JP2018507219A - 局所製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
薬物治療遵守に関する2003年報告で1、世界保健機関(WHO)は「人々の健康にとっては、特定の療法を改善するよりも遵守介入の効果を高める方がずっと影響が大きい」と断言している。この報告で、WHOは主に主要な全身病とその後の主に経口による療法について触れている。メリットの開始の緩慢さ、実際または知覚された不所望の影響、ライフスタイルにそぐわない治療計画などの要因が不十分な遵守に関わっていることが発見された。この2003年のWHO報告以来、局所皮膚薬に対する不十分な遵守の発生とその原因に関していくつかの研究がなされてきた。
プロビオン酸クロベタノールのTemovate製剤の軟膏、ジェル、クリーム、エモリエントクリームはすべて0.05%w/wのプロビオン酸クロベタノールを含有する。LehmanおよびFranz13は、0.05%Temovateの軟膏、ジェル、クリーム、エモリエントクリーム製品を用いて、ヒトの皮膚へのプロビオン酸クロベタノールのインビトロ流束を測定した。皮膚への最大流束はそれぞれ70、25、25、5ng/cm2/時間であり、軟膏が最も強力な製剤と広くみなされていることに一致する。Temovateエモリエントクリーム中のエモリエント剤は、コルチステロイドに適した溶剤であるミリスチン酸イソプロピルである。エモリエントクリームで測定される皮膚上の流束が極めて低いのは、プロビオン酸クロベタノールがミリスチン酸イソプロピルに溶解し、皮膚上に塗布された膜中に保持されて、皮膚浸透力が大幅に低減したためである。受動的局所送達の基本原理として、活性成分の熱力学活性は、媒体中の飽和度としても表されるが、皮膚浸透力を最大化するように高くあるべきである。したがって、現在の技術の制約は、エモリエントを組み込み、活性成分の高飽和度を維持し、皮膚浸透力を最適化できないことである。
−飽和またはその近傍の活性成分
−分配係数エンハンサーを含める
−飽和またはその近傍の拡散係数エンハンサーを含める
−分配係数エンハンサーの投与量
−不揮発性単相残余相中の活性成分の飽和度
−不揮発性単相残余相中の拡散係数エンハンサーの飽和度
活性化合物と、
一般的には第一級または第二級アルコール、通常ジオール化合物の形状の分配係数エンハンサー(PCエンハンサー)と、
C12〜C14直鎖脂肪酸及びC14直鎖第一級アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサー(DCエンハンサー)と、
ジメチコーンマクロマーと、アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、アルキルアリールメチルシロキサンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントと、を含む第1のジメチコーンマクロマー混合物と、
メチルシロキサン化合物と架橋ジメチコーンマクロマーとを含む第2のジメチコーンマクロマー混合物と、
を含む。
本発明の別の側面によると、本明細書に記載される製剤と、1以上の薬理的に許容可能な担体または賦形剤とを含む薬用化粧品配合物が提供される。
本発明の別の側面によると、本明細書に記載される製剤と、1以上の薬理的に許容可能な担体または賦形剤とを含む製薬配合物が提供される。
治療のために使用される本明細書に開示の製剤または配合物が提供される。
本発明の別の側面によると、ヒトまたは動物の身体の医学的症状の予防、緩和、または治療に使用される本発明に開示の製剤が提供される。
配合物は一般的には、生物学的薄膜、具体的には、ヒトまたは動物の身体の粘膜を含むヒトまたは動物の身体の皮膚に塗布される。
大気温度は、23〜25℃、一般的には約23℃の平均温度である20〜26℃を指す。
「肌触りの良さ」という文言は一般的には、皮膚に容易に吸収されて、製剤の塗布以前よりも皮膚を滑らかにおよび/または柔らかく感じさせる製剤に関して使用される。肌触りの良さに関連する製剤は通常、皮膚を脂っぽくさせず滑らかにする。
提示されるすべての数値は、提示される数値の10重量%未満と10重量%超を組み込む。
Kpartition=[X(phase1)]/[X(phase2)]
ただし、Kは分配係数であり、Xは物質であり、X(phase1)は第1の相の物質の量であり、X(phase2)は第2の相の物質の量である。
F=CV *PC*DC/h
