JP2018502302A - 疑似移動床クロマトグラフィー用弁マニホールド - Google Patents

Abstract

マニホールドを備えるクロマトグラフィー分離のための装置であって、前記マニホールドは、細長い中央ダクトを定めており、該中央ダクトは中央に位置する閉鎖可能なダクト弁を備え、該ダクト弁は前記中央ダクトの第１の部分と前記中央ダクトの反対側の第２の部分との間の選択的な連通をもたらすマニホールド本体と、各々が別個のクロマトグラフィー分離カラムならびに／あるいはフィードまたは抽出管に接続され、もしくは隣接するマニホールドのコネクタに接続される第１の複数のコネクタと、各々が別個のクロマトグラフィー分離カラムならびに／あるいはフィードまたは抽出管に接続され、もしくは隣接するマニホールドのコネクタに接続される第２の複数のコネクタとを備え、前記マニホールド本体は、各々が前記中央ダクトの前記第１の部分から前記第１の複数のコネクタの個々のコネクタへ延びており、各々がそれぞれのコネクタと前記中央ダクトの前記第１の部分との間の選択的な連通をもたらす閉鎖可能な分岐弁を備えている第１の複数の分岐ダクトと、各々が前記中央ダクトの前記第２の部分から前記第２の複数のコネクタの個々のコネクタへ延びており、各々がそれぞれのコネクタと前記中央ダクトの前記第２の部分との間の選択的な連通をもたらす閉鎖可能な分岐弁を備えている第２の複数の分岐ダクトと、前記中央に位置する閉鎖可能なダクト弁に連通した第１および第２のポートとをさらに備え、前記第１のポートは、前記中央ダクトの前記第１の部分に連絡し、前記第２のポートは、前記中央ダクトの前記第２の部分に連絡しており、前記第１および第２のポートの一方は、前記中央に位置する閉鎖可能なダクト弁と前記第１および第２のそれぞれの複数の分岐ダクトとの間の位置において前記中央ダクトに連絡するようにさらに配置されている、装置が開示される。【選択図】図５、図６、図８

Description

本発明は、クロマトグラフィー分離のための装置に関する。とくに、本発明は、バイオ医薬品の精製に適した単一または複数のカラム用のモジュール式のクロマトグラフィーシステムに関する。

クロマトグラフィーは、バイオテクノロジー製品およびバイオ医薬品の精製のための最も重要な方法の１つである。これは、とりわけ、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、サイズ排除（または、ゲルろ過）クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、または逆相クロマトグラフィーに基づくことができる。

伝統的に、クロマトグラフィー精製は、バッチモードで行われてきた。これは、後に装てん、洗浄、溶出、などが行われる１つの単一カラムを含む。大量処理または大量の製品の精製には、きわめて大きなカラムが必要とされ、あるいは繰り返しの注入が必要とされる。これは、比生産性が低い比較的非効率的な動作モードにつながる。そのようなクロマトグラフィープロセスは、大量の吸着剤および大量の緩衝液を必要とする。

連続プロセスは、より高い比生産性を有することが知られており、向流モードで実施される場合、緩衝液の消費がはるかに少ない。連続向流クロマトグラフィープロセスは、一般に、複数のカラムに基づく。これには、伝統的なメリーゴーラウンドシステム、カルーセル型システム、および静的型ＳＭＢシステムが含まれる。

そのようなＳＭＢ（疑似移動床（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｍｏｖｉｎｇ Ｂｅｄ））システムは、一般に、入口および出口ポートが周期的に移動する一連のカラムを使用する。これらの技術は、石油化学製品および糖類の製造に首尾よく使用されている。しかしながら、バイオ医薬品の製造は、依然としてバッチプロセスに基づいている。それにもかかわらず、バッチプロセスも、本質的に連続モードで実行される工程を含むことができる。例えば、遠心分離が、多くの場合に、連続プロセスとして実行される。いくつかのプロセスでは、細胞培養または発酵プロセスのための連続的な灌流システムも使用されている。ＳＭＢ技術は、異なる条件下での成分の結合および溶出を含む溶出クロマトグラフィーにも使用可能である。

