチル(５)を得た。収量：３３３ｍｇ、７０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４５７.４［Ｍ＋１］^＋。

２−(２−(４−メトキシベンジル)−３−オキソ−６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−イル)酢酸(６)の合成
メタノール(１０ｍＬ)および水(５ｍＬ)中の２−(２−(４−メトキシベンジル)−３−オキソ−６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−イル)酢酸エチル(４、３３３ｍｇ、０.７３ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム(５２ｍｇ、２.１９ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて２時間撹拌し、次いで、エタノール中の１.２５Ｍ塩化水素でｐＨ約５に酸性化した。得られた混合物を濃縮して、２−(２−(４−メトキシベンジル)−３−オキソ−６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−イル)酢酸(６)を得た。収量：３１４ｍｇ、１００％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４２９.２［Ｍ＋１］^＋。

((２−(４−メトキシベンジル)−３−オキソ−６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−イル)メチル)カルバミン酸メチル(７)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の２−(２−(４−メトキシベンジル)−３−オキソ−６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−イル)酢酸(６、３１２ｍｇ、０.７３ミリモル)の懸濁液に、トリエチルアミン(０.４１ｍＬ、２.９２ミリモル)およびクロロギ酸エチル(１１９ｍｇ、１.０９ミリモル)を加えた。その反応物を０℃にて１時間撹拌した。次いで、水(２ｍＬ)中のアジ化ナトリウム(９５ｍｇ、１.４６ミリモル)の溶液を反応混合物に加えた。０℃にて５分間撹拌後、反応混合物を室温に暖め、さらに２時間撹拌させた。得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０ｍＬ)およびブラインで洗浄した。次いで、それを硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。このように得られた残渣をジクロロメタン(１５ｍＬ)に溶解し、３０分間還流した。その反応物を室温に冷却し、続いて、メタノール(１ｍＬ)を加えた。その反応物をさらに１時間還流撹拌した。得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール／ジクロロメタン＝０〜５％)によって精製して、((２−(４−メトキシベンジル)−３−オキソ−６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−イル)メチル)カルバミン酸メチル(７)を得た。収量：１８１ｍｇ、５４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４５８.５［Ｍ＋１］^＋。

((３−オキソ−６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−イル)メチル)カルバミン酸メチル(化合物番号２０)の合成
化合物２０の合成は、手順Ｂに記載の一般的プロトコールによって行った。白色固体；収量：３４ｍｇ、４２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３８.３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ_３ＯＤ)δ９.４２(ｓ,１Ｈ)、９.１５(ｓ,１Ｈ)、８.３１(ｄ,Ｊ＝３.９Ｈｚ,１Ｈ)、８.１３(ｓ,１Ｈ)、８.０７−７.９８(ｍ,２Ｈ)、７.２５(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)、４.９２(ｓ,１Ｈ)、３.７２−３.５０(ｍ,５Ｈ)。

実施例２１
３−(アミノメチル)−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン塩酸塩(化合物番号２１)の合成

((３−オキソ−６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−イル)メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)の合成
アセトニトリル(５ｍＬ)中の((３−オキソ−６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−イル)メチル)カルバミン酸メチル(１、２２ｍｇ、０.０７ミリモル)の溶液に、ヨードトリメチルシラン(０.０２ｍＬ、０.１３ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ジクロロメタン(５ｍＬ)に再溶解し、続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(２９ｍｇ、０.１３ミリモル)を加えた。室温にて４時間撹拌後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール／ジクロロメタン＝０〜１０％)を介して精製して、((３−オキソ−６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−イル)メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)を得た。収量：１８ｍｇ、７３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８０.２［Ｍ＋１］^＋。

３−(アミノメチル)−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン塩酸塩(化合物番号２１)の合成
メタノール(６ｍＬ)中の((３−オキソ−６−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−イル)メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２、１８ｍｇ、０.０５ミリモル)の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素(０.０１ｍＬ、０.０５ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて２時間撹拌し、得られた混合物を濃縮し、メタノールおよびエーテルでトリチュレートして、白色固体として３−(アミノメチル)−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン塩酸塩(化合物番号２１)を得た。収量：８ｍｇ、５０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８０.４［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ_３ＯＤ)δ９.５０(ｓ,１Ｈ)、９.２２(ｓ,１Ｈ)、８.３９(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)、８.２７−８.２６(ｍ,１Ｈ)、８.１７(ｄｄ,Ｊ＝７.８,１.５Ｈｚ,１Ｈ)、８.０８(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.３３(ｄ,Ｊ＝３.９Ｈｚ,１Ｈ)、５.１８(ｔ,Ｊ＝４.２Ｈｚ,１Ｈ)、３.７０−３.５１(ｍ,２Ｈ)。

実施例２２
３,７−ジメチル−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号２２)の合成

５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３,７−ジメチルイソインドリン−１−オン)(２)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(１、２.２ｇ、６.３ミリモル)の溶液に、固体ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(１.３９ｇ、７.６ミリモル)を加えた。その反応物を０℃にて１５分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(１.１７ｇ、８.２ミリモル)を加え、反応混合物を０℃にてさらに４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。出発物質の消費後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層からの有機層の分離後、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固体として５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３,７−ジメチルイソインドリン−１−オン(２)を得た。収量：１.０ｇ、４４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６０.１６［Ｍ＋１］^＋。

２−(４−メトキシベンジル)−３,７−ジメチル−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(４)の合成
中間体４の合成は、手順Ｃに記載の一般的プロトコールによって行った。オフホワイト固体；収量：０.４１ｇ、９３％。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９９.２４［Ｍ＋１］^＋。

３,７−ジメチル−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号２２)の合成
化合物２２の合成は、手順Ｂに記載の一般的プロトコールによって行った。オフホワイト固体；収量：０.１４ｇ、５７％。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７９.０９［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１５０(ｓ,１Ｈ)、８.９１６(ｓ,１Ｈ)、８.６３９(ｓ,１Ｈ)、８.１１０−８.１１９(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)、７.９３７(ｓ,１Ｈ)、７.７９１(ｓ,１Ｈ)、６.９１５−６.９２４(ｄ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,１Ｈ)、４.６７(ｍ,１Ｈ)、２.６８５(ｓ,３Ｈ)、１.３９７−１.４１４(ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,３Ｈ)。