ただし、Fは流束、つまり、単位時間および単位面積当たりに角質層を通過する薬剤の質量であり、CVは不揮発性残余相の溶液中の活性成分の濃度であり、PCは分配係数エンハンサー効果を指し、DCは拡散係数エンハンサー効果を指し、hは角質層バリアの厚さである。
F=〜DSV *sat solSC*DC/h
ただし、Fは流束、つまり、単位時間および単位面積当たりに角質層を通過する薬剤の質量であり、DSVは不揮発性残余相の溶液中の活性成分の飽和度であり、sat solSCは角質層中の活性成分の飽和溶解度であり(分配係数エンハンサーに影響を受ける)、DCは拡散係数エンハンサー効果を指し、hは角質層バリアの厚さである。
「小アルキル基」という文言は、1〜6炭素原子、通常1〜4炭素原子の炭素骨格を有するアルキル基を指す。
本発明の第1の側面は、局所塗布製剤を提供し、該製剤は、
活性化合物と、
一般式CnH2n+2O2の構造を有し、nは3〜6の整数を表す分配係数エンハンサー(PCエンハンサー)と、
C12〜C14直鎖脂肪酸及びC14直鎖第一級アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサー(DCエンハンサー)と、
ジメチコーンマクロマーと、アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、アルキルアリールメチルシロキサンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントと、を含む第1のジメチコーンマクロマー混合物と、
メチルシロキサン化合物と架橋ジメチコーンマクロマーとを含む第2のジメチコーンマクロマー混合物と、
を含む。
一実施形態によると、本発明は、活性化合物の局所塗布に適する製剤を提供し、製剤は、担体中の活性化合物を含み、担体は、第二級または第一級アルコール基を含む分配係数エンハンサー、C12〜C14脂肪酸とC14アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサー、第1のジメチコーンマクロマー混合物、第2の架橋ジメチコーンマクロマー混合物を含む。
本発明の製剤は、活性物質の送達の有効性を実現および向上させて遵守を強化させる。具体的には、本発明の製剤は既知の製剤よりも皮膚浸透力が高いために、目標部位での高い治療自由活性化合物濃度を実現および維持させることができる。一般的には、目標部位での自由活性化合物の濃度は、EC50(最大有効濃度の半分)を大きく超過する。目標部位への活性化合物への送達効果が最大化されて有効で確実な投与計画をもたらす。よって、重篤な症状を治療することができる、あるいは、一般的な患者集団において、より確実な臨床反応を達成することができる。
エモリエントは、有効な分散のために通常は界面活性剤とワックス共賦形剤を必要とするクリーム内の主要な機能美的成分である。エモリエントは、化粧品に展延性、すべり、滑らかさの特性を加えて、遵守を促す。上述したように、大部分のエモリエントは、媒体の残余不揮発性相中で拡散係数強化賦形剤を可溶化することによって拡散係数強化賦形剤の性能に悪影響を及ぼすと予測される炭化水素構造元素を含有する。
通常、製剤は、一般式CnH2n+2O2、ただしn=3〜6から成る群から選択される分配係数エンハンサーを含む。
現在のコエンハンサー技術の制約は、エモリエントを組み込みながら、活性成分の高飽和度だけでなく拡散係数エンハンサーの高飽和度を維持しつつ、皮膚浸透力の最適化を確保できないことである。驚くべきことに、シリコーン中ポリオールエマルジョンは、化学的に異なる賦形剤を組み込むための構造マトリックスを提供することが分かっている。特に、発明者らは、ヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント賦形剤の化学的種類が、シリコーン油との融和性により非常に重要であることを発見した。
ヒドロカルビルメチルシロキサンは、一般的には下記の構造を有する。
好適には、製剤は、シクロペンタシロキサン、特にデカメチルシクロペンタシロキサンなどの1以上のシクロメチコン化合物を含む。
上述したように、本発明で使用される拡散係数強化賦形剤(DCエンハンサー)は一般的に、C8〜C22炭化水素のアルコール、酸、またはエステル誘導体を含む。添付図面の図2〜6は、23〜25℃下のヒドロカルビルメチルシロキサン、5−NF(デカメチルシクロペンタンシクロヘキサン)、分配係数エンハンサープロピレングリコール中の直鎖飽和C8−C22アルコール、酸、およびエステル誘導体の溶解度を示す。
