JP2018511604A

JP2018511604A - 新規な安息香酸アミド化合物

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Publication number: JP2018511604A
Application number: JP2017550926A
Authority: JP
Inventors: ヨンヒョプチュ，; スジョンチェ，; フンスペク，; チャンソクイ，; ジョンフヮンキム，; ヨンジンキム，; ホンジュシン，; ホシクノ，; ソンソクシン，; ジョンフヮンイ，
Original assignee: Amorepacific Corp
Current assignee: Amorepacific Corp
Priority date: 2015-03-31
Filing date: 2016-03-30
Publication date: 2018-04-26
Anticipated expiration: 2036-03-30
Also published as: JP6698100B2; WO2016159644A1; KR20160116861A; EP3279184A1; US20180065922A1; KR102395983B1; EP3279184A4; EP3279184B1; CN107667088A; US10385011B2; CN107667088B

Abstract

本発明は、新規な安息香酸アミド誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を開示する。前記新規な化合物などは、メラニン生成を抑制し、且つチロシナーゼ活性を阻害し、優れた皮膚美白効果を有する。

Description

本明細書は、新規な安息香酸アミド化合物及びその用途に関する。

メラニンは、表皮層において紫外線をブロックして真皮下の皮膚器官を保護し、且つ生体フリーラジカルを吸収することにより皮膚を保護する役割をする。また、メラニンは、皮膚の色を決定する主な因子であるため、過剰に存在する場合、シミ、ソバカス、ホクロなどの皮膚色素の沈着の原因でもある。

メラニンは、皮膚の基底層に存在するメラノサイトで作られるが、紫外線や炎症などの刺激によって生成が促進されるものと知られている。したがって、外部刺激を減らし、信号伝達を遮断したり、メラニン生成酵素であるチロシナーゼの合成抑制または活性阻害を通じてメラニンの生成を減少させたりすることができる。

現在、コウジ酸、ハイドロキノン、アルブチン、アゼライン酸、アロエシン、４−ブチルレソシノール、レスベラトロール、セラミド、スフィンゴシン−１−リン酸、スフィンゴシルホスホリルコリンなどが、チロシナーゼの分解を促進したり、糖化を調節してメラニンの生成を調節したりすることができるものと知られている。しかし、これらは、満足に至らない美白効果、低い安定性、皮膚刺激のために、その活用度が高くない。したがって、優れた美白効果を有しながらも、副作用の少ない物質の開発が必要な実情である。

韓国公開特許第１０−２００４−００９２５３９号公報韓国公開特許第１０−２００３−００２６０６２号公報米国特許出願公開第２０１４／０２３４２４１号明細書

本発明の一側面は、新規な安息香酸アミド誘導体化合物を提供することをその目的とする。

本発明の他の側面は、皮膚美白効果を示す安息香酸アミド誘導体化合物を含む組成物を提供することをその目的とする。

本発明の一側面は、下記の化学式１で表される構造を含み、

前記化学式１中、Ｒ_１は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール基からなる群より選択され、前記アリール基は、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、メチレンジオキシ及びニトロ基のうちの一つ以上で置換されている化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を提供する。

本発明の他の一側面は、前記化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含む皮膚美白用組成物を提供する。

本発明の一側面は、美白効果を示す新規な化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を提供する。

本発明の他の側面は、前記本発明の一側面に係る新規な化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含む組成物を提供する。

本発明のまた他の側面において、前記新規な化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物及びこれを含む組成物はメラニン生成を抑制する効果を提供する。

本発明のさらなる側面において、前記新規な化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物及びこれを含む組成物はチロシナーゼ活性を阻害する効果を提供する。

本発明のまたさらなる側面において、前記新規な化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物及びこれを含む組成物は優れた皮膚美白効果を提供する。

定義
本明細書において、「皮膚」とは、動物の体表を覆う組織を意味し、顔やボディなどの体表を覆う組織だけでなく、頭皮や毛髪を含む最広義の概念である。

本明細書において、「アルキル」は、１価の飽和脂肪族炭化水素鎖を意味する。炭化水素鎖は、直鎖又は分岐鎖であってよい。本発明の一側面において、「アルキル」は、１〜５個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル」）を有していてよく、他の一側面において、１〜４個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」）を有していてよい。具体的に、「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔ−アミルを含むが、これらに制限されるものではない。

本明細書において、「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、前記において定義されたアルキル基を意味する。具体的に、「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ又は１,２−ジメチルブトキシなどを含むが、これらに制限されるものではない。

本明細書において、「シクロアルキル」は、環状飽和脂肪族炭化水素基を意味する。数字Ｃは環を形成する炭素原子の数に相応して与えられたものであり、シクロアルキル基と共に言及した。例えば、「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル」は、３〜６個の環形成Ｃ原子を有するシクロアルキルを意味する。本発明の一側面において、「シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどを含むが、これらに制限されない。本発明の他の一側面において、「シクロアルキル」基は、１つ以上のアルキル基、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、具体的にＣ_１〜Ｃ_４アルキル基、より具体的に、メチル基で置換されてよい。「シクロアルキル」が１つ以上の置換基を有する場合、これらの置換基は同一又は相違するものであってよい。