実施例２３
７−フルオロ−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号２３)の合成

４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−フルオロ安息香酸メチル(２)の合成
四塩化炭素(１００ｍＬ)中の４−ブロモ−２−フルオロ−６−安息香酸メチル(１、１.８ｇ、７.３１ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.５６ｇ、８.７８ミリモル)および２,２′−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)(０.２４ｇ、１.４６ミリモル)を加えた。その反応物を８０℃にて１８時間還流し、進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、溶媒を減圧下で除去して、褐色固体として４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−フルオロ安息香酸メチル(２)を得た。収量：３.９ｇ、粗製；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ７.７６(ｓ,１Ｈ)、７.７５(ｓ,１Ｈ)、４.７６(ｓ,２Ｈ)、３.９３(ｓ,３Ｈ)。

５−ブロモ−７−フルオロ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(３)の合成
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ｍｌ)中の４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−フルオロ安息香酸メチル(２、２.２ｇ、６.７９ミリモル)、４−メトキシベンジルアミン(１.８７ｇ、１３.５８ミリモル)およびトリエチルアミン(２.０６ｇ、２０.３７ミリモル)の溶液を室温にて４８時間撹拌させた。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、反応塊を水でクエンチし、水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を冷水で、次いで、冷ブラインで洗浄した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の２６％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色固体として５−ブロモ−７−フルオロ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(３)を得た。収量：１.７ｇ、７２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５０.０３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ７.６５(ｓ,１Ｈ)、７.６２(ｓ,１Ｈ)、７.２２(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,２Ｈ)、６.９２(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,２Ｈ)、４.６０(ｓ,２Ｈ)、４.３３(ｓ,２Ｈ)、３.７２(ｓ,３Ｈ)。

７−フルオロ−２−(４−メトキシベンジル)−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(５)の合成
中間体５の合成は、手順Ｃに記載の一般的プロトコールによって行った。オフホワイト固体；収量：０.２８ｇ、５１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８９.１９［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１６(ｓ,１Ｈ)、８.９４(ｓ,１Ｈ)、８.１６(ｄ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,１Ｈ)、８.０８(ｓ,１Ｈ)、８.０３(ｄ,Ｊ＝１０.８Ｈｚ,１Ｈ)、７.２５(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,２Ｈ)、６.９５(ｔ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,２Ｈ)、６.９２(ｓ,１Ｈ)、４.６５(ｓ,２Ｈ)、４.４７(ｓ,２Ｈ)、３.７４(ｓ,３Ｈ)。

７−フルオロ−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号２３)の合成
７−フルオロ−２−(４−メトキシベンジル)−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(５、０.２７ｇ、０.６９ミリモル)をトリフルオロ酢酸(５ｍｌ)、トリフル酸(５ｍｌ)およびジクロロメタン(５ｍｌ)の混合物に溶解した。その反応物を６０℃にて３時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、反応塊を水でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を再度ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の２％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体として７−フルオロ−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号２３)を得た。収量：０.０６ｇ、３２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６９.０５［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１７(ｓ,１Ｈ)、８.９５(ｓ,１Ｈ)、８.６９(ｓ,１Ｈ)、８.２１(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)、８.１４(ｓ,１Ｈ)、７.９９(ｄ,Ｊ＝１１.２Ｈｚ,１Ｈ)、６.９６(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)、４.５０(ｓ,２Ｈ)。

実施例２４
５−(５−(２−クロロフェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号２４)の合成

５−(５−(２−クロロフェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号２４)の合成
化合物２４の合成は、手順Ｄに記載の一般的プロトコールによって行った。白色固体；収量：０.０４ｇ、１８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６１.０１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１０(ｓ,１Ｈ)、８.９９(ｓ,１Ｈ)、８.７１(ｓ,１Ｈ)、８.３９(ｓ,１Ｈ)、８.２４(ｓ,１Ｈ)、８.１１(ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,１Ｈ)、７.８８(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.７５(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.６８(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.４９(ｍ,２Ｈ)、４.５１(ｓ,２Ｈ)。

実施例２５
５−(５−(チアゾール−４−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号２５)の合成

２−(４−メトキシベンジル)−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(３)の合成
中間体３の合成は、手順Ｃに記載の一般的プロトコールによって行った。黄色固体。収量：３.０ｇ、５４％。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７１.２［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１５(ｓ,１Ｈ)、８.９０(ｓ,１Ｈ)、８.１２−８.１０(ｍ,２Ｈ)、８.０７(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.９０(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.２４(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,２Ｈ)、６.９２(ｍ,３Ｈ)、４.６９(ｓ,２Ｈ)、４.４４(ｓ,２Ｈ)、３.７３(ｓ,３Ｈ)。

５−(５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(４)の合成
Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.１５ｇ、６.４７ミリモル)を室温にてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３０ｍＬ)中の２−(４−メトキシベンジル)−５−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(３、２ｇ、５.３９ミリモル)の撹拌溶液に少しずつ加えた。反応塊を室温にて１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物を溶離剤としてジクロロメタン中の２.５％メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、褐色固体として５−(５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(４)を得た。収量：１.２ｇ、４９％。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４５１.１９［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.０７(ｓ,１Ｈ)、８.９８(ｓ,１Ｈ)、８.４１(ｓ,１Ｈ)、８.０９(ｓ,１Ｈ)、８.０３(ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,１Ｈ)、７.９０(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.２３(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,２Ｈ)、６.９２(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,２Ｈ)、４.６９(ｓ,２Ｈ)、４.４３(ｓ,２Ｈ)、３.７３(ｓ,３Ｈ)。

２−(４−メトキシベンジル)−５−(５−(チアゾール−４−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(６)の合成
中間体６の合成は、手順Ｄに記載の一般的プロトコールによって行った。黄色固体；収量：０.３５ｇ、５０％。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５４.２２［Ｍ＋１］^＋。

５−(５−(チアゾール−４−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号２５)の合成
トリフルオロ酢酸(５ｍＬ)、トリフル酸(５ｍＬ)およびジクロロメタン(５ｍＬ)中の２−(４−メトキシベンジル)−５−(５−(チアゾール−４−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オン(０.３５ｇ、０.７７ミリモル)を含む溶液を６０℃にて１６時間加熱した。完了後、反応混合物を乾燥まで濃縮し、ｐＨが８.０になるまで、重炭酸ナトリウムの水溶液でクエンチし、ジクロロメタン中の１０％メタノール(２×５０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物を分取用ＨＰＬＣによって精製し、所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、黄色固体として５−(５−(チアゾール−４−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)イソインドリン−１−オンを得た。収量：０.０２０ｇ、８％。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３４.０５［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.６９(ｓ,１Ｈ)、９.３１(ｓ,１Ｈ)、８.９９(ｓ,１Ｈ)、８.６９(ｓ,２Ｈ)、８.２５(ｍ,２Ｈ)、８.１１(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.８８(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、４.５０(ｓ,２Ｈ)。