設備の洗浄を避けるために、バイオ医薬品製造プロセスは、今日では、使い捨てであり、あるいはただ１つの製品の１つのプロセス工程に専用の濡れ部品を使用する。これにより、洗浄の必要性が劇的に軽減される。使い捨ての濡れ部品の場合には、洗浄を完全に避けることさえ可能である。緩衝液および中間製品を収容するために、容器の代わりに使い捨てのバッグを使用することが、バイオ医薬産業における使い捨て部品の１つのきわめて成功した例である。比較的少量のバッチを処理する際には、使い捨てのバイオリアクタならびに使い捨ての膜カートリッジおよび管を使用することも、一般的である。

既存のマルチカラムクロマトグラフィーシステムは、すべてのカラムへのすべての流れの適切な分配を保証するために、複雑な弁装置を必要とする。バイオテクノロジーにとって、これは、関係する洗浄の問題ゆえに、望ましくない。バイオ医薬品の製造プロセスにおけるシステムの洗浄は、考えられるすべての濡れ面からすべての汚染化合物が確実に除去されるように設計されるべきである。この点で、複雑な内部形状を有する設備は、洗浄がきわめて困難である。

ＣｈｉｎおよびＷａｎｇが、“Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｍｏｖｉｎｇ Ｂｅｄ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｄｅｓｉｇｎｓ”、Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏ３３．Ｎｏ２、ｐｐ７７−１５５、２００４において、ゾーンのバイパスを実行し、ゾーンの数が３〜９の範囲またはそれ以上である構成を可能にする可能性を含み、容易な構成変更を可能にする真に汎用性のあるＳＭＢシステムについて、いくつかの要件を示している。さらに、図１に示されるように、Ｗａｎｇの米国特許第７，１４１，１７２号明細書は、ボックス１２内に確認される導管および弁の配置を有する汎用ＳＭＢシステム１０を開示している。図１に示されるように、図１のＷａｎｇのシステムを、連続するカラムの間に直列に接続することが可能である。

マニホールドユニットは、流体用の組織化された流路を提供するための公知の手段である。例えば、ベルギーのリエージュのＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅによって販売されているＦＡＳＴｌａｂ合成システムは、種々の放射線医薬品溶液を合成するための種々の導管、供給リザーバ、ポンプ、分離カラム、および反応チャンバの間を接続する直線的に並べられた三方弁を備える使い捨てのマニホールド本体（図２に示される）を提供している。さらに、Ｇｉｌｂｅｒｔらの米国特許出願公開第２００５００９２６６２号明細書は、平坦な弁マニホールドチップを開示しており、チップは、流体流路を協働して定めるとともに、特定の流体流路を所望のとおりに開閉すべく操作される膜弁を提供する複数の重ね基板から形成されている。

さらに、図３に示されるように、Ｂｉｓｓｃｈｏｐｓの米国特許第７，８４６，３３５号明細書が、Ｗａｎｇの弁および導管の配置を利用するＳＭＢ用のディスポーザブルな平坦なマニホールド４０を開示している。ＢｉｓｓｃｈｏｐｓのＳＭＢマニホールドは、必要に応じて、連続するカラムまたはマニホールドの間に直列に接続可能である。しかしながら、Ｂｉｓｓｃｈｏｐｓのマニホールドの設計の直列接続の性質は、潜在的に貴重な材料流体の滞留体積（ｈｏｌｄｕｐ ｖｏｌｕｍｅ）を収集するための導管の潜在的に長い伸長を必要とする。すなわち、直列配置の物理的な長さ／高さ、およびカラム接続部がマニホールドの反対側にあるという事実ゆえに、Ｂｉｓｈｏｐｓのマニホールドは、充てん床およびクロマトグラフィーカラムの入口および出口接続部への接続管の最小長さを必要とする。しかしながら、ＳＭＢにおいては、カラムおよび床の高さがきわめて短いため、必要な管の長さが、不都合な余分の滞留体積をもたらす。

