JP2018523668A - B型肝炎ウイルス感染に対するRNAi療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書は、B型肝炎ウイルス(HBV)の発現を選択的かつ効率的に減らすことのできるHBV特異的RNA干渉(RNAi)トリガー分子(RNAi剤、RNAiトリガー、トリガーとも呼ぶ)、及びB型肝炎ウイルス遺伝子の発現、特にB型肝炎ウイルスの複製または発症に関連する遺伝子の発現を阻害するためのRNA干渉の介在における使用について記載される。それぞれのRNAiトリガーは、少なくともセンス鎖とアンチセンス鎖を含んでいる。センス鎖とアンチセンス鎖は、互いに、一部が相補的である、または実質的に相補的である、または完全に相補的であることが可能である。本明細書に記載したRNAiトリガーのセンス鎖とアンチセンス鎖それぞれの長さは、16〜30ヌクレオチドにすることができる。いくつかの実施態様では、センス鎖とアンチセンス鎖は、長さが独立に17〜26ヌクレオチドである。センス鎖とアンチセンス鎖は、同じ長さにすること、または異なる長さにすることができる。本明細書に記載したRNAiトリガーは、HBVを発現する細胞に送達されると、生体内で1つ以上のHBV遺伝子の発現を抑制する。HBV RNAiトリガーで使用できるHBV RNAiトリガーのセンス鎖とアンチセンス鎖の例は、表1Aと表1Bに提示されている。HBV RNAiトリガーデュープレックスの例は表2に提示されている。
本明細書に記載するのは、B型肝炎ウイルスの発現を抑制するためのRNAiトリガー(本明細書ではHBV RNAiトリガーと呼ぶ)である。それぞれのHBV RNAiトリガーは、センス鎖とアンチセンス鎖を含んでいる。センス鎖とアンチセンス鎖は、互いに、一部が相補的である、または実質的に相補的である、または完全に相補的である。いくつかの実施態様では、本明細書に記載したRNAiトリガーのセンス鎖とアンチセンス鎖の長さは、独立に、16〜30ヌクレオチドである。いくつかの実施態様では、本明細書に記載したRNAiトリガーのセンス鎖とアンチセンス鎖の長さは、独立に、17〜26ヌクレオチドである。いくつかの実施態様では、本明細書に記載したRNAiトリガーのセンス鎖とアンチセンス鎖の長さは、独立に、17、または18、または19、または20、または21、または22、または23、または24、または25、または26ヌクレオチドである。センス鎖とアンチセンス鎖は、同じ長さにすること、または異なる長さにすることができる。いくつかの実施態様では、センス鎖は長さが約19ヌクレオチドであるのに対し、アンチセンス鎖は長さが約21ヌクレオチドである。いくつかの実施態様では、センス鎖は長さが約21ヌクレオチドであるのに対し、アンチセンス鎖は長さが約23ヌクレオチドである。別の実施態様では、センス鎖とアンチセンス鎖の長さは、独立に、17〜21ヌクレオチドである。いくつかの実施態様では、センス鎖とアンチセンス鎖の両方とも、長さがそれぞれ21〜26ヌクレオチドである。いくつかの実施態様では、センス鎖とアンチセンス鎖の両方とも長さが26ヌクレオチドである。HBV RNAiトリガー分子を形成するのに用いるヌクレオチド配列の例は、表1Aと表1Bに提示されている。
MLP-(L-M)x+N-T
を含む組成物が記載されている。ただし、NはHBV RNAiトリガーであり、Tは標的化基(コレステロールなど、20個以上の炭素原子を有する疎水性基が含まれる)であり、MLPは本明細書に記載したメリチン様ペプチドであり、マスキング剤Mは、生理学的に不安定な可逆的連結Lを通じてMLPに共有結合した本明細書に記載のASGPrリガンドを含んでいる。本明細書では、MLP-(L-M)xは、MLP送達ペプチドまたは送達ペプチドである。Lの開裂によってMLP上の修飾されていないアミンが復元される。いくつかの実施態様では、オプションの基Yが、MLPのアミノ末端、またはカルボキシル末端、またはシステインに連結される。Yは、存在する場合には、ASGPrリガンド、ポリエチレングリコール(PEG)、ASGPrリガンド-PEGのいずれかを含むことができる。xは1よりも大きい整数である。MLPは、修飾されていない状態では膜活性である。しかし送達ペプチドMLP-(L-M)xは膜活性ではない。Mを付着させることによるMLP第一級アミンの可逆的修飾により、MLPの膜活性が可逆的に抑制または不活性化される。十分な割合のMLP第一級アミンを修飾してこのポリマーの膜活性を抑制し、肝細胞を標的とする。いくつかの実施態様では、xを、あらゆるマスキング剤の不在下でのMLP上の第一級アミンの量によって求めると、MLP上の第一級アミンの数の80%超、または90%超、または95%超の値を持つ。より具体的には、xは、MLP上の第一級アミンの80%超かつ100%までの値を持つ。MLPは、典型的には3〜5個の第一級アミンを含むことに注意されたい(アミノ末端(修飾されていない場合)と、典型的には2〜4個のリシン残基を含む)。したがってアミンの割合の変更には、MLP集団の中のMLPアミンの割合の変更が反映されることを意味する。