JP2018520157A - ノッチ経路シグナル伝達阻害剤化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
4,4,4−トリフルオロ−N−((2S)−1−((9−メトキシ−3,3−ジメチル−5−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ブタンアミド、もしくは実質的にジアステレオマーとして純粋なその異性体、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩を提供することにある。
N−((2S)−1−((8,8−ジメチル−6−オキソ−6,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−5−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−4,4,4−トリフルオロブタンアミド、もしくは実質的にジアストレオマーとして純粋なその異性体、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
1−ブロモ−3−(2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)プロパン−2−オン
窒素下でテトラヒドロフラン(197mL)及びアセトニトリル(197mL)中の2−(2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)アセチルクロリド(52g、197.3mmol)の0℃の撹拌溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(118.4mL、236.80mmol、ヘキサン中2M)を滴下添加する。15分後、室温まで温め、窒素下で2時間撹拌する。濃縮して濃厚な赤色油状物(61g)を得る。酢酸(265mL)中の先のステップからの2−(2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)アセチルアジドの5℃の撹拌溶液に臭化水素(36mL、197mmol、酢酸中33%)を滴下添加する。添加後、窒素下で室温まで温める。45分後、氷/水(500mL)でクエンチし、褐色の沈殿を得る。固体をろ過し、水(100mL)及びヘキサン(100mL)で洗浄し、真空下45℃で2時間乾燥させて、橙色の油状物として標記化合物を得る(63.0g、99%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.17−7.12(m,2H),6.85(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),4.03(s,2H),3.97(s,2H),3.79(s,3H)。
(3Z)−1−(2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−3−(3,3−ジメチルピロリジン−2−イリデン)プロパン−2−オン
調製例1で得られた中間体、1−ブロモ−3−(2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)プロパン−2−オン(60.00g、186mmol)及びヨウ化カリウム(31g、86mmol)のテトラヒドロフラン(600mL)の懸濁液に3,3−ジメチルピロリジン−2−チオン(26.5g、205mmol)を室温で一度に加え、1時間撹拌する。メチルtert−ブチルエーテル(200mL)を添加し、固体をろ別し、ろ過ケーキをメチル−tert−ブチルエーテル(100mL)ですすぎ、1−(2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−3−[((4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロピロール−1−イウム−5−イル)スルファニル]プロパン−2−オンヨージドを淡黄色固体(100g)として得る。アセトニトリル(1L)中の固体(100g、201mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(56mL、401mmol)及びトリフェニルホスフィン(58g、221mmol)を加え、65℃で2.5時間撹拌する。メチルtert−ブチルエーテル(200ml)を添加し、固体をろ別する。ろ液を蒸発させ、残留物をメチルtert−ブチルエーテル(20mL)で粉砕し、固体をろ別する(2回)。合わせたろ液を蒸発させて、50gの粗製物質を得る。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの20〜50%勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体として標記化合物を得る(41g、70%)。MS(m/z):338.0/340.0(M+/M+2)。
9−メトキシ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−A]ベンズアゼピン−5(6H)−オン
調製例2で得られた中間体、(3Z)−1−(2−ブロモ−4−メトキシフェニル)−3−(3,3−ジメチルピロリジン−2−イリデン)プロパン−2−オン(40.0g,118mmol)、酢酸パラジウム(2.7g、12mmol)、炭酸セシウム(77g、237mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(13.7g、24mmol)、及びN−メチル−2−ピロリドン(1.2L)の混合物を窒素で脱ガス/フラッシュする(3回)。懸濁液を150℃で4時間加熱する。室温に冷却し、固体をろ別し、酢酸エチルで洗浄し、固体を廃棄する。ろ液に酢酸エチル(1L)及び水(500mL)を添加し、固体をケイソウ土を介してろ過して廃棄する。ろ液層を分離し、水性分から酢酸エチル(2×20mL)、次いでジクロロメタン(3×100mL)で抽出する。合わせた有機層を5%重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して100mLの暗褐色油状物を得る。シリカパッドで物質をろ過し、ジクロロメタン、続いて1%メタノール/ジクロロメタンで溶離し、ろ液を濃縮する。残留物を酢酸エチルと5%重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、酢酸エチルで水性分から逆抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を暗褐色泡状物として得る。生じた泡を酢酸エチル(250mL)に溶解し、SiliaBond Thiol(登録商標)(80g)を添加し、室温で一晩撹拌する。固体をろ別し、ろ過ケーキを酢酸エチル及びジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮して、明褐色の固体として標記化合物を得る(19.6g、65%)。MS(m/z):258.0(M+H)。
6−ヒドロキシイミノ−9−メトキシ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズアゼピン−5(6H)−オン
テトラヒドロフラン(336mL)中の調製例3で得られた中間体9−メトキシ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[[1,2−A]ベンズアゼピン−5(6H)−オン(16.8g、65mmol)の撹拌した0℃の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(11g、98mmol)を数回に分けて添加して15分間撹拌する。亜硝酸アミル(12.2mL、91mmol)を滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌する。反応混合物を氷/水(200mL)に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する(2×200mL)。結晶化した固体をろ過し、ジクロロメタン(2×100mL)によりろ液から抽出する。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、淡褐色の固体を得る。1:1メチルtert−ブチルエーテル/ヘキサンで固体を粉砕し、先に集めた固体と合わせて、淡黄色固体として標記化合物を得る(16.5g、88%)。MS(m/z):287.1(M+H)。
6−アミノ−9−メトキシ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1]ベンズアゼピン−5(6H)−オン
