JP2018503611A - トロポミオシン関連キナーゼ(trk)阻害剤の医薬製剤 - Google Patents
トロポミオシン関連キナーゼ(trk)阻害剤の医薬製剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン一水和物に関する。
一水和物の形態は、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンから医薬製剤への調製を容易にするという望ましい特性を有する。
特になし。
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンと溶媒とを混合し、懸濁液を形成する工程、
b 懸濁液を攪拌する工程、
c 濾過によって懸濁液中の固体を回収する工程、及び、
d 固体の乾燥工程、
を含む、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの結晶形態を製造する方法に関する。
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンと溶媒とを混合し、懸濁液を形成する工程、
b 懸濁液を攪拌する工程、
c 濾過によって懸濁液中の固体を回収する工程、及び、
d 固体の乾燥工程、
を含む、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの一水和物の形態を製造する方法に関する。
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを有機溶媒中で溶解し、薬剤溶液を形成する工程、
b ポリマーを薬剤溶液に添加し、ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン溶液を形成する工程、
c ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン溶液を水性溶液中で混合し、乳濁液を形成する工程、
d 乳濁液に脱イオン水を添加する工程、
e 溶媒抽出により、乳濁液から、マイクロスフェアを形成する工程、及び、
f 界面活性剤溶液を用いて得られたマイクロスフェアを篩い分ける工程
を含む、溶媒抽出により、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを充填したマイクロカプセルを製造する方法に関する。
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを有機溶媒中で分散し、薬剤懸濁液を形成する工程、
b ポリマーを薬剤懸濁液に添加し、ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン分散液を形成する工程、
c ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン分散液を水性溶液と混合し、乳濁液を形成する工程、
d 乳濁液に脱イオン水を添加する工程、
e 溶媒抽出により,乳濁液から、マイクロスフェアを形成する工程、及び、
f 界面活性剤溶液を用いて得られたマイクロスフェアを篩い分ける工程
を含む、溶媒抽出により、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを充填したマイクロカプセルを製造する方法に関する。
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを有機溶媒中で溶解し、薬剤溶液を形成する工程、
b ポリマーを薬剤溶液に添加し、ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン溶液を形成する工程、
c ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン溶液を噴霧器を介して乾燥器に送出し、球形粒子を形成する工程、
を含む、噴霧乾燥により、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを充填したマイクロカプセルを製造する方法に関する。
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを有機溶媒中で分散し、薬剤懸濁液を形成する工程、
b ポリマーを薬剤懸濁液に添加し、ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン分散液を形成する工程、及び
c ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン分散液を噴霧器を介して乾燥器に送入し、球形粒子を形成する工程、
を含む、
噴霧乾燥により、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを充填したマイクロカプセルを製造する方法に関する。
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを溶媒と混合し懸濁液を形成する工程、
b 懸濁液を攪拌する工程、
c 懸濁液中の固体を濾過により回収する工程、及び
d 固体を乾燥する工程
を含む。
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを有機溶媒中に溶解し、薬剤溶液を形成する工程、
b 薬剤溶液にポリマーを添加して、ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン溶液を形成する工程、
c ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン溶液を水溶液中に混合し、乳濁液を形成する工程、
d 乳濁液に脱イオン水を添加する工程、
e 溶媒抽出によって乳濁液からマイクロスフェアを形成する工程、及び、
f 界面活性剤溶液を用いて得られたマイクロスフェアを篩い分ける工程を含む。
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを有機溶媒中に分散し、薬剤懸濁液を形成する工程、
b 薬剤懸濁液にポリマーを添加して、ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン分散液を形成する工程、
c ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン分散液を水溶液中に混合し、乳濁液を形成する工程、
d 乳濁液に脱イオン水を添加する工程、
e 溶媒抽出によって乳濁液からマイクロスフェアを形成する工程、及び、
f 界面活性剤溶液を用いて得られたマイクロスフェアを篩い分ける工程を含む。