本明細書において、「シクロアルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、前記において定義された「シクロアルキル」基を意味する。

本明細書において、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨウ素を含む。本発明の一側面において、ハロ基は、フルオロ又はクロロであってよい。

本明細書において、「アリール」は、芳香族炭化水素ラジカルを意味する。「アリール」基の例として、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル又はトラセンが挙げられ、これらのうちフェニルが好ましい。

本明細書において、「異性体」は、特に光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌｉｓｏｍｅｒｓ）（例えば、本質的に純粋なエナンチオマー（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｐｕｒｅｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）、本質的に純粋なジアステレオマー（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｐｕｒｅｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）、又はこれらの混合物）だけでなく、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｓｏｍｅｒｓ）（即ち、１つ以上の化学結合のその角度のみ異なる異性体）、位置異性体（ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｓｏｍｅｒｓ）（特に、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｓ））、又は幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃｉｓｏｍｅｒｓ）（例えば、シス−トランス異性体）を含む。

本明細書において、「本質的に純粋な（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｐｕｒｅ）」とは、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーと関連して用いた場合、エナンチオマー又はジアステレオマーを例として挙げることのできる具体的な化合物が約９０％以上、具体的に約９５％以上、より具体的に約９７％以上、又は約９８％以上、さらに具体的に約９９％以上、最も具体的に約９９．５％以上（ｗ／ｗ）存在することを意味する。

本明細書において、「薬学的に許容可能」とは、通常の医薬的服用量（ｍｅｄｉｃｉｎａｌｄｏｓａｇｅ）で利用する際に相当な毒性を避けることにより、動物、より具体的には、ヒトに使用することができるという政府またはこれに準ずる規制機構の承認を受けることができ、又は承認を受け、又は薬局方に列挙され、又はその他一般的な処方として認知されることを意味する。

本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能であり、親化合物（ｐａｒｅｎｔｃｏｍｐｏｕｎｄ）の好ましい薬理活性を有する本発明の一側面に係る塩を意味する。前記塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等といった無機酸により形成されるか；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンテンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］−ｏｃｔ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸といった有機酸により形成される酸付加塩（ａｃｉｄａｄｄｉｔｉｏｎｓａｌｔ）；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが置換される際に形成される塩を含んでよい。

本明細書において、「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」とは、ある薬物を化学的に変化させて、物理的、化学的性質を調節した薬物を意味し、それ自体は生理活性を示さないが、投与後に体内において化学的にあるいは酵素の作用によって元来の薬物に変わって薬効を発揮することができる。

本明細書において、「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」とは、水が結合している化合物を意味し、水と化合物との間に化学的な結合力のない内包化合物を含む広範囲な概念である。

本明細書において、「溶媒和物」とは、溶質の分子やイオンと溶媒の分子やイオンとの間に生じた高次の化合物を意味する。

本発明の一側面は、前記化学式１で表される構造を含み、
化学式１中、Ｒ_１は、それぞれハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルケニル、アリール基からなる群より独立的に選択され、前記アリール基は、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、メチレンジオキシ及びニトロ基のうちの一つ以上で置換されている化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を提供する。

本発明の他の一側面において、前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−メチル−安息香酸アミド、
５−ブロモ−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミド、
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−フェニル−安息香酸アミド、
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−安息香酸アミド、
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−安息香酸アミド、
５−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミド、
５−シクロヘキセン−１−イル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミド、
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（３,５−ジメチル−フェニル）−安息香酸アミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミド、
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−安息香酸アミド、及び
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（３−ニトロ−フェニル）−安息香酸アミドからなる群より選択されたものを含む。

本発明の一側面は、
ｉ）下記の化学式２で表される安息香酸誘導体とヒドロキシ基が置換されたアルキルフェニルアミンを反応させて安息香酸アミド化合物を合成する第１段階；

（Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_３〜Ｃ_６シクロアルケニルロからなる群より選択されたものである）
を提供する。

前記化学式２中のＲが臭素基のブロモ安息香酸誘導体である場合、第１段階を経た生成物は下記第２段階を更に含んでいてよい。

ｉｉ）生成されたブロモ安息香酸アミド誘導体と適合したアリールボロン酸をパラジウム触媒下で反応させてビアリール形態の安息香酸アミド化合物を合成する第２段階を含むアルキル又はアリール基が置換された安息香酸アミド化合物の製造方法を提供する。