MLP集団は、当業者にとって重要であると考えられる所定のサンプルサイズの中のMLP集団(例えば容器、用量、製造されたバッチの中の集団)を意味する。いくつかの実施態様では、MLP集団は、製造されたバッチの中のMLPプールである。可逆的連結Lが開裂すると、修飾されていないアミンが復元され、そのことによってMLPが修飾されていない膜活性状態に戻る。いくつかの実施態様では、可逆的連結は、pH不安定性連結、例えば二置換されたマレアメート連結である。MLP-(L-M)x、すなわちASGPrを標的とする可逆的にマスクされた膜活性ポリマー(送達ペプチド)と、T-N、すなわちポリヌクレオチド-共役体は、別々に合成または製造される。TもNも、MLP、L、Mに直接または間接に共有結合していない。マスクされたポリマーまたはマスクされていないポリマーとのポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド-共役体の静電的会合または疎水性会合は、生体内でポリヌクレオチドを肝臓に送達するのに必要とされない。マスクされたポリマーとポリヌクレオチド-共役体は、同じ容器で、または別々の容器で供給することができる。これらは、組み合わせた後に投与すること、または同時に投与すること、または順番に投与することができる。
Xaa15-Leu-Xaa17-Xaa18-Trp-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26という配列を含んでいる。式中、
Xaa1は、ロイシン、D-ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、トリプトファン、バリン、アラニン、ジメチルグリシン、グリシン、ヒスチジン、フェニルアラニン又はシステインであり、
Xaa2は、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン又はバリンであり、
Xaa3は、グリシン、ロイシン又はバリンであり、
Xaa5は、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン又はバリンであり、
Xaa7は、リシン、セリン、アスパラギン、アラニン、アルギニン又はヒスチジンであり、
Xaa10は、アラニン、トレオニン又はロイシンであり、
Xaa11は、トレオニン又はシステインであり、
Xaa12は、グリシン、ロイシン又はトリプトファン、
Xaa15は、トレオニン又はアラニンであり、
Xaa17は、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン又はバリンであり、
Xaa18は、セリン又はシステインであり、
Xaa20は、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン又はバリン、
Xaa21は、リシン又はアラニンであり、
Xaa22は、アスパラギン又はアルギニンであり、
Xaa23は、リシン又はアラニンであり、
Xaa24は、アルギニン又はリシンであり、
Xaa25は、リシン、アラニン又はグルタミンであり、
Xaa26は任意であり、存在する場合には、グルタミン、システイン、グルタミン-NH2又はシステイン-NH2であり、
Xaa21、Xaa23、Xaa25のうちの少なくとも2つはリシンである。
Xaa11-Xaa12-Leu-Pro-Xaa15-Leu-Xaa17-Ser-Trp-Xaa20-Lys-Xaa22-Lys-Arg-Lys-Xaa26という配列を含んでいる。ただし
Xaa1は、ロイシン、D-ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシンのいずれかであり、
Xaa2は、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、バリンのいずれかであり、
Xaa3は、グリシン、ロイシン、バリンのいずれかであり、
Xaa5は、イソロイシン、バリン、ロイシン、ノルロイシンのいずれかであり、
Xaa7は、リシン、セリン、アスパラギン、アラニン、アルギニン、ヒスチジンのいずれかであり、
Xaa10は、アラニン、トレオニン、ロイシンのいずれかであり、
Xaa11は、トレオンまたはシステインであり、
Xaa12は、グリシン、ロイシン、又はトリプトファンのであり、
Xaa15は、トレオニンまたはアラニンであり、
Xaa17は、イソロイシン、ロイシン、又はノルロイシンであり、
Xaa20は、イソロイシン、ロイシン、又はノルロイシンであり、
Xaa22は、アスパラギンまたはアルギニンであり、
Xaa26は、グルタミンまたはシステインである。
Gly-Leu-Pro-Thr-Leu-Xaa17-Ser-Trp-Xaa20-Lys-Xaa22-Lys-Arg-Lys-Xaa26という配列を含んでいる。ただし、
Xaa1、Xaa2、Xaa5、Xaa17、Xaa20は、独立に、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシンのいずれかであり、
Xaa11は、トレオンまたはシステインであり、
