JP2003529566A - 二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の抗腫瘍誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物及びその誘導体の適用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（I）で表される二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の抗腫瘍誘導体に関する。 【化１】 式中、Ｒ¹及びＲ²は明細書で定義したものを意味する。また本発明は、上記誘導体の調製方法、上記誘導体を含む抗腫瘍剤の組成物に関し、さらに抗腫瘍剤を製造するにあたって上記誘導体を適用することに関する。上記誘導体の組成物は、新世代における安全かつ効果的な抗腫瘍薬であり、以下のような利点を持つ。低い毒性を示し、広範囲の抗腫瘍性を有し、高い抗腫瘍活性を示し、水溶性が良好であり、水溶液中において優れた安定性を示し、正常な細胞に損傷を与えずに癌細胞を選択的に死滅させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、新種の抗腫瘍プラチン誘導体に関するものであり、具体的には二重
ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体に関するものである。また本発明は
、その調製方法及び上記誘導体を含む薬剤組成物に関するものである。さらに本
発明は、上記誘導体を抗腫瘍剤の調製に適用する方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】

B.Rosenberが１９６９年にシス−ジクロロジアミノプラチンの抗腫瘍効果を発
見して以来、シスプラチンはプラチン類似体の抗腫瘍薬として臨床医学の分野で
広く使用されている。この種の薬は、泌尿生殖器の癌、鼻咽頭の癌、頭頚部の癌
及び肺癌のような多くの癌に対して明白な治療効果があるが、高い毒性及び激し
い副作用を有している。腎毒性、神経毒性、内耳神経毒性、悪心、嘔吐のような
望ましくない副作用によって、投薬量や長期間の服用について制約を受ける。プ
ラチン類似体の第二世代の抗腫瘍薬のうちの１つであるカルボプラチンは、シス
プラチンに似た範囲の抗腫瘍性を有し、交差薬剤抵抗性を有している。カルボプ
ラチンの治療効果は、シスプラチンのそれより若干劣っている。カルボプラチン
の毒性及び副作用は、シスプラチンのそれよりも著しく少ないが、骨髄抑制が依
然として存在し、さらにカルボプラチンは水溶液中において不安定である。従っ
て、高い効果、低い毒性及び広範囲の抗腫瘍性を備えたプラチン類似体の抗腫瘍
剤を捜し求めて活発な研究が行われている。

【０００３】 近年、isoplatin、oxaliplatin、ormajplatin、lobaplatin、enloplatin、zen
inplatin、Ｌ−ＮＤＯＰ、ＤＷＡ−２１１４Ａ、ＣＩ−９７３等のプラチン類似
体の多種類の新しい抗腫瘍薬について臨床試験が開始されたことが報告されてい
る。これらの新しいプラチン類似体のほとんどは、シスプラチンとの交差薬剤抵
抗性を有していないが、それらの抗腫瘍性の傾向はシスプラチンのものとほぼ同
一であり、抗腫瘍性の範囲は広くなく、また水中における安定性が比較的乏しい
。毒性に関してはそれらのうちのほとんどはシスプラチンより低く、数種のもの
は依然として明らかな腎毒性、神経毒性及び骨髄抑制がみられる。これらの理由
のため、それらのうちのいずれも臨床的には使用されていない。経口により効果
がみられるプラチン類似体の抗腫瘍薬に関しては、今まで報告されていない。よ
り効果的で毒性が少なく、水中における安定性に優れた別種のプラチン類似体の
抗腫瘍薬が望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】

プラチン類似体の化合物について深く徹底的に研究した結果、驚くべきことに
二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体が上述した欠点を克服し、高い
効果、低い毒性及び水中における安定性を有していることを本発明者が見出し、
それによって本発明を完成するに至ったものである。

【０００５】 本発明の主要な目的は、上述した先行技術の欠点を克服することができる二重
ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の新規な抗腫瘍誘導体を提供することである
。

【０００６】 また本発明の別の目的は、二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体を
調製する方法を提供することである。

【０００７】 さらに本発明の別の目的は、活性成分として二重ジカルボン酸ジアミノプラチ
ン錯体の誘導体を含む抗腫瘍剤の組成物を提供することである。

【０００８】 さらに本発明の目的は、二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体を抗
腫瘍剤の調製に適用する方法を提供することである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】

本発明は、次の式（I）を有することを特徴とする二重ジカルボン酸ジアミノ
プラチン錯体の抗腫瘍誘導体に関するものである。

【００１０】

【化６】

【００１１】 式中、Ｒ¹とＲ²は同一又は異なっていて、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ_{1 2} のアルキル基、ハロゲン、アミノ基、シアニド基、水酸基、アシル基、フォス
フォリル基又はフォスフォアミド基を表す。あるいはＲ¹とＲ²は飽和又は不飽和
の３−１２元素からなる炭素環を表し、この炭素環はＲ¹、Ｒ²とこれらが付いて
いる炭素原子とを連結することによって形成される。

【００１２】 好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²及びこれらが付いている炭素原子が連結することによっ
て、飽和した３−６元素からなる炭素環が形成されているのがよい。

【００１３】 より好ましくは、二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体が、二重１
，１−シクロプロパンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体、又は二重１，１−シ
クロブタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体であるのがよい。

【００１４】 最も好ましくは、本発明の誘導体が、式（II）で表される二重１，１−シクロ
ブタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体（以下、ビシクロプラチンという）で
あるのがよい。

【００１５】

【化７】

【００１６】 また本発明は、誘導体が、次の式（I）を有していることを特徴とする二重ジ
カルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体を調製する方法に関するものである。

【００１７】

【化８】

【００１８】 式中、Ｒ¹とＲ²は同一又は異なっていて、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ_{1 2} のアルキル基、ハロゲン、アミノ基、シアニド基、水酸基、アシル基、フォス
フォリル基又はフォスフォアミド基を表す。あるいはＲ¹とＲ²は飽和又は不飽和
の３−１２元素からなる炭素環を表し、この炭素環はＲ¹、Ｒ²とこれらが付いて
いる炭素原子とを連結することによって形成される。

【００１９】 上記誘導体の調製方法は次の工程１）又は２）からなる。

【００２０】 １）カルボプラチン類の物質又はカルボプラチンを式（III）で表されるジカ
ルボン酸配位子誘導体と反応させることによって、式（I）で表される二重ジカ
ルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体を生成する。

【００２１】

【化９】

【００２２】 式中、Ｒ¹及びＲ²は、式（I）で定義したものを意味する。

【００２３】 ２）次の式で表されるジハロゲンジアミノプラチンを水中で硝酸銀又は硫酸銀
と反応させることによって、（ＮＨ₃）₂Ｐｔ（Ｈ₂Ｏ）₂（ＮＯ₃）₂の式で表され
る水和したジアミノプラチン硝酸塩、又は（ＮＨ₃）₂Ｐｔ（Ｈ₂Ｏ）₂ＳＯ₄の式
で表される水和したジアミノプラチン硫酸塩を生成する。

【００２４】 （ＮＨ₃）₂ＰｔＸ₂ 式中、ＸはＣｌ又はＩである。

【００２５】 その後、このようにして生成した（ＮＨ₃）₂Ｐｔ（Ｈ₂Ｏ）₂（ＮＯ₃）₂又は（
ＮＨ₃）₂Ｐｔ（Ｈ₂Ｏ）₂ＳＯ₄を、式（III）で表されるジカルボン酸配位子誘導
体又はそのナトリウム塩若しくはそのバリウム塩と反応させることによって、式
（I）で表される二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体を生成する。