本発明の一側面に係るアルキル又はアリール基が置換された安息香酸アミド化合物の製造方法は、下記の反応式１で図式化することができる。

前記反応式１中、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルケニル、アリール基からなる群より選択され、前記アリール基は、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、メチレンジオキシ、ニトロ基が置換されている化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物からなる群より選択される。

本発明の他の一側面に係る安息香酸アミド化合物の製造方法は、
ｉ）アルキル（又はブロモ）安息香酸誘導体とヒドロキシ基が置換されたアルキルフェニルアミンを反応させて安息香酸アミド化合物を合成する段階；及び
ｉｉ）生成されたブロモ安息香酸アミド誘導体と適合したアリールボロン酸をパラジウム触媒下で反応させてビアリール形態の安息香酸アミド化合物を合成する段階を含むアルキル又はアリール基が置換された安息香酸アミド化合物を合成する段階を含んでいてよい。

本発明のまた他の一側面に係る安息香酸アミド化合物の製造方法は、
ｉ）N−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下でアルキル（又はブロモ）安息香酸誘導体とヒドロキシ基が置換されたアルキルフェニルアミンを反応させて安息香酸アミド化合物を合成する段階；及び
ｉｉ）生成されたブロモ安息香酸アミド誘導体と適合したアリールボロン酸をパラジウム触媒と塩基条件下で鈴木クロスカップリング（Ｓｕｚｕｋｉｃｒｏｓｓｃｏｕｐｌｉｎｇ）してビアリール形態の安息香酸アミド化合物を合成する段階を含んでいてよい。

本発明の一側面は、前記した化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分で含む皮膚美白用組成物を提供する。

本発明の一側面は、対象の皮膚美白を増進させるための方法であって、当該方法は、前記した化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の有効量を、これを必要とする対象に投与する段階を含む方法を提供する。

本発明の一側面は、皮膚美白を増進させるための組成物を製造するに際する、前記した化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の用途を提供する。

本発明の一側面は、皮膚美白を増進させるための前記した化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を提供する。

前記した化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、メラニン生成を抑制したり、チロシナーゼの活性を阻害して優れた皮膚美白効果を示したりすることができる。

本発明の一側面に係る組成物は、組成物の全質量を基準に０．０１質量％〜２０質量％の範囲の前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含んでいてよい。

一観点において、前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、組成物の全質量を基準に０．０１質量％以上、０．０２質量％以上、０．０３質量％以上、０．０４質量％以上、０．０５質量％以上、０．１質量％以上、０．２質量％以上、０．３質量％以上、０．４質量％以上、０．５質量％以上、０．６質量％以上、０．７質量％以上、０．８質量％以上、０．９質量％以上、１．０質量％以上、２．０質量％以上、３．０質量％以上、４．０質量％以上、４．１質量％以上、４．２質量％以上、４．３質量％以上、４．４質量％以上、４．５質量％以上、４．６質量％以上、４．７質量％以上、４．８質量％以上、４．９質量％以上、又は５．０質量％以上であってよい。

一観点において、前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、組成物の全質量を基準に２０質量％以下、１９．５質量％以下、１９質量％以下、１８質量％以下、１７質量％以下、１６質量％以下、１５質量％以下、１４質量％以下、１３質量％以下、１２質量％以下、１１質量％以下、１０質量％以下、９質量％以下、８質量％以下、７質量％以下、６質量％以下、５．９質量％以下、５．８質量％以下、５．７質量％以下、５．６質量％以下、５．５質量％以下、５．４質量％以下、５．３質量％以下、５．２質量％以下、又は５．１質量％以下であってよい。

前記範囲で含む場合、本発明の意図した効果を示すうえで適切であるだけでなく、組成物の安定性や安全性をいずれも満たすことができ、且つコスト対比効果の面でも前記範囲で含むことが好適である。具体的に、前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が０．０１質量％未満で含むと、十分な皮膚美白効果を得ることができず、また、２０質量％を超えて含むと、コスト対比効果が低くて好ましくない。

本発明の一側面は、前記した化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分として含む皮膚外用剤用組成物を提供する。本発明の他の一側面は、前記した化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分として含む化粧料組成物を提供する。前記化粧料組成物は、優れた皮膚美白効果を示し、具体的に、シミ、ソバカス、ホクロ、皮膚色素沈着を改善又は予防することができる。

本発明に係る化粧料組成物は、局所適用に適合したあらゆる剤形で提供されていてよい。例えば、溶液、水相に油相を分散させて得たエマルジョン、油相に水相を分散させて得たエマルジョン、懸濁液、固体、ゲル、粉末、ペースト、泡沫（ｆｏａｍ）又はエアロゾル組成物の剤形で提供されていてよい。このような剤形の組成物は、当該分野の通常の方法により製造されていてよい。