したがって、この技術は、潜在的な滞留体積を低減するＳＭＢ用途のためのマニホールドの設計を欠いている。

米国特許出願公開第２０１３／２６０４１９号明細書

本発明の一態様においては、形成可能な接続の数が柔軟である弁装置を提供することが望ましい。本発明の別の態様においては、特定の構造を使用することによって汚染を制限する弁装置を提供することが望ましい。このシステムは、伝統的なシングルカラムクロマトグラフィープロセスにも適する。

本発明の別の態様においては、クロマトグラフィー分離のための装置であって、複数のコネクタを備えるマニホールドを備えており、複数のコネクタは、１つ以上のクロマトグラフィー分離カラムならびに／あるいは供給または抽出管に接続され、もしくは別のマニホールド上の相手方コネクタに接続される装置が提供される。中央ダクトが、閉鎖可能な中央ダクト弁を備える。中央ダクトは、中央ダクト弁によって、第１の部分またはセグメントと、第２の部分またはセグメントとに分割される。第１の部分は、少なくとも１つの入口（または、出口）ポートのいずれかの側に延びている。第２の部分は、第１のポートに対して中央弁の反対側に位置する第２の入口（または、出口）ポートに連通している。さらに、中央ダクトの第１の部分から第１の複数の分岐コネクタに分岐する第１の複数の分岐ダクトと、中央ダクトの第２の部分から第２の複数の分岐コネクタに分岐する第２の複数の分岐ダクトとが設けられる。分岐ダクトの各々は、閉鎖可能な分岐弁を備える。入口ポートの少なくとも１つが、中央弁と複数の分岐ダクトのうちの１つとの間に配置される一方で、他方の入口ポートは、（ａ）中央弁と他方の複数の分岐ダクトとの間、または（ｂ）第１の入口ポートから中央弁および他方の複数の分岐ダクトの両方の反対側のいずれかに配置される。本発明のマニホールドを、ＳＭＢプロセスを実行するためのシステムに組み込むことができる。

あるいは、本発明は、分岐ダクトがマニホールド本体の各側に延出する横方向に整列したペアにて配置されているクロマトグラフィー分離のための装置を提供する。したがって、整列した分岐ダクトの各ペアは、単一の分岐ダクトによって中央ダクトに接続される単一のスルーダクトを形成し、分岐ダクトは、スルーダクトから中央ダクトへの流れを制御することによって各々のスルーダクトの両側の接続ポートと中央ダクトとの間の選択的な連通をもたらすアクセス弁を有する。さらなる代案においては、各々のスルーダクトが、一方のスルーダクトから別のマニホールド上の整列して接続されたスルーダクトへの流れを制御するための分岐弁を備えることができる。分岐弁をアクセス弁に加えて設けることは、接続されたマニホールドのアレイ内のデッドスペースのさらなる最小化を助ける。本発明の別の実施形態において、マニホールドは、連続する分岐ダクトの間に配置された一連の中央ダクト弁を提供することができる。

Ｗａｎｇによる弁および導管を備える流路を示している。 放射性医薬品の合成に使用されるディスポーザブルなマニホールドを示している。 Ｗａｎｇの流路設計を取り入れたＢｉｓｓｃｈｏｐｓのディスポーザブルなマニホールドを示している。 本発明の第１のマニホールドを示している。 本発明の第２のマニホールドを示している。 本発明の第３のマニホールドを示している。 本発明の第４のマニホールドを示している。 隣接する分岐ダクトの間の中央ダクト上にアレイ弁を備えている本発明の第５のマニホールドを示している。 中央弁を有さない本発明の第６のマニホールドを示している。 本発明において使用される膜弁を示しており、流体の流れの通過を許す開状態にある。 流体の流れの通過を阻止する閉状態にある図１０の膜を示している。 本発明の６つのマニホールドを利用するＳＭＢクロマトグラフィーシステムを示している。 本発明の６つのマニホールドを利用するＳＭＢクロマトグラフィーシステムを示している。 本発明の別の６つのマニホールドを利用するＳＭＢクロマトグラフィーシステムを示している。 本発明の別の６つのマニホールドを利用するＳＭＢクロマトグラフィーシステムを示している。 本発明のさらに別の６つのマニホールドを利用するＳＭＢクロマトグラフィーシステムを示している。 本発明のさらに別の６つのマニホールドを利用するＳＭＢクロマトグラフィーシステムを示している。