DCエンハンサーは一般的には、任意で飽和または不飽和とすることができる置換C12〜C16脂肪酸を含む。一般的には、本発明の製剤で使用される脂肪酸/アルコールは飽和される。
一実施形態によると、脂肪酸/アルコールは不飽和であり、該または各二重結合に隣接する炭素骨格内の2つの炭素分子は、シス構造またはトランス構造、一般的にはトランス構造をとることができる。
必要なDCエンハンサーの量は、製剤の他の成分、特に上述したように、使用されるヒドロカルビルシリコーンエモリエントとPCエンハンサーの正体と量に依存する。
分配係数エンハンサー(PCエンハンサー)を含めることで、角質層バリア中の活性化合物の溶解度が向上し、皮膚浸透力が高まる。
通常、PCエンハンサーは、(一般名およびIUPAC名):プロピレングリコール、プロパン−1,2−ジオール、n=3;ブチレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、n=4;ペンチレングリコール、ペンタン1,5ジオール、n=5、またはヘキシレングリコール;2−メチル−2,4−ペンタンジオール、n=6から成る群のうちの1以上から選択される。
一般的には、第2の相互混和性PCエンハンサー/補助溶剤は、残余相中の活性成分の飽和度を調節するために製剤に存在する。これは、ジオール、トリオール、アルコール、エーテルアルコール、またはアルキルピロリドンの形状をとることができる。適切なジオールは一般式CnH2n+2O2である(n=>6)。適切なアルコールは一般式CnH2n+2Oである(ただしn=2または3)。適切なINCIリスト上のエーテルアルコールは一般式CnH2n+2O3(nは1〜10の整数を表す)であり、たとえば、ジプロピレングリコールC6H14O3;トランスクトール(ジエチレングリコールモノエチルエーテル)C6H14O3;ブトキシジグリコールC8H16O3;ジエチレングリコールC4H10O3;ジメトキシジグリコールC6H14O3、メトトキシジグリコールC5H12O3である。適切なINCIリストに上がったエーテルアルコールは、一般式CnH2n+2O2(nは1〜10の整数を表す)であり、たとえば、ブトキシエタノールC6H14O2;エトキシエタノールC4H10O2;エチルヘキサンジオールC8H18O2;メトキシエタノールC3H8O2、メトキシイソプロパノールC4H10O2である。適切なアルキルピロリドンはN−メチルピロリドンである。適切なトリオールはグリセロールである。
図7は、水溶性PCエンハンサーの範囲内でコルチステロイドプロピオン酸フルチカゾン(FP)とフランカルボン酸モメタゾンの溶解度を示す。FPとMFの溶解度はPCエンハンサーによって異なるため、PCエンハンサーの混合物を用いることによって、エンハンサー残余相中の活性溶解度は、溶液全体中の活性成分と飽和する、あるいは略飽和するように調節する、一般的には上昇させることができる。
一実施形態によると、製剤は10〜60%w/wのPCエンハンサー、一般的には25〜45%w/wのPCエンハンサーを含む。
第1のジメチコーンマクロマー混合物は、ジメチコーンマクロマーと、アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、アルキルアリールメチルシロキサンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントとを含む。
第1のジメチコーンマクロマー混合物は一般的にはポリグリコールジメチコーンマクロマーを含む。マクロマーは通常界面活性特性を有する。
Yはヒドロカルビル基、特に、C1〜C6アルキル基を表す。
Xはアミン、第四級アミノ基、または酸性官能基を表す。
Mとnはそれぞれ1〜50の整数を表す。
第1のジメチコーンマクロマー混合物は、5〜30%w/w、一般的には10〜20%w/w、通常12〜19%w/wのポリグリコールジメチコーンマクロマーを含むことができる。
一般的にはジメチコーンマクロマーは1以上の末端カルビノール基を含む。
該または各ジメチコーンマクロマーの数平均分子量は一般的には800以上、好適には1000以上、通常1000〜10000、好適には2000〜7000である。
ジメチコーンマクロマーは、2〜5のポリオキシアルキレン基、一般的には2〜5のオキシプロピレンに結合されるジメチコーン含有中央結合基の形状をとることができる。一般的には、ペンダントポリオキシアルキレン基は、5〜50繰り返し単位、好適には、10〜30繰り返し単位、通常15〜20繰り返し単位を含む。