ジクロロメタン(248mL)中の調製例4で得られた中間体、6−ヒドロキシイミノ−9−メトキシ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズアゼピン−5(6H)−オン(16.5g、58mmol)及び亜鉛粉末(11.3g、173mmol)の攪拌した5℃〜10℃の懸濁液にトリフルオロ酢酸(17mL、231mmol)を、10分間かけて滴下して加え、次に室温まで温める。ケイソウ土のパッドを通して混合物をろ過し、氷と飽和炭酸ナトリウム水溶液(1:1,500mL)との混合物にろ液を注ぐ。得られた懸濁液をケイソウ土を介してろ過し、フィルターパッドをジクロロメタンですすぐ。ジクロロメタン(100mL)で水層から抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、淡褐色泡状物として標記化合物を得る(14.7g、94%)。MS(m/z):273.1(M+H)。
ベンジル(2S)−2−(4,4,4−トリフルオロブタノイルアミノ)プロパノエート
L−アラニンベンジルエステル塩酸塩(7g、32.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(28mL、162mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(7.5g、49mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(9.3g、49mmol)を、ジクロロメタン(162mL)中の4,4,4−トリフルオロ酪酸(7.1g、49mmol)の撹拌溶液に加え、N2下、室温で20時間撹拌する。20%クエン酸水溶液(150mL)でクエンチし、混合物を5分間撹拌し、層を分離し、ジクロロメタン(100mL)を用いて水性から抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、10.6gの淡黄色固体を得る。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの25〜50%勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記化合物を得る(9.2g、94%)。MS(m/z):304.2(M+H)。
(2S)−2−(4,4,4−トリフルオロブタノイルアミノ)プロパン酸
メタノール(88mL)中の調製例6で得られた中間体、ベンジル(2S)−2−(4,4,4−トリフルオロブタノイルアミノ)プロパノエート(8.8g、29mmol)の撹拌溶液にパラジウム(1.8g、0.8mmol、C上5%)室温で加える。混合物を脱気し、水素(バルーン雰囲気)下で5時間撹拌する。混合物をケイソウ土でろ過し、メタノールでパッドを洗浄し、ろ液を濃縮して白色固体を得る。固体をジクロロメタンで粉砕し、真空下、室温で一晩乾燥させて、白色固体として標記化合物を得る(6.11g、収率99%)。MS(m/z):214.1(M+H)。
メチル3−(3,3−ジメチル−2−チオキソピロリジン−1−イル)プロパノエート
3,3−ジメチルピロリジン−2−チオン(15.7g、122mmol)及びアクリル酸メチル(12mL、134mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、窒素下室温で撹拌した。水酸化ナトリウム(0.8g、20mmol)を添加し、窒素下室温で一晩撹拌した。ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗固形物27.5gを得る。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの20〜50%勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として標記化合物を得る(25.9g、99%)。MS(m/z):216.2(M+H)。
メチル3−[(2Z)−2−(2−エトキシ−2−オキソ−エチリデン)−3,3−ジメチル−ピロリジン−1−イル]プロパノエート
トルエン(156mL)中の調製例8で得られた中間体、メチル3−(3,3−ジメチル−2−チオキソピロリジン−1−イル)プロパノエート(41.4g、192mmol)の撹拌溶液にテトラキス(アセタト)ジロジウム(II)(3.74g、8.5mmol)を添加し、窒素下110℃に加熱した。エチルジアゾアセテート(89mL、844mmol)を約18時間かけて滴下で加え、次いで110℃で一晩加熱する。濃縮し、残留物を、ヘキサン中の30%酢酸エチルで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物として標記化合物を得た(34.5g、67%)。MS(m/z):270.2(M+H)。
エチル(2Z)−2−(3,3−ジメチルピロリジン−2−イリデン)アセテート
窒素下30℃未満の温度に維持した水/氷浴を使用して、テトラヒドロフラン(430mL)中の調製例9で得られた中間体メチル3−[(2Z)−2−(2−エトキシ−2−オキソ−エチリデン)−3,3−ジメチル−ピロリジン−1−イル]プロパノエート(33.8g、126mmol)の撹拌溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド(301mL、トルエン中0.5M、151mmol)を滴下で45分かけて添加する。添加終了後40分間攪拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(250mL)でクエンチし、次いで濃縮する。ジエチルエーテルとブライン溶液との間で分配し、水性物から酢酸エチル(×4)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して37gの物質を得る。ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、標記化合物を得た(9.1g、40%)。MS(m/z):184.2(M+H)。
エチル(2Z)−2−[3,3−ジメチル−1−(3−メチル−2−ピリジル)ピロリジン−2−イリデン]アセテート
反応容器中の1,4−ジオキサン(15mL)溶液に、2−ブロモ−3−メチルピリジン(1.5g、8.7mmol)、調製例10で得られた中間体である、エチル(2Z)−2−(3,3−ジメチルピロリジン−2−イリデン)アセテート(1.6g、8.7mmol)及びsym−ジメチルエチレンジアミン(0.77mL、8.7mmol)を混ぜ合わせる。10分間撹拌しながらこの溶液に窒素を通して泡立てる。炭酸カリウム(3.6g、26mmol)及びヨウ化銅(I)(0.83g、4.4mmol)を全て一度に加え、密閉し、120℃で2日間加熱攪拌する。ジクロロメタンで希釈し、ケイソウ土を介してろ過し、ろ液を濃縮する。ヘキサン中5〜100%酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、淡黄色油状物として標記化合物を得る(1.58g、66%)。MS(m/z):275.0(M+H)。
8,8−ジメチル−9,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6(8H)−オン
反応容器中、調製例11で得られた中間体、エチル(2Z)−2−[3,3−ジメチル−1−(3−メチル−2−ピリジル)ピロリジン−2−イリデン]アセテート(2.88g、10.5mmol)及びテトラヒドロフラン(60mL)の撹拌溶液に、シリンジを介してナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(22mL、テトラヒドロフラン中1M、22mmol)を添加する。容器を密閉し、攪拌しながら70℃で3日間加熱する。室温に冷却し、ブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、褐色油状物を得る。残留物を、ヘキサン中の50−100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として標記化合物を得た(1.70g、71%)。MS(m/z):229.2(M+H)。
6−アジド−10−アザ−3,3−ジメチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズアゼピン−5−オン
テトラヒドロフラン(50mL)中の調製例12の中間体、8,8−ジメチル−9,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6(8H)−オン(1.85g、8.1mmol)の撹拌した−78℃の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(7.0mL、10.5mmol、ヘキサン中1.5M)を10分間かけて窒素下で添加する。30分後、シリンジを介して酢酸(2.3mL、41mmol)を添加し、次いで窒素下で室温に温める。重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチする。ブラインと酢酸エチルとの間で混合物を分配し、層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して褐色固体を得る。ヘキサン中5〜60%酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、標記化合物(1.2g、55%)を得る。MS(m/z):270.2(M+H)。