定義
この文書において、以下の用語は、以下の意味を有する。

連続マルチカラムクロマトグラフィー：連続マルチカラムクロマトグラフィーは、複数のクロマトグラフィーカラムがフィード溶液に対する連続動作を可能にするように互いに接続される方法である。これには、とりわけ、疑似移動床クロマトグラフィーおよびメリーゴーラウンド手法が含まれる。

吸着剤：吸着剤は、クロマトグラフィープロセスにおける固定相である。これは、一般的には粒子を含むが、構造充てん物（例えば、機能性膜またはモノリシック構造）であってもよい。吸着剤は、通常は、マトリックス（シリカ、ポリマー、多糖類、など）を含み、（例えば、イオン交換またはアフィニティークロマトグラフィーの場合に）官能化されてもよい。粒子からなる吸着剤の場合、吸着剤は、充てん床にあってもよいし、動作中に流動化されてもよい。

カラム：カラムは、吸着剤を収容する単一のモジュールである。粒子からなる吸着剤の場合、吸着剤は、充てん床にあってもよいし、動作中に流動化されてもよい。

ゾーン：並列および／または直列に接続された１つ以上のカラム。各カラムの流量は基本的に同じであり、ゾーンに対する中間の入口ポートおよび出口ポートは存在しない。

精製：対象の製品を例えば吸着剤への結合によって周囲から単離し、あるいは汚染物質を対象の製品の周囲から除去するプロセス。

バイオ医薬品：バイオテクノロジープロセスを通じて製造される医薬品。これには、すべての組み換えタンパク質、（モノクローナル）抗体、ワクチン、血液／血漿由来製品、非組み換え培養由来タンパク質、ならびに培養細胞および組織が含まれる。

分別クロマトグラフィー：分離は、床における伝播速度の差に基づく。これは、一般的には、吸着剤に対する親和性の差によって引き起こされる。例えば、サイズ排除培地の場合、伝播速度の差は、より小さい分子は、より大きな分子よりも容易に培地に浸透でき、したがって保持されるという事実によって引き起こされる。このタイプのクロマトグラフィーの例は、サイズ排除、イオン排除、逆相クロマトグラフィー、および疎水性相互作用クロマトグラフィーである。

溶出クロマトグラフィー：溶出クロマトグラフィーは、吸着剤が後に充てんされ、溶出させられる動作モードである。通常は、この種の動作は、プロセスサイクルにおいて１回または複数回の洗浄工程を含み、場合によっては、再生、洗浄、および／または平衡の工程すら存在し得る。分離は、溶液からの１つ以上の成分の選択的吸着に基づく一方で、他の成分は、本質的に保持されず、カラムを通って移動する。このクロマトグラフィーの様式は、例えば、イオン交換およびアフィニティークロマトグラフィーを含む。バイオ医薬品の精製における最も一般的なアフィニティークロマトグラフィー培地は、プロテインＡに基づく。それにもかかわらず、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）、ヘパリン、レクチン、トリアジン色素、など、幅広くさまざまな他の親和性リガンドが市販されており、あるいは現在開発中である。

使い捨て：モジュール、部品、器具、またはコンポーネントは、生産バッチの終了または完了後に廃棄される場合、使い捨てである。使い捨てのコンポーネントは、ディスポーザブル（ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ）なコンポーネントと呼ばれることも多い。使い捨てのコンポーネントの周知の例は、Ｓｔｅｄｉｍ Ｓ．Ａ．（フランス、Ａｕｂａｇｎｅ）が供給するプラスチックバッグなど、剛体容器に代わって緩衝液、溶液、または中間生成物を貯蔵するためのプラスチックバッグである。他の例は、Ｐａｌｌ（ニューヨーク州Ｅａｓｔ Ｈｉｌｌｓ）またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（マサチューセッツ州Ｂｅｄｆｏｒｄ）などが供給する膜カートリッジである。