Xaa22は、アスパラギンまたはアルギニンであり、
Xaa26は、グルタミンまたはシステインである。
すべてのMLPを、本分野で標準的なペプチド合成技術を利用して作製した。適切なMLPとして、あらゆるL-アミノ酸、あらゆるD-アミノ酸(インベルソ)が可能である。L系であるかD系であるかに関係なく、MLP配列は逆転させることができる(レトロ)。
CKLK-MLP(20 mg/ml)とTCEP-HCl(28.7 mg/ml、100 mM)とMES-Na(21.7 mg/ml、100 mM)の溶液をdH2Oの中に調製した。20 mlのシンチレーションバイアルの中で、CKLK-MLP(0.030ミリモル、5 ml)を1.7モル当量のTCEP-HCl(0.051ミリモル、0.51 ml)と反応させ、室温で30分間撹拌し続けた。次に、最終濃度が10 mg/ml MLPかつ20 mM MES-Naとなる量のMES-Na(2 ml)と水(1.88 ml)を添加した。pHを調べ、pH 6.5〜7に調節した。NAG-PEG2-Br(100 mg/ml)の溶液をdH2Oの中に調製した。NAG-PEG2-Br(4.75当量、0.142ミリモル、0.61 ml)を添加し、溶液を室温で48時間撹拌し続けた。
nは1〜120の整数である(PEGの分子量は約5 kDaまで)
R1は中性ASGPrリガンドを含む。いくつかの実施態様では、このマスキング剤は帯電していない。
Rはメチルまたはエチルであり、nは2〜100の整数である。いくつかの実施態様では、PEGは5〜20個のエチレン単位を含んでいる(nは5〜20の整数)。いくつかの実施態様では、PEGは10〜14個のエチレン単位を含んでいる(nは10〜14の整数)。PEGは長さを変えることができ、平均長は5〜20個または10〜14個のエチレン単位である。あるいはPEGは、単分散状態、均一状態、離散状態にすることができ、例えば正確に11個または13個のエチレン単位を有する。
nは1〜10の整数である。上に示したように、PEGスペーサは無水物基とASGPrリガンドの間に位置させることができる。いくつかの実施態様では、PEGスペーサは1〜10個のエチレン単位を含んでいる。
nは0〜6の整数である。
RNAiトリガーとマスクされたMLPを上記のようにして合成した。6〜8週齢のマウス(株C57BL/6またはICR、それぞれ約18〜20 g)をHarlan Sprague Dawley社(インディアナポリス、イリノイ州)から取得した。注入の前にマウスを少なくとも2日間飼育した。食餌は、Harlan Teklad Rodent Diet(Harlan社、マディソン、ウィスコンシン州)を自由に摂取させた。マウスの尾の静脈に0.2 mlの送達ペプチド溶液と0.2 mlのRNAiトリガー共役体を注入した。送達ペプチドとRNAiトリガーを同時に注入するため、修飾されたペプチドにRNAiトリガー-共役体を添加した後に注入し、全量を注入した。組成物は生理的条件下では可溶性であり、凝集しなかった。溶液を輸液によって尾の静脈に注入した。他の血管(例えば後眼窩注入)への注入は、同じように有効であることが予想される。
コレステロール-C6-RNAiトリガーの構造:
HBVプライマー:
5'-GCCGGACCTGCATGACTA-3'(配列ID番号 740)及び
5'-GGTACAGCAACAGGAGGGATACATA-3'(配列ID番号 741)
HBVプローブ:6-カルボキシフルオレセイン(FAM)で標識したレポータ:
5'-FAM/CTGCTCAAGGAACCTC-3'(配列ID番号 742)
hHCR(HCR/UbC-SEAP)プライマー:
5'-CATGCCACCTCCAACATCCACTC-3'(配列ID番号 743)
5'-GGCATAGCCACTTACTGACGACTC-3'(配列ID番号 744)
hHCRプローブ:
5'-FAM/TTGTCCTGGC/ZEN/GTGGTTTAGGTAGTGTGA/IBFQ-3'(配列ID番号 745)
ΔΔCT=(CT標的-CT対照)サンプル-(CT標的-CT対照)基準
相対的発現=2-ΔΔCT
個別の相対的発現=反復測定の幾何平均
範囲の下端及び範囲の上端は、2-平均ΔΔCT+標準偏差ΔCT及び2-平均ΔΔCT-標準偏差ΔCTを指す。
RNAiトリガー標準:RD74
センス (NH2C6)CfuGfuAfgGfcAfuAfaAfuUfgGfuAf(invdT)(配列ID番号 749)
アンチセンス pdTAfcCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgdTsdT (配列ID番号 750)
RNAiトリガー標準:RD77
センス (NH2C6)AfcCfuCfuGfcCfuAfaUfcAfuCfuAf(invdT)(配列ID番号 751)
アンチセンス pdTAfgAfuGfaUfuAfgGfcAfgAfgGfudTsdT (配列ID番号 752)
n=2'-O-メチル、Nf=2'-フルオロ、dN=デオキシリボース、inv=逆転した、s=ホスホロチオエート結合。
ペプチド核酸(PNA)プローブ