5−アミノ−3,3−ジメチル−9,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6(8H)−オン
エタノール(50mL)及び水(15mL)中の調製例13で得られた中間体、6−アジド−10−アザ−3,3−ジメチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズアゼピン−5−オン(1.2g、4.5mmol)の撹拌溶液に、室温で、亜鉛末(1.2g、18mmol)、続いて塩化アンモニウム(5g、66mmol)を添加する。1時間後、酢酸エチルで希釈し、固体をろ別し、ろ液を濃縮する。酢酸エチルとブラインとの間で残留物を懸濁させ、層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。ジクロロメタン中5〜40%の[メタノール/ジクロロメタン中の10%2Mアンモニア]の勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、黄色固体として標記化合物を得る(0.72g、67%)。MS(m/z):244.2(M+H)。
tert−ブチルN−[(1S)−2−[(10−アザ−3,3−ジメチル−5−オキソ−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズアゼピン−6−イル)アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート
テトラヒドロフラン(10mL)中の調製例14で得られた中間体、5−アミノ−3,3−ジメチル−9,10−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6(8H)−オン(0.72g、3.0mmol)の撹拌された0℃溶液に、(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(0.69g、3.6mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.55g、3.6mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.67mL、3.9mmol)を、窒素下で加えた。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.68g、3.6mmol)を加え、混合物を窒素下で室温に温める。2時間後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。ブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。ヘキサン中の50−100%酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、黄色固体として標記化合物を得る(1.04g、84%)。MS(m/z):415.0(M+H)。
(2S)−2−アミノ−N−(10−アザ−3,3−ジメチル−5−オキソ−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズアゼピン−6−イル)プロパンアミド塩酸塩
1,4−ジオキサン(40mL)中の調製例15で得られた中間体、tert−ブチルN−[(1S)−2−[(10−アザ−3,3−ジメチル−5−オキソ−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズアゼピン−6−イル)アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート(1.04g、2.5mmol)の撹拌溶液に、塩酸(12.5mL、50mmol、ジオキサン中4M)を添加し、攪拌しながら45℃まで温める。LC/MSが完全な反応を示すとき、濃縮して、黄色固体として標記化合物を得る(0.93g、粗製)。MS(m/z):315.2(M+1)。
4,4,4−トリフルオロ−N−((2S)−1−((9−メトキシ−3,3−ジメチル−5−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ブタンアミド
パート1
ジアステレオマー4,4,4−トリフルオロ−N−((2S)−1−((9−メトキシ−3,3−ジメチル−5−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ブタンアミド
ジクロロメタン(294mL)中の調製例5で得られた中間体、6−アミノ−9−メトキシ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズアゼピン−5(6H)−オン及び調製例7で得られた中間体、(2S)−2−(4,4,4−トリフルオロブタノイルアミノ)プロパン酸(10.9g、51mmol)の撹拌溶液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(12.4g、65mmol)を室温で添加する。混合物を5℃に冷却し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.75g、65mmol)を添加し、室温で10分間撹拌を続ける。混合物を水(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して暗色の固体を得る。メチルtert−ブチルエーテルで粉砕して、オフホワイトの固体として標記化合物(ジアステレオマーの混合物)を得た(22.0g、87%)。MS(m/z):468.1(M+H)。
4,4,4−トリフルオロ−N−((2S)−1−((9−メトキシ−3,3−ジメチル−5−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ブタンアミド異性体1及び2
10%アセトニトリル/エタノール(0.2%ジメチルエチルアミン)で溶離するChiralpak ADカラムで、実施例1、パート1からのジアステレオマーの混合物を分離して、白色固体として異性体1の化合物(Rt=3.20分)を得(9.8g、38%)、及び白色固体として異性体2化合物(Rt=7.37分)を得た(9.0g、36%)。MS(m/z):両異性体に対し468.2(M+H)。
N−((2S)−1−((8,8−ジメチル−6−オキソ−6,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−5−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−4,4,4−トリフルオロブタンアミド
パート1
ジアステレオマーN−{(1S)−2−[(8,8−ジメチル−6−オキソ−6,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−5−イル)アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル}−4,4,4−トリフルオロブタンアミド
テトラヒドロフラン(50mL)中の調製例16によって提供された中間体(2S)−2−アミノ−N−(10−アザ−3,3−ジメチル−5−オキソ−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズアゼピン−6−イル)プロパンアミド塩酸塩(0.93g、2.6mmol)の撹拌した0℃の溶液に、4,4,4−トリフルオロブタン酸(0.45g、3.2mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.49g、3.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.3mL、13.2mmol)を添加する。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.61g、3.2mmol)を添加し、混合物を窒素下で16時間室温に温める。水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。ブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物を、ヘキサン中75−100%酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体として標記化合物(ジアステレオマーの混合物)を得る(0.82g、71%)。MS(m/z):439.2(M+1)。