実施例２６
２−(７−(１−オキソイソインドリン−５−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル)ベンゾニトリル(化合物番号２６)の合成

２−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル)ベンゾニトリル(３)の合成
中間体３の合成は、手順Ｄに記載の一般的プロトコールによって行った。黄色固体。収量：０.７５ｇ、粗製。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋１］^＋。ＬＣＭＳ：４４％

２−［７−(１−オキソイソインドリン−５−イル)ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル(化合物番号２６)の合成
化合物２６の合成は、手順Ｃに記載の一般的プロトコールによって行った。白色固体；収量：０.０２５ｇ、５％。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５２.２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.２５(ｓ,１Ｈ)、９.０２(ｓ,１Ｈ)、８.７３(ｓ,１Ｈ)、８.５７(ｓ,１Ｈ)、８.２７(ｓ,１Ｈ)、８.０７−８.０４(ｍ,２Ｈ)、７.９６−７.８５(ｍ,３Ｈ)、７.６５−７.６１(ｍ,１Ｈ)、４.５２(ｓ,２Ｈ)。

実施例２７
４’−クロロ−６’−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)スピロ［シクロペンタン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号２７)の合成

６’−ブロモ−４’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロペンタン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(３)の合成
室温のテトラヒドロフラン(２５ｍＬ)中の５−ブロモ−７−クロロ−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］イソインドリン−１−オン(１、０.４ｇ、１.０９ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(１３１ｍｇ、５.４５ミリモル)を加えた。その反応物を３０分間撹拌し、次いで、１,４−ジヨードブタン(２、１６９１ｍｇ、５.４５ミリモル)を反応混合物に加えた。その反応物を室温にてさらに５時間撹拌した。完了後、反応塊を０℃の塩化アンモニウムの冷飽和溶液でクエンチした。残渣を酢酸エチル(１００ｍＬ)に溶解し、有機層を水(２×２０ｍＬ)で、次いで、ブライン(１０ｍＬ)で洗浄した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物を溶離剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、黄色固体として５’−ブロモ−７’−クロロ−２’−［(４−メトキシフェニル)メチル］スピロ［シクロペンタン−１,３’−イソインドリン］−１’−オンを得た。収量：０.２１ｇ、４５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４２２.２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ７.５４(ｓ,１Ｈ)、７.４０(ｓ,１Ｈ)、７.２６(ｄ,Ｊ＝８.１０Ｈｚ,２Ｈ)、６.８３(ｄ,Ｊ＝８.１０Ｈｚ,２Ｈ)、４.６４(ｓ,２Ｈ)、３.９５(ｓ,３Ｈ)、２.１７−１.７２(ｍ,８Ｈ)。

４’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−６’−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)スピロ［シクロペンタン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(５)の合成
中間体５の合成は、手順Ｃに記載の一般的プロトコールによって行った。褐色固体；収量：０.０６５ｇ、２９％；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１６(ｓ,１Ｈ)、８.９５(ｓ,１Ｈ)、８.３０−８.２７(ｍ,２Ｈ)、８.１１(ｓ,１Ｈ)、７.２８(ｄ,Ｊ＝８.０４Ｈｚ,２Ｈ)、６.９５(ｄ,Ｊ＝３.２８Ｈｚ,１Ｈ)、６.９０(ｄ,Ｊ＝８.５２Ｈｚ,２Ｈ)、４.６４(ｓ,２Ｈ)、３.７１(ｓ,３Ｈ)、２.０１−１.９２(ｍ,８Ｈ)。

４’−クロロ−６’−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)スピロ［シクロペンタン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号２７)の合成
手順Ｆ：ジクロロメタン(５ｍＬ)およびトリフルオロ酢酸(１０ｍＬ)中の７’−クロロ−２’−［(４−メトキシフェニル)メチル］−５’−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル−スピロ［シクロペンタン−１,３’−イソインドリン］−１’−オン(５、０.０６ｇ、０.１３ミリモル)の溶液を６０℃にて４８時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物をジクロロメタンで共蒸発させ、次いで、液体アンモニアを加えて、反応塊を中和した。次いで、粗製物をジクロロメタン中の勾配(２〜１０％)メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望のカラム画分を真空下乾燥まで濃縮して、褐色固体として４’−クロロ−６’−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)スピロ［シクロペンタン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号２７)を得た。収量：０.０２５ｇ、５６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３８.８７［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１６(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,２Ｈ)、８.９６(ｓ,１Ｈ)、８.２５(ｄ,Ｊ＝６.４８Ｈｚ,２Ｈ)、８.１３(ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ)、６.９６(ｄ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,１Ｈ)、２.１９−２.１６(ｍ,２Ｈ)、１.９３(ｍ,４Ｈ)、１.８１−１.７８(ｍ,２Ｈ)。

実施例２８
６’−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号２８)の合成

５’−ブロモ−７’−クロロ−２’−［(４−メトキシフェニル)メチル］スピロ［シクロヘキサン−１,３’−イソインドリン］−１’−オン(３)の合成
室温のテトラヒドロフラン(２５ｍＬ)中の５−ブロモ−７−クロロ−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］イソインドリン−１−オン(１、２.０ｇ、５.４５ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(６５４ｍｇ、２７.２７ミリモル)を加えた。その反応物を３０分間撹拌し、次いで、１,５−ジヨードペンタン(２、８８３５ｍｇ、２７.２７ミリモル)を反応混合物に加えた。室温にて５時間撹拌した後、反応塊を０℃の飽和塩化アンモニウム溶液の***液でクエンチした。残渣を酢酸エチル(１００ｍＬ)に溶解し、有機層を水(２×２０ｍＬ)で、次いで、ブライン溶液(１０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、黄色固体として５’−ブロモ−７’−クロロ−２’−［(４−メトキシフェニル)メチル］スピロ［シクロヘキサン−１,３’−イソインドリン］−１’−オン(３)を得た。収量：１.４ｇ、６０％。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４３６.４４［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ８.０６(ｓ,１Ｈ)、７.８４(ｓ,１Ｈ)、７.２３(ｄ,Ｊ＝８.１０Ｈｚ,２Ｈ)、６.８７(ｄ,Ｊ＝８.１０Ｈｚ,２Ｈ)、４.６４(ｓ,２Ｈ)、３.７２(ｓ,３Ｈ)、１.９８−１.９０(ｍ,３Ｈ)、１.７８−１.７１(ｍ,５Ｈ)、１.４９−１.４０(ｍ,２Ｈ)。