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを有機溶媒中に溶解させて薬剤溶液を形成する工程、
b 薬剤溶液にポリマーを添加して、ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン溶液を形成する工程、及び
c ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン溶液を噴霧器を介して乾燥器に送入して球状粒子を形成する工程を含む。
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを有機溶媒中に分散し、薬剤懸濁液を形成する工程、
b 薬剤懸濁液にポリマーを添加し、ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン分散液を形成する工程、次に c ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン分散液を噴霧器を介して乾燥器に送入し、球状粒子を形成させる工程、
を含む。
実施例1−1 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの一水和物形態の合成
アセトニトリル(50mL)中、3−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)メタンアミン(2.00g、7.32mmol)と5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(1.66g、6.97mmol)との撹拌溶液に、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(1.13g、8.71mmol)を添加した。得られた混合物を加熱還流し、撹拌した。64時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5−ブロモ−N−(3−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)−3−ニトロピリジン−2−アミン 3.34g(>100%)を黄褐色固体として得た。
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの一水和物形態の結晶構造もまた解明した。3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの一水和物形態の結晶をアセトン/水から再結晶させた。得られた0.20x0.08x0.03mmの大きさの結晶は、MiTeGen MicroMountの最上部に置いた場合、回折フレームに適切であった。X線回折データは、SMART APEX領域検出器、45kV/650μAで動作する低温デバイス(モデルLT2)及び銅−Kマイクロフォーカス発生器、像集束スポット直径約250μmを有する集束ビームMontel多層光学系を備えた、Bruker/AXS三環式回折計で収集した。(Wiesmann et al、2007)。データはプログラムパッケージSMART V 5.628(Bruker AXS、2001)を用いて収集し、プログラムSAINT+Release 6.45(Bruker AXS、2003)で処理した。2459回の反射(θmin= 1.78、θmax=50.21;0<h<24、−4 <k<0、−19<l<19 )を生じたこの解析では、2459回の反射全てが固有(Rint=na、Rσ=0.1583)であった。セルパラメータの精緻化は1405回の反射を使用して行った。吸収補正を経験的に適用し、位相問題はAPEX2 suiteの「構造解」モジュールで解消した。
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの一水和物形態を有効成分とするTrk阻害剤の微結晶性懸濁液医薬製剤を開発した。これらの製剤は、身体へのTrk阻害剤の送達を、長い時間をかけて、持続させるための、不溶性の3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン粒子の懸濁液として開発した。このアプローチは、溶解度の低い有効成分と放出期間を制御するための投与量に依存し、又、それはインビボで、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを略ひと月間、持続的に送達することを示した。
溶液単位mL当たり、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの一水和物形態20mgを含む医薬製剤を調製した。微結晶懸濁液20mg/mLの組成を以下の表1に示した。
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン一水和物形態の水溶液20mg/mLを、以下の工程に従って調製した。
2. ソルビトール及びポビドンK17パイロジェンの適当量を合体し、pH7.4のリン酸緩衝液10mMをを添加し、次いで、完全に溶解するまで撹拌することにより賦形剤を調製した。
3. 次いで、得られた賦形剤をPVDF[ポリフッ化ビニリデン]製0.22μmの親水性フィルタを通して濾過した。
4. 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの一水和物形態と賦形剤とを混合し、約30mg /mLの濃縮懸濁液を得た。
5. 濃縮懸濁液を撹拌をしながら、75μmステンレス鋼製の篩上で濾過した。
6. 攪拌を続けながら、予備的に濾過した懸濁液を、次に、40μmステンレス鋼製篩上で濾過し、濃縮物懸濁液が得られる。
7. 濃縮懸濁液を、濾過した賦形剤で調整して、懸濁液20mg/mLを得る。
8. 最終懸濁液を、滅菌し、かつパイロジェンを除去した無色のI型ガラス製バイアルに、充填容量3.6mLまで充填する。バイアルは、滅菌し、かつパイロジェンを除去したETFEで被覆したブロモ−ブチル製ストッパーで閉栓する。ストッパーは、滅菌アルミニウムキャップと滅菌白色プラスチック蓋でバイアル上に圧着した。
9. 充填されたバイアルをオートクレーブ装置内で滅菌した。
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの一水和物形態の微結晶懸濁液20mg/mLを、更に改良し、最終的薬剤製品の形状で患者に投与される用量及び容量を達成した。目標用量は、微結晶懸濁液20mg/mLから必要に応じて再構成される。様々な投与量及び容量の様式の概要を表2に示す。