N−((2S)−1−((8,8−ジメチル−6−オキソ−6,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−5−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−4,4,4−トリフルオロブタンアミド異性体1及び2
15%MeOH/CO2(気体)で溶離するChiralpak AD−Hカラムで、実施例2、パート1からのジアステレオマーの混合物を分離して、白色固体として異性体1(Rt=1.60分)を得(194mg、24%エピマー化して32%DE(ジアステレオマー過剰))、及び白色固体として異性体2(Rt=2.31分)を得る(469mg、57%)。MS(m/z):両異性体に対し439.0(M+H)。
HEK293ΔE12細胞(HEK293細胞は、そのN末端に23アミノ酸のシグナルペプチド配列MPRLLTPLLCLTLLPALAARGLR(配列番号2)を有するアミノ酸1703−2183、NP_032740.3(全長マウスNotch1タンパク質前駆体:配列番号1)をコードするマウスNotch1 cDNAを安定に発現するように操作される)を、96ウェルプレートに5000細胞/ウェルで播種し、5%ウシ胎仔血清(FBS)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(高グルコース)中、37℃、5%CO2で24時間インキュベートする。細胞を、試験化合物1000nM〜0.05nMの範囲で1:3希釈の10ポイントでの投与及び0.2%の最終ジメチルスルホキシド(DMSO)濃度で処理する。24時間処理した後、細胞プレートを以下のステップで順次処理する:細胞を室温(RT)で30分間100μl/ウェルPREFER(商標)固定剤で固定し、室温で20分間リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中の100μl/ウェルの0.1%TRITON(登録商標)X100で細胞を浸透させ、それぞれ100μl/ウェルのPBSで3回洗浄し、1%ウシ血清アルブミンを含むPBS中1:2000のウサギ抗N1ICD(ノッチ1細胞内ドメイン)抗体50μl/ウェルを添加して37℃で1.5時間インキュベートし、それぞれ100μl/ウェルのPBSで3回洗浄し、1%ウシ血清アルブミンを含むPBS中1:1000希釈のヤギ抗ウサギIgG(Immunoglobulin G)Alexa488の50μl/ウェルと37℃で1時間インキュベートし、それぞれ100μl/ウェルのPBSで3回洗浄し、100μl/ウェルの15μMヨウ化プロピジウムと50μg/mlのRNAse を30分間添加して核を染色する。プレートをACUMEN EXPLORER(商標)レーザー走査蛍光マイクロプレートサイトメーター(TTP LABTECH LTD)でスキャンして、655nm−705nmでの蛍光(DNA結合ヨウ化プロピジウムの放出)及び505nm−530nmでの核領域におけるN1ICDに結合する抗体の蛍光を伴う総細胞核計数/ウェル及び総核面積/ウェルを測定する。主なアッセイ出力は、核N1ICDの総蛍光面積対総核面積の比であり、正規化された核N1ICD信号である。相対細胞傷害性プロファイリングを0.2%DMSO対照細胞に対する%細胞数として収集した。切断されたノッチ1またはN1ICDを認識する抗体は、Val1744のヒトノッチ1のアミノ末端切断部位に対応するヒトペプチドに対して産生される。未処理の対照細胞では、ノッチ1から生成されたN1ICDが核内に転座して蓄積する。細胞をノッチ1切断阻害化合物で処理すると、核N1ICDのシグナルが減少する。濃度応答及びIC50は、核N1ICDシグナルについての4つのパラメータロジスティックにフィットする曲線によって決定され、%細胞数は、細胞傷害性プロファイリングについて同じグラフにプロットされる。本質的に上記のアッセイを実施すると、化合物1、異性体2の平均IC50は0.37nM(+/−0.16;n=2)であり、化合物2、異性体2では1.55nM(+/−1.12;n=2)である。いずれの化合物も1000nM濃度まで細胞数に影響を及ぼさない。これらのデータ証拠では、化合物1、異性体2及び化合物2、異性体2はそれぞれノッチ1に対する親和性を有し、ノッチ1細胞内ドメイン細胞シグナル伝達ペプチドの細胞内蓄積を阻害する。
動物研究
ノッチ処理薬力学(PD)の阻害に対する化合物1、異性体2及び化合物2、異性体2のインビボ効果を評価するために、動物研究は非担癌Balb/Cマウス(Charles River)で行った。各群につき合計5匹のマウスを使用する。マウスは通常の飼料で自由に飼育される。処理は、化合物またはビヒクル(0.25%Tween−80中の1%Na−CMC)の0.2mL容量の経口投与(胃管栄養)で開始する。処理後の指定された時点(投与後4または8時間)に、動物はCO2窒息及び頸部脱臼によって屠殺される。組織(肺)を取り出し、切断されたN1ICDによって測定されたPD応答分析に使用する。
肺におけるN1ICDレベルを評価するために、凍結組織から約75mgを切り出し、均質化する前に細かく切り刻む(実際の質量を記録する)。凍結した腫瘍サンプルをLysing Matrix−D(商標)チューブに移し、氷冷XY溶解緩衝液(25mMトリスpH7.5、10μg/mlトリプシン/キモトリプシン阻害剤、10μg/mlアプロチニン、60mMβ−グリセロールリン酸、1%Triton(登録商標)X−100、10mM NaF、2.5mMピロリン酸、150mM NaCl、15mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)pH8.0、5mMエチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N,N’−テトラ酢酸(EGTA)pH8.0、1mMバナジン酸ナトリウム、10μg/mlロイペプチン、1mMジチオスレイトール、1μMミクロシスチンLR、10μg/ml N−p−トシル−L−フェニルアラニンクロロメチルケトン(TPCK)、2mM Nα−p−トシル−L−アルギニンメチルエステル塩酸塩(TAME)、15mM 4−ニトロフェニルリン酸ジ(トリス)塩(PNPP)、0.1mM 4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオライド塩酸塩(AEBSF)、5mMベンズアミジン、1μMオカダ酸)であって1×完全錠剤(Roche Complete(商標)No.11697 498 001)及び1×プロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma−Aldrich P8340)を質量対体積比75mg/mlで含有する、緩衝液中に再懸濁させた。組織を、Fast Prep FP120ホモジナイザー(Thermo Scientific、Rockford、IL)中で6.0の速度で4℃で30秒間ホモジナイズし、続いて氷上で15分間インキュベートする。これを均質化が完了するまで合計2〜3サイクル繰り返す。溶解物を4℃エッペンドルフ遠心分離機で30,000rpmで15分間回転させて破片を除去する。400μlの上清を取り出し、新しいエッペンドルフチューブに移し、凍結/解凍サイクルを行う。試料を4℃エッペンドルフ遠心分離機で30,000rpmで30分間再度回転させ、120μlの上清を分析のために収集する。Thermomax(商標)プレートリーダー(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を用いて、Pierce BCA Protein Assay Kit(商標)(Thermo Scientific、Rockford、IL)を使用して総タンパク質濃度を測定する。N1ICDレベルを、カスタムN1ICD ELISAを用いて決定する。分析物を、切断されたノッチ1(Val1744)特異的ウサギモノクローナル抗体で捕捉し、C末端ノッチ1 SULFO−TAG(商標)(Meso Scale Discovery,Gaithersburg,Maryland)ポリクローナルヒツジ抗体(R&D Systems、Minneapolis、MN)で検出する。溶解物を、1×Complete錠剤(Roche Complete(商標)mini No.11 836 153 001)及び1×プロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma−Aldrich P8340)を含有する氷冷ELISAトリス溶解緩衝液(R6OTX)(Meso Scale Discovery、Gaithersburg、Maryland)の2μg/μlに溶解し)、25μlをELISAプレートに加える。分析物及び検出抗体を捕捉するために、50μgタンパク質溶解物のインキュベーションをそれぞれ室温で1時間行う。プレートを、Sector Imager 6000(商標)(Meso Scale Discovery、Gaithersburg、Maryland)で読み取る。バックグラウンドを差し引いたN1ICDを全タンパク質に対して標準化し、ビヒクル処理群に対する%阻害として示す。化合物1、異性体2または化合物2、異性体2の最後の投与の4時間後に採取した腫瘍におけるDunett法によって測定したN1ICD%阻害及び統計学的有意性(p値)は、本質的に上記の通りであり、表1に要約される。