【００２６】

【化１０】

【００２７】 式中、Ｒ¹及びＲ²は、上述の式（I）で定義したものを意味する。

【００２８】 式（I）で表される二重ジカルボン酸ジアミノプラチンを調製する本発明の上
記の方法によれば、全ての調製段階を比較的広い温度範囲内で進行させることが
できる。通常、０℃から１００℃までの温度範囲であるが、好ましくは１０℃か
ら５０℃までの温度範囲である。各段階の反応時間は一般に２〜１６時間である
。

【００２９】 式（I）で表される二重ジカルボン酸ジアミノプラチンを調製する本発明の前
述の方法によれば、上記の反応は通常、標準圧力下で行われる。しかしながら、
反応は加圧下又は減圧下で進行させることもできる。すなわち上記の反応は通常
、０．１ｂａｒから１０ｂａｒまでの圧力下で進行させることができる。

【００３０】 式（I）で表されるジカルボン酸ジアミノプラチンを調製する本発明の上記の
方法によれば、等モルの開始原料をしばしば使用する。しかしながら、原料のう
ちの１つが他の原料より比較的過剰であってもかまわない。

【００３１】 原料すなわちジハロゲンジアミノプラチン及びジカルボン酸配位子誘導体は、
既知の物質であり、これらは既知の方法によって調製することができる。

【００３２】 さらに本発明は、抗腫瘍剤組成物に関するものであり、この組成物は、活性成
分として式（I）で表されるジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体のうち
少なくとも１種類のものを０．１−０．５ｗｔ％含み、残りが製剤上容認される
担体であることを特徴とする。

【００３３】 本発明の薬剤組成物によれば、活性成分として式（I）で表されるジカルボン
酸ジアミノプラチン錯体の誘導体が、式（I）において、Ｒ¹、Ｒ²及びこれらが
付いている炭素原子が連結することによって形成される、飽和した３−６元素か
らなる炭素環を有しているものであることが好ましい。より好ましくは、上記誘
導体が、二重１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体又は二
重１，１−シクロブタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体である。最も好まし
くは、上記誘導体が、二重１，１−シクロブタンジカルボン酸ジアミノプラチン
錯体である。

【００３４】 本発明の抗腫瘍剤組成物の調製方法はかなり簡単である。この方法は、式（I
）で表される二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体と製剤上容認され
る担体を混合するだけで完了する。この組成物は注射剤又はカプセルの形で投与
することができる。

【００３５】 本発明によれば、製剤上容認される担体は、純水、医療用澱粉及びビタミンＣ
から選ぶことができる。薬剤組成物は純水を用いて注射剤とすることができ、こ
れを皮下、腹部、静脈内に投与することができる。加えて、薬剤組成物は医療用
澱粉やビタミンＣを用いて経口カプセルとすることもできる。

【００３６】 本発明の薬剤組成物のＬＤ₅₀（５０％致死量）は、例えば次のように試験され
る。

【００３７】 ビシクロプラチンを腹部に投与する場合には、２８３ｍｇ／ｋｇ、ビシクロプ
ラチンを静脈内に投与する場合には、５０．４６±０．９３ｍｇ／ｋｇ、ビシク
ロプラチンを経口により投与する場合には、５００ｍｇ／ｋｇ、二重１，１−シ
クロプロパンジカルボン酸ジアミノプラチンを注射する場合には、１８０ｍｇ／
ｋｇである。

【００３８】 概して、本発明の薬剤組成物の投薬量は、ＬＤ₅₀の２分の１である。

【００３９】 さらに本発明は、式（I）で表される二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体
の誘導体を抗腫瘍剤の調製に適用する方法に関するものである。

【００４０】

【発明の実施の形態】

式（II）の二重１，１−シクロブタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体のよ
うな、式（I）で表される二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体について、こ
こ数年、多くの急性毒性実験、薬効実験及び臨床試験を行った。その結果は次の
とおりである。

【００４１】 ヌードマウスについて、静脈内投与、腹部投与及び経口投与を通じて急性毒性
投薬量限界実験を行った結果、本薬剤が低毒性であることが示された。静脈内投
与の場合にはＬＤ₅₀は５０．４６±０．９３ｍｇ／ｋｇであり、腹部投与の場合
にはＬＤ₅₀は２８３ｍｇ／ｋｇであり、経口投与の場合にはＬＤ₅₀は５００ｍｇ
／ｋｇであった。

【００４２】 ビシクロプラチンの治療機能に関連する薬効実験を癌病院（Cancer Hospital
）、中国医学科学院癌医院（Cancer Institute of Chinese Academy of Medical
Sciences）で行った。人間の肝臓の癌細胞であるＢＥＬ−７４０２に対してＩ
Ｃ₅₀（５０％阻害濃度）を１．３μｇ／ｍｌとしたが、これは、癌細胞の半分を
死滅させるためには１．３μｇ／ｍｌのビシクロプラチンが必要であることを意
味する。人間の乳癌に対してはＩＣ₅₀を２．８μｇ／ｍｌとした。人間の乳癌、
肺癌、肝臓癌、結腸直腸癌及び卵巣癌に侵されたヌードマウスの腹部にビシクロ
プラチンを注射し、ヌードマウス接種抗癌率実験を行った。上記マウスをそれぞ
れ投薬量の多いもの（ＬＤ₅₀×１／５）、投薬量の中程度のもの（ＬＤ₅₀×１／
１０）及び投薬量の少ないもの（ＬＤ₅₀×１／２０）の３つの群に分けた。抗癌
率はそれぞれ、９０％、９５％及び７０％であった。胃洗浄によって与えられた
同じ投薬量が原因で抗癌率が少し低くなった。北京の薬剤管理協会が、人間の肝
臓癌Ｈ₂₂のヌードマウス接種抗癌率実験を行った。ビシクロプラチンをマウスの
静脈内に注射し、シクロホスファミドに対比して、投薬量の多いもの（ＬＤ₅₀×
１／５）、投薬量の中程度のもの（ＬＤ₅₀×１／１０）及び投薬量の少ないもの
（ＬＤ₅₀×１／２０）の群に分けた。全ての群に７日間続けて１日当たり０．２
ｍｌ与えた。マウスは接種後３０日で死に至った。抗癌率は、投薬量の多い群、
投薬量の中程度の群及び投薬量の少ない群のそれぞれについて、５０．８５％、
５７．４０％及び３５．２０％であった。ヌードマウスに正常な生活を送らせ、
正常な食事をとらせていた。ヌードマウスを１０匹含む全ての群でマウスの死が
観察されたわけではない。ＬＤ₅₀に基づくシクロホスファミドの投薬量が最も少
ないものを２回投与した後の抑制率は７３．１５％に達した。しかし、ほとんど
のマウスが瀕死の状態であった。

【００４３】 ビシクロプラチンを静脈内に投与する薬力学実験においてウサギを使用する一
方、ビシクロプラチンを経口投与する薬力学実験においてマウスを使用した。動
物血清中の白金含量を定期的に定量することによって、血中の薬剤濃度が４５〜
６０分後にピークに達し、２４時間後に０まで落ちることが示された。

【００４４】 ビシクロプラチンの安全性を評価するために、長期間の毒性実験を行った。こ
の実験ではラットに３か月間連続して薬剤を投与した。このように、３か月間投
与した後に主要な体の反応や損傷の程度を観察することによって、標的器官の毒
性反応や損傷の可逆性について知ることができるだけでなく、無毒性の投薬量を
決定し、治療上安全な投薬量について参考資料を提供することができる。