いくつかの場合において、薬剤放出の持続時間は、例えば曝露時間が3ヶ月以上に延長されることが望まれている。そのため、Trk阻害剤である3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを有効成分とする徐放製剤をを製造し、化合物の無水物又は一水和物の形態のいずれかを用いて製剤化した。徐放性製剤へのアプローチとしては、ポリ(D、L−ラクチド)(PLA)、ポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)(PLGA)ポリマー、又はPLA−PLGAポリマーの組み合わせを用いて3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン(有効医薬成分[API]又は原薬[DS]である)をカプセル化し、注射可能なマイクロカプセルの医薬[DP]溶液を製造する。これらの製剤は、薬剤による身体への暴露を持続して、即ち3カ月以上、提供することができる。この実施例の徐放性製剤の調製に用いた種々のポリマーの概要を表3に示す。
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンのマイクロスフィアを含む医薬組成物を溶媒抽出によって調製した。各々のバッチを調製するために使用した3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン及びPLA/PGLAポリマーの量を表4に示した。これらの種々の製剤のインビトロ放出(IVR)動力学を試験した。
実施例3−2−1 16%API/R202H、16%API/R202H:RG752Hの比が9.5:0.5、及び16%API/R202H:752Hの比が9:1のマイクロスフェア
R202H、R202H:RG752Hの比9.5:0.5、及びR202H:752Hの比9:1中の16% 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン、及びR202H、R202H:RG502Hの比が9.5:0.5、及びR202H:RG502Hの比が9:1中の16% 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを含む医薬組成物を調製し、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンのインビトロ放出動力学に及ぼす種々のポリマーブレンドの効果を評価した。表5は、各々のバッチを調製するために使用した薬剤及びポリマーの質量を示す。これらの製剤を調製するために使用する方法を、実施例3−1に記載した。
202H、R202H:RG502Hの比が9.5:0.5、及びR202H:RG502Hの比が9:1中の16%3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン含む医薬製剤を調製し、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンのインビトロ放出動力学に及ぼす種々のポリマーブレンドの効果を評価した。表6は、各々のバッチを調製するために使用した薬剤及びポリマーの質量を示す。これらの製剤を調製するために使用する方法を、実施例3−1に記載した。
R203H:RG752Hの比が9:1中の15%3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン及びR202H:RG502Hの比が9.5:0.5 中の16%3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを含む医薬組成物を調製し、インビトロ放出動力学について分析した。表7は、各バッチを調製するために使用した薬剤及びポリマーの質量を示す。
実施例3−4−1 DCM:MeOHの比が9:1、DCM:MeOH:BAの比が9:0.5:0.5、DCM:BAの比が9:5及びDCM:BAの比が9:1中において、調製された場合の16%API/202H:RG752Hの比が9:1
R202H:RG752Hの比が9:1中で、16%3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを充填したマイクロスフェアを含む医薬組成物を、種々の比率で、種々の共溶媒溶液、ジクロロメタン(DCM)、メタノール(MeOH)及びベンジルアルコール(BA)を用いて調製した。使用した比率は、DCM:MeOHの比が9:1、DCM:MeOH:BAが9:0.5:0.5、DCM:BAが9.5:0.5、及びDCM:BAが9:1であった。各バッチを調製するために使用した薬剤、ポリマー及び共溶媒については、表8を参照のこと。これらの製剤を調製するために使用した方法は、実施例3−1に記載した。
R202H:RG752H の比が9:1中の16%及び25%の3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン、R202H 中の30%及び40%の3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン、及びR203H中の25%、30%、40%及び50%の3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを含む医薬組成物を、種々の容量のジクロロメタン(DCM)及びベンジルアルコール(BA)を使用して調製した。各バッチを調製するために使用した薬剤及びポリマーの質量及び溶媒量については、表9を参照のこと。これらの製剤の調製に用いた方法は実施例3−1に記載した。
バッチ カプセル化効率
16 94.4±1.5%
17 96.0±1.8%
18 99.2±3.6%
19 94.0±1.0%
20 100.5±1.0%
21 91.2±0.5%
22 90.2±2.8%
23 95.5±6.8%
24 95.4±3.1%
25 95.0±0.8%
26 94.7±1.7%