本発明に係る化粧料組成物は、前記した物質の他、主効果を損なわない範囲内で、好ましくは主効果に相乗効果を与えることができる成分を更に含んでいてよい。具体的に、本発明に係る化粧料組成物の皮膚美白効果を上昇させることができるアルブチン、アスコルビン酸誘導体を更に含んでいてよい。また、本発明に係る化粧料組成物は、保湿剤、エモリエント剤、界面活性剤、紫外線吸収剤、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、有機及び無機顔料、香料、冷感剤又は制汗剤を更に含んでいてよい。前記成分の配合量は、本発明の目的及び効果を損なわない範囲内で当業者が容易に選定可能であり、その配合量は、組成物の全質量を基準に０．０１〜５質量％、具体的に０．０１〜３質量％の範囲であってよい。

本発明の一側面は、前記の化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分として含む薬学組成物を提供する。前記薬学組成物は、優れた皮膚美白効果を示し、具体的に、シミ、ソバカス、ホクロ、皮膚色素沈着を改善又は治療することができる。

本発明の一側面に係る薬学組成物は、経口、非経口、直腸、局所、経皮、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下などに投与されていてよい。経口投与のための剤形としては、錠剤、丸剤、軟質及び硬質カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、液剤、乳濁剤又はペレット剤であってよいが、これらに制限されるものではない。非経口投与のための剤形としては、溶液剤、懸濁剤、乳液剤、ゲル、注射剤、点滴剤、坐剤、パッチ又は噴霧剤であってよいが、これらに制限されるものではない。前記剤形は、当該分野における通常の方法により容易に製造可能であり、界面活性剤、賦形剤、水和剤、乳化促進剤、懸濁剤、浸透圧調整のための塩又は緩衝剤、着色剤、香辛料、安定化剤、防腐剤、保存剤、又はその他、常用される補助剤を適宜使用していてよい。

本発明の一側面に係る薬学組成物の有効成分は、投与を受ける対象の年齢、性別、体重、病理状態及びその深刻度、投与経路又は処方者の判断によって変わり得る。これらの因子に基づいた適用量の決定は当業者の水準内にあり、その１日投与用量は、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、より具体的には、５ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよいが、これに制限されるものではない。

本発明の一側面は、前記した化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分として含む皮膚外用剤用組成物を提供する。本発明の他の一側面は、前記した化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分として含む食品組成物を提供する。本発明の一側面において、食品組成物は健康食品組成物であってよい。

本明細書に係る食品組成物の剤形は、特に限定されないが、例えば、錠剤、顆粒剤、粉末剤、ドリンク剤のような液剤、キャラメル、ゲル、バーなどに剤形化されていてよい。各剤形の食品組成物は、有効成分以外に、当該分野において通常的に用いられる成分を、剤形又は使用目的に応じて、当業者が困難なく適宜選定して配合していてよく、他の原料と同時に適用した場合、相乗効果が生じることがある。

本明細書に係る食品組成物において、前記有効成分の投与量の決定は、当業者の水準内にあり、その１日投与用量は、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜５０００ｍｇ／ｋｇ／日、より具体的には、１ｍｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であってよいが、これに制限されるものではなく、投与しようと思う対象の年齢、健康状態、合併症などの多様な要因によって変わることがある。

本明細書に係る食品組成物は、例えば、チューインガム、キャラメル製品、キャンディ類、氷菓子類、菓子類などの各種食品類、清涼飲料、ミネラルウォーター、アルコール飲料などの飲料製品、ビタミンやミネラルなどを含む健康機能性食品類であってよい。

前記以外に、本発明の一側面に係る食品組成物は、様々な栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成調味料及び天然調味料などの調味料、着色剤及び増進剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などを含んでいてよい。その他、本発明に係る機能性食品組成物は、天然果実ジュース、並びに果実ジュース飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含んでいてよい。このような成分は、独立的に又は組み合わせて用いていてよい。これらの添加剤の比率は、さして重要ではないが、本発明の組成物１００質量部当たり０〜約２０質量部の範囲で含まれることが一般的である。

以下、実施例及び実験例を挙げて本発明の構成及び効果についてより具体的に説明する。しかし、これらの実施例及び実験例は、本発明に対する理解を助けるために、例示の目的でのみ提供されるものであるに過ぎず、本発明の範疇及び範囲が下記例によって制限されるものではない。

［実施例１］５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミドの製造

５−ｔｅｒｔ−ブチル−２,４−ジメトキシ−安息香酸（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、２,４−ジヒドロキシベンジルアミン酢酸塩（０．４６ｇ、１．１当量）とＨＡＴＵ（＝１−［Ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−１Ｈ−１,２,３−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４,５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ３−ｏｘｉｄｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、０．９５ｇ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（＝Ｎ,Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、０．７３ｍｌ、２当量）を加えて、常温で１２時間攪拌した。反応終了後、水（２０ｍｌ）で希釈し、有機層を薄い塩酸溶液と中炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い流した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにて分離して、白色固体の目的物（０．４９ｇ）を収得した。