一般に、コルチ器官の細胞単離は、主にOshima et al.,Methods Mol Biol.,2009;493:141−162の方法により0日目に実施する。細胞の培養及び増殖は3〜4日間行われる。細胞のプレーティング及び試験化合物の処理は、3日目または4日目に行われる。付着と分化は次の7日間にわたり起こる。10日目または11日目に、細胞溶解及びRNA単離を行う。TaqMan qRT−PCRを12日目に行い、結果をAtoh1及びTbp1発現について13〜15日目に分析する。
両性の生後1〜4日齢の生後マウス(トランスジェニック系統:mAtoh1−driven nGFP;Lumpkin EA,et al.,Gene Expr Patterns,2003;(36):389−95から側頭骨錐体部からの周辺組織を取り出す。巻き貝形の蝸牛は、鉗子を用いて前庭器官から分離される。発達のこの段階では、骨迷路は完全に石灰化されておらず、鉗子を用いて容易に解体される。蝸牛の骨迷路を注意深く開き、蝸牛軸の螺旋に沿って一緒に巻き付く、らせん靭帯と付着したコルチ器官を、蝸牛軸からの頂端を巻き戻すことにより、取り出す。基部から開始して、細かい鉗子を使用してコルチ器官かららせん靭帯を分離する。
解離された単細胞を、培地A中の超低付着培養器(Greiner)中で、37℃の5%CO2加湿インキュベーターにおいて、3〜4日間培養し、浮遊細胞から第一世代の球体と呼ばれるクローン的に成長した球体を得る。培養期間中に細胞が付着していない皿に付着する場合、穏やかに混合することでそれらを取り除くことができる。
球体を3〜4日間培養した後、球体を顕微鏡で視覚的に計数して、この工程のml当たりの耳の球体の播種密度を標準化する。遠心分離により細胞を回収し、基本培地中の球体を約2000球体/mlの濃度で再懸濁する。1ウェル当たり約300球体を得るために、細胞培養処理した96ウェルプレートのウェルあたり150μlの容量で球体を播種する。基本培地(DMEM/F12、N2補充液(LifeTechnologies)B27補充液(LifeTechnologies)、アンピシリン(50μg/ml)及びFungizone(LifeTechnologies)中で、200μlの最終容量の実験試薬で球体を4回処理する。5%CO2、37℃で加湿温度制御インキュベーター内で処理した球体を7日間培養する。培地を除去し、RNA抽出を進める。
ウェル当たり175μlの1%β−メルカプトエタノールを補充した緩衝液RLT plus(Qiagen)を添加する。RNA抽出の前にBuffer RLT Plusで希釈した4ng/μlのRNAキャリア(RNeasy(登録商標)Plus Micro Kit、Qiagen)2.5μlを各ウェルに加える。RNeasy(登録商標)Plus Micro Kit(Qiagen)を用いて、メーカーの使用説明書に従って全RNAを抽出する。
cDNA合成のためのランダムヘキサマーを使用するメーカーのプロトコルに従って、SuperScript(登録商標)III First−Strand Synthesis System(LifeTechnologies、カタログ18080−051)を用いてcDNA合成を行う。超純粋ヌクレアーゼフリー水21μlを加えてcDNAを50%希釈する。5μlの希釈したcDNAをqPCRに用いる。
処理された球体培養物由来の有毛細胞マーカーの発現を定量するために、目的の遺伝子mAtoh1及び内在性対照遺伝子を検出するためのプローブを用いたqPCRを、単一の2色多重反応で行う。TaqMan Gene Expression Master Mix(LifeTechnologies、4369016)及び目的のプローブ(Atoh1;Mm00476035_s1及び内在性対照プローブ(Tbp1;Mm00446971_m1、LifeTechnologies)をメーカーの使用説明書に従って用いる。条件は各プローブについて一定に保たれる。処理群間の相対的遺伝子発現をΔΔCT法を用いて分析し、反復測定値を平均する。実験は最低3回実施され、総平均として報告される。
hAtoh1発現を誘導する能力における、化合物1、異性体2及び2、異性体2の効力を評価するために、ヒト腫瘍細胞株を利用する。この細胞株の内因性ノッチシグナル伝達調節は、内耳におけるものと同様である。一般に、このアッセイは、Kazanjian et al.,Gastroenterology,2010,139(3):918−928及び Supplementary Materials and Methodsの原則に従って実施される。
qPCR
一般に、Corti器官の器官外植片培養は、0日目に、Parker et al.,Journal of Visualized Experiments,2010,(36),e1685に記載の方法に従って実施する。外植培養を4〜7日間実施し、その時点で培養物をqRT−PCRのための細胞溶解または免疫組織化学のための組織固定のいずれかのために調製する。
両性の生後1〜4日齢の生後マウス(トランスジェニック系統:Atoh1−driven nGFP;Lumpkin EA,et al.,Gene Expr Patterns,,2003;(36):389−95)から側頭骨錐体部からの骨胞(bulla)及び周辺組織を取り出す。コルチ器官をハンクス溶液中で解体し、らせん靭帯を取り出し、ポリ−L−オルニチン(0.01%、Sigma)及びラミニン(50mg/ml、Becton Dickinson)で被覆されたカバースリップ上に移植片を置き、平坦な蝸牛表面を有する調製物を得る。次いで、各蝸牛外植片を24ウェルプレート(Falcon)の単一ウェルに入れ、5%ウシ胎仔血清、5%ウマ血清、及びペニシリン−ストレプトマイシン(LifeTechnologies)を含むDMEM(Invitrogen)で培養する。実験化合物を0日目に培地で添加し、2〜3日ごとに交換する。全ての培養物を37℃の5%CO2加湿インキュベーター中で維持する。
RNA抽出は、1ウェルあたり350μlのRLT Plus緩衝液(Qiagen)で外植組織を溶解して行い、全RNAはRNeasy(登録商標)Plus Mini Kit(Qiagen)で精製する。cDNA合成は、ランダムヘキサマーを用いたSuperScript(登録商標)III First−Strand Synthesis System(LifeTechnologies)を用いて行う。有毛細胞マーカー発現の誘導を定量化するために、qPCRをTaqMan Gene Expression Master Mix(LifeTechnologies、4369016)及び目的遺伝子(例えば、hAtoh1;アッセイID Mm00476035_s1、Pou4f3;アッセイID Mm04213795_s1及びMyo7a;アッセイID Mm01274015_m1,LifeTechnologies)及び内在性対照遺伝子Tbp(アッセイID Mm00446971_m1、LifeTechnologies)を検出するためのプローブを使用してアッセイした。処理群間の相対的遺伝子発現をΔΔCT法を用いて分析し、反復測定値を平均する。実験は最低3回実施され、総平均として報告される。
外植培養後、組織を200μlのCytofix/Cytoperm(BD)で30分間24ウェルプレートに固定し、TritonX100(PBST)を含むPBSですすぎ、及びPBST中の4%正常ロバ血清とヤギ抗GFP(1:2500;AbCAM、ab5450)及びウサギ抗ミオシンVIIa(1:1000;Proteus Bioscience#25−6790)からなる一次抗体溶液200μlで1時間染色する組織をPBSTで完全に洗浄し、Alexa Fluor 488ロバ抗ヤギIgG(1:1000;Invitrogen、A−11055)及びAlexa Fluor 568ロバ抗ウサギIgG(1:1000;Invitrogen、A10042)からなる二次抗体溶液で1時間染色する。次いでそれらをPBSTで完全に洗浄し、顕微鏡スライド上に載せる。個々の有毛細胞は、Atoh1代替マーカーGFP(緑色)及びミオシンVIIa(赤色)の発現によって同定され、画像化され、次いで、試験化合物で処理した試料中の新生毛細胞の形成を未処理対照または陰性対照(生物学的不活性化合物)処理試料における有毛細胞数と比較して調べるために、中央頂点領域で100μMでの長さを計数した。盲検細胞計数を別々の実験で5回測定する。