R202H:RG752Hの比が9:1中の25%の3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン(一水和物形態)、R203H:RG752Hの比が9:1中の30%及び40%の3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン、R202H中の25%の3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン、、R202S中の30%の3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン及びR203S中の30%の3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを含む医薬組成物を3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの一水和物形態で調製した。各バッチを調製するために使用した薬剤及びポリマーの質量については、表10を参照のこと。バッチ27番,28番及び29番はバッチで製造した3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを使用して調製し、一方、バッチ30番,31番,32番,33番,34番及び35番は、確実に直径10μm未満の粒径とするためにマイクロフルイダイズ化プロセスを用いてマイクロ化した3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを用いて調製した。この実施例では、ポリマーをエチルアセテート(EA)、同じくAPIの充填、ポリマー組成物、及び種々に濃度を変えた(EA容量を変化させた)ポリマー溶液と共に又は無しでポリビニルアルコール(PVA)溶液中に分散させたときに得られるマイクロスフェアの差を比較する。
R202H:RG752Hの比が9:1中の16% 及び 25% の3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン、及びR203H中の25%及び30%の3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを含む医薬組成物をジクロロメタン(DCM):ベンジルアルコール(BA)の9:1の比を用いて、調製した。各バッチを調製するために使用した薬剤及びポリマーの質量については、表11を参照のこと。バッチ23を調製するために使用した方法は、実施例3−1、バッチ2に記載されている。バッチ24は、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを 穏やかな超音波処理をしながらDCM/MeOHの比が9:1の5.016gに溶解して調製した。次いで、2種のポリマーを添加し、溶解させた。
この試験は、PLA/PGAマイクロスフェアからのGZ389988のインビトロ放出速度を促進するため親水性添加剤の添加を使用し得るかどうかのために行ったものである。この試験では、マイクロスフェア(添加剤なし)を、1%10kDa PEG又は1%ポロキサマー407のいずれかを用いて調製したマイクロスフェアと比較した。表12には、各バッチを調製するために使用した薬剤及びポリマーの質量を詳述した。
kDa PEG又は1%ポロキシマー407の何れの添加も放出速度が増加した。有効化合物の約42%を35日にわたって放出した。この実施例より、親水性賦形剤を組み込むとPLA/PGAマイクロスフェアからのGZ389988のインビトロの放出速度を加速することが実証された。
実施例4−1 [14C]−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを充填したマイクロスフェアをラット膝関節に関節内注射した後のインビボ性能
2種の製剤を選択して、インビトロ放出動力学をラット膝関節内のインビボ薬剤持続性と比較した。製剤を表13に表示した。
3種類の製剤を選択し、ラットの膝関節への関節内注射の後の全身コンパートメントにおけるインビトロ及びインビボの薬物動態を比較した。製剤を表14に表示した。
ヒトにおける3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの一水和物形態の安全性及び有効性を、二重盲検プラセボ対照臨床調査で試験し、単回の関節内漸増投与の安全性、耐容性、及び薬剤動態を評価し、次に、膝の疼痛を伴う変形性関節症の患者に、単回の関節内投与の有効性、安全性、耐容性の評価を行った。
用 量
3mg/3mL
10mg/3mL
30mg/3mL
60mg/3mL
100mg/5mL
純粋な溶媒及び溶媒と水との制御された混合物中の3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの結晶形態を同定するために、GZ389988の多型性の調査を実施した。多形性についての特徴付けをするツールとして使用した技術は、X線粉末回折(XRPD)、高分解能X線粉末回折(HR−XRPD)及び単結晶X線回折(XRSCD)、赤外線分光器(FT−IR)又は質量分析器(MS)と結合した熱重量分析(TGA)、水と溶媒との動的蒸気吸着(DVS)、及び光学顕微鏡(OM)などが含まれる。これらの技術については、以下でさらに詳述する。
高分解能ダイアグラムは、X’Celerator検出器と結合させたBragg−Brentano(垂直θ−2θ構成)パラフォーカシング・ジオメトリを使用するPanalytical X’Pert Pro MPD粉末回折計で周囲条件下で記録した。密閉した銅アノードX線管を使用し、45kV及び40mAレベルで操作した。入射ビームモノクロメータ(Johansson型:対称的にカットし湾曲したゲルマニウム(111)結晶)で純粋なCuΚα1線(λ=1.54060Å)を生成した。
他のXRPD分析としては、Bragg−Brentano(垂直θ−θ配置)パラフォーカシングジオメトリー及びAnton−Paar TTK450温度チャンバーを用いて、Siemens社製−Brucker D8 Advance粉末回折計で行った。製造物の薄層を単結晶シリコンウェーハ上に堆積させ、Si(510)結晶学的配向に従って切り出し、組織的に消失させることにより、ウェーハーからのいかなるブラッグ反射も妨げた。40kV及び35mAレベルで動作する密封型銅アノードX線管を使用した。通常、CuKα1(λ=1.5405Å)及びCuKα2(λ=1.5443Å)の2本の線を放出する。検出器と試料との間に配置されたニッケルβ−フィルターは、CuKβ(λ=1.3922Å)線を完全に除去する訳ではなく、依然として検出器での回折ビームの約1%を占めていた(製造業者のデータ)。ビームはソーラスリットを通って平行度を向上させた。可変発散スリットはサンプル領域の照度を一定に保った。コリメータで、管と試料との間の拡散を制限した。LynxEyeのリニアディテクタでセットアップを完了した。角度2θにおいて3.5°の幅の検出窓を有した。図表は、以下の条件で記録した。周囲温度下、角度2θで2°から40°まで走査する。積算時間は実験条件に依存した。発展的研究や大部分の走査は、2θで0.1秒の計数時間を用いて実施した。より長い積算時間(5秒まで)を使用して、安定した形態を特徴づけることも可能である。
XRSCDデータをBruker Smart Apex単結晶回折計で記録した。モリブデン製IμSマイクロフォーカスX線源を使用する、Mo−Κα線(λ=0.710731Å)を放射し、50kV及び0.6mAで操作した。電荷結合素子(CCDチップ:4K、62mm)面検出器を6.0cmに配置した。Oxford Cryosystems社製窒素クライオスタット(Cryostream Plus)を用いて、100KでXRSCD実験を行った。