【００４５】 薬剤による内臓の損傷は投薬量に依存している。治療上の投薬量についてそう
いう事情の下では、投与を１か月で停止すると損傷は緩和される。投薬量が少な
いと群に対する損傷は少なく、その群は完全に回復する。

【００４６】 生体外における抗癌実験 １．生体外で培養した人間の肝臓癌であるＢＥＬ−７４０２細胞の増殖に及ぼ
すビシクロプラチンの抑制効果が、処理細胞の動的増殖を観察することによって
発見された。その結果は次のとおりであった。２日目では処理群（それぞれ１０
μｇ／ｍｌ及び２０μｇ／ｍｌ）と対照群との間に著しい差はまだみられなかっ
た。３日目以降、処理群における生存細胞は対照群における生存細胞よりも少な
くなった。対照群における細胞が対数比で増殖したのに対し、処理群における細
胞は徐々に減少した。時間が経つにつれて両群の差は広がり、さらに、２０μｇ
／ｍｌ群の生存細胞は１０μｇ／ｍｌ群の生存細胞よりも少なくなった。その結
果は、ビシクロプラチンが時間と投薬量に依存しつつ、生体外で培養された人間
の肝臓癌であるＢＥＬ−７４０２細胞の増殖を抑制できることを示している（図
４）。

【００４７】 ２．一定の範囲内の投薬量であれば、ビシクロプラチンは正常な細胞に損傷を
与えることなく、癌細胞を選択的に死滅させることができる。南京大学生命科学
院（The Academy of life sciences in Nanjing University）が、人間の正常な
繊維状細胞、表皮細胞及び肺癌細胞、黒色腫細胞をビシクロプラチンで等しく処
理する実験を行った。その実験で、肺癌細胞の５０％及びメラニン保有細胞の８
０％が死滅したが、人間の正常な繊維状細胞及び表皮細胞には損傷が全く生じな
かったという結果を得た（図５）。

【００４８】 ３．人間の肝臓癌であるＢＥＬ−７４０２細胞の超微細構造に及ぼすビシクロ
プラチンの影響を観察した。ＢＥＬ−７４０２細胞を異なる量のビシクロプラチ
ンで処理した後、細胞を集め、固定し、包埋し、薄く切った。その後、超微細構
造の変化を透過型電子顕微鏡によって観察した。その結果、未処理細胞は不規則
な多角形の形状をしており、細胞表面に豊富な微絨毛を有し、血漿中にたくさん
の細胞小器官及び異なる量のグリコーゲン顆粒を有しているのが示された。処理
細胞では、薬剤濃度が増加するにつれて異なる程度の退化的変化が生じた。壊死
性の変化、核濃縮、核破裂、核溶解及び完全な崩壊が起こるまで、血漿中におけ
る液胞及び脂質滴が急激に増加した（図６−図１１）。

【００４９】 同時に二重１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体につい
て実験を行い、その毒性と薬効を観察した。二重１，１−シクロプロパンジカル
ボン酸ジアミノプラチン錯体が、式（II）で表されるビシクロプラチンよりも少
量しか水に溶けない上に、水中における毒性が強いということが分かった。しか
し、その抗腫瘍効果は優れていた。

【００５０】 次に、一連の詳細な実験を通じて、活性成分が式（I）で表される二重ジカル
ボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体である、薬剤の特性及び利点を例証する。

【００５１】 １．ＩＣ₅₀の定量 ａ）１５％のウシ胎仔血清を含むＲＰＭＪ−１６４０栄養流体において、胃癌
であるＢＧＣ−８２３細胞を培養し、その後、９６個の孔を有する培養プレート
の上に１孔当たり１×１０⁴個の細胞を接種した。それを温度３７℃及びＣＯ₂濃
度５％の定温器に入れた。１％のビシクロプラチン水溶液を、１５％のウシ胎仔
血清を含むＲＰＭＪ−１６４０栄養流体で希釈し、これを培養プレートの各孔の
上に加え、濃度ごとに３つの孔に加え、６つの孔はブランク対照として残した。
７２時間培養した後、ＭＴＴ流体を加えた。１時間後、ＤＭＳＯを呈色のために
加えた。ＯＤ値を酵素標識機器によって定量した。最後に、各濃度における薬剤
の抗癌率を計算し、相関方法に基づいてＩＣ₅₀を定量した。

【００５２】

【表２】

【００５３】 ｂ）上記の実験と同じ方法を使用することによって、人間の口腔癌であるＫＢ
細胞を死滅させるビシクロプラチンのＩＣ₅₀を定量した。

【００５４】

【表３】

【００５５】 ２．強力な抗腫瘍効果 ａ）体重２１〜２２ｇであり、半分が雄で残り半分が雌である４０匹の昆明マ
ウスを無作為に４つの群に分けた。どの群にも１０匹のマウスがいる。全てのマ
ウスの右側の腹部の皮下に０．２ｍｌの肝臓癌であるＨ₂₂細胞を接種した。翌日
、３つの群のマウスの腹部にビシクロプラチンをそれぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、２０
ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ注射し、これを１日当たり１回の割合で７日間続
けた。対照群には生理食塩水であるＩＰを与えた。投薬を停止すると、マウスは
死に至った。体重と腫瘍の重量を量り、抗癌率を計算した。表４に示すように、
処理群の体重増加は、対照群の体重増加より少なく、大量死は生じなかった。投
与したビシクロプラチンの量が１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／
ｋｇに対応して、抗癌率はそれぞれ４０．４％、６７．０％及び７８．６％であ
った。抗腫瘍効果は投薬量と正の相関がある。

【００５６】

【表４】

【００５７】 ｂ）表５は、上記の実験と同じ方法を使用することによって得られた、肉腫で
あるＳ₁₈₀に対するビシクロプラチンの抗癌率を示している。それは、ビシクロ
プラチンには投薬量に依存してＳ₁₈₀に対して強力な抗腫瘍効果があることを示
している。

【００５８】

【表５】

【００５９】 ｃ）人間の肝臓癌であるＢＥＬ−７４０２細胞をそれぞれ１０μｇ／ｍｌ、２
０μｇ／ｍｌのビシクロプラチンで処理した。その後、８日間細胞の動的増殖を
観察した。図４に示すように最初の２日間は、処理群と対照群との間に著しい差
は全くみられなかった。３日目以降、対照群における細胞が対数比で増殖する一
方、処理群における細胞は徐々に減少した。時間が経つにつれて両群の差は広が
った。それは、ビシクロプラチンには、投薬量に依存しつつ人間の肝臓癌である
ＢＥＬ−７４０２細胞に対して強力な抗腫瘍効果があることを示している。

【００６０】 ３．わずかな毒性と副作用を示すのみで、正常な細胞に損傷を与えることなく
、癌細胞を選択的に死滅させることが示された。

【００６１】 ａ）５０匹の昆明マウスを無作為に５つの群に分けた。各群には１０匹のマウ
スがいる。体重は１８ｇから２２ｇまでであり、半分が雄で残り半分が雌である
。５つの群にビシクロプラチンＩＰをそれぞれ４００ｍｇ／ｋｇ、２８０ｍｇ／
ｋｇ、１９６ｍｇ／ｋｇ、１３７ｍｇ／ｋｇ及び９６ｍｇ／ｋｇの濃度で１日当
たり１回の割合で１０日間続けて与えた。一般的な兆候と死亡数を記録した。高
濃度における局所的な刺激以外には異常な兆候は生じなかった。マウスは３日目
から７日目にかけてよく死亡した。Bliss法に基づいてＬＤ₅₀±ＳＥ（標準誤差
）＝２１０．５±１．１４ｍｇ／ｋｇを得た。これは、同じ条件下において定量
したシスプラチンやカルボプラチンのＬＤ₅₀よりも著しく高かった。このように
してビシクロプラチンの低毒性が証明された。