通常、架橋基は、5〜50の繰り返し基、一般的には15〜30の繰り返し基を含むオキシプロピレン基である。
特に、該または各ジメチコーンマクロマーは、カプリリルメチコン、ラウリルメチコン、ステアリルメチコン、またはカプリリルトリメチコンなどのアルキルメチルシロキサン中に分散、溶存、または懸濁させることができる。
本発明の製剤は、メチルシロキサン化合物と架橋ジメチコーンマクロマーとを含む第2のジメチコーンマクロマー混合物を含む。
一実施形態によると、本発明の製剤は、ヒドロカルビルメチルシロキサン化合物(一般的にはアルキルメチルシロキサンまたはアルキルアリールメチルシロキサン)とポリグリコールジメチコーンマクロマー、通常、架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物とを含む第1のジメチコーンマクロマー混合物;メチルシロキサン化合物(特に、メチルシクロメチコン化合物)とジメチコーンマクロマー、通常架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物とを含む第2のジメチコーンマクロマー混合物を含むことができる。
一実施形態によると、製剤は、30%w/w以下のジメチコーンマクロマー、特に架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物を含むことができる。
一般的には第1および第2のジメチコーンマクロマーは、3:1〜0.6:1、理想的には、1.5:1の比で混合される。
本発明の一側面によると、本明細書に記載される製剤は、溶剤、担体、その他の賦形剤と混合して、製薬、化粧品、または薬用化粧品配合物を形成することができる。配合物は一般的には、皮膚ケアまたはシャンプーやコンディショナーなどのヘアケア製品を含む、クリーム、美容液、ジェル、溶液、懸濁液、または分散液の形状をとる。
もしくは、本発明の製剤は1%w/w未満のアルコールを含むことができる。アルコールは皮膚の乾燥につながる可能性があるため、本実施形態は重要な利点を含むことができる。
一般的には、活性成分とDC機能賦形剤は、製造中の溶液、通常は溶液全体に加えられる。また、上述するような2つのシリコーンマクロマーの組み合わせ(たとえば、EL−7040とST Elastomer−10)はPC機能エンハンサーの物理的安定性を向上させると考えられる。このため、揮発性溶剤を追加する前に、シリコーンマクロマーPCエンハンサーの予備混合を行うことができる。
−適切な容器に量り分け、DCエンハンサーの重量を記録する
−容器に量り分け、PCエンハンサーと補助溶剤の重量を記録する
−30〜35℃まで緩やかに加熱して、必要に応じてDCエンハンサーを溶解させる
−容器に量り分け、活性薬剤の重量を記録する
−30〜35℃まで緩やかに加熱して、活性化合物を完全に溶液に溶かす
−容器に量り分け、ジメチコーンコポリオール乳化剤の重量を記録する
−容器に量り分け、シリコーンエラストマー混合物の重量を記録する
−「団子」構造が得られるまで刃を用いて混合する
−容器に量り分け、揮発性溶剤の重量を記録する
メチルシロキサン(クリーム製剤)
水およびエタノール(ジェルタイプ製剤)
−均質になるまで混合する
−梱包する
50g分のプラシーボ製剤を上記の製造工程にしたがって製造した。
−図10A:両ポリマーを追加した後
−図10B:混合して「団子」を形成した後
−図10C:揮発性ヘキサメチルジシロキサンを追加して最後に混合した後
予備混合:
プロピレングリコール−グリセロール−NaClの予備混合を32:7.50:0.50の割合、よって約1.25%NaClで行った。
−PG:G:NaCl(1.25%)+Malc(1+2)+活性化合物;60℃超で溶解するまで加熱し、50℃まで冷却する。
−EL−7040+0.65Turrax T25 REDで5分間攪拌して、厚く均質なジェルを得る。
ST−Eを追加して、大型スパチュラを用いて2分間混合し、さらに3分間超音波処理する。粘度とパックを記録する。
好適には、本明細書に記載される製剤に含める活性化合物は、レチノイド、レチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、αおよびβ−ヒドロキシ酸、ポリマーとその誘導体、免疫反応調節化合物、ビタミンD類似体、コルチステロイド、抗酒さ剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗にきび剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、細胞毒性剤、ソラーレン、抗脱毛剤、抗アンドロゲン、痒み止め薬、角質溶解剤、美白剤、ジスラノール、消毒剤、麻酔剤、鎮痛剤、神経障害薬、非ステロイド抗炎症剤、血管作用薬、 乾燥肌と老化肌と闘う薬剤から選択される。1実施形態では、製剤は2以上の薬理活性化合物、塩、またはその誘導体を含むことができる。活性化合物の適切な濃度範囲は、活性化合物の性質または活性化合物の組み合わせに応じて、製剤の約0.001〜約10重量%である。