上記の技術を用いて、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの結晶形態を同定した。これらの形態、CuKα線を用いて測定したXRPD2θピーク、及び形成条件を以下の表15に示した。
・無水相1(形態2)
・無水相2(形態3)
・無水相3(形態6/7)
・一水和物1(形態1)
・一水和物2(形態8)
・セスキ水和物(形態4)
・エタノール溶媒和物(形態5)
・アセトン溶媒和物1(形態9)
・アセトン溶媒和物2(形態10)
・アセトニトリル溶媒和物(形態11)
対応する回折図を、図35に、併せてプロットした。
Claims (118)
- X線粉末回折パターンが、CuKα線を用いて測定した以下の2θピーク3.6、7.1、8.9、10.4、10.7、12.4、12.7及び14.3を含む、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの結晶形態。
- 請求項1に記載の3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの結晶形態、及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
-
- a、下記構造式の化合物
b、 医薬的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。 - 医薬的に許容される賦形剤が、希釈剤を含む、請求項4に記載の医薬製剤。
- 希釈剤が、マリトール、ヒマワリ油、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム二塩基無水物、二塩基性二水和物、三塩基性、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース(粉末状、ケイ素化微結晶)、酢酸セルロース、圧縮性糖、菓子砂糖、コーンスターチ及びアルファ化デンプン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、吸入ラクトース、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース(無水物、一水和物及びコーンスターチ、一水和物及び微結晶セルロース、噴霧乾燥)、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、中鎖トリグリセリド、微結晶セルロース、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン(アルファ化、滅菌可能なトウモロコシ)スクロース、糖球、スルホブチルエーテルb−シクロデキストリン、タルク、トラガカント、トレハロース、及びキシリトールから選択される請求項5に記載の医薬製剤。
- 希釈剤が、ソルビトールである、請求項6に記載の医薬製剤。
- 医薬的に許容される賦形剤が、懸濁化剤を含む、請求項4〜7の何れか1項に記載の医薬製剤。
- 懸濁化剤が、アカシア、寒天、アルギン酸、ベントナイト、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロース(カルシウム及びナトリウム)、カラギーナン、セルロース(微結晶性、微結晶性及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末状)、コロイド状二酸化ケイ素、デストリン、ゼラチン、グアーガム、ヘクトライト、疎水性コロイド状シリカ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カオリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルチトール溶液、中鎖トリグリセリド、メチルセルロース、ホウ酸フェニル水銀、リン脂質、ポリカルボフィル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポビドン(ポリビニルピロリドン)、アルギン酸プロピレングリコール、サポナイト、ゴマ油、アルギン酸ナトリウム、ソルビタンエステル、スクロース、トラガカント、ビタミンEポリエチレングリコールサクシネート、及びキサンタンガムから選択される請求項8記載の医薬製剤。
- 懸濁化剤が、ポビドンである、請求項9に記載の医薬製剤。
- 医薬的に許容される賦形剤が、緩衝剤を含む、請求項4〜10の何れか1項に記載の医薬製剤。
- 緩衝剤が、アジピン酸、アンモニア溶液、ホウ酸、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、三塩基性クエン酸一水和物、二塩基性リン酸ナトリウム、ジエタノールアミン、グリシン、マレイン酸、リンゴ酸、メチオニン、メチオニン、一塩基性リン酸ナトリウム、モノエタノールアミン、グルタミン酸ナトリウム、リン酸、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリエタノールアミンから選択される請求項11に記載の医薬製剤。
- 緩衝剤が、リン酸である、請求項12に記載の医薬製剤。
- 医薬的に許容される賦形剤が、希釈剤、懸濁化剤及び緩衝剤を含む、請求項4〜13の何れか1項に記載の医薬製剤。
- 希釈剤が、ソルビトールであり、懸濁化剤が、ポビドンであり、かつ、緩衝剤が、リン酸である、請求項14に記載の医薬製剤。
- 医薬的に許容される賦形剤が、希釈剤、懸濁化剤及び緩衝剤を含む、請求項2に記載の医薬製剤。
- 希釈剤が、ソルビトールであり、懸濁化剤が、ポビドンであり、かつ緩衝剤が、リン酸である、請求項16に記載の医薬製剤。
- 変形性関節症の治療に使用する、請求項2及び請求項4〜18の何れか1項に記載の医薬製剤。
- 疼痛の治療に使用する、請求項2及び請求項4〜18の何れか1項に記載の医薬製剤。
- 変形性関節症に関連する疼痛の治療に使用する、請求項2及び請求項4〜18の何れか1項に記載の医薬製剤。
- 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを充填したマイクロスフェアを含む徐放性医薬製剤。
- マイクロスフェアが、ポリマーを含む、請求項21に記載の徐放性医薬製剤。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド)を含む、請求項22に記載の徐放性医薬製剤。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)を含む、請求項22に記載の徐放性医薬製剤。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド)及びポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)を含む、請求項22に記載の徐放性医薬製剤。