【００６２】 ｂ）同様の年齢及び体重（３．２５ｋｇ、３．５ｋｇ）の２羽のウサギを選び
、これらのウサギにそれぞれ１００ｍｇのビシクロプラチンを静脈内に注射した
。定期的に血液を採取し、原子吸光分析（ＡＡＳ法）を使用して血清試料中にお
ける白金含量を定量した。そのデータを表６に示す。注射後、血中における薬剤
濃度は直ぐにピークに達し、その後、１２時間後までは時間とともに減少した。
そして濃度が非常に低くなり、２４時間後には０まで落ちた。ビシクロプラチン
は体の中で素早く代謝されるので、毒性や副作用が非常にわずかである。

【００６３】

【表６】

【００６４】 ｃ）参考として、ＬＤ₅₀が５００ｍｇ／ｋｇの経口急性毒性実験について、５
％のグルコースと０．９％の塩化ナトリウムに溶解した、ＬＤ₅₀／１０のビシク
ロプラチンを経口によりラットに投与した。これを１日当たり１回の割合で９０
日間続け、長期的な毒性を観察した。週に一度ラットの体重を量り、体重変化に
より投薬量を調節した。１２週後に投与を止め、２週間観察を続けた。その結果
は次のとおりである。

【００６５】 （１）大量死は生じなかった。ラットの食事、活動及び状態について明らかな
異常はみられなかった。従って、ビシクロプラチンにはラットに対する副作用が
全くないことが示された。

【００６６】 （２）投薬１２週目と投薬を止めて２週目に、ＷＢＣ（白血球）及びＲＢＣ（
赤血球）の数、ヘモグロビンの含量及び分類、及び血小板の数を、眼球から血液
を採取することによって決定した。それらは全て正常な範囲にあり、群の中で著
しい差はみられなかった（Ｐ＞０．０５）。処理群と対照群との間に、血中尿素
窒素（ＢＵＮ）、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）及びグ
ルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）についての著しい差もみ
られなかった（Ｐ＞０．０５）。

【００６７】 （３）ラットは観察後死に至った。内臓係数を定量した。処理群の肝臓の重量
は、対照群のそれよりわずかに重かった。しかし、それらはなお正常な範囲内に
あった。他の内臓係数はすべて正常であった。

【００６８】 （４）ラットの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、胃、十二指腸、卵巣腺、精巣、
前立腺、副腎、甲状腺を組織学的に検査した。処理群の肝臓と脾臓に異なる程度
の充血と浮腫がみられた。他の内臓において薬剤を原因とする臓器の変化は見つ
からなかった。

【００６９】 ｄ）人間の正常な繊維状細胞、表皮細胞、肺癌細胞、黒色腫細胞をビシクロプ
ラチンで等しく処理した。その結果を図５に示す。一定の範囲内の投薬量であれ
ば、肺癌細胞の５０％とメラニン保有細胞の８０％が死滅したが、人間の正常な
繊維状細胞と表皮細胞には損傷は全く生じなかった。それは、ビシクロプラチン
が正常な細胞に損傷を与えずに、癌細胞を選択的に死滅させることを示している
。

【００７０】 ｅ）異なる投薬量のビシクロプラチンで処理した後、人間の肝臓癌であるＢＥ
Ｌ−７４０２細胞を透過型電子顕微鏡で観察した。未処理細胞は不規則な多角形
の形状に見え、細胞表面に豊富な微絨毛があり、血漿中にたくさんの細胞器官と
異なる量のグリコーゲン顆粒があった（図６，７）。それらの処理細胞において
、ビシクロプラチンの濃度の増加に伴って異なる程度の退化的な変化がみられた
。壊死の変化、核濃縮、核崩壊、核溶解、完全な分解が起こるまで（図１０，１
１）、血漿中における液胞（図８）と脂質滴（図９）は急激に増加した。５日後
、細胞は死滅した。

【００７１】 ビシクロプラチンを含む新しい抗腫瘍剤からなる経口カプセルと注射剤とによ
って治療した典型的な症例： １．経口カプセルは、ビシクロプラチンとアジュバントで構成した。患者は、
２０−３０ｍｇのビシクロプラチンを含む経口カプセルを服用した。

【００７２】 回復した症例： 患者であるＺｈｕ、男性、６４歳、膀胱癌。彼の主な病気の１つは血尿である
。最初、レーザー治療を行った。３回再発した後に、彼はビシクロプラチンを服
用し始めた。２×２ｃｍ²の大きさの３つの塊が完全に消失した。２つの腎臓と
膀胱に異常は全くなかった。

【００７３】 患者であるＷａｎｇ、女性、６５歳、末期の肝臓癌、危篤。その後、彼女はビ
シクロプラチンを服用し始め、３０ｍｇのＡＴを静脈内に注射した。４５日間投
薬した後に、腫瘍は４．７×３．１ｃｍから２．３×１．７ｃｍまで縮小した。
最後に、腫瘍は消失した。彼女は回復し、正常な生活に戻った。

【００７４】 ２．アンプル１本につき５ｍｌで濃度１％のビシクロプラチン水溶液を含む注
射剤。ビシクロプラチン水溶液を５％のグルコースと０．９％の塩化ナトリウム
を含む１００ｍｌの注射剤に溶解し、２日ごとに１回、いつもアンプル２本分を
静脈内に注射した。ビシクロプラチンを滴下した後に１００ｍｌの塩化ナトリウ
ムの注射剤を注入すべきである。治療コースは６回分（アンプル１２本分）であ
る。第２の治療コースは、２週間の間をおいて始めた。治療コースを３回連続し
て行った後、一般的な検査を行った。

【００７５】 患者であるＭａ、男性、８３歳、末期の再発した肝臓癌、２×２ｃｍの肺の転
移した癌腫。その後、彼は１日に４回、いつも４−６個のカプセルでビシクロプ
ラチンを服用し始めた。２か月後、肺の転移性の癌腫が消失し、骨の転移性の癌
腫が１８×１４ｃｍから１４×１１ｃｍまで縮小した。肝臓癌の原発巣は、縁が
滑らかになって小さくなった。治療期間に彼は２日ごとに１回、いつもアンプル
２本分のビシクロプラチンを含む注射剤の点滴も受けた。合計５つの治療コース
終了後、患者は良好な精神状態となり、食も進むようになった。彼の体重は５９
ｋｇから６１ｋｇまで増加した。血液像にほとんど変化はみられなかった。

【００７６】 患者であるＸｕ、男性、５９歳、分化の低い鼻咽頭の鱗状癌腫、放射線療法後
１０年で再発、末期状態、リンパ組織へ転移。再発時に８×８ｃｍの塊が気管支
と食道を圧迫したことによって、彼は呼吸や嚥下が困難となった。気管支の切り
口を通じて呼吸装置が必要であった。彼は３回心停止し、血圧は３０／５０ｍｍ
Ｈｇに減少した。その後、彼は２日ごとに１回、いつもアンプル２本分のビシク
ロプラチンを含む注射剤を注射された。５０日でアンプル５０本分を注射したこ
とになる。１週間中止した後に注射を続けた。合計で、投薬量はアンプル７４本
分である。患者は日ごとに快方に向かっていった。退院時、ヘモグロビンは８．
０ｇ、ＷＢＣの数は３０００であり、いずれも正常な範囲内にあった。Ｂ超音波
の結果は１５×１０ｍｍ²、９×８ｍｍ²及び６×５ｍｍ²の塊を示した。注射前
後において悪心や嘔吐のような抗腫瘍剤に共通する反応は生じなかった。