ここで薬理的に許容可能な活性化合物として使用される適切なレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)はタラロゾールである。
適切な抗ヒスタミン剤は、セチリジン、バピタジン、ジフェンヒドラミン、トリプロリジン、ピリラミン、クロルシクリジン、プロメタジン、カルビノキサミン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、テルフェナジン、クロルフェニラミン、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
適切な抗アンドロゲンは、スピロノラクトン、キプロテロン、フルタミド、フィナステリド、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
適切な血管作用薬は、三硝酸グリセリン、アルプロスタディルなどを含むが、これらに限定されない。
乾燥肌および老化肌の治療に適する薬剤は、乳酸、グリコール酸、ラクトビオン酸を含む。
一実施形態によると、本発明の製剤は美容液またはジェル状美容液の形状をとる。
また、治療用に上記の製品が提供される。
本発明の1側面によると、本明細書に記載される製剤の治療上有効量を局所塗布することを含め、ヒトまたは動物の身体の医学的症状を防止し、発生の可能性を低減し、緩和し、または治療する方法が提供される。
一般的には、本発明の方法/使用法は、配合物の投与後4時間以上、通常6時間以上、好適には12時間以上、医学的症状を局所的に緩和する。
一般的には、局所緩和は4〜6時間、通常12時間継続する。
本発明の方法は、患部にUV光を照射することを含むことができる。
医学的症状は、特にヒスタミンなどの局所免疫反応によって全部または一部引き起こされる、あるいは関連する場合があり、製剤は1以上の抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、免疫調整剤および/または免疫調節剤を含む。
医学的症状は、ビタミンD欠乏症によって一部または全部引き起こされる、または関連する場合がある。
医学的症状は一般的には、局所塗布を介して治療される。本発明の活性剤は一般的には、局所、普通は患者の皮膚または粘膜に投与される。本発明の製剤は一般的には、意図する治療、予防、または緩和にとって有効な量、このようなルートに適合される薬剤の形状で投与される。
本発明の方法は、要求に応じて実行することができる。一般的には治療クールは、治療される症状の性質と重症度に応じて1〜6ヶ月間継続される。
特に、以前に同じ医学的症状の兆候を経験したことのある患者の兆候の発生を予防または最小化する予防方法が提供される。
1回の投薬で塗布される製剤の総量は一般的には、治療対象の皮膚cm2当たり約2.5〜10.00mgである。
患者は一般的にはいくつかの実施形態ではヒトであるが、動物を治療することもできる。
本発明の別の側面によると、ヒトまたは動物の身体の医学的症状の予防、緩和、または治療に使用される部品キットが提供され、上記部品キットは本明細書に記載される製剤と、注射器、スパチュラ、または噴霧装置などの投与装置とを含む。
一般的に、キットは、取扱説明書、たとえば投与の特質を含む。
本発明の一実施形態によると、局所塗布製剤が塗布され、該製剤は以下を含む。
a.活性化合物
b.分配係数エンハンサー、特に、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、またはヘキシレングリコール(一般的にはプロピレングリコール)
d.アルキルメチルシロキサン化合物またはアルキルアリールメチルシロキサン化合物から成る群から選択され、500未満の数平均分子量を有するヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント
g.一般的には1000超の数平均分子量を有し、一般的にはポリアルキルシロキサン部を含む架橋ジメチコーンマクロマー
i.0.001%〜約10%w/wの活性化合物