様々なコルチ器官器官型外植片培養を、聴覚毒性損傷後の続く化合物処理に応答する有毛細胞再生をモデル化するのに使用する。この損傷モデルは、Korrapati et al.,PLOSOne,2013,8(8),e73276に記載された方法に従って実施され、そこで、中間頂端有毛細胞の95%の減少が報告されている。0日目に、コルチ器官外植片内の有毛細胞を損傷し選択的に殺すために、アミノグリコシド処理(ゲンタマイシン(100μM))を18〜24時間加える。1日目にゲンタマイシンを除去し、5μMの化合物1、異性体2及び化合物2、異性体2での処理を開始した。外植片培養を、上記のqRT−PCRプロトコールのために培養物が調製された時点で合計4日間続けられる。ゲンタマイシン誘導損傷の目視確認は、陰性対照化合物で処理した培養物間で容易に観察される。しかしながら、qRT−PCRによって得られた聴覚毒性損傷後の化合物1、異性体2及び化合物2、異性体2処理に対する応答の定量的測定は、予定感覚有毛細胞(prosensory hair cell)マーカーAtoh1及びPou4f3及び有毛細胞マーカーMyo7Aの遺伝子発現の増加を測定した。
蝸牛骨迷路及び前庭器官を含む耳の迷路骨包(耳の迷路骨包外植片)は、両性の生後1〜4日齢のマウス(トランスジェニック株:Atoh1−driven−nGFP、Lumpkin EA,et al.,Gene Expr.Patterns,2003,3(4):389−95)から、Parker et al.,Journal of Visualized Experiments,2010,(36),e1685に一般的に記載される方法に従って解体する。全耳の迷路骨包を頭頂骨から単離し、DMEM、高グルコース、5%FBS、5%ウマ血清、1μg/mlアンピシリンを含有する培地中で回転培養システムで最大3日間、エクスビボで維持する。
ケタミン/キシラジンの混合物で雌アルビノハートレーモルモット(Charles River、France)を麻酔後、全耳迷路骨包培養アッセイについて上記した組成物中の化合物1、異性体2の70μlを経鼓膜経路で注射して中耳を完全に満たす。外リンパ(内耳液)試料を注射0.5、1、6、24及び48時間後に抽出し、試験化合物の濃度についてLCMS(n=5)によってアッセイする。表8は、これらの送達ビヒクルを用いて中耳に経鼓膜投与した後、試験化合物が内耳に取り込まれたことを示している。
配列番号(マウスノッチ1タンパク質前駆体、全長)
MPRLLTPLLCLTLLPALAARGLRCSQPSGTCLNGGRCEVANGTEACVCSGAFVGQRCQDSNPCLSTPCKNAGTCHVVDHGGTVDYACSCPLGFSGPLCLTPLDNACLANPCRNGGTCDLLTLTEYKCRCPPGWSGKSCQQADPCASNPCANGGQCLPFESSYICRCPPGFHGPTCRQDVNECSQNPGLCRHGGTCHNEIGSYRCACRATHTGPHCELPYVPCSPSPCQNGGTCRPTGDTTHECACLPGFAGQNCEENVDDCPGNNCKNGGACVDGVNTYNCRCPPEWTGQYCTEDVDECQLMPNACQNGGTCHNTHGGYNCVCVNGWTGEDCSENIDDCASAACFQGATCHDRVASFYCECPHGRTGLLCHLNDACISNPCNEGSNCDTNPVNGKAICTCPSGYTGPACSQDVDECALGANPCEHAGKCLNTLGSFECQCLQGYTGPRCEIDVNECISNPCQNDATCLDQIGEFQCICMPGYEGVYCEINTDECASSPCLHNGHCMDKINEFQCQCPKGFNGHLCQYDVDECASTPCKNGAKCLDGPNTYTCVCTEGYTGTHCEVDIDECDPDPCHYGSCKDGVATFTCLCQPGYTGHHCETNINECHSQPCRHGGTCQDRDNSYLCLCLKGTTGPNCEINLDDCASNPCDSGTCLDKIDGYECACEPGYTGSMCNVNIDECAGSPCHNGGTCEDGIAGFTCRCPEGYHDPTCLSEVNECNSNPCIHGACRDGLNGYKCDCAPGWSGTNCDINNNECESNPCVNGGTCKDMTSGYVCTCREGFSGPNCQTNINECASNPCLNQGTCIDDVAGYKCNCPLPYTGATCEVVLAPCATSPCKNSGVCKESEDYESFSCVCPTGWQGQTCEVDINECVKSPCRHGASCQNTNGSYRCLCQAGYTGRNCESDIDDCRPNPCHNGGSCTDGINTAFCDCLPGFQGAFCEEDINECASNPCQNGANCTDCVDSYTCTCPVGFNGIHCENNTPDCTESSCFNGGTCVDGINSFTCLCPPGFTGSYCQYDVNECDSRPCLHGGTCQDSYGTYKCTCPQGYTGLNCQNLVRWCDSAPCKNGGRCWQTNTQYHCECRSGWTGVNCDVLSVSCEVAAQKRGIDVTLLCQHGGLCVDEGDKHYCHCQAGYTGSYCEDEVDECSPNPCQNGATCTDYLGGFSCKCVAGYHGSNCSEEINECLSQPCQNGGTCIDLTNSYKCSCPRGTQGVHCEINVDDCHPPLDPASRSPKCFNNGTCVDQVGGYTCTCPPGFVGERCEGDVNECLSNPCDPRGTQNCVQRVNDFHCECRAGHTGRRCESVINGCRGKPCKNGGVCAVASNTARGFICRCPAGFEGATCENDARTCGSLRCLNGGTCISGPRSPTCLCLGSFTGPECQFPASSPCVGSNPCYNQGTCEPTSENPFYRCLCPAKFNGLLCHILDYSFTGGAGRDIPPPQIEEACELPECQVDAGNKVCNLQCNNHACGWDGGDCSLNFNDPWKNCTQSLQCWKYFSDGHCDSQCNSAGCLFDGFDCQLTEGQCNPLYDQYCKDHFSDGHCDQGCNSAECEWDGLDCAEHVPERLAAGTLVLVVLLPPDQLRNNSFHFLRELSHVLHTNVVFKRDAQGQQMIFPYYGHEEELRKHPIKRSTVGWATSSLLPGTSGGRQRRELDPMDIRGSIVYLEIDNRQCVQSSSQCFQSATDVAAFLGALASLGSLNIPYKIEAVKSEPVEPPLPSQLHLMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLSRKRRRQHGQLWFPEGFKVSEASKKKRREPLGEDSVGLKPLKNASDGALMDDNQNEWGDEDLETKKFRFEEPVVLPDLSDQTDHRQWTQQHLDAADLRMSAMAPTPPQGEVDADCMDVNVRGPDGFTPLMIASCSGGGLETGNSEEEEDAPAVISDFIYQGASLHNQTDRTGETALHLAARYSRSDAAKRLLEASADANIQDNMGRTPLHAAVSADAQGVFQILLRNRATDLDARMHDGTTPLILAARLAVEGMLEDLINSHADVNAVDDLGKSALHWAAAVNNVDAAVVLLKNGANKDMQNNKEETPLFLAAREGSYETAKVLLDHFANRDITDHMDRLPRDIAQERMHHDIVRLLDEYNLVRSPQLHGTALGGTPTLSPTLCSPNGYLGNLKSATQGKKARKPSTKGLACGSKEAKDLKARRKKSQDGKGCLLDSSSMLSPVDSLESPHGYLSDVASPPLLPSPFQQSPSMPLSHLPGMPDTHLGISHLNVAAKPEMAALAGGSRLAFEPPPPRLSHLPVASSASTVLSTNGTGAMNFTVGAPASLNGQCEWLPRLQNGMVPSQYNPLRPGVTPGTLSTQAAGLQHSMMGPLHSSLSTNTLSPIIYQGLPNTRLATQPHLVQTQQVQPQNLQLQPQNLQPPSQPHLSVSSAANGHLGRSFLSGEPSQADVQPLGPSSLPVHTILPQESQALPTSLPSSMVPPMTTTQFLTPPSQHSYSSSPVDNTPSHQLQVPEHPFLTPSPESPDQWSSSSPHSNISDWSEGISSPPTTMPSQITHIPEAFK
配列番号2(シグナルペプチド)
MPRLLTPLLCLTLLPALAARGLR
配列番号(マウスノッチ1タンパク質前駆体、全長)