【００７７】 患者であるＹａｎｇ、男性、４５歳、黒色腫、肝臓と肺への転移。上海癌病院
（Shanghai Cancer hospital）において放射線療法と化学療法が有効ではないと
証明された後に、彼はビシクロプラチンを含む注射剤が入ったアンプルを３６本
分注射された。転移性腫瘍は治癒し、黒色腫は壊死した。

【００７８】 患者であるＬｉ、男性、４９歳、３．３×３．３ｃｍの原発性肝臓癌、左右の
胆管への転移、門脈中の癌塞栓に起因する黄疸あり。３回の治療コースにおいて
彼はビシクロプラチンを含む注射剤をアンプル３６本分注射された。第１の治療
コースの終了までに、左肝葉における腫瘍は３．３×３．３ｃｍに減少した。第
２の治療コースの終了までに、基本的には腫瘍は消失し、門脈中の癌塞栓も消失
し、また右の胆管が０．８ｃｍまでわずかに広がった。第３の治療コースの間、
患者の状態は安定していた。彼は良好な精神状態となり、食も進むようになった
。血液像にほとんど変化はみられなかった。彼に１度周期性発熱が生じ、これが
約１０時間続いた。時々、彼は巣に周期的な痛みを感じた。

【００７９】 患者であるＭｅｎｇ、男性、４８歳、３０１病院によって診断された末期段階
における肺の腺癌。ビシクロプラチンの静脈内注射や経口カプセルによる投与を
した後に、咳、喘息、痰のような症状はすべて消失した。現在、彼は概して治っ
ている。

【００８０】 １人の外国人患者、男性、６０歳、黄疸を伴う腸癌の肝臓への転移であると、
ロシア、中国医科院癌医院（Cancer hospital of Chinese Academy of Medical
Sciences）及び空軍病院によって診断された。彼はロシアで手術を受けた後に、
医師の推薦により治療のため中国へ来た。ビシクロプラチンの静脈内注射をアン
プル３６本分行い、３６個の経口カプセルを投与した後に、肝臓への転移は消失
した。現在、彼は概して治っている。

【００８１】 生体外実験、臨床試験、急性毒性実験及び長期毒性実験のようなすべての科学
的な実験によって、式（I）で表される二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体
の誘導体（特にビシクロプラチン及び１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジア
ミノプラチン錯体）が新世代における安全で有効な抗腫瘍剤であり、人類の癌治
療に新たな希望をもたらすものであることが証明された。

【００８２】

【実施例】

式（I）で表される誘導体の調製とその薬剤組成物についての次の実施例によ
って、本発明をさらに詳細に述べる。

【００８３】 実施例１：二重１，１−シクロブタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の調
製 反応フラスコに３．５４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のカルボプラチンと２００ｍ
ｌの純水を入れ、カルボプラチンが完全に溶けるまで、光を避けてそれらを撹拌
した。撹拌している間に、反応フラスコに１６．２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のシ
クロブタンジカルボン酸を分けて加えた。シクロブタンジカルボン酸を加えた後
に、それが完全に溶けて混合物を形成するまで撹拌を続けた。次にその混合物を
回転減圧蒸発器により乾燥させて、乾いた生成物を得た。その後、５０ｍｌのエ
タノールを乾いた生成物へ加え、２時間振り動かして沈殿物を析出させ、それを
濾過した。その沈殿物を１０ｍｌのエタノールで３回洗浄し、その後、蒸留水か
ら再結晶し、排気して自然乾燥させることによって、表題の化合物を得た。

【００８４】 実施例２：二重１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の
調製 反応フラスコに６．５ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）のＡｇ₂ＳＯ₄と１００ｍｌの純
水を入れ、その後、Ａｇ₂ＳＯ₄が完全に溶けるまで、光を避けてそれらを撹拌し
た。撹拌している間に、反応フラスコに６．２ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）のＣｉｓ
−（ＮＨ₃）₂ＰｔＣｌ₂を分けて加えた。Ｃｉｓ−（ＮＨ₃）₂ＰｔＣｌ₂を加え終
えた後、４０℃の水浴で５時間撹拌し反応フラスコの中で反応させた。その後、
その反応混合物がまだ温かい間にそれを濾過し、１０ｍｌの温水で３回洗浄した
。その後、濾液を別の反応フラスコに移し、２０ｍｌ（２３２．６ｍｍｏｌ）の
３５％のＨ₂Ｏ₂を分けて加えた。その混合物を室温で４時間撹拌し、その後、６
０℃まで加熱してこの温度に２時間維持した。１２．０ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）
のバリウムシクロマロン酸エステルを反応生成物に加え、それらを６０℃で８時
間撹拌し、その後、まだ温かい間に濾過し、１０ｍｌの温水で３回洗浄した。そ
の後、濾液を別の反応フラスコに移し、回転減圧蒸発器によって乾燥させた。そ
の後、５０ｍｌのエタノールを乾いた生成物に加え、２時間振り動かした後にそ
れを濾過し沈殿物を得た。その沈殿物を１０ｍｌのエタノールで３回洗浄し、そ
の後、蒸留水から再結晶し、排気して自然乾燥させることによって、表題の化合
物を得た。生じた化合物を２２０℃で分解した。

【００８５】 実施例３：二重１，１−シクロブタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の調
製 反応フラスコに１０．５ｇ（６１．８ｍｍｏｌ）のＡｇＮＯ₃と１００ｍｌの
純水を入れ、その後、ＡｇＮＯ₃が完全に溶けるまで、それらを撹拌した。撹拌
している間に、反応フラスコに９．３ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）のジクロロジアミ
ノプラチンを分けて加えた。ジクロロジアミノプラチンを加え終えた後、４０℃
以下で５時間撹拌し反応フラスコの中で反応させた。その後、その反応混合物が
まだ温かい間にそれを濾過し、１０ｍｌの温水で３回洗浄した。その後、濾液を
反応フラスコに移し、３０ｍｌ（３４９．０ｍｍｏｌ）の３５％のＨ₂Ｏ₂を分け
て（１５ｍｌ＋１５ｍｌ×３）加えた。その混合物を室温で５時間撹拌し、その
後、６０℃まで加熱してこの温度に２時間維持した。１２．０ｇ（６９．０ｍｍ
ｏｌ）のシクロコハク酸を反応生成物に加え、それらを６０℃で８時間撹拌し、
その後、まだ温かい間に濾過し、１０ｍｌの温水で３回洗浄した。その後、濾液
を反応フラスコに移し、回転減圧蒸発器によって乾燥させた。その後、５０ｍｌ
のエタノールを乾いた生成物に加え、２時間振り動かした後にそれを濾過し沈殿
物を得た。その沈殿物を１０ｍｌのエタノールで３回洗浄し、その後、蒸留水で
再結晶し、排気して自然乾燥させることによって、表題の化合物を得た。

【００８６】 実施例４：二重１，１−シクロブタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の調
製 実施例３における９．３ｇのジクロロジアミノプラチンの代わりに１５．０ｇ
のジヨードジアミノプラチンを使用し、実施例３と同様にして表題の化合物を調
製した。