６’−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−４’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(５)の合成
中間体５の合成は、手順Ｃに前記の一般的プロトコールによって行った。褐色の有色固体。収量：０.０８ｇ、２９％。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４８８.５９［Ｍ＋１^＋；ＬＣＭ：８９％

６’−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号２８)の合成
化合物２８の合成は、手順Ｆに前記の一般的プロトコールによって行った。褐色固体；収量：０.０２５ｇ、５５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６８.３３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.３２(ｓ,１Ｈ)、８.２５(ｓ,１Ｈ)、８.２０(ｓ,１Ｈ)、８.０８(ｓ,１Ｈ)７.７１(ｄ,Ｊ＝３.７２Ｈｚ,１Ｈ)、７.２４(ｓ,２Ｈ)、６.８４(ｄ,Ｊ＝３.７２Ｈｚ,１Ｈ)、２.０１(ｓ,２Ｈ)、１.７０(ｍ,５Ｈ)、１.４３−１.４０(ｍ,３Ｈ)。

実施例２９
４’−クロロ−６’−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号２９)の合成

４’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−６’−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(３)の合成
中間体３の合成は、手順Ｃに前記の一般的プロトコールによって行った。褐色固体；収量：０.１８ｇ、６４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４７３.４［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１６(ｓ,１Ｈ)、８.９３(ｓ,１Ｈ)、８.２７(ｓ,１Ｈ)、８.１６(ｓ,１Ｈ)、７.３４−７.２６(ｍ,２Ｈ)、６.９４(ｓ,１Ｈ)、６.８８−６.８６(ｍ,２Ｈ)、６.５７(ｂｓ,１Ｈ)、４.６９(ｓ,２Ｈ)、３.７１(ｓ,３Ｈ)、１.９８−１.９３(ｍ,４Ｈ)、１.８２−１.７５(ｍ,３Ｈ)、１.４１−１.３９(ｓ,３Ｈ)。

４’−クロロ−６’−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号２９)の合成
化合物２９の合成は、手順Ｆに前記の一般的プロトコールによって行った。褐色固体；収量：０.０５０ｇ、４５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５２.８７［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.３９(ｓ,１Ｈ)、９.１６(ｓ,１Ｈ)、８.９６(ｓ,１Ｈ)、８.２５−８.２３(ｍ,２Ｈ)、８.１６(ｄ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,１Ｈ)、６.９６(ｄ,Ｊ＝３.７２Ｈｚ,１Ｈ)、２.０５−１.９７(ｍ,２Ｈ)、１.７０(ｍ,５Ｈ)、１.４５−１.４３(ｍ,３Ｈ)。

実施例３０
６’−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号３０)の合成

６’−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−４’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロペンタン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(３)の合成
中間体３の合成は、手順Ｃに前記の一般的プロトコールによって行った。褐色固体；収量：０.２０ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４７４.３５［Ｍ＋１］^＋。

６’−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号３０)の合成
化合物３０の合成は、手順Ｆに前記の一般的プロトコールによって行った。褐色固体；収量：０.０２０ｇ、５５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５８.２８［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.０８(ｓ,１Ｈ)、８.２３(ｓ,１Ｈ)、８.１９(ｓ,１Ｈ)、８.０５(ｓ,１Ｈ)７.７９(ｄ,Ｊ＝３.５２Ｈｚ,１Ｈ)、７.２４(ｓ,２Ｈ)、６.８４(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)、２.１７−１.７７(ｍ,８Ｈ)。

実施例３１
６−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号３１)の合成

６−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−２−(４−メトキシベンジル)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(３)の合成
中間体３の合成は、手順Ｃに前記の一般的プロトコールによって行った。淡褐色固体；収量：０.２５ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋１］^＋。

６−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号３１)の合成
化合物３１の合成は、手順Ｆに前記の一般的プロトコールによって行った。オフホワイト固体；収量：３０ｍｇ、１６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６３.１９［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１４(ｓ,１Ｈ)、８.１６(ｓ,１Ｈ)、７.９３(ｓ,１Ｈ)、７.７８(ｓ,１Ｈ)、７.６９(ｄ,Ｊ＝３.７Ｈｚ,１Ｈ)、７.１９(ｓ,２Ｈ)、６.８０(ｄ,Ｊ＝３.７Ｈｚ,１Ｈ)、２.７５−２.８５(ｍ,２Ｈ)、２.６５(ｓ,３Ｈ)、２.４０−２.１７(ｍ,７Ｈ)、１.４１(ｍ,２Ｈ)。

実施例３２
２−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン(化合物番号３２)の合成

６−(４−メトキシベンジル)−２−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン(３)の合成
中間体３の合成は、手順Ｃに前記の一般的プロトコールによって行った。オフホワイト固体；収量：０.０６０ｇ、１６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７２.１１［Ｍ＋１］^＋。

２−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン(化合物番号３２)の合成
化合物３２の合成は、手順Ｆに前記の一般的プロトコールによって行った。オフホワイト固体；収量：０.０４０ｇ、５５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５２.０７［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＴＦＡ−ｄを含むＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.５４(ｓ,１Ｈ)、９.３６(ｓ,１Ｈ)、８.７４−８.７２(ｍ,２Ｈ)、８.３４(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.２２(ｄ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,１Ｈ)、４.４５(ｓ,２Ｈ)。

実施例３３
６−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−１’−(２,２−ジフルオロエチル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号３３)の合成

６−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−１’−(２,２−ジフルオロエチル)−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(３)の合成
中間体３の合成は、手順Ｃに前記の一般的プロトコールによって行った。褐色固体；収量：０.３５ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５３２.２４［Ｍ＋１］^＋。