ii.20〜70%w/wのプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、またはヘキシレングリコール(一般的にはプロピレングリコール)
iii.C12〜C14飽和直鎖脂肪酸とC14飽和直鎖第一級アルコールから成る群から選択される0.5〜5%w/wの拡散係数エンハンサー
−ジオールシリーズCnHn+2O2から選択されるPCエンハンサー、ただしn=3〜6、またはトランスクトールP
−表1の製剤#1を除き、直鎖C12−C14酸またはC14アルコールシリーズから選択されるDCエンハンサー
−表5の製剤#25を除き、EL−7040に含まれるヒドロカルビルメチルシロキサン、すなわち、カプリリルメチコン、エラストマー分散液シリコーン
−ST Elastomer10に含まれる揮発性シリコーン油、すなわち、5−NFエラストマー分散液シリコーン
−任意で、(表1の製剤#7−10)不揮発性シリコーン油
−ジメチコーンポリオールまたはジメチコーンポリオールエラストマー乳化剤またはイオンジメチコーン乳化剤
−架橋ポリアルキルシロキサンエラストマー
−表1〜表5では、表5の製剤#24を除き、高揮発性シリコーンDC0.65、ヘキサメチルジシロキサン
−表6では、高揮発性溶剤エタノールと水のみが使用される。
薄膜である皮膚に塗布すると、高揮発性溶剤が蒸発して、不揮発性残余相の実質上の理化学的性質が迅速に改質される。
2.Cohen,A.D.、Dreiher,J.、Vardy、D.A.&Weitzman,D「皮膚科クリニックにおける欠席−大標本解析」、『米国皮膚科学・性病学会雑誌』JEADV22、1178〜1183(2008年)。
3.Storm,A.、Andersen,S.E.、Benfeldt,E.&Serup、J「処方箋の3つに1つが引き換えられない:外来患者クリニックに目立つ非遵守」、『米国皮膚科学会雑誌』59、27〜33(2008年)。
4.Carroll,C.L.、Feldman,S.R.、Camacho,F.T.、Manuel,J.C.&Balkrishnan,R「局所治療への遵守が1クール8週間の乾癬臨床試験中に低減する:局所治療への遵守の一般的測定方法は実際の使用を過大評価している」、『米国皮膚科学会雑誌』51、212〜216(2004年)。
5.Davis,S.A.&Feldman,S.R「ホーソン効果を利用して臨床への遵守を向上させる:臨床試験の教訓」、『JAMA皮膚科学』149、490〜491(2013年)。
6.Krejci−Manwaring,J.ら「皮膚薬への遵守の秘密モニタリング:アトピー性皮膚炎の児童では遵守が非常に不十分である」、『米国皮膚科学会雑誌』56、211−216(2007年)。
7.Feldman,S.R.&Yentzer,B.A「感染治療における局所プロビオン酸クロベタノール:新製剤の批評」、『米国臨床皮膚科学会雑誌』10、397〜406(2009年)。
8.Krejci−Manwaring、J.らの「局所治療への遵守度は経口薬よりも低い:局所製剤の有効な臨床利用との関連」、『米国皮膚科学会雑誌』54、S235〜236(2006年)。
9.Zschocke,I.、Mrowietz,U.、Karakasili,E.&Reich、K「乾癬局所治療における非遵守および遵守向上手段」、『欧州皮膚科学・性病学会雑誌』JEADV28補遺2、4〜9(2014年)。
10.Tan,X.、Feldman,S.R.、Chang,J.&Balkrishnan、R「皮膚科学における局所薬物投与システム:患者遵守問題の検討」『薬物送達に関する専門家の意見』9、1263〜1271(2012年)。
11.Devaux,S.ら「乾癬における局所治療への遵守:体系的な文献検討」、『米国皮膚科学・性病学会雑誌』JEADV26補遺3、61〜67(2012年)。
12.Warino,L.、Balkrishnan、R。&Feldman,S.R「乾癬用のプロピオン酸クロベタゾール :軟膏の方が本当に有効なのか?」、『皮膚薬雑誌』JDD5、527−532(2006年)。
13.Lehman,P.A.&Franz,T.J「局所生物学的利用能および生物学的等価性の評価:インビトロ浸透試験と血管収縮分析の比較」、『薬学研究』31、3529〜3537(2014年)
Claims (27)
- 活性化合物と、
一般式CnH2n+2O2の構造を有し、nが3〜6の整数を表す分配係数エンハンサー(PCエンハンサー)と、