AD00009用 Atto425-OO-CTGTAGGCATAAATT(配列ID番号 753)
AD00010用 Atto425-OO-ACCTCTGCCTAATCA(配列ID番号 754)
順プライマー、HBVコアF 5' CGAGGCAGGTCCCCTAGAAG 3'(配列ID番号 755)
逆プライマー、HBVコアR 5' TGCGACGCGGYGATTG 3'(配列ID番号 756)
プローブ、HBVコアプローブ 5' 6-FAM/AGAACTCCCTCGCCTCGCAGACG-6-TAM 3'(配列ID番号 757)
HBV X遺伝子に対するプライマーとプローブを用いて肝臓のDNAとRNAも分析した。
順プライマー、HBV X F-CCGTCTGTGCCTTCTCATCTG(配列ID番号 758)
逆プライマー、HBV X R-AGTCCAAGAGTYCTCTTATGYAAGACCTT(配列ID番号 759)
プローブ、HBV X 5' 6-FAM/CCGTGTGCACTTCGCTTCACCTCTGC-6-TAM 3'(配列ID番号 760)
siLuc(ホタルルシフェラーゼRNAiトリガー)
センス鎖 Chol-uAuCfuUfaCfgCfuGfaGfuAfcUfuCfgAf(invdT)(配列ID番号 761)
アンチセンス鎖 UfsCfgAfaGfuAfcUfcAfgCfgUfaAfgdTsdT (配列ID番号 762)
Rs=(tR2-tR1)/((0.5×w1+w2)) (1)
として計算される。ここにtR2とtR1は2本の鎖の保持時間であり、w1とw2はベースラインにおけるピーク幅である。Rsが2よりも大きい場合にピークは分離されると考えられる。C6リンカーとTEGリンカーの順列が異なるセンス鎖の混合物は、以下の解像度:
TEG:TEGの解像度Rs=0.44(分離されない)
C6:C6の解像度Rs=0.15(分離されない)
C6:TEGの解像度Rs=2.7(分離される)
を持つことが計算される。同じコレステロール標的化基リンカー(両方がC6、または両方がTEG)を有するRNAiトリガーセンス鎖は分離されなかった。逆に、TEGリンカーとC6リンカーはクロマトグラフィによってよく分離されるため、これら2つの混合物からTEGリンカーとC6リンカーを有するセンス鎖の濃度を求めることができた。表24と図7〜図11に示した結果から、2つのHBV RNAiトリガーは、2つの異なるリンカーによって連結されているときによく分離されることがわかる。
Claims (32)
- B型肝炎ウイルス遺伝子の発現を抑制するための組成物であって、
a)MLP-(L-T)x(式中、
MLPはメリチン様ペプチドであり、
-L-Tは、-CO-C(CH3)=C(T)-COOHまたは-CO-C(T)=C(CH3)-COOHで表される構造を有し、ここで、Tは、アシアロ糖タンパク質受容体に対する親和性を持つ標的化リガンドを含み、
xは、MLPの集団の第一級アミンの数の80%超である)、
b)アンチセンス鎖とセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が表1Aに提示された任意のアンチセンス配列のヌクレオチド2〜18を含む第1のHBV RNAiトリガー、及び
c)アンチセンス鎖とセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が表1Aに提示された任意のアンチセンス配列のヌクレオチド2〜18を含む第2のHBV RNAiトリガー
とを含む、組成物。 - 前記第1のHBV RNAiトリガーが、表1Bに提示された対応する任意のセンス配列のヌクレオチド2〜18を含有するセンス鎖を含み、前記センス鎖は、任意に標的化基に連結され;前記第2のHBV RNAiトリガーが、表1Bに提示された対応する任意のセンス配列のヌクレオチド2〜18を含有するセンス鎖を含み、前記センス鎖は、任意に標的化基に連結されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1のHBV RNAiトリガーが、TEG基を介してコレステリル基に共有結合したセンス鎖を含み、前記第2のHBV RNAiトリガーが、C6基を介してコレステリル基に共有結合したセンス鎖を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記第1のHBV RNAiトリガーがAD01385を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2のHBV RNAiトリガーがAD01386を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1のHBV RNAiトリガーがAD01385を含み、前記第2のHBV RNAiトリガーがAD01386を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記MLPが、配列ID番号650、配列ID番号644、配列ID番号654、配列ID番号694、配列ID番号700、配列ID番号701、配列ID番号751、又は配列ID番号755のアミノ酸配列を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記MLPが、配列ID番号650のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の組成物。