専用：モジュール、部品、器具、またはコンポーネントは、それらの用途が１つの単一の製品の精製に限定されている場合に、専用である。これは、複数のバッチおよび／または複数回の生産活動を含み得る。

本発明は、管の長さを短くし、したがって滞留体積を小さくする多用途かつコスト効率の高い設計を有するＳＭＢクロマトグラフィー用途のためのマニホールド弁ブロックを提供する。本発明は、使い捨ての用途にも適する。

本発明の態様は、以下の節にて言い換えられる。モジュール式クロマトグラフィーシステムは、供給混合物からのバイオ医薬品の精製を可能にするようなやり方で配置されたポンプ、カラム、および弁マニホールドを利用する。弁マニホールドは、クロマトグラフィープロセスに必要な弁を組織する。弁マニホールドの濡れ部分は、使い捨てまたは専用として設計される。モジュール式クロマトグラフィーシステムは、供給混合物からのバイオ医薬品の単一カラムクロマトグラフィー精製を可能にするようなやり方で配置された１つの単一のポンプ、１つの単一のカラム、および１つの単一のマニホールドを備えることができる。中央弁が、動作の際に閉じたままである一方で、他の弁は、すべての関連する流体が適切な順序でカラムに適用されるようなやり方で操作される。中央弁が開かれ、カラム間の直列接続が実現される。装てんサイクルにおいては、２つのカラム間の少なくとも１つの直列接続が、これがＳＭＢの基本概念であるがゆえに、常に存在する。すすぎおよび／または洗浄の際には、中央弁を開くことができる。クロマトグラフィーシステムは、本発明の２つの別々のマニホールドを、一方の出口ポートを他方の入口ポートに接続して備えることができる。したがって、複数の本質的に同一のカラムが適切な吸着剤を担持する本発明のシステムによる本質的に連続的な精製プロセスを、提供することができる。そのようなプロセスは、以下のステップ、すなわち１つ以上のカラムの装てん、洗浄、溶出、再生、および平衡のうちの少なくとも２つを同時に行うことを含む。複数の本質的に同一のカラムが適切な吸着剤を担持する本発明のシステムによる本質的に連続的な精製プロセスも考えられる。そのようなプロセスは、供給溶液の少なくとも２つの流出ストリームへの連続的な分画を含むことができ、流出ストリームの少なくとも１つは、本質的に精製された生成物を含む。複数のクロマトグラフィー分離を有しており、そのうちの２つ以上が本発明のシステムにおいて実行される精製プロセスであって、システムが、関係する各々の個別のクロマトグラフィー工程について少なくとも１つずつ、各々がその特定の工程に適した吸着剤で満たされた異なるカラムを備える精製プロセスが、さらに考えられる。

さらに、本発明は、使い捨てまたは専用の複数の入口および出口を備えた弁マニホールドを提供し、
ａ．１つの入口ポートを、クロマトグラフィーカラムの出口に接続することができ、
ｂ．１つの出口ポートを、次のクロマトグラフィーカラムの入口または同じクロマトグラフィーカラムの入口に接続することができ、
ｃ．少なくとも２つ、望ましくはさらに多くの入口により、溶液を（ｂ）で述べたカラムに移すことができ、
ｄ．少なくとも２つ、望ましくはさらに多くの出口を、（ａ）で述べたカラムからの流出液を集めるためのタンクに接続することができ、
ｅ．ダイアフラム弁が、（ｃ）で述べたシステムの入口を（ｂ）で述べたカラムの入口に接続でき、（ｄ）で述べた出口を（ａ）で述べたカラムの出口に接続することができ、
ｆ．アクチュエータが、（ｆ）で述べたアクチュエータを除くすべての部分が使い捨てまたは専用であるようなやり方で、（ｅ）で述べたダイアフラム弁を開閉することができる。さらに、本発明は、ダイアフラムおよびコンダクトが単一の部品に組織される上述のとおりの弁マニホールド、ならびにダイアフラムおよびコンダクトが２つの別々の部品に組織され、１つがコンダクトを担持し、第２の部分がダイアフラムであり、あるいはダイアフラムを担持する上述のとおりの弁マニホールドを提供する。あるいは、本発明は、上述の入口および出口ポートがマニホールドを並列に接続できるようなやり方でマニホールドを通過しており、各々のマニホールドのコネクタポートが隣のマニホールド上の関連のコネクタポートに接続されて連通する上述のとおりの弁マニホールドを提供する。望ましくは、流体が、端部のマニホールド上の開いた（あるいは、アクセス可能な）コネクタポートを通ってもたらされる一方で、反対側のマニホールドの開いた（あるいは、アクセス可能な）コネクタポートは、封止される。本発明の弁マニホールドは、単一の部品に組み立てられてよく、あるいは２つの別個の部品に組織され、１つがダクトを担持し、第２の部分が弁のためのダイアフラムであり、もしくは弁のためのダイアフラムを担持することができる。