MPRLLTPLLCLTLLPALAARGLRCSQPSGTCLNGGRCEVANGTEACVCSGAFVGQRCQDSNPCLSTPCKNAGTCHVVDHGGTVDYACSCPLGFSGPLCLTPLDNACLANPCRNGGTCDLLTLTEYKCRCPPGWSGKSCQQADPCASNPCANGGQCLPFESSYICRCPPGFHGPTCRQDVNECSQNPGLCRHGGTCHNEIGSYRCACRATHTGPHCELPYVPCSPSPCQNGGTCRPTGDTTHECACLPGFAGQNCEENVDDCPGNNCKNGGACVDGVNTYNCRCPPEWTGQYCTEDVDECQLMPNACQNGGTCHNTHGGYNCVCVNGWTGEDCSENIDDCASAACFQGATCHDRVASFYCECPHGRTGLLCHLNDACISNPCNEGSNCDTNPVNGKAICTCPSGYTGPACSQDVDECALGANPCEHAGKCLNTLGSFECQCLQGYTGPRCEIDVNECISNPCQNDATCLDQIGEFQCICMPGYEGVYCEINTDECASSPCLHNGHCMDKINEFQCQCPKGFNGHLCQYDVDECASTPCKNGAKCLDGPNTYTCVCTEGYTGTHCEVDIDECDPDPCHYGSCKDGVATFTCLCQPGYTGHHCETNINECHSQPCRHGGTCQDRDNSYLCLCLKGTTGPNCEINLDDCASNPCDSGTCLDKIDGYECACEPGYTGSMCNVNIDECAGSPCHNGGTCEDGIAGFTCRCPEGYHDPTCLSEVNECNSNPCIHGACRDGLNGYKCDCAPGWSGTNCDINNNECESNPCVNGGTCKDMTSGYVCTCREGFSGPNCQTNINECASNPCLNQGTCIDDVAGYKCNCPLPYTGATCEVVLAPCATSPCKNSGVCKESEDYESFSCVCPTGWQGQTCEVDINECVKSPCRHGASCQNTNGSYRCLCQAGYTGRNCESDIDDCRPNPCHNGGSCTDGINTAFCDCLPGFQGAFCEEDINECASNPCQNGANCTDCVDSYTCTCPVGFNGIHCENNTPDCTESSCFNGGTCVDGINSFTCLCPPGFTGSYCQYDVNECDSRPCLHGGTCQDSYGTYKCTCPQGYTGLNCQNLVRWCDSAPCKNGGRCWQTNTQYHCECRSGWTGVNCDVLSVSCEVAAQKRGIDVTLLCQHGGLCVDEGDKHYCHCQAGYTGSYCEDEVDECSPNPCQNGATCTDYLGGFSCKCVAGYHGSNCSEEINECLSQPCQNGGTCIDLTNSYKCSCPRGTQGVHCEINVDDCHPPLDPASRSPKCFNNGTCVDQVGGYTCTCPPGFVGERCEGDVNECLSNPCDPRGTQNCVQRVNDFHCECRAGHTGRRCESVINGCRGKPCKNGGVCAVASNTARGFICRCPAGFEGATCENDARTCGSLRCLNGGTCISGPRSPTCLCLGSFTGPECQFPASSPCVGSNPCYNQGTCEPTSENPFYRCLCPAKFNGLLCHILDYSFTGGAGRDIPPPQIEEACELPECQVDAGNKVCNLQCNNHACGWDGGDCSLNFNDPWKNCTQSLQCWKYFSDGHCDSQCNSAGCLFDGFDCQLTEGQCNPLYDQYCKDHFSDGHCDQGCNSAECEWDGLDCAEHVPERLAAGTLVLVVLLPPDQLRNNSFHFLRELSHVLHTNVVFKRDAQGQQMIFPYYGHEEELRKHPIKRSTVGWATSSLLPGTSGGRQRRELDPMDIRGSIVYLEIDNRQCVQSSSQCFQSATDVAAFLGALASLGSLNIPYKIEAVKSEPVEPPLPSQLHLMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLSRKRRRQHGQLWFPEGFKVSEASKKKRREPLGEDSVGLKPLKNASDGALMDDNQNEWGDEDLETKKFRFEEPVVLPDLSDQTDHRQWTQQHLDAADLRMSAMAPTPPQGEVDADCMDVNVRGPDGFTPLMIASCSGGGLETGNSEEEEDAPAVISDFIYQGASLHNQTDRTGETALHLAARYSRSDAAKRLLEASADANIQDNMGRTPLHAAVSADAQGVFQILLRNRATDLDARMHDGTTPLILAARLAVEGMLEDLINSHADVNAVDDLGKSALHWAAAVNNVDAAVVLLKNGANKDMQNNKEETPLFLAAREGSYETAKVLLDHFANRDITDHMDRLPRDIAQERMHHDIVRLLDEYNLVRSPQLHGTALGGTPTLSPTLCSPNGYLGNLKSATQGKKARKPSTKGLACGSKEAKDLKARRKKSQDGKGCLLDSSSMLSPVDSLESPHGYLSDVASPPLLPSPFQQSPSMPLSHLPGMPDTHLGISHLNVAAKPEMAALAGGSRLAFEPPPPRLSHLPVASSASTVLSTNGTGAMNFTVGAPASLNGQCEWLPRLQNGMVPSQYNPLRPGVTPGTLSTQAAGLQHSMMGPLHSSLSTNTLSPIIYQGLPNTRLATQPHLVQTQQVQPQNLQLQPQNLQPPSQPHLSVSSAANGHLGRSFLSGEPSQADVQPLGPSSLPVHTILPQESQALPTSLPSSMVPPMTTTQFLTPPSQHSYSSSPVDNTPSHQLQVPEHPFLTPSPESPDQWSSSSPHSNISDWSEGISSPPTTMPSQITHIPEAFK
配列番号2(シグナルペプチド)
MPRLLTPLLCLTLLPALAARGLR
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 下記構造の化合物:
4,4,4−トリフルオロ−N−((2S)−1−((9−メトキシ−3,3−ジメチル−5−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ブタンアミド、実質的にジアステレオマーとして純粋なその異性体、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
[2] 下記構造の化合物:
N−((2S)−1−((8,8−ジメチル−6−オキソ−6,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−5−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−4,4,4−トリフルオロブタンアミド、実質的にジアステレオマーとして純粋なその異性体、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
[3] [1]もしくは[2]のいずれかに記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[4] 患者における、T細胞性急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、赤白血病、トリプルネガティブ乳癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、非小細胞性肺癌、膵癌、神経膠芽細胞腫、結腸直腸癌、頭頸部癌、子宮頸癌、前立腺癌、肝癌、口腔扁平上皮癌、皮膚癌、髄芽腫、血管肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、肝細胞癌、肝内外胆管癌及び腺様嚢胞癌である癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に[1]もしくは[2]に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれかの治療有効量を投与することを含む、方法。
[5] 肺癌の治療を必要とする患者において肺癌を治療する方法であって、[1]もしくは[2]に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれかの治療有効量を投与することを含む、方法。
[6] 聴覚有毛細胞喪失に起因する感音性難聴の治療を必要とする患者において聴覚有毛細胞喪失に起因する感音性難聴を治療する方法であって、[1]もしくは[2]に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれかの治療有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
[7] 聴覚有毛細胞生成の誘導を必要とする患者において聴覚有毛細胞生成を誘導する方法であって、[1]もしくは[2]に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれかの治療有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
[8] 療法に使用するための、[1]もしくは[2]に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩。