C12〜C14直鎖脂肪酸及びC14直鎖第一級アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサー(DCエンハンサー)と、
ジメチコーンマクロマーと、アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、アルキルアリールメチルシロキサンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントと、を含む第1のジメチコーンマクロマー混合物と、
メチルシロキサン化合物と架橋ジメチコーンマクロマーとを含む第2のジメチコーンマクロマー混合物と、
を含む、局所塗布製剤。 - 前記第1のジメチコーンマクロマー混合物は、ポリグリコールジメチコーンマクロマーを含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記第1のジメチコーンマクロマー混合物は、以下の構造の化合物を含む、請求項1または2に記載の製剤。
Yはヒドロカルビル基、特にC1〜C6アルキル基を表し、
Xはアミン、第四級アミノ基、または酸性官能基を表し、
mとnは1〜50の整数を表す。 - 前記第1のジメチコーンマクロマー混合物は、1000超の数平均分子量(通常2000超)を有するジメチコーンマクロマーと、500未満の数平均分子量を有するヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント(一般的にはアルキルメチルシロキサン)と、を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記第1のジメチコーンマクロマー混合物は、ポリアルキレンオキシド化合物(一般的にはポリエチレングリコール化合物、ポリプロピレングリコール化合物、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー)と架橋結合される、あるいはジエンと架橋結合されるポリグリコールジメチコーンマクロマーを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記第1のジメチコーンマクロマー混合物は、PEGジメチコーンPPGクロスポリマー及びPEGジメチコーンビス−イソアルキルPPGクロスポリマーから成る群から選択されるポリグリコールジメチコーンマクロマーを含む、請求項5に記載の製剤。
- 前記第1のジメチコーンマクロマー混合物は、前記ジメチコーン骨格からの1以上の側基を含むポリグリコールジメチコーンマクロマーを含み、前記側基は、ポリアルキレンオキシド基(一般的には、ポリエチレングリコール化合物、ポリプロピレングリコール化合物、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ポリグリコールジメチコーンマクロマーは、前記ジメチコーン骨格からのポリエチレングリコール側基及びポリプロピレングリコール側基を含む、請求項7に記載の製剤。
- ピロリドンカルボン酸官能化ジメチコーンマクロマーを含む、請求項3〜8のいずれか1項に記載の製剤。
- 5〜45%w/w、通常10〜40%w/w、一般的には20〜30%w/wの前記第1のジメチコーンマクロマー混合物を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記第2のジメチコーンマクロマー混合物は、1000未満の数平均分子量を有するメチルシロキサン化合物と、1000超、一般的には2000超の数平均分子量を有する架橋ポリアルキルシロキサンジオールジメチコーンマクロマーと、を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の製剤。
- 5〜45%w/w、通常10〜40%w/w、一般的には20〜30%w/wの前記第2のジメチコーンマクロマー混合物を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記第1のジメチコーンマクロマー混合物は、5〜30%w/w、通常10〜20%w/w、一般的には12〜19%w/wのポリグリコールジメチコーンマクロマーを含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記第2のジメチコーンマクロマー混合物は、5〜30%w/w、通常10〜20%w/w、一般的には12〜19%w/wの架橋ジメチコーンマクロマーを含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記PCエンハンサーは、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコールから成る群のうちの1以上から選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の製剤。