【００８７】 実施例５：二重１，１−シクロペンタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の
調製 反応フラスコに１０．５ｇ（６１．８ｍｍｏｌ）のＡｇＮＯ₃と１００ｍｌの
純水を入れ、その後、ＡｇＮＯ₃が完全に溶けるまで、それらを撹拌した。撹拌
している間に、反応フラスコに９．３ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）のジクロロジアミ
ノプラチンを分けて加えた。ジクロロジアミノプラチンを加え終えた後、４０℃
以下で５時間撹拌し反応フラスコの中で反応させた。その後、その反応混合物が
まだ温かい間にそれを濾過し、１０ｍｌの温水で３回洗浄した。その後、濾液を
反応フラスコに移し、３０ｍｌ（３４９．０ｍｍｏｌ）の３５％のＨ₂Ｏ₂を分け
て（１５ｍｌ＋１５ｍｌ×３）加えた。その混合物を室温で５時間撹拌し、その
後、６０℃まで加熱してこの温度に２時間維持した。１５．６ｇ（５３．０ｍｍ
ｏｌ）のシクロペンタンジオール酸のバリウム塩を反応生成物に加え、それらを
６０℃で８時間撹拌し、その後、まだ温かい間に濾過し、１０ｍｌの温水で３回
洗浄した。その後、濾液を反応フラスコに移し、回転減圧蒸発器によって乾燥さ
せた。その後、５０ｍｌのエタノールを乾いた生成物に加え、２時間振り動かし
た後にそれを濾過し沈殿物を得た。その沈殿物を１０ｍｌのエタノールで３回洗
浄し、その後、蒸留水で再結晶し、排気して自然乾燥させることによって、表題
の化合物を得た。

【００８８】 実施例６：二重１，１−シクロヘキサタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体
の調製 反応フラスコに６．７ｇ（３９．４ｍｍｏｌ）のＡｇＮＯ₃と１００ｍｌの純
水を入れ、その後、ＡｇＮＯ₃が完全に溶けるまで、それらを撹拌した。撹拌し
ている間に、反応フラスコに６．２ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）のジクロロジアミノ
プラチンを分けて加えた。ジクロロジアミノプラチンを加え終えた後、４０℃以
下で５時間撹拌し反応フラスコの中で反応させた。その後、その反応混合物がま
だ温かい間にそれを濾過し、１０ｍｌの温水で３回洗浄した。その後、濾液を反
応フラスコに移し、２０ｍｌ（２３２．６ｍｍｏｌ）の３５％のＨ₂Ｏ₂を分けて
加えた。その混合物を室温で５時間撹拌し、その後、６０℃まで加熱してこの温
度に２時間維持した。３．７ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）のシクロヘキサンジオール
酸を反応生成物に加え、その後、４５℃で撹拌している間、２時間以内に１ｍｌ
（１０．３ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物をゆっくり滴下した。その混合物を６
時間反応させた。その反応生成物を回転減圧蒸発器によって乾燥させ、その後、
５時間真空排気によって乾燥させた。その後、５０ｍｌのメタノールを乾いた生
成物に加え、それらを２時間撹拌し、濾過して沈殿物を得た。その沈殿物を１０
ｍｌのメタノールで３回洗浄し、その後、蒸留水で再結晶し、排気して自然乾燥
させることによって、表題の化合物を得た。

【００８９】 実施例７：二重１，１−シクロブタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の調
製と精製 １２．４ｇのジクロロジアミノプラチンを８００ｍｌの純水に懸濁し、その後
、光を避けて振り動かしている間に、化学的に測定した１ＮのＡｇＮＯ₃水溶液
を加えた。その混合物を４０℃で４時間反応させた。その後、その反応生成物を
冷蔵庫に入れ、沈殿物（回収のために使用した）を除去するため濾過した。化学
量論的な量のシクロブタンジカルボン酸を濾液に加え、６０℃で１６時間撹拌し
た。微結晶が現れるまでその反応生成物に回転減圧蒸発を行い、次に４８時間冷
蔵庫に入れた後、濾過を行った。結晶を粗生成物として集め、蒸留水から再結晶
によって精製した。精製した生成物の収率は９０％であった。融点：１８２〜１
８４℃。

【００９０】 製剤の実施例１：注射剤 ５０ｇのビシクロプラチンを５０００ｍｌの純水に溶かした。その混合物を７
．５ｇの医療用の炭に通して吸収させることによって濾過し、その後、２μｍの
濾過膜に２回通して再び濾過した。濾液を５ｍｌのアンプル１０００本に分配し
、その後、アンプルを焼成して密封した。

【００９１】 製剤の実施例２：経口薬 ２４ｇのビシクロプラチン、１６００ｇの医療用の澱粉及び１２０ｇのビタミ
ンＣを混合し、撹拌機によって粉砕し、その後、滅菌した。粉末を５０００個の
カプセルに分配した。

【００９２】 実施例１，３，４及び７により調製した式（II）で表される前述のビシクロプ
ラチンは、無色の針状結晶であった。ミセルを応用することによって、その無色
の針状結晶を白色の微結晶粉末にした。式（II）で表されるビシクロプラチンの
構造、組成及び純度を現代の多くの物理的方法や化学的方法によって十分に定量
した。その方法は、融点、溶解度及びｐＨの測定、Ｃ，Ｈ及びＮの微量元素分析
、ＩＣＰ−ＥＡＳ法による白金含量の分析、示差熱分析、熱重量分析、赤外スペ
クトル、ＵＶスペクトル、レーザーラマンスペクトル、薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）、¹Ｈ、¹³Ｃ、¹⁹⁵Ｐｔ−ＮＭＲ、Ｘ線４軸回折などである。ＩＲ、¹³ Ｃ−ＮＭＲ、ＴＬＣ及びＸ線単結晶構造解析のデータによって、１，１−シクロ
ブタンジカルボン酸ジアミノプラチンは、かご構造を有する新しい化合物である
ことが示された。赤外スペクトル、¹Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＸ線４軸回折の結果
を図１−３及び次の表１に示す。

【００９３】

【表１】

【００９４】

【発明の効果】

式（I）で表される二重ジカルボン酸ジアミノプラチンの新しい誘導体は、癌
に対して驚くべき治療効果を有し、現在の抗腫瘍プラチンに類似する薬剤に比べ
て次のような特性を有している。

【００９５】 かご構造は、化合物の４つの分子内水素結合によって形成され、その中に白金
原子が閉じ込められて、化合物の構造が一定の安定性を有している。従って、Ｈ₂ Ｏによる攻撃は弱まり、その化合物は水中においてかなり安定に存在する。水
に対する溶解度も改善され、強力な効果という利点を保持しつつ、毒性が非常に
減少している。皮下、腹部、静脈内、経口により投与することができる。重要な
特性を説明するための例として、式（II）で表されるビシクロプラチンを使用す
る。

【００９６】 １．高い抗腫瘍活性

【００９７】

【表８】

【００９８】 ２．泌尿生殖器の癌、頭頚部の癌、鼻咽頭の癌、胸部の腺癌、肺癌、肝臓癌、
膵臓癌、胃癌、腸癌及びリンパ腋の癌などに対して著しい治療効果を備え、抗腫
瘍性の範囲が広い。

【００９９】 ３．低い毒性

【０１００】

【表９】

【０１０１】 臨床試験における毒性反応は、０度から１度までの範囲であって（ＷＨＯによ
る５度分類による）、副作用は全く生じなかった。

【０１０２】 ４．水溶性が良好で水中における安定性が良好

【０１０３】

【表１０】

【０１０４】 シスプラチンとカルボプラチンは水に溶かしてから１日で効果を失うが、式（
II）で表されるビシクロプラチンから調製した水溶性の調剤薬は、長期間有効で
ある。