ＮＭＲ確認結果は下記のとおりであり、下記の確認結果から前記白色固体が５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミドであることを確認することができた。

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) 8.52(brs, NH), 8.11(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.00(d, J=8.1Hz, 1H), 6.40(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.32(dd, J = 8.1Hz, J = 2.4Hz, 1H), 4.43(d, J = 6.6Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.89(s, 3H), 1.34(s, 9H)

［実施例２］Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−メチル−安息香酸アミドの製造

５−ｔｅｒｔ−ブチル−２,４−ジメトキシ−安息香酸（２.１ｍｍｏｌ）に代えて５−メチル−２,４−ジメトキシ−安息香酸（０．４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、２,４−ジヒドロキシベンジルアミン酢酸塩（０．４６ｇ、１．１当量）に代えて２,４−ジヒドロキシベンジルアミン塩酸塩（０．３９ｇ、１．１当量）を用いたことを除いては、実施例１と実質的に同じ方法により白色固体の目的物（０．４８ｇ）を収得した。

ＮＭＲ確認結果は下記のとおりであり、下記の確認結果から前記白色固体がＮ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−メチル−安息香酸アミドであることを確認することができた。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) 9.51(s, OH), 8.57(bs, NH), 7.69(s, 1H), 6.90(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.27(s, 1H), 6.12(d, J = 8.4Hz, 1H), 4.29(d, J = 5.4Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.86(s, 3H), 2.08(s, 3H)

［実施例３］５−ブロモ−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミドの製造

５−ｔｅｒｔ−ブチル−２,４−ジメトキシ−安息香酸（２．１ｍｍｏｌ）に代えて５−ブロモ−２,４−ジメトキシ−安息香酸（４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、２,４−ジヒドロキシベンジルアミン酢酸塩（０．４６ｇ、１．１当量）に代えて２,４−ジヒドロキシベンジルアミン塩酸塩（３．３６ｇ、１．１当量）を用いたことを除いては、実施例１と実質的に同じ方法により白色固体の目的物（４．６８ｇ）を収得した。

ＮＭＲ確認結果は下記のとおりであり、下記の確認結果から前記白色固体が５−ブロモ−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミドであることを確認することができた。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) 9.59(s, OH), 9.14(s, OH), 8.53(bs, NH), 8.00(s, 1H), 6.92(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.15(d, J = 8.1Hz, 1H), 4.31(d, J = 5.4Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 3.94(s, 3H)

［実施例４］Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−フェニル−安息香酸アミドの製造

５−ｔｅｒｔ−ブチル−２,４−ジメトキシ−安息香酸（２．１ｍｍｏｌ）に代えて４,６−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例１と実質的に同じ方法により白色固体の目的物（０．０５３ｇ）を収得した。

ＮＭＲ確認結果は下記のとおりであり、下記の確認結果から前記白色固体がＮ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−フェニル−安息香酸アミドであることを確認することができた。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) 9.66(s, OH), 9.15(s, OH), 8.59(bs, NH), 7.84(s, 1H), 7.40(m, 4H), 7.32(m, 1H), 6.95(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.30(s, 1H), 6.17(dd, J = 8.1Hz, J = 1.8Hz, 1H), 4.33(d, J = 5.4Hz, 2H), 4.01(s, 3H), 3.87(s, 3H)

［実施例５］Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−安息香酸アミドの製造

実施例３で得た５−ブロモ−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミド（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンゼンボロン酸（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、この溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）を加えた後、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０４ｇ、３ｍｏｌ％）を入れ、１００℃で６時間還流した。反応終結後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した後、有機層は無水硫酸マグネシウム下で乾燥して、減圧濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにて分離して、白色固体の目的物（０．１ｇ）を収得した。

ＮＭＲ確認結果は下記のとおりであり、下記の確認結果から前記白色固体がＮ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−安息香酸アミドであることを確認することができた。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) 9.68(s, OH), 9.17(s, OH), 8.59(brs, NH), 7.81(s, 1H), 7.36 〜 7.34(m, 2H), 6.90 〜 6.93(m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.18 〜 6.15(m, 1H), 4.33 〜 4.31(m, 2H), 3.99(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.77(s, 3H)

［実施例６］Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−安息香酸アミドの製造

４−メトキシベンゼンボロン酸（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に代えて４−フルオロベンゼンボロン酸（０．１８ｇ）を用いたことを除いては、実施例５と実質的に同じ方法により白色固体の目的物（０．１ｇ）を収得した。

ＮＭＲ確認結果は下記のとおりであり、下記の確認結果から前記白色固体がＮ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−安息香酸アミドであることを確認することができた。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆) 9.65(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.58(brs, 1H), 7.82(m, 1H), 7.46 〜 7.44(m, 2H), 7.23 〜 7.19(m, 2H), 6.95 〜 6.93(m, 1H), 6.82(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.18 〜 6.15(m, 1H), 4.31(m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.88(s, 3H).

