JP2018509155A - 免疫レパートリーの疾患関連cdr3パターンを同定するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によって本明細書に組み入れられる「免疫レパートリーの疾患関連CDR3パターンを同定するための方法(Method for Identifying Disease-Associated CDR3 Patterns in an Immunorepertoire)」という名称を付けられ2015年3月9日に出願された米国特許仮出願第62/130,512号に対する優先権を主張する。
本発明は、ヒトおよび/または動物の対象において疾患関連免疫レパートリーを識別するための方法、および疾患診断のためのおよび疾患過程の研究のためのそのような方法の使用のための方法に関する。
TおよびBリンパ球の多様な抗原受容体は、有限ではあるが多数の遺伝子セグメントの体細胞組換えによって産生される。これらの遺伝子セグメントのV(可変)、D(多様性)、J(連結)、およびC(定常)が、免疫グロブリンおよびT細胞受容体(TCR)の結合特異性および下流適用を決定する。V領域と名付けられた、受容体の再構成されたV(D)J部分は、エピトープ認識を担うことから、非常に興味深い。V(D)Jがアミノ酸配列に翻訳されると、V領域は、リーダー配列、フレームワーク(FR) 1、相補性決定領域1(CDR1)、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4、およびCドメインからなる複数の部分に細分されうる。
本開示は概して、免疫応答および結果として生じる免疫レパートリーに基づく診断テストを開発するための方法に関する。本開示の方法は、シグナルを増大させかつバックグラウンドを低下させて、疾患シグニチャーを作成するために用いることができる共有CDR3の同定を可能にする。本開示の方法は、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、および感染性疾患を含むがこれらに限定されないさまざまな疾患のための診断テストを開発するために用いられうる。
健常な対象(対照群)由来および以前に乳がんと診断された患者(患者群)由来の全血をPBS緩衝液で当初量の2〜4×で希釈した。ヘパリンナトリウム中に収集した10 mLの全血を50 mLコニカルチューブに移し、緩衝液で35 mLの線まで希釈した。希釈した細胞懸濁物(35 mL)を、別の50 mLコニカルチューブ中で15 mLのFicoll-Paque(登録商標)上に注意深く層状にした。チューブを、ブレーキ無しでスイング型ローター中で20摂氏度にて30分間400×gで遠心分離した。
血球計数器を用いて細胞を計数し、サンプルを室温にて10分間300×gで遠心分離した。上清を吸引により除去した。細胞を細胞107個当たり80 μLの緩衝液で再懸濁した。
細胞を20℃にて3,000 rpmで3分間遠心分離し、上清を取り除き、チューブを指ではじくことによって細胞ペレットをゆるめた。BMEバッファー(350 μL)をサンプルに添加し、細胞ペレットをボルテックスによって完全に溶解させた。
CDR3配列のPCR増幅を、WO2009/124293(Han)に開示のアームPCR法を用いて行った。概して、1.8のまたはそれを上回る260/280を有する最低100 ngのRNAまたはgDNA(選択した試薬系による)が、アームPCR免疫レパートリーライブラリーの最良の多様性を得るための出発物質として推奨される。初回のPCR時に、VおよびJ(またはC)遺伝子のそれぞれを標的とするネステッド遺伝子特異的プライマーを用いた。フォワードプライマー、Fo(フォワードアウト)およびFi(フォワードイン)はV遺伝子を標的とした。リバースプライマーのRo(リバースアウト)およびRi(リバースイン)はJまたはC遺伝子のそれぞれを標的とした。FiおよびRiプライマーはまた、ペアエンド配列決定向けのIllumina(登録商標)プラットフォーム(HiSeq、MiSeq、およびGAIIx)用の、シーケンシングアダプターBおよびAをそれぞれ含んだ。2回目のPCRは、共用(communal)(共通)プライマーBおよびAを用いて実行された。ゲル精製後、結果として生じる産物をIllumina(登録商標)プラットフォームによるハイスループット配列決定用に準備した。初回のPCRはPCR産物にバーコードおよびシーケンシングプライマーを導入した。