【０１０５】 ５．経口による服用が有効 二重ジカルボン酸ジアミノプラチンの誘導体は、注射だけでなく経口による服
用も有効である。例えば、式（II）で表されるビシクロプラチンや製剤上容認で
きる賦形剤から調製したカプセルは、長期間の臨床試験において著しい治療効果
を有している。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ビシクロプラチンの赤外スペクトルを示す。 図１における主要ピークの実例及び帰属は、次のとおりである。 ３２９１ｃｍ^-1のピークは、Ｐｔ←ＮＨ₃の伸縮振動ピークである。 ２５３９−２９９２ｃｍ^-1の緩やかに上昇するピークは、カルボン酸塩の−Ｃ
ＯＯ^-基は全く存在しないが、ビシクロプラチンにおけるカルボン酸の−ＣＯＯ
Ｈ基は存在することを示している。 １７１６ｃｍ^-1及び１７０４ｃｍ^-1の強いピークは、ビシクロプラチンにおけ
るカルボン酸基の−Ｃ＝Ｏの伸縮振動ピークである。 １６０８ｃｍ^-1及び１５６６ｃｍ^-1の強いピークは、分子における−ＣＯＯ−
Ｐｔの−Ｃ＝Ｏの伸縮振動ピークである。 １４００ｃｍ^-1の強い吸収ピークは、−Ｃ＝Ｏの変角振動吸収ピークである。 指紋領域における６９７−１３１７ｃｍ^-1のピークの実例は省略した。 上記の赤外分光測定によるデータは、二重１，１−シクロブタンジカルボン酸
ジアミノプラチン錯体（II）の指紋標識である。

【図２Ａ】 ビシクロプラチンの¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。 図２Ａにおける¹Ｈ−ＮＭＲ分光測定の実例は次のとおりである。

【表７】 上記のデータは、式（II）によって表されるビシクロプラチンの構造と完全に
一致する。 ビシクロプラチンの分子量は５１５．３６である。

【図２Ｂ】 ビシクロプラチンのアニオンＥＳＩ−ＭＳを示す。 Ｍ−１準分子イオンのピークｍ／₂５１４は、図２Ｂに明確に示されている。

【図２Ｃ】 ビシクロプラチンのアニオンＥＳＩ−ＭＳを示す。 図２Ｃにおいて、すべてのピークによって表される断片は、有機化合物の構造
によれば合理的である。

【図３】 ビシクロプラチンを積み重ねたＸ線回折単位格子を示す。

【図４】 ビシクロプラチンによって処理した人間の肝臓癌であるＢＥＬ−７４０２細胞
の増殖曲線を示す。 図４において、“○”は対照群を示し、“◇”は１０μｇ／ｍｌの群を示し、
“×”は２０μｇ／ｍｌの群を示す。

【図５】 ビシクロプラチンが癌細胞を選択的に死滅させる曲線を示す。 図５において、“○”は正常な人間の繊維状細胞を示し、“●”は正常な人間
の表皮細胞を示し、“△”は人間の黒色腫細胞を示し、“□”は人間の肝癌細胞
を示す。

【図６】 ＢＥＬ−７４０２細胞（ＥＭ×１００００）のブランク対照を示す。

【図７】 ＢＥＬ−７４０２細胞（ＥＭ×６０００）のブランク対照を示す。

【図８】 ＢＥＬ−７４０２細胞（ＥＭ×１２０００）の液胞変性を示す。

【図９】 ＢＥＬ−７４０２細胞（ＥＭ×１２０００）の脂肪変性を示す。

【図１０】 ＢＥＬ−７４０２細胞（ＥＭ×６０００）の核崩壊を示す。

【図１１】 ＢＥＬ−７４０２細胞（ＥＭ×８０００）の核崩壊を示す。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年６月２０日（２００２．６．２０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】発明の名称

【補正方法】変更

【補正の内容】

【発明の名称】 二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の抗腫瘍誘導体、その 調製方法、それを含む 薬剤組成物及びその誘導体の適用方法

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 式中、Ｒ^１とＲ^２は同一又は異なっていて、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−
Ｃ_１２のアルキル基、ハロゲン、アミノ基、シアニド基、水酸基、アシル基、フ
ォスフォリル基又はフォスフォアミド基を表す。あるいはＲ^１とＲ^２は飽和又は
不飽和の３−１２元素からなる炭素環を表し、この炭素環はＲ^１、Ｒ^２とこれら
が付いている炭素原子とを連結することによって形成される。

【化２】

【化３】 式中、Ｒ^１とＲ^２は同一又は異なっていて、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−
Ｃ_１２のアルキル基、ハロゲン、アミノ基、シアニド基、水酸基、アシル基、フ
ォスフォリル基又はフォスフォアミド基を表す。あるいはＲ^１とＲ^２は飽和又は
不飽和の３−１２元素からなる炭素環を表し、この炭素環はＲ^１、Ｒ^２とこれら
が付いている炭素原子とを連結することによって形成される。

【化４】

【化５】 式中、Ｒ^１とＲ^２は同一又は異なっていて、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１− Ｃ_１２のアルキル基、ハロゲン、アミノ基、シアニド基、水酸基、アシル基、フ ォスフォリル基又はフォスフォアミド基を表す。あるいはＲ^１とＲ^２は飽和又は 不飽和の３−１２元素からなる炭素環を表し、この炭素環はＲ^１、Ｒ^２とこれら が付いている炭素原子とを連結することによって形成される。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００２】

【従来の技術】 B.Rosenberが１９６９年にシス−ジクロロジアミノプラチンの抗腫瘍効果を発
見して以来、シスプラチンはプラチン類似体の抗腫瘍薬として臨床医学の分野で
広く使用されている。この種の薬は、泌尿生殖器の癌、鼻咽頭の癌、頭頚部の癌
及び肺癌のような多くの癌に対して明白な治療効果があるが、高い毒性及び激し
い副作用を有している。腎毒性、神経毒性、内耳神経毒性、悪心、嘔吐のような
望ましくない副作用によって、投薬量や長期間の服用について制約を受ける。プ
ラチン類似体の第二世代の抗腫瘍薬のうちの１つであるカルボプラチンは、シス
プラチンに似た範囲の抗腫瘍性を有し、交差薬剤抵抗性を有している。カルボプ
ラチンの治療効果は、シスプラチンのそれより若干劣っている。カルボプラチン
の毒性及び副作用は、シスプラチンのそれよりも著しく少ないが、骨髄抑制が依
然として存在し、さらにカルボプラチンは水溶液中において不安定である。従っ
て、高い効果、低い毒性及び広範囲の抗腫瘍性を備えたプラチン類似体の抗腫瘍
剤を捜し求めて活発な研究が行われている。 本発明に大いに関連する先行技術は、ＷＯ９５／２０９５６及びＥＰ６４２７ ９２Ａ１に記載されている。これら２つの文献には、シス−ジアミノ−１,１−
ジシクロブタン−ジホルミン酸白金錯体が開示されており、その構造は二重ジカ ルボン酸ジアミノプラチン錯体の構造とは大きく異なっている。従って、本発明 は革新的な発明に属するものである。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２１】