６−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−１’−(２,２−ジフルオロエチル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号３３)の合成
化合物３３の合成は、手順Ｆに前記の一般的プロトコールによって行った。白色固体；収量：７ｍｇ、３％、ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４１２.１８［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.１６２(ｓ,１Ｈ)、８.１７(ｓ,１Ｈ)、７.９５(ｓ,１Ｈ)、７.８３(ｓ,１Ｈ)、７.７０(ｄ,Ｊ＝３.７２Ｈｚ,１Ｈ)、７.１６(ｓ,２Ｈ)、６.８０(ｄ,Ｊ＝３.６４Ｈｚ,１Ｈ)、６.３１−６.０３(ｔｔ,Ｊ＝５５.８,３.４６Ｈｚ,１Ｈ)、２.９２−２.８７(ｍ,２Ｈ)、２.８６−２.７７(ｍ,２Ｈ)、２.７１−２.６３(ｍ,２Ｈ)、２.６６(ｓ,３Ｈ)、２.２３−２.１８(ｍ,２Ｈ)、１.４０−１.３３(ｍ,２Ｈ)。

実施例３４
２’−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(化合物番号３４)の合成

手順Ｇ：１,４−ジオキサン(１５ｍＬ)中の７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン(１、０.３２ｇ、２.３９ミリモル)および２’−クロロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(２、０.６ｇ、２.３９ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(２.３３ｇ、７.１７ミリモル)を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間パージし、次いで、ＸａｎｔｈＰｈｏｓ(６９ｍｇ、０.１１ミリモル)、ＸＰｈｏｓ(５７ｍｇ、０.１１ミリモル)、トリス(ジベンシリデンアセトン)ジパラジウム(０）(１０９ｍｇ、０.１１ミリモル)および酢酸パラジウム(２７ｍｇ、０.１１ミリモル)を加え、反応混合物をさらに５分間パージした。パージした反応混合物を１００℃にて４時間撹拌した。ＴＬＣが完了を示した後、反応混合物はセライトベッドを介してろ過し、得られたろ液を濃縮した。粗生成物は分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、黄色固体として２’−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オンを得た。収量：０.０９５ｇ、１１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４８.４［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ１２.３６−１２.２８(ｂｓ,１Ｈ)、１１.０４−１０.９０(ｂｓ,１Ｈ)、９.１２(ｓ,１Ｈ)、８.６４(ｓ,１Ｈ)、７.１０(ｂｓ,１Ｈ)、７.４６(ｓ,１Ｈ)、７.１４(ｓ,１Ｈ)、２.６２(ｓ,３Ｈ)、２.１１−２.０６(ｍ,２Ｈ)、１.７２−１.６８(ｍ,５Ｈ)、１.４１−１.３８(ｍ,３Ｈ)。

実施例３５
７−(３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン(化合物番号３５)の合成

６’−メトキシ−４’−メチル−３’−メチレン−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン(２)の合成
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中のカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(１.７５ｇ、１５.６０ミリモル)の懸濁液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(５.４６ｇ、１５.２８ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−３’(２’Ｈ)−オン(１、３.１５ｇ、１２.８９ミリモル)の溶液を加えた。その混合物を室温にて１６時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーを介する精製により、６’−メトキシ−４’−メチル−３’−メチレン−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(２)を得た。

６’−メトキシ−３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(３)の合成
エタノール(２０ｍＬ)中の６’−メトキシ−４’−メチル−３’−メチレン−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン(２、１.００ｇ、４.１３ミリモル)の溶液に、１０％炭素上パラジウム(１００ｍｇ)を加えた。その反応物を水素でパージし、室温にて一晩撹拌した。その混合物をセライトのパッドを介してろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、６’−メトキシ−３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(３)を得た。

３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−オール(４)の合成
−７８℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中の６’−メトキシ−３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(３、１.００ｇ、４.０９ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(０.７９ｍＬ、８.１８ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチして、ｐＨ８に調整した。混合物をジクロロメタン(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−オール(４)を得た。

３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル トリフルオロメタンスルフォナート(５)の合成
−３０℃のジクロロメタン(１５ｍＬ)中の３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−オール(４、１.００ｇ、４.３４ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１.２８ｍＬ、７.３８ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(０.８０ｍＬ、４.７７ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってｐＨ８に塩基化した。混合物をジクロロメタン(２×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル トリフルオロメタンスルフォナート(５)を得た。

７−(３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン(化合物番号３５)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物３５の合成を行った。

実施例３６
７−(３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン(化合物番号３６)の合成

２−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−メチルプロパン酸メチル(２)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の２−(４−メトキシ−２−メチルフェニル) 酢酸メチル(１、１.００ｇ、５.１５ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(０.３１ｇ、１２.８８ミリモル)を少しずつ加え、反応混合物を室温にて３０分間撹拌させた。ヨードメタン(０.９６ｍＬ、１５.４５ミリモル)を加え、反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−メチルプロパン酸メチル(２)を得た。

２−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−メチルプロパン酸(３)の合成
テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)およびエタノール(１０ｍＬ)中の２−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−メチルプロパン酸メチル(２、１.００ｇ、４.５０ミリモル)の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液(１０ｍＬ)を加えた。その反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、２−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−メチルプロパン酸(３)を得た。

１−ジアゾ−３−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−３−メチルブタン−２−オン(４)の合成
０℃のジクロロメタン(１０ｍＬ)中の２−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−メチルプロパン酸(３、１.００ｇ、４.８０ミリモル)の溶液に、塩化オキサリル(ジクロロメタン中の１Ｍ、５.２８ｍＬ、５.２８ミリモル)を加え、続いて、２滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し乾燥した。残渣をジクロロメタン(１０ｍＬ)に溶解した。０℃のこの溶液をジアゾメタンでパージした。反応は塩化カルシウム乾燥管を備え、室温にて１６時間静置させた。混合物を窒素でパージし、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、１−ジアゾ−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル)−３−メチルブタン−２−オン(４)を得た。

５−メトキシ−１,１,７−トリメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン(５)の合成
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の１−ジアゾ−３−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−３−メチルブタン−２−オン(４、１.００ｇ、４.３０ミリモル)の溶液に、酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体二水和物(１０５ｍｇ、０.２２ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを介してろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−メトキシ−１,１,７−トリメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン(５)を得た。