- TがN-アセチルガラクトサミン(GalNAc)を含む、請求項8に記載の組成物。
- -(L-T)が、
- 前記第1のHBV RNAiトリガーの少なくとも1つが修飾されている、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1のHBV RNAiトリガーのアンチセンス鎖が、表1Aに提示されたいずれかの修飾された配列のヌクレオチド配列を含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記第1のHBV RNAiトリガーのセンス鎖が、表1Bに提示されたいずれかの修飾された配列のヌクレオチド配列を含む、請求項11または12に記載の組成物。
- 前記第2のHBV RNAiトリガーの少なくとも1つのヌクレオチドが修飾されている、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2のHBV RNAiトリガーのアンチセンス鎖が、表1Aに提示されたいずれかの修飾された配列のヌクレオチド配列を含む、請求項14に記載の組成物。
- 前記第1のHBV RNAiトリガーのセンス鎖が、表1Bに提示されたいずれかの修飾された配列のヌクレオチド配列を含む、請求項14または15に記載の組成物。
- 前記MLPが、前記HBV RNAiトリガーとは別のバイアルで提供される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 医薬として許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- 医薬として許容可能な前記賦形剤がデキストランを含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記MLP、および/または前記第1のHBV RNAiトリガー、および/または前記第2のHBV RNAiトリガーが凍結乾燥されている、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- a)アンチセンス鎖とセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、表1Aに提示された任意のアンチセンス配列のヌクレオチド2〜18を含み、前記センス鎖が、表1Bに提示された対応する任意のセンス配列を含む第1のHBV RNAiトリガーと、
b)アンチセンス鎖とセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、表1Aに提示された任意のアンチセンス配列のヌクレオチド2〜18を含み、前記センス鎖が、表1Bに提示された対応する任意のセンス配列を含む第2のHBV RNAiトリガー
とを含む組成物。 - 前記第1のHBV RNAiトリガーが、TEG基を通じてコレステリル基に共有結合したセンス鎖を含み、前記第2のHBV RNAiトリガーが、C6基を通じてコレステリル基に共有結合したセンス鎖を含む、請求項21に記載の組成物。
- アンチセンス鎖とセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、表1Aに提示された任意の修飾されたアンチセンス配列のヌクレオチド2〜18を含むHBV RNAiトリガーを含む組成物。
- 前記センス鎖が、表1Bに提示された対応する任意の修飾されたセンス配列を含む、請求項23に記載の組成物。
- 前記センス鎖がガラクトース三量体に共役している、請求項23または24に記載の組成物。
- 1つ以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の組成物。
- 患者においてB型肝炎ウイルス遺伝子の発現を抑制する方法であって、請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記MLP-(L-T)x、前記第1のHBV RNAiトリガー、前記第2のHBV RNAiトリガーを連続的に投与する、請求項27に記載の方法。
- 前記第1のHBV RNAiトリガーと前記第2のHBV RNAiトリガーは一括して投与し、前記MLP-(L-T)xは連続的に投与する、請求項27に記載の方法。
- HBV感染を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
- HBV感染を治療するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物の利用。
- HBV感染を治療するための薬を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物の利用。
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