[9] T細胞性急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、赤白血病、トリプルネガティブ乳癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、非小細胞性肺癌、膵癌、神経膠芽細胞腫、結腸直腸癌、頭頸部癌、子宮頸癌、前立腺癌、肝癌、口腔扁平上皮癌、皮膚癌、髄芽腫、血管肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、肝細胞癌、肝内外胆管癌または腺様嚢胞癌の治療に使用するための、[1]もしくは[2]に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩。
[10] 肺癌の治療に使用するための、[1]もしくは[2]に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩。
[11] 聴覚有毛細胞喪失に起因する感音性難聴の治療に使用するための、[1]もしくは[2]に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩。
[12] 聴覚有毛細胞生成を誘導するのに使用するための、[1]もしくは[2]に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩。
[13] T細胞性急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、赤白血病、トリプルネガティブ乳癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、非小細胞性肺癌、膵癌、神経膠芽細胞腫、結腸直腸癌、頭頸部癌、子宮頸癌、前立腺癌、肝癌、口腔扁平上皮癌、皮膚癌、髄芽腫、血管肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、肝細胞癌、肝内外胆管癌または腺様嚢胞癌の治療のための医薬の製造のための、[1]もしくは[2]に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
[14] 肺癌の治療のための医薬の製造のための、[1]もしくは[2]に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
[15] 聴覚有毛細胞喪失に起因する感音性難聴の治療のための医薬の製造のための、[1]もしくは[2]に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
[16] 聴覚有毛細胞生成を誘導するための医薬の製造のための、[1]もしくは[2]に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
Claims (16)
- 下記構造の化合物:
4,4,4−トリフルオロ−N−((2S)−1−((9−メトキシ−3,3−ジメチル−5−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ブタンアミド、実質的にジアステレオマーとして純粋なその異性体、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。 - 下記構造の化合物:
N−((2S)−1−((8,8−ジメチル−6−オキソ−6,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−f]ピロロ[1,2−a]アゼピン−5−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−4,4,4−トリフルオロブタンアミド、実質的にジアステレオマーとして純粋なその異性体、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。 - 請求項1もしくは2のいずれかに記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 患者における、T細胞性急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、赤白血病、トリプルネガティブ乳癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、非小細胞性肺癌、膵癌、神経膠芽細胞腫、結腸直腸癌、頭頸部癌、子宮頸癌、前立腺癌、肝癌、口腔扁平上皮癌、皮膚癌、髄芽腫、血管肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、肝細胞癌、肝内外胆管癌及び腺様嚢胞癌である癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に請求項1もしくは2に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれかの治療有効量を投与することを含む、方法。
- 肺癌の治療を必要とする患者において肺癌を治療する方法であって、請求項1もしくは2に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれかの治療有効量を投与することを含む、方法。
- 聴覚有毛細胞喪失に起因する感音性難聴の治療を必要とする患者において聴覚有毛細胞喪失に起因する感音性難聴を治療する方法であって、請求項1もしくは2に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれかの治療有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
- 聴覚有毛細胞生成の誘導を必要とする患者において聴覚有毛細胞生成を誘導する方法であって、請求項1もしくは2に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれかの治療有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
- 療法に使用するための、請求項1もしくは2に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- T細胞性急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、赤白血病、トリプルネガティブ乳癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、非小細胞性肺癌、膵癌、神経膠芽細胞腫、結腸直腸癌、頭頸部癌、子宮頸癌、前立腺癌、肝癌、口腔扁平上皮癌、皮膚癌、髄芽腫、血管肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、肝細胞癌、肝内外胆管癌または腺様嚢胞癌の治療に使用するための、請求項1もしくは2に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 肺癌の治療に使用するための、請求項1もしくは2に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 聴覚有毛細胞喪失に起因する感音性難聴の治療に使用するための、請求項1もしくは2に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 聴覚有毛細胞生成を誘導するのに使用するための、請求項1もしくは2に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- T細胞性急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、赤白血病、トリプルネガティブ乳癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、非小細胞性肺癌、膵癌、神経膠芽細胞腫、結腸直腸癌、頭頸部癌、子宮頸癌、前立腺癌、肝癌、口腔扁平上皮癌、皮膚癌、髄芽腫、血管肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、肝細胞癌、肝内外胆管癌または腺様嚢胞癌の治療のための医薬の製造のための、請求項1もしくは2に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 肺癌の治療のための医薬の製造のための、請求項1もしくは2に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 聴覚有毛細胞喪失に起因する感音性難聴の治療のための医薬の製造のための、請求項1もしくは2に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 聴覚有毛細胞生成を誘導するための医薬の製造のための、請求項1もしくは2に記載の化合物、もしくはその実質的に純粋なジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
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