６’−メトキシ−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−２’(３’Ｈ)−オン(７)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の５−メトキシ−１,１,７−トリメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン(５、１.００ｇ、４.９０ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(０.２９ｇ、１２.２５ミリモル)を少しずつ滴下し、反応混合物を室温にて、３０分間撹拌させた。１,５−ジブロモペンタン(６、１.１３ｇ、４.９ミリモル)を加え、反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６’−メトキシ−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−２’(３’Ｈ)−オン(７)を得た。

６’−メトキシ−３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(８)の合成
エチレングリコール(４０ｍＬ)中の６’−メトキシ−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−２’(３’Ｈ)−オン(７、１.００ｇ、３.６７ミリモル)の溶液に、ヒドラジン水化物溶液(７８〜８２％、０.２５ｇ、４.０４ミリモル)に続いて、水酸化カリウム(０.６２ｇ、１１.０１ミリモル)を加えた。その反応はディーン−シュタルクトラップを備え、１２０℃にて３時間撹拌して、水および過剰のヒドラジンを留去した。次いで、その反応物を一晩還流撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、６’−メトキシ−３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(８)を得た。

３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−オール(９)の合成
−７８℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中の６’−メトキシ−３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(８、１.００ｇ、３.８７ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(０.７４ｍＬ、７.７４ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチして、ｐＨ８に調整した。混合物をジクロロメタン(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−オール(９)を得た。

３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサンｅ−１,１’−インデン］−６’−イルトリフルオロメタンスルフォナート(１０)の合成
−３０℃のジクロロメタン(１５ｍＬ)中の３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−オール(９、１.００ｇ、４.０９ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１.２１ｍＬ、６.９５ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(０.７６ｍＬ、４.５０ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってｐＨ８に塩基化した。混合物をジクロロメタン(２×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル トリフルオロメタンスルフォナート(１０)を得た。

７−(３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン(化合物番号３６)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物３６の合成を行った。

実施例３７
７−(３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン(化合物番号３７)の合成

６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］(２)の合成
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(１、１.００ｇ、４.０８ミリモル)の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体(１２.２４ｍＬ、２４.４８ミリモル、テトラヒドロフラン中の２Ｍ)を滴下した。その反応物を６５℃にて７時間撹拌し、次いで、室温にて一晩撹拌した。０.５Ｍ塩酸(８ｍＬ)を滴下し、混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に塩基化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル ６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］(２)を得た。

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(４)の合成
トルエン(２０ｍＬ)中のメチル ６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］(２、１.００ｇ、４.３２ミリモル)の溶液に、硫酸アンモニウム(１.１４ｇ、８.６４ミリモル)に続いて、Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミダミド(３、０.８３ｇ、６.４８ミリモル)を加えた。その反応物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(４)を得た。

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(５)の合成
−７８℃のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(４、１.００ｇ、３.１８ミリモル)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ、２.１９ｍＬ、３.５０ミリモル)を加え、反応物を３０分間撹拌した。ヨードメタン(０.３０ｍＬ、４.７７ミリモル)を加え、反応物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(５)を得た。

３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−オール(６)の合成
−７８℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(５、１.００ｇ、３.０４ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(０.５９ｍＬ、６.０８ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチして、ｐＨ８に調整した。混合物をジクロロメタン(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−オール(６)を得た。

６’−ヒドロキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７)の合成
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−オール(６、１.００ｇ、４.３２ミリモル)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(１.１９ｍＬ、５.１８ミリモル)の溶液に、水(２０ｍＬ)中の炭酸カリウム(１.４９ｇ、１０.８０ミリモル)の溶液を加えた。その反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６’−ヒドロキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７)を得た。

３’,４’−ジメチル−６’−(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(８)の合成
−３０℃のジクロロメタン(１５ｍＬ)中の６’−ヒドロキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７、１.００ｇ、３.０２ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.８９ｍＬ、５.１３ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(０.５６ｍＬ、３.３２ミリモル))をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってｐＨ８に塩基化した。混合物をジクロロメタン(２×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３’,４’−ジメチル−６’−(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(８)を得た。

６’−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１０)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体１０の合成を行った。

７−(３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン(化合物番号３７)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３７の合成を行った。

実施例３８
７−(３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン(化合物番号３８)の合成

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(２)の合成
−７８℃のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(１、１.００ｇ、３.０４ミリモル)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ、２.０９ｍＬ、３.３４ミリモル)を滴下し、反応物を３０分間撹拌した。ヨードメタン(０.２８ｍＬ、４.５６ミリモル)を加え、反応物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(２)を得た。

３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−オール(３)の合成
−７８℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(２、１.００ｇ、２.９２ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(０.５６ｍＬ、５.８４ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチして、ｐＨ８に調整した。混合物をジクロロメタン(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−オール(３)を得た。

６’−ヒドロキシ−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４)の合成
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−オール(３、１.００ｇ、４.０８ミリモル)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(１.１２ｍＬ、４.９０ミリモル)の溶液に、水(２０ｍＬ)中の炭酸カリウム(１.４１ｇ、１０.２０ミリモル)の溶液を加えた。その反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、６’−ヒドロキシ−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４)を得た。

３’,３’,４’−トリメチル−６’−(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５)の合成
−３０℃のジクロロメタン(１５ｍＬ)中の６’−ヒドロキシ−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４、１.００ｇ、２.８９ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.８６ｍＬ、４.９１ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(０.５４ｍＬ、３.１８ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってｐＨ８に塩基化した。混合物をジクロロメタン(２×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、３’,３’,４’−トリメチル−６’−(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５)を得た。

６’−(４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル)−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体７の合成を行った。

７−(３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン(化合物番号３８)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物３８の合成を行った。

実施例３９
７−(４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］−６’−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン(化合物番号３９)の合成

６’−メトキシ−４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］(２)の合成
ジエチル亜鉛(１５.０２ｍＬ、１６.５２ミリモル)の１.１Ｍトルエン溶液をジクロロメタン(２０ｍＬ)を含む反応容器に加え、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(１.２６ｍＬ、１６.５２ミリモル)を得られた溶液に加え、反応物を０℃にて１５分間撹拌した。冷却溶液にジヨードメタン(１.３３ｍＬ、１６.５２ミリモル)を加え、その反応物を０℃にてさらに１５分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の６’−メトキシ−４’−メチル−３’−メチレン−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(１、１.００ｇ、４.１３ミリモル)の溶液を加えた。その反応物をさらに１５分間０℃に維持し、次いで、室温に徐々に暖めた。完了に際して、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(４０ｍＬ)でクエンチし、ジクロロメタン(４０ｍＬ)で希釈した。合わせた有機物をブライン(４０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、６’−メトキシ−４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］(２)を得た。