［実施例７］５−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミドの製造

４−メトキシベンゼンボロン酸（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に代えて３,４（−メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（０．２２ｇ）を用いたことを除いては、実施例５と実質的に同じ方法により白色固体の目的物（０．１１ｇ）を収得した。

ＮＭＲ確認結果は下記のとおりであり、下記の確認結果から前記白色固体が５−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミドであることを確認することができた。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆) 9.64(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.58 〜 8.54 (m, 1H), 7.79(s, 1H), 7.65 〜 7.54(m, 2H), 6.97 〜 6.78(m, 3H), 6.29(s, 1H), 6.18 〜 6.15(m, 1H), 6.03(s, 2H), 4.32(m, 2H), 3.99(s, 3H), 3.87(s, 3H).

［実施例８］Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（３,５−ジメチル−フェニル）−安息香酸アミドの製造

４−メトキシベンゼンボロン酸（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に代えて３,５−ジメチルフェニルボロン酸（０．２０ｇ）を用いたことを除いては、実施例５と実質的に同じ方法により白色固体の目的物（０．１ｇ）を収得した。

ＮＭＲ確認結果は下記のとおりであり、下記の確認結果から前記白色固体がＮ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（３,５−ジメチル−フェニル）−安息香酸アミドであることを確認することができた。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆) 9.65(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.57 (brs, 1H), 7.80(s, 1H), 7.00(s, 2H), 6.95 〜 6.93(m, 2H), 6.79(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.18 〜 6.15 (m, 1H), 4.33 〜 4.31(m, 2H), 4.00(s, 3H), 3.86(s, 3H), 2.29(s, 6H),.

［実施例９］Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−安息香酸アミドの製造

４−メトキシベンゼンボロン酸（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に代えて３,４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．２０ｇ）を用いたことを除いては、実施例５と実質的に同じ方法により白色固体の目的物（０．０５ｇ）を収得した。

ＮＭＲ確認結果は下記のとおりであり、下記の確認結果から前記白色固体がＮ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−安息香酸アミドであることを確認することができた。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆) 9.65(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.57 (brs, 1H), 7.84(m, 1H), 7.49 〜 7.47(m, 2H), 7.27 (brs, 1H), 6.95 〜 6.91(m, 1H), 6.82(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.16(s, 1H), 4.31(m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.88(s, 3H).

［実施例１０］Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（３−ニトロ−フェニル）−安息香酸アミドの製造

４−メトキシベンゼンボロン酸（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に代えて３−ニトロフェニルボロン酸（０．２２ｇ）を用いたことを除いては、実施例５と実質的に同じ方法により固体の目的物（０．１２ｇ）を収得した。

ＮＭＲ確認結果は下記のとおりであり、下記の確認結果から前記白色固体がＮ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（３−ニトロ−フェニル）−安息香酸アミドであることを確認することができた。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆) 9.62(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.26 〜7.57(m, 5H), 6.93 〜 6.88(m, 1H), 6.81(m, 1H), 6.29(s, 1H), 6.15(m, 1H), 4.30(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.95(s, 3H).

［実施例１１］５−シクロヘキセン−１−イル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミドの製造

４−メトキシベンゼンボロン酸（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に代えて１−シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸ピナコールエステル（０．２７ｇ）を用いたことを除いては、実施例５と実質的に同じ方法により固体の目的物（０．２ｇ）を収得した。

ＮＭＲ確認結果は下記のとおりであり、下記の確認結果から前記白色固体が５−シクロヘキセン−１−イル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミドであることを確認することができた。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆) 9.65(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.52 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.94 〜 6.90(m, 1H), 6.66(m, 1H), 6.27(m, 1H), 6.17 〜 6.15(m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.29(m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.88(s, 3H), 2.23(m, 2H), 2.11(m, 2H), 1.61(m, 4H).

［実施例１２］５−シクロヘキシル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミドの製造

前記［実施例１１］で得た５−シクロヘキセン−１−イル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミド（０．１ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）溶かし、５％パラジウム−活性炭触媒を入れて、水素気圧下で４時間還元反応を行った。反応混合物は、セライトに通してろ過した後、減圧濃縮して、白い固体相の目的物（０．０９ｇ）を収得した。

ＮＭＲ確認結果は下記のとおりであり、下記の確認結果から前記白色固体が５−シクロヘキシル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミドであることを確認することができた。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆) 9.69(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.55 (brs, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.96 〜 6.94(m, 1H), 6.29(m, 1H), 6.19 〜 6.16(m, 1H), 4.31(m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.89(s, 3H), 2.79(m, 1H), 1.80 〜 1.65(m, 5H), 1.40 〜 1.10(m, 5H).