- アルコール、エーテルアルコール、ジオール、トリオール、またはアルキルピロリドンから成る群から選択される第2の相互混和性PCエンハンサー/補助溶剤を含む、請求項1〜15のいずれか1項による製剤。
- 前記第2の相互混和性PCエンハンサー/補助溶剤は、一般式CnH2n+2O2のジオール(ただしnは7以上の整数を表す)、一般式CnH2n+2Oのアルコール(ただしnは整数2または3を表す)、一般式CnH2n+2O3またはCnH2n+2O2のエーテルアルコール(ただしnは1〜10の整数を表す)、あるいはアルキルピロリドンから成る群から選択される、請求項16に記載の製剤。
- 前記第2の相互混和性PCエンハンサー/補助溶剤は、グリセロールまたはN−メチルピロリドンである、請求項16または17に記載の製剤。
- 10〜60%w/w、一般的には25〜45%w/wの前記PCエンハンサーを含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の製剤。
- 10%w/w未満、一般的には5%w/w未満、最適には0.5〜2%w/wの前記拡散係数エンハンサーを含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の製剤。
- ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、エタノール、イソプロピルアルコール、水から成る群から選択される高揮発性溶剤を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記活性化合物は、レチノイド、レチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、αおよびβ−ヒドロキシ酸、ポリマーとその誘導体、免疫反応調節化合物、ビタミンD類似体、コルチステロイド、抗酒さ剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗にきび剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、細胞毒性剤、ソラーレン、抗脱毛剤、抗アンドロゲン、痒み止め薬、角質溶解剤、美白剤、ジスラノール、消毒剤、麻酔剤、鎮痛剤、神経障害薬、非ステロイド抗炎症剤、血管作用薬、乾燥肌および老化肌と闘う薬剤から成る群から選択される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の製剤。
- ヒトまたは動物の身体の医学的症状の予防、発生の可能性の低減、緩和、または治療する方法であって、前記方法が請求項1〜22のいずれか1項に記載の製剤の治療上有効量の局所塗布を備え、前記医学的症状が、痛みおよび/または炎症、掻痒、にきび、湿疹、乾癬、おむつかぶれ、酒さ、乾燥肌、菌を含む細菌症状および/または酵母感染症や皮膚糸状菌感染症などの皮膚感染症を含むバクテリア症状、および/または潰瘍、乾燥または老化肌、脱毛症、アンドロジェン欠乏症のうちの1以上によって生じる、あるいは関連する、方法。
- 前記製剤は、ヒトまたは動物の身体の皮膚または粘膜に塗布される、請求項23に記載の方法。
- 治療に使用される請求項1〜22のいずれか1項に記載の製剤。
- ヒトまたは動物の身体の医学的症状の予防、緩和、または治療に使用され、前記医学的症状が、痛みおよび/または炎症、掻痒、にきび、湿疹、乾癬、おむつかぶれ、酒さ、乾燥肌、菌を含む細菌症状および/または酵母感染症や皮膚糸状菌感染症などの皮膚感染症を含むバクテリア症状、乾燥または老化肌、脱毛症、アンドロジェン欠乏症のうちの1以上によって生じる、あるいは関連する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製剤。
- ヒトまたは動物の身体の医学的症状の予防、緩和、または治療に使用される部品キットであって、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製剤と、注射器、スパチュラ、または噴霧装置などの投与装置と、を含む、部品キット。
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