- ポリ(D、L−ラクチド)が、固有粘度0.16〜0.35dL/gを有する、請求項23又は請求項25に記載の徐放性医薬製剤。
- ポリ(D、L−ラクチド)が、固有粘度0.16〜0.24dL/gを有する、請求項23又は請求項25に記載の徐放性医薬製剤。
- ポリ(D、L−ラクチド)が、固有粘度0.25〜0.35dL/gを有する、請求項23又は請求項25に記載の徐放性医薬製剤。
- ポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)が、固有粘度0.14〜0.24dL/gを有する、請求項24又は請求項25に記載の徐放性医薬製剤。
- ポリ(D、L−ラクチド-CO−グリコリド)が、固有粘度0.14〜0.22dL/gを有する、請求項24又は請求項25に記載の徐放性医薬製剤。
- ポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)が、固有粘度0.16〜0.24dL/gを有する、請求項24又は請求項25に記載の徐放性医薬製剤。
- ポリ(D、L−ラクチド)が、固有粘度0.16〜0.35dL/gを有し、ポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)が、固有粘度0.14〜0.24dL/gを有する、請求項25に記載の徐放性医薬製剤。
- ポリ(D、L−ラクチド)が、固有粘度0.16〜0.24dL/gを有し、ポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)が、固有粘度0.14〜0.22dL/gを有する、請求項25に記載の徐放性医薬製剤。
- ポリ(D、L−ラクチド)が、固有粘度0.16〜0.24dL/gを有し、ポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)が、固有粘度0.16〜0.24 dL/gを有する、請求項25に記載の徐放性医薬製剤。
- ポリ(D、L−ラクチド)が、固有粘度0.25〜0.35dL/gを有し、ポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)が、固有粘度0.14〜0.22dL/gを有する、請求項25に記載の徐放性医薬製剤。
- ポリ(D、L−ラクチド)が、固有粘度0.25〜0.35dL/gを有し、ポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)が、固有粘度0.16〜0.24dL/gを有する、請求項25に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフェアが、ポリ(D、L−ラクチド)及びポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)を9:1の比で含む、請求項25及び請求項32〜36の何れか1項に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフェアが、ポリ(D、L−ラクチド)及びポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)を9.5:0.5の比で含む、請求項25及び請求項32〜36の何れか1項に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフィアに3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンを1%w/wから99%w/w充填した、請求項21〜38の何れか1項に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフィアに3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンを12%w/wから50%w/w充填した、請求項39に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフィアに3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを15%w/wから40%w/w充填した、請求項39に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフィアに3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを12%W/W充填した、請求項39に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフィアに3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを15%W/W充填した、請求項39に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフィアに3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを16%W/W充填した、請求項39に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフィアに3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを17%W/W充填した、請求項39に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフィアに3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを18%W/W充填した、請求項39に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフィアに3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを19%W/W充填した、請求項39に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフィアに3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを20%W/W充填した、請求項39に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフィアに3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを25%W/W充填した、請求項39に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフィアに3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを30%W/W充填した、請求項39に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフィアに3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを40%W/W充填した、請求項39に記載の徐放性医薬製剤。