［試験例１］メラニン色素生成細胞でのメラニン生成抑制効果
前記実施例で製造した安息香酸アミド誘導体化合物に対するメラニン色素生成細胞内でのメラニン生成抑制効果をＤｏｏｌｅｙの方法で測定した。細胞株は韓国細胞株銀行から購入したマウス由来のＢ１６Ｆ１０（黒色腫細胞）を使用した。細胞培養に必要なＤＭＥＭ（ＣａｔＮｏ．１１９９５）、ＦＢＳ（ＣａｔＮｏ．１６０００−０４４）及び抗生剤−抗真菌剤試薬（ＣａｔＮｏ．１５２４０−０６２）はインビストロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（ＧＩＢＣＯ）社から購入した。細胞株は３７℃、５％のＣＯ_２の条件下で培養した。培養されたＢ１６Ｆ１０細胞を０．０５％トリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）−ＥＤＴＡで剥離し、４８−培養容器（ｗｅｌｌｐｌａｔｅ）に再び同じ数（１×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）で接種した後、二日目から３日連続で各実施例１０ｐｐｍを含ませた培地に取り替えた。陽性対照群として優れた美白効果を示す物質としてのルシノール（ｒｕｃｉｎｏｌ、ＴｏｋｙｏＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙ（Ｊａｐａｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｂ３７７３））を用いた。５日目以後に１ＮＮａＯＨを処理して６０℃で２時間反応させることで細胞に含まれたメラニンを溶かし出させ、４０５ｎｍでの吸光度測定によってメラニンの量を測定した。それよりメラノサイトのメラニン生成を半分に減少させるために必要な実施例の濃度（ＩＣ_５０）を求めて、下表に表した。

前記結果から見られるように、実施例の化合物は、ルシノールと同様、優れたメラニン生成抑制能を示す。したがって、本発明に係る安息香酸アミド誘導体化合物は、メラニン生成を抑制し、且つ優れた皮膚美白効果を有することが分かる。

［試験例２］マッシュルームチロシナーゼ活性阻害効果
前記実施例に係る安息香酸アミド誘導体化合物のマッシュルームチロシナーゼ活性阻害効果をヴァンニ（Ｖａｎｎｉ，ｅｔａｌ．）の方法で測定した。具体的に、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）４９．５μｌ、蒸留水（Ｄ．Ｗ）４５μｌ、マッシュルームチロシナーゼ（ＳＩＧＭＡＴ−７７５５）０．５μｌ（１０ユニット）及び実施例５μｌを混合した後、０．３ｍｇ／ｍＬチロシン水溶液５０μｌを９６−培養容器に混ぜて（合計１５０μｌ）、３７℃で１０分間酵素反応させた。陽性対照群として、ルシノールと５−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミドを用いた。特に、５−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミドは、本発明者らによって合成された物質であって、特許文献３によると、優れた美白効果を示す。反応溶液の吸光度を４８０ｎｍにおいて測定し、チロシナーゼ酵素活性の５０％を阻害する実施例の濃度（ＩＣ_５０）を求めて、下表に表した。

前記結果から見られるように、実施例の安息香酸アミド誘導体化合物はマッシュルームチロシナーゼ活性を阻害する効果に優れ、その効果は常用の美白剤であるルシノールと同等かそれ以上の阻害活性を示し、且つ先の研究結果である５−アダマンチル基が置換された安息香酸アミド誘導体（特許文献３）よりも優れたチロシナーゼ阻害活性を示す。したがって、本発明に係る安息香酸アミド誘導体化合物は、チロシナーゼの活性を阻害して優れた皮膚美白効果を有することが分かる。

以下、本発明の一側面に係る化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含む組成物の剤形例をより詳細に説明するが、組成物は種々の剤形に応用可能であり、該剤形は本発明を限定するためのものではなく、単に具体的に説明するためのものである。

［剤形例１］化粧水
下表に表された組成にて通常の方法により化粧水を製造する。

［剤形例２］栄養クリーム
下表に表された組成にて通常の方法により栄養クリームを製造する。

［剤形例３］マッサージクリーム
下表に表された組成にて通常の方法によりマッサージクリームを製造する。

［剤形例４］パック

下表に表された組成にて通常の方法によりパックを製造する。

［剤形例５］ゲル
下表に表された組成にて通常の方法によりゲルを製造する。

［剤形例６］軟膏
下表に表した組成にて通常の方法により軟膏を製造した。

［剤形例７］健康食品
実施例..........................１０００ｍｇ
ビタミン混合物
ビタミンＡアセテート.............７０μｇ
ビタミンＥ.......................１．０ｍｇ
ビタミンＢ１．...................０．１３ｍｇ
ビタミンＢ２．...................０．１５ｍｇ
ビタミンＢ６．...................０．５ｍｇ
ビタミンＢ１２．.................０．２μｇ
ビタミンＣ.......................１０ｍｇ
ビオチン.........................１０μｇ
ニコチン酸アミド.................１．７ｍｇ
葉酸.............................５０μｇ
パントテン酸カルシウム...........０．５ｍｇ
無機質混合物
硫酸第１鉄.......................１．７５ｍｇ
酸化亜鉛.........................０．８２ｍｇ
炭酸マグネシウム.................２５．３ｍｇ
第１リン酸カリウム...............１５ｍｇ
第２リン酸カルシウム.............５５ｍｇ
クエン酸カリウム.................９０ｍｇ
炭酸カルシウム...................１００ｍｇ
塩化マグネシウム.................２４．８ｍｇ