【化９】

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２６】

【化１０】

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４０】

【発明の実施の形態】 本発明によれば、二重１，１−シクロブタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯 体のような二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体は、全く新種の超分 子の包接化合物であり、この誘導体における超分子の全ての原子は、共有結合、 配位結合及び水素結合で結合している。白金のほかに、この誘導体には全ての遷 移金属元素（Ｒｈ、Ｒｕ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｒなど）が含まれる。上記誘導 体は、固相と水溶液相の両方において、均一で安定な構造を示す。上記化合物に おける水素結合は分子スイッチと定義される。よく知られているが、生命におい て最も重要なものはＤＮＡであり、Duplex ＤＮＡには４種の有機塩基が含まれ る。すなわちこれらの有機塩基は、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、アデニン （Ａ）及びチミン（Ｔ）である。水素結合は、Ａ−Ｔ及びＧ−Ｃの形態に規則的 に配列する。水素結合が切れると、病的変化が生じる。超分子の包接化合物にお ける水素結合は、正常なＤＮＡの水素結合を補うものではないため、不自然な上 記の化合物は上記のスイッチを開かず、人体に対して活性ではない。超分子の包 接化合物における水素結合が異常なＤＮＡ（腫瘍遺伝子）の水素結合を補うため 、上記の化合物が異常なＤＮＡと出会ってプリンやピリミジンとＰｔ（他の遷移 金属元素Ｍを含む）錯体のトラックｄ（混成軌道）を形成すると直ちに、上記の 化合物は上記のスイッチを開く。上記のことは独自の特徴を備えた科学的設計で あり、その特徴とは、不自然な上記の化合物が選択的に、すなわち配向すること によって異常なＤＮＡ（腫瘍遺伝子を含む）を妨害する一方、同時に正常な人体 のＤＮＡは害されることがないというものである。 式（II）の二重１，１−シクロブタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体のよ
うな、式（I）で表される二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体について、こ
こ数年、多くの急性毒性実験、薬効実験及び臨床試験を行った。その結果は次の
とおりである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヤン ヂェンユン 中華人民共和国 北京市 100871 ケミス トリーデパートメント オブ ペキンユニ バーシティ ルーム オブ ケミカルビル ディング エヌオー3023−25 (72)発明者 イン インウー 中華人民共和国 北京市 100871 ケミス トリーデパートメント オブ ペキンユニ バーシティ ルーム オブ ケミカルビル ディング エヌオー3023−25 (72)発明者 ツイ ウェイチュアン 中華人民共和国 北京市 100871 ケミス トリーデパートメント オブ ペキンユニ バーシティ ルーム オブ ケミカルビル ディング エヌオー3023−25 (72)発明者 ヤン ジンリ 中華人民共和国 北京市 100871 ケミス トリーデパートメント オブ ペキンユニ バーシティ ルーム オブ ケミカルビル ディング エヌオー3023−25 (72)発明者 ヂュー チェンシア 中華人民共和国 北京市 100871 ケミス トリーデパートメント オブ ペキンユニ バーシティ ルーム オブ ケミカルビル ディング エヌオー3023−25 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 JB16 KA15 MA01 MA04 MA57 MA86 NA14 ZB26 4H006 AA01 AB28 AC47 BS20 4H050 AA01 AB28 WB13 WB14

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（I）を有する誘導体であることを特徴とする二
   重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体。 【化１】 式中、Ｒ¹とＲ²は同一又は異なっていて、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ_{1 2} のアルキル基、ハロゲン、アミノ基、シアニド基、水酸基、アシル基、フォス
   フォリル基又はフォスフォアミド基を表す。あるいはＲ¹とＲ²は飽和又は不飽和
   の３−１２元素からなる炭素環を表し、この炭素環はＲ¹、Ｒ²とこれらが付いて
   いる炭素原子とを連結することによって形成される。
2. 【請求項２】 炭素環が、Ｒ¹、Ｒ²とこれらが付いている炭素原子とを連結
   することによって形成された、飽和の３−６元素からなる炭素環であることを特
   徴とする請求項１に記載の二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体。
3. 【請求項３】 誘導体が、二重１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジアミ
   ノプラチン錯体又は二重１，１−シクロブタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯
   体であることを特徴とする請求項２に記載の二重ジカルボン酸ジアミノプラチン
   錯体の誘導体。
4. 【請求項４】 二重１，１−シクロブタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯
   体が次の式（II）を有していることを特徴とする請求項３に記載の二重ジカルボ
   ン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体。 【化２】
5. 【請求項５】 次の一般式（I）を有する誘導体である、請求項１に記載の
   二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体を調製する方法であって、以下
   の１）又は２）の方法のいずれかを使用することを特徴とする二重ジカルボン酸
   ジアミノプラチン錯体の誘導体の調製方法。 【化３】 式中、Ｒ¹とＲ²は同一又は異なっていて、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ_{1 2} のアルキル基、ハロゲン、アミノ基、シアニド基、水酸基、アシル基、フォス
   フォリル基又はフォスフォアミド基を表す。あるいはＲ¹とＲ²は飽和又は不飽和
   の３−１２元素からなる炭素環を表し、この炭素環はＲ¹、Ｒ²とこれらが付いて
   いる炭素原子とを連結することによって形成される。 １）カルボプラチン又はカルボプラチン類の物質を式（III）で表されるジカ
   ルボン酸配位子誘導体と反応させて、式（I）で表される二重ジカルボン酸ジア
   ミノプラチン錯体の誘導体を生成する。 【化４】 式中、Ｒ¹とＲ²は式（I）で定義したものを意味する。 ２）次の式を有するジハロゲンジアミノプラチンを水中で硝酸銀（ＡｇＮＯ₃
   ）又は硫酸銀（Ａｇ₂ＳＯ₄）と反応させて、水和したジアミノプラチン硝酸塩（
   ＮＨ₃）₂Ｐｔ（Ｈ₂Ｏ）₂（ＮＯ₃）₂又は水和したジアミノプラチン硫酸塩（ＮＨ₃ ）₂Ｐｔ（Ｈ₂Ｏ）₂ＳＯ₄を生成する。 （ＮＨ₃）₂ＰｔＸ₂ 式中、ＸはＣｌ又はＩである。 その後、このようにして生成した（ＮＨ₃）₂Ｐｔ（Ｈ₂Ｏ）₂（ＮＯ₃）₂又は（
   ＮＨ₃）₂Ｐｔ（Ｈ₂Ｏ）₂ＳＯ₄をジカルボン酸配位子誘導体又はそのナトリウム
   塩若しくはそのバリウム塩と反応させて、式（I）で表される二重ジカルボン酸
   ジアミノプラチン錯体を生成する。ここで、ジカルボン酸配位子誘導体は、式（
   III）を有している。 【化５】 式中、Ｒ¹とＲ²は式（I）で定義したものを意味する。
6. 【請求項６】 組成物が、請求項１に記載の式（I）で表される二重ジカル
   ボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体のうち少なくとも１つを０．１−０．５ｗ
   ｔ％含み、残りが製剤上容認される担体であることを特徴とする抗腫瘍剤組成物
   。
7. 【請求項７】 式（I）で表される二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体
   の誘導体が、Ｒ¹、Ｒ²とこれらが付いている炭素原子とを連結することによって
   形成された、飽和した３−６元素からなる炭素環を有していることを特徴とする
   請求項６に記載の薬剤組成物。
8. 【請求項８】 式（I）で表される二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体
   の誘導体が、二重１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体又
   は二重１，１−シクロブタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体であることを特
   徴とする請求項７に記載の抗腫瘍剤組成物。
9. 【請求項９】 式（I）で表されるジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘
   導体が、二重１，１−シクロブタンジカルボン酸ジアミノプラチン錯体であるこ
   とを特徴とする請求項８に記載の抗腫瘍剤組成物。
10. 【請求項１０】 薬剤組成物が、注射剤又はカプセルの形をして投与される
    ことを特徴とする請求項６乃至９のいずれかに記載の抗腫瘍剤組成物。
11. 【請求項１１】 抗腫瘍剤を調製するにあたって、請求項１に記載の式（I
    ）で表される二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の誘導体を適用する方法。