- マイクロスフィアに3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを50%W/W充填した、請求項39に記載の徐放性医薬製剤。
- 変形性関節症の治療に使用する、請求項21〜52の何れか1項に記載の徐放性医薬製剤。
- 疼痛の治療に使用する、請求項21〜52の何れか1項に記載の徐放性医薬製剤。
- 変形性関節症に関連する疼痛の治療に使用する、請求項21〜52の何れか1項に記載の徐放性医薬製剤。
- 結晶形態の3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを製造する方法であって、
a.3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを溶媒と混合して懸濁液を形成し、
b.懸濁液を攪拌し、
c.濾過により懸濁液中から固体を回収し、次に
d.固体を乾燥することを含む、
前記結晶形態を製造する方法。 - 溶媒が、アセトンと水との混合物を含む、請求項56に記載の方法。
- 懸濁液を一晩中撹拌する、請求項56又は57に記載の方法。
- 固体を風乾させる、請求項56〜58の何れか1項に記載の方法。
- 溶媒が、アセトンと水の混合物であり、懸濁液は一晩中撹拌し、かつ固体を風乾させる、請求項56に記載の方法。
- 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンの一水和物形態を製造する方法であって、
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを溶媒と混合して懸濁液を形成し、
b 懸濁液を攪拌し、
c 濾過により、懸濁液中の固体を回収し、次に
d 固体を乾燥することを含む、
前記一水和物形態を製造する方法。 - 溶媒が、アセトンと水との混合物である、請求項61に記載の方法。
- 懸濁液を一晩中撹拌する、請求項61又は62に記載の方法。
- 固体を風乾させる、請求項61〜63の何れか1項に記載の方法。
- 溶媒が、アセトンと水との混合物であり、懸濁液を一晩中撹拌し、かつ固体を風乾させる、請求項61に記載の方法。
- 溶媒抽出により、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを充填したマイクロカプセルを製造する方法であって、
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを有機溶媒に溶解して薬剤溶液を形成し、
b 薬剤溶液にポリマーを添加して、ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン溶液を形成し、
c ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン溶液を水溶液に混合して乳濁液を形成し、
d 乳濁液に脱イオン水を加え、
e 溶媒抽出により乳濁液からマイクロスフェアを形成し、次に
f 得られたマイクロスフェアを界面活性剤溶液を用いて篩い分ける
前記マイクロカプセルを製造する方法。 - 有機溶媒が、(i)ジクロロメタン及びメタノール、(ii)ジクロロメタン、(iii)ベンジルアルコール及びメタノール、(iv)ジクロロメタン及びベンジルアルコール、(v)クロロホルム、(vi)クロロホルム及びメタノール、又は(vii)クロロホルム及びベンジルアルコールである請求項66に記載の方法。
- 有機溶媒が、ジクロロメタン及びメタノールを含む、請求項67に記載の方法。
- 有機溶媒が、ジクロロメタン、ベンジルアルコール及びメタノールを含む、請求項67に記載の方法。
- 有機溶媒が、ジクロロメタン及びベンジルアルコールを含む、請求項67に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド)を含む、請求項66〜70の何れか1項に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)を含む、請求項66〜70の何れか1項に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド)及びポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)を含む、請求項66〜70の何れか1項に記載の方法。
- 水溶液が、水中にポリビニルアルコールを含む、請求項66〜73の何れか1項に記載の方法。
- 界面活性剤溶液が、水中のポロキサマー407、水中のポリソルベート80、又は水中のポリソルベート20を含む、請求項66〜73の何れか1項に記載の方法。
- 界面活性剤溶液が、水中のポロキサマー407を含む、請求項75に記載の方法。
- 溶媒抽出により、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを充填したマイクロカプセルを製造する方法であって、
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを有機溶媒中に分散させて薬剤懸濁液を形成し、
b 薬剤懸濁液にポリマーを添加してポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン分散液を形成し、
c ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン分散液を水溶液と混合して乳濁液を形成し、
d 乳濁液に脱イオン水を添加し、
e 溶媒抽出によって乳濁液からマイクロスフェアを形成し、次に
f 得られたマイクロスフェアを界面活性剤溶液を用いて篩い分ける
前記マイクロカプセルを製造する方法。 - 有機溶媒が、(i)酢酸エチル、(ii)ジクロロメタン、(iii)クロロホルム、(iv)酢酸エチル及びジクロロメタン、(v)酢酸エチル及びクロロホルム、(vi)ジクロロメタン及びクロロホルム、又は(vii)酢酸エチル、ジクロロメタン及びクロロホルム、を含む請求項77に記載の方法。
- 有機溶媒が、酢酸エチルを含む、請求項78に記載の方法。