前記のビタミン及びミネラル混合物の組成比は、比較的に健康食品に適合した成分を好適な剤形例にて混合組成したが、その配合比は任意に変形実施してもよい。

［剤形例８］健康飲料
実施例............................１０００ｍｇ
クエン酸..........................１０００ｍｇ
オリゴ糖..........................１００ｇ
タウリン..........................１ｇ
精製水............................残量

通常の健康飲料の製造方法により前記成分を混合してから、約１時間、８５℃で攪拌加熱した後、調製された溶液をろ過して滅菌する。

［剤形例９］錠剤
実施例１００ｍｇ、大豆抽出物５０ｍｇ、ブドウ糖１００ｍｇ、紅参抽出物５０ｍｇ、デンプン９６ｍｇ、及びマグネシウムステアレート４ｍｇを混合し、３０％エタノールを４０ｍｇ添加して顆粒を造粒した後、６０℃で乾燥し、打錠機を利用して錠剤に打錠する。

［剤形例１０］顆粒剤
実施例１００ｍｇ、大豆抽出物５０ｍｇ、ブドウ糖１００ｍｇ、及びデンプン６００ｍｇを混合し、３０％エタノールを１００ｍｇ添加して顆粒を造粒した後、６０℃で乾燥し、分包充填した。

Claims

下記の化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。

前記化学式１中、Ｒ_１は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール基からなる群より選択され、前記アリール基は、置換されていなか、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、メチレンジオキシ及びニトロ基のうちの一つ以上で置換されたものである。
前記化合物は、
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−メチル−安息香酸アミド、
５−ブロモ−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミド、
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−フェニル−安息香酸アミド、
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−安息香酸アミド、
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−安息香酸アミド、
５−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミド、
５−シクロヘキセン−１−イル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミド、
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（３,５−ジメチル−フェニル）−安息香酸アミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−安息香酸アミド、
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−安息香酸アミド、及び
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（３−ニトロ−フェニル）−安息香酸アミドからなる群より選択されたものである、請求項１に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
前記化合物は、
Ｎ−（２,４−ジヒドロキシ−ベンジル）−２,４−ジメトキシ−５−（３,５−ジメチル−フェニル）−安息香酸アミドである、請求項１に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
請求項１〜３に記載の化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の製造方法であって、
反応物として下記の化学式２で表される安息香酸誘導体；とヒドロキシ基が置換されたアルキルフェニルアミン；を反応させる第１段階を含む、下記の化学式１で表される化合物の製造方法。

前記化学式１中、Ｒ_１は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール基からなる群より選択され、前記アリール基は、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、メチレンジオキシ及びニトロ基のうちの一つ以上で置換されたものである；

Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_３〜Ｃ_６シクロアルケニルロからなる群より選択されたものである。
前記化学式２で表される化合物は、Ｒがハロゲンである、請求項４に記載の化学式１で表される化合物の製造方法。
前記化学式２中のＲが臭素基のブロモ安息香酸誘導体である場合、生成されたブロモ安息香酸アミド誘導体とアリールボロン酸を反応させる第２段階を更に含む、請求項５に記載の化学式１で表される化合物の製造方法。
前記第１段階は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及びＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で反応させる、請求項５に記載の化学式１で表される化合物の製造方法。
前記第２段階は、パラジウム触媒と塩基条件下で反応させる、請求項６に記載の化学式１で表される化合物の製造方法。
前記アリールボロン酸は、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、メチレンジオキシ及びニトロ基のうちの一つ以上で置換されたアリールボロン酸である、請求項６に記載の化学式１で表される化合物の製造方法。
有効成分として請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含む皮膚美白用組成物。
当該組成物は、組成物の全質量を基準に請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を０．０１質量％〜２０質量％の範囲で含む、請求項１０に記載の皮膚美白用組成物。
前記有効成分は、メラニン生成を抑制する、請求項１０に記載の皮膚美白用組成物。
前記有効成分は、チロシナーゼ活性を抑制する、請求項１０に記載の皮膚美白用組成物。
当該組成物は、皮膚外用剤組成物である、請求項１０に記載の組成物。
当該組成物は、化粧料、薬学又は健康食品組成物である、請求項１０に記載の組成物。