乳がん患者由来の103個のサンプルおよび対照由来の110個のサンプルを含む、合計で213個のサンプルを収集した。213個のサンプルから合計で14,666,172個のCDR3を同定し、平均で各サンプルからCDR3 68,855個であった。213個のサンプルから8,301,648個の特有のCDR3を見いだした。プライベートなCDR3を除去した後に、213個のサンプルから合計98,076個のパブリック(すなわち、少なくとも2つの対象によって共有される)CDR3および優性(すなわち、各サンプルにおいて上位5,000個のCDR3内に順位付けされる)CDR3を、会社のウェブサイトを通じて入手可能なiRepertoire(Huntsville, Alabama USA)ソフトウエア(例えば、CDR3 Algebra)を用いて同定した。213個のサンプルから合計で287,198,206個のポジティブリンクレットを作成し、平均で各サンプルから1,003,236個のリンクレットであった。プライベートリンクレットを除去した後に、少なくとも1人の他人と共有されている16,921,605個のリンクレットが残った。各共有リンクレットについて、p値を得て、患者間で優先的に共有されるリンクレットを同定した。合計で117,069個のリンクレットをp<0.05を有する有意リンクレットとして同定し、疾患の「シグニチャー」を提供した。合計で6,171個のCDR3が117,069個の疾患シグニチャーリンクレットに寄与した。600個の有意リンクレットのカットオフ値を用いて、95%の乳がんが、93.6%の特異性で診断されうる。188個の非乳がんサンプルを試験した場合、3個のサンプルのみが偽陽性(600個を上回るDSLを有する)であり、98.4%の特異性をもたらした。
Claims (8)
- 患者群および対照群における複数の対象のそれぞれからサンプルを収集する工程であって、該患者群が、同じ疾患を有する対象を含み、かつ該対照群が、健常である対象を含む、工程;
2つの群のそれぞれにおける各対象の免疫レパートリーを増幅および配列決定して、該サンプル中に存在する各特有のCDR3配列を同定し、かつ各特有のCDR3配列の出現の頻度を決定する工程;
該対照群および該患者群のそれぞれにおける少なくとも2つの対象間で共有されるCDR3配列を同定する工程;
出現の頻度順に該CDR3配列を順位付けする工程;
各群からリンクレット(Linklet)を同定する工程;ならびに
統計的に有意な程度まで該患者群に関連するリンクレットを同定して、疾患シグニチャーを提供する工程
を含む、特定の疾患に対する診断テストを開発するための方法。 - 前記サンプルが血液である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが組織である、請求項1に記載の方法。
- 前記対照群および前記患者群のそれぞれにおける少なくとも2つの対象間で共有される少なくとも約1,000個のCDR3配列が同定される、請求項1に記載の方法。
- 各群から少なくとも約106個のリンクレットが同定される、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患シグニチャーに関連するリンクレットの最小数が診断数として確立され、これにより、少なくとも該最小数のリンクレットが対象の血液サンプルにおいて同定された場合にその対象が前記疾患を有するとして診断される、請求項1に記載の方法。
- 前記診断数が少なくとも約500である、請求項6に記載の方法。
- 患者群および対照群において複数の対象のそれぞれから血液サンプルを収集する工程であって、該患者群が、同じ疾患を有する対象を含み、かつ該対照群が、健常として分類される対象を含む、工程;
2つの群のそれぞれにおける各対象の免疫レパートリーを増幅および配列決定して、該血液サンプル中に存在する各特有のCDR3配列を同定し、かつ各特有のCDR3配列の出現の頻度を決定する工程;
該対照群および該患者群のそれぞれにおける少なくとも2つの対象間で共有される少なくとも約1,000個のCDR3配列を同定する工程;
出現の頻度順に該少なくとも約1,000個のCDR3を順位付けする工程;
各群から少なくとも約106個のリンクレットを同定する工程;ならびに
統計的に有意な程度まで該患者群に関連するリンクレットを同定して、疾患シグニチャーを提供する工程
を含む、特定の疾患に対する診断テストを開発するための方法であって、
該疾患シグニチャーに関連するリンクレットの最小数が診断数として確立され、これにより、少なくとも該最小数のリンクレットが対象の血液サンプルにおいて同定された場合にその対象が該疾患を有するとして診断される、方法。
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