- 有機溶媒が、ジクロロメタンを含む、請求項78に記載の方法。
- 有機溶媒が、ジクロロメタン及び酢酸エチルを含む、請求項78に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド)を含む、請求項77〜81の何れか1項に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)を含む、請求項77〜81の何れか1項に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド)及びポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)を含む、請求項77〜81の何れか1項に記載の方法。
- 水溶液が、水中にポリビニルアルコールを含む、請求項77〜84の何れか1項に記載の方法。
- 界面活性剤溶液が、水中のポロキサマー407、水中のポリソルベート80、又は水中のポリソルベート20を含む、請求項77〜85の何れか1項に記載の方法。
- 界面活性剤溶液が、水中のポロキサマー407を含む、請求項86に記載の方法。
- 噴霧乾燥により、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを充填したマイクロカプセルを製造する方法であって、
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを有機溶媒に溶解して薬剤溶液を形成し、
b 薬剤溶液にポリマーを添加してポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン溶液を形成し、次に
c ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン溶液を噴霧器を介して乾燥器の中に送入し、球状粒子を形成することを含む前記マイクロカプセルを製造する方法。 - 有機溶媒が、(i)ジクロロメタン及びメタノール、(ii)ジクロロメタン、(iii)ベンジルアルコール及びメタノール、(iv)ジクロロメタン及びベンジルアルコール、(v)クロロホルム、(vi)クロロホルム及びメタノール、又は(vii)クロロホルム及びベンジルアルコールを含む請求項88に記載の方法。
- 有機溶媒がジクロロメタン及びメタノールを含む、請求項89に記載の方法。
- 有機溶媒が、ジクロロメタン、ベンジルアルコール及びメタノールを含む、請求項89に記載の方法。
- 有機溶媒が、ジクロロメタン及びベンジルアルコールを含む、請求項89に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド)を含む、請求項88〜92の何れか1項に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)を含む、請求項88〜92の何れか1項に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド)及びポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)を含む、請求項88〜92の何れか1項に記載の方法。
- 噴霧器が、噴霧速度0.7mL/min を有する、請求項88〜95の何れか1項に記載の方法。
- 噴霧器が、噴霧窒素流4L/minを有する、請求項88〜96の何れか1項に記載の方法。
- 乾燥器の入口温度が、50℃である、請求項88〜97の何れか1項に記載の方法。
- 乾燥器のチャンバ温度が、40〜45℃である、請求項88〜98の何れか1項に記載の方法。
- チャンバ温度が、40〜43℃である、請求項99に記載の方法。
- チャンバ温度が、41〜43℃である、請求項99に記載の方法。
- 乾燥器の排気温度が、20〜30℃である、請求項88〜101の何れか1項に記載の方法。
- 排気温度が、22〜28℃である、請求項102に記載の方法。
- 噴霧乾燥により、3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを充填したマイクロカプセルを製造する方法であって、
a 3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミンを有機溶媒中に分散させて薬剤懸濁液を形成し、
b 薬剤懸濁液にポリマーを添加してポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン分散液を形成し、次に
c ポリマー/3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−アミン分散液を噴霧器を介して乾燥器の中に送入し、球状粒子を形成することを含む前記マイクロカプセルを製造する方法。 - 有機溶媒が、(i)酢酸エチル、(ii)ジクロロメタン、(iii)クロロホルム、(iv)酢酸エチル及びジクロロメタン、(v)酢酸エチル及びクロロホルム、(vi)ジクロロメタン及びクロロホルム、又は(vii)酢酸エチル、ジクロロメタン及びクロロホルムである請求項104に記載の方法。
- 有機溶媒が、酢酸エチルを含む、請求項105に記載の方法。
- 有機溶媒が、ジクロロメタンを含む、請求項105に記載の方法。
- 有機溶媒が、ジクロロメタン及び酢酸エチルを含む、請求項105に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド)を含む、請求項104〜108の何れか1項に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)を含む、請求項104〜108の何れか1項に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(D、L−ラクチド)及びポリ(D、L−ラクチド−CO−グリコリド)を含む、請求項104〜108の何れか1項に記載の方法。
- 噴霧器の噴霧速度が、0.7mL/minである、請求項104〜111の何れか1項に記載の方法。
- 噴霧器の噴霧窒素流が、4 L/minである、請求項104〜112の何れか1項に記載の方法。
- 乾燥器の入口温度が、50℃である、請求項104〜113の何れか1項に記載の方法。
- 乾燥器のチャンバ温度が、40〜45℃である、請求項104〜114の何れか1項に記載の方法。
- チャンバ温度が、40〜43℃である、請求項115に記載の方法。
- チャンバ温度が、41〜43℃である、請求項115に記載の方法。
- 乾燥器の排気温度が、20〜30℃である、請求項104〜117の何れか1項に記載の方法。
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