４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］−６’−オール(３)の合成
−７８℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中の６’−メトキシ−４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］(２、０.７５ｇ、２.９２ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(０.５６ｍＬ、５.８４ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチして、ｐＨ８に調整した。混合物をジクロロメタン(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］−６’−オール(３)を得た。

４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］−６’−イルトリフルオロメタンスルフォナート(４)の合成
−３０℃のジクロロメタン(１５ｍＬ)中の４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］−６’−オール(３、０.７０ｇ、２.８９ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.８６ｍＬ、４.９１ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(０.５４ｍＬ、３.１８ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってｐＨ８に塩基化した。混合物をジクロロメタン(２×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］−６’−イル トリフルオロメタンスルフォナート(４)を得た。

７−(４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］−６’−イル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン(化合物番号３９)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物３９の合成を行った。

実施例４０：ＭＮＫの生化学の酵素アッセイ
化合物をＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼアッセイキット(Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１０１)を用いてＭＮＫ阻害をスクリーニングする。すべてのキナーゼ反応は、反応緩衝液Ｅ(１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０.１ｍｇ／ｍｌＢＧＧおよび０.０２％ツイーン−２０)において行う。最終的ＭＮＫ１反応は、１０ｎＭ組換え体ＭＮＫ１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＲ９１３８Ａ)、１００μＭ ＭＮＫ基質ペプチドＡｃ−ＴＡＴＫＳＧＳＴＴＫＮＲ−ＮＨ_２（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）、３００μＭ ＡＴＰを含み、注目する阻害化合物の濃度を変更した。最終的ＭＮＫ２反応は、３ｎＭ 組換え体ＭＮＫ２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５６０７)、５０μＭ ＭＮＫ基質ペプチドＡｃ−ＴＡＴＫＳＧＳＴＴＫＮＲ−ＮＨ_２(Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ)、１０μＭ ＡＴＰを含み、注目する阻害化合物の濃度を変更した。各反応における最終的ＤＭＳＯ濃度は１％である。

キナーゼ反応を２５μｌの最終容量中の９６ウェルハーフエリア白色平底ポリスチレンプレートにおいて行う。ＭＮＫ１／２酵素は、化合物およびペプチド基質で５分間プレインキュベートした後、ＡＴＰを加えた。ＡＴＰの添加後、キナーゼ反応物を室温にて４０分間インキュベートする。引き続いて、反応を２５μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬の添加および４０分間のインキュベーションにより停止させる。キナーゼ活性読取りに用いた最終的発光シグナルを４５μｌのキナーゼ検出試薬(ＡＤＰ−Ｇｌｏキット、Ｐｒｏｍｅｇａ)の添加および４０分間のインキュベーションによって生成する。発光シグナルはＶｉｃｔｏｒ２マルチラベルカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて検出し、５０％の酵素活性の阻害を達成するために必要な化合物の濃度(ＩＣ_５０)を８点の化合物希釈系列からのシグナルを用いて計算する。

これらのアッセイ結果を以下の表１に記載する。この目的のために、０.０１μＭ未満のＩＣ_５０値を「＋＋＋」と分類し、０.０１〜０.１μＭの値を「＋＋」と分類し、０.１を超えて１０.０μＭまでの値を「＋」と分類している（ＮＡは「入手不能」を意味する）。

実施例４１：ｐｅＩＦ４Ｅシグナリング細胞アッセイ
リン酸化ｅＩＦ４ＥをＣｉｓＢｉｏ ｐｅＩＦ４Ｅ ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキット(ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６４ＥＦ４ＰＥＧ)を用いてアッセイする。細胞は、適切な増殖培地(９０μＬ)中で９６ウェル組織培養処理プレートに配置する。化合物(１０×)を細胞培養培地中に３倍系列希釈を用いて、希釈し、細胞に加えた。プレートを３７℃にて２時間インキュベートする。細胞上清を上清を吸引する、またはプレートをはじくことのいずれかににより注意深く除去する。直ちに、５０μＬの補充用溶解緩衝剤(１×)を加え、振盪下室温にて少なくとも３０分間インキュベートする。上下のピペッティングによる均質化の後、１６μＬの細胞溶解生成物を９６ウェル細胞培養プレートから３８４−ウェルの少量用白色プレートに移す。４μＬの予め混合した抗体溶液(体積／体積)を検出緩衝液中で調製し、加える。プレートをプレートシーラーで覆い、室温にて一晩インキュベートする。２種の異なる波長の蛍光発光は、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２で読み取った(６６５ｎｍおよび６２０ｎｍ)。発光比をパーセント阻害に変換し、ＧｒａｐｈＰａｄプリズムソフトウェアに取り込む。５０％の酵素活性の阻害を達成するために必要な化合物の濃度(ＩＣ_５０)を２０μＭから０.１ｎＭまでに及ぶ濃度（１２点の曲線）を用いて計算する。ＩＣ_５０値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５において利用可能な非線形回帰モデルを用いて決定する。

これらのアッセイ結果を以下の表２に記載する。この目的のために、０.０５μＭ未満のＩＣ_５０値を「＋＋＋」と分類し、０.０５〜１.０μＭの値を「＋＋」と分類し、１.０を超えて１００μＭまでの値を「＋」と分類している（ＮＡは「入手不能」を意味する）。

前記の種々の具体例を組み合わせて、さらなる具体例を提供できる。本明細書に参照されたおよび／または出願データシートにリストされた米国特許、米国特許公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物をそれらのすべてをここに出典明示して本明細書の一部とみなす。具体例の態様を変更して、必要ならば、種々の特許、出願および刊行物の概念を使用し、まださらなる具体例を提供することができる。

これらおよび他の変更は、前記の詳細な記載に徴して具体例に行うことができる。概して、以下のクレームにおいて、用いた用語は、本明細書および特許請求の範囲に開示された特定の具体例に特許請求の範囲を限定するように解釈されるべきでなく、かかる特許請求の範囲に与えられる全範囲の等価物と共に、すべての可能な具体例を含めるように解釈されるべきである。したがって、その特許請求の範囲は開示によって限定されるものではない。

Claims (20)

1. 式(Ｉ)：
   

   

   Ｉ
   （式中、Ａ^１およびＡ^２は独立して−Ｎ−または−ＣＲ^５ａであり；
   Ａ^３は−Ｎ−または−ＣＲ^６であり；
   Ａ^４は−Ｎ−または−ＣＲ^５ｂであり；
   Ａ^５は−ＮＲ^７または−ＣＲ^７ａＲ^７ｂであり；
   Ａ^６およびＡ^７は、---が結合を表す場合、独立して−Ｎ−または−ＣＲ^８ａであり、あるいはＡ^６およびＡ^７は独立して、−ＮＲ^８または−ＣＲ^８ａＲ^８ｂであり；
   Ｗ^１はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＯ(Ｒ^９)またはＣＲ^９ａＲ^９ｂであり；
   ｍおよびｎは独立して、１、２または３であり；
   Ｒ^１およびＲ^２は独立して、−Ｈ、−ＮＨＲ^１０、ＮＨＲ^１０−アルキレン、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、またはヘテロアリールアルキレンである；または、
   Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
   Ｒ^３およびＲ^４は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ^１０、−Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１０、−ＮＨＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、ＮＨＲ^１０−アルキレン、ＮＲ^１０Ｒ^１０−アルキレン、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＨＲ^１０、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＲ^１０Ｒ^１０、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニルまたはヘテロシクリルアミニルであり；
   Ｒ^５ａは、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アセチル、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｓ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、−(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキル、−ＮＨＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、ＮＨＲ^１０−アルキレン、ＮＲ^１０Ｒ^１０−アルキレン、または−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキルであり；
   Ｒ^５ｂおよびＲ^６は−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^１０、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−ＮＨＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＨＲ^１０、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＲ^１０Ｒ^１０、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＨＲ^１０、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキレンＮＲ^１０Ｒ^１０、−Ｓ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
   Ｒ^７は−Ｈ、−ＯＨ、アセチル、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
   Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、アセチル、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
   Ｒ^８は、−Ｈ、−ＯＨ、アセチル、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
   Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、アセチル、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^１０、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−ＮＨＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルＮＨＲ^１０、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルＮＲ^１０Ｒ^１０、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルＮＨＲ^１０、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルＮＲ^１０Ｒ^１０、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
   Ｒ^９、Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは独立して、−Ｈ、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレンまたはヘテロアリールアルキレンであり、または、
   Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
   Ｒ^１０は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、ＮＨ_２−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、−Ｓ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、アセチル、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ハロアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニル、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
   ここに、いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、またはヘテロシクリルアミニルも、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)ＮＨ_２、ハロゲン、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、−Ｎ［(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル］_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、アセチル、−(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルケニル、(Ｃ_２−Ｃ_８)アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ_２−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、ＮＨ_２−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、−ＮＨ(Ｍｅ)−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＣＨ_２−アリール、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルまたはヘテロシクリルから選択された１、２または３個の基で所望により置換されていてもよく、
   ---は、二重結合を有するオプションを示す）
   により表される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体または医薬上許容される塩。
2. 「ｍ」および「ｎ」が双方とも１であり、Ａ^５が−ＮＲ^７であり、Ｗ^１がＯであって、Ｒ^７が−Ｈである請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１およびＲ^２が独立して、−Ｈ、メチル、エチル、ｉ-プロピル、−ＮＨ_２、アミノメチレンまたは−ＣＨ_３Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−メチレンである請求項１記載の化合物。
4. Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−(２,２−ジフルオロエチル)ピペリジンおよび１−メチルピペリジンよりなる群から選択されるシクロアルキル環を形成する請求項１記載の化合物。
5. Ａ^２が−ＣＲ^５ａであり、Ａ^３が−ＣＲ^６であって、Ａ^４が−ＣＲ^５ｂある請求項１記載の化合物。
6. Ｒ^５ａおよびＲ^６が独立して、−Ｈ、塩素、フッ素またはメチルであって、Ｒ^５ｂが−Ｈである請求項５記載の化合物。
7. Ａ^２が−ＣＲ^５ａであり、Ａ^３が−ＣＲ^６であり、Ａ^４が−Ｎであって、Ｒ^５ａおよびＲ^６が独立して、−Ｈ、塩素、フッ素またはメチルである請求項１記載の化合物。
8. Ａ^２が−Ｎであり、Ａ^３は−ＣＲ^６であって、Ａ^４が−ＣＲ^５ｂである請求項１記載の化合物。
9. Ｒ^６が−Ｃ(Ｍｅ)または−ＣＨであって、Ｒ^５ｂが−Ｈである請求項８記載の化合物。
10. Ｒ^３およびＲ^４が独立して−Ｈである請求項１記載の化合物。
11. Ｒ^３が−Ｈであって、Ｒ^４が塩素、フッ素、メチル、エチルまたは−ＮＨ_２である請求項１記載の化合物。
12. Ａ^６およびＡ^７が−ＣＲ^８ａであり、---が結合を表し、Ｒ^８ａが−Ｈ、ヘテロアリールまたはアリールである請求項１記載の化合物。
13. Ａ^６およびＡ^７が−ＣＨである請求項１２記載の化合物。
14. Ａ^６が−ＣＨであって、Ａ^７が−Ｃ(ヘテロアリール)または−Ｃ(アリール)である請求項１２記載の化合物。
15. 

    
    

    

    から選択された請求項１記載の化合物。
16. (ｉ)治療上有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体もしくは医薬上許容される塩を；(ｉｉ)医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
17. Ｍｎｋを過剰発現している少なくとも１つの細胞において、ＭｎＫの活性を減弱または抑制する方法であって、少なくとも１つの該細胞を請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、方法。
18. 少なくとも１つの細胞が、結腸がん細胞、胃がん細胞、甲状腺がん細胞、肺がん細胞、白血病細胞、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、バーキットリンパ腫細胞、膵がん細胞、黒色腫細胞、多発性黒色腫細胞、脳がん細胞、ＣＮＳがん細胞、腎臓がん細胞、前立腺がん細胞、卵巣がん細胞または乳がん細胞である請求項１７記載の方法。
19. それを必要とする哺乳動物におけるＭｎｋ依存性疾患を処置する方法であって、前記哺乳動物に(ｉ)治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩、または(ｉｉ)請求項１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
20. Ｍｎｋ依存性疾患が、結腸直腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、黒色腫、多発性黒色腫、脳がん、ＣＮＳがん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がんまたは乳がんである、請求項１９記載の方法。