本発明によれば、システムは、少なくとも１つが弁マニホールドに入口ポートにおいて接続される１つ以上のカラムを備える。システム入口ポートまたはコネクタポートを、クロマトグラフィープロセスに関与する流体のいずれかを移送することができるポンプに接続することができる。あるいは、システム出口を、別のクロマトグラフィー工程などの精製工程の次の工程の入口に接続することができる。便利のために、圧力、導電率、ｐＨ、またはＵＶ吸光度など（ただし、これらに限られない）の関連のプロセス条件の監視を可能にする追加のモニタを、入口および出口ポートならびに／あるいはコネクタポートに接続することができる。

弁装置は、種々のやり方で構成することができるが、一態様において、本発明による弁装置は、望ましくは、平面弁マニホールドとして知られているような２つまたは３つの別個の構成部品を備える。例えば、流体の流路のネットワークを、２つの平面基板の間に定めることができ、基板の一方または両方が、流体の流路のネットワークに連通するいくつかのポートを定めることができ、いくつかの弁を、流路のネットワークの種々の部分に、そのそれぞれの部分を通る流体の流れを可能にし、あるいは阻止するために設けることができる。

図４を参照すると、本発明は、流路のネットワークを定めるとともに、必要に応じて流路ネットワークの一部分を選択的に分離するための複数の弁を備えている弁本体１１２を有する弁マニホールド１１０を提供する。マニホールド本体１１２は、細長い中央ダクト１１４を定めており、中央ダクト１１４は、中央ダクト１１４の第１の部分１１４ａと中央ダクト１１４の対向する第２の部分１１４ｂとの間の選択的な連通をもたらす中央に位置する閉鎖可能なダクト弁１１６を備えている。マニホールド１１０は、第１の複数のコネクタ１２２ａ〜ｈをさらに備え、コネクタ１２２ａ〜ｈの各々は、別個のクロマトグラフィー分離カラムならびに／あるいはフィードまたは抽出管もしくは個々のプロセスに有用な他のデバイスに接続可能である。コネクタ１２２ａ〜ｈを、マニホールド本体１１２上に直接設けることが考えられるが、コネクタ１２２ａ〜ｈは、マニホールド本体１１２によって定められるそれぞれのコネクタポート１２４ａ〜ｈにおいてマニホールド本体１１２に接続されてもよい。さらに、マニホールド１１０は、第２の複数のコネクタ１２６ａ〜ｄを備え、コネクタ１２６ａ〜ｄの各々は、別個のクロマトグラフィー分離カラムならびに／あるいはフィードまたは抽出管もしくは個々のプロセスに有用な他のデバイスに接続可能である。コネクタ１２６ａ〜ｄを、マニホールド本体１１２上に直接設けることが考えられるが、コネクタ１２６ａ〜ｄは、マニホールド本体１１２によって定められるそれぞれのコネクタポート１２８ａ〜ｄにおいてマニホールド本体１１２に接続されてもよい。典型的には、コネクタは、任意の種類のコネクタであってよく、望ましくは三重クローバ（ｔｒｉ−ｃｌｏｖｅｒ）コネクタとして技術的に知られているコネクタなどの衛生タイプのコネクタであってよい。概略図は、コネクタを突出要素として示しているが、代案において、コネクタは、オス−メス型であってもよい。さらに別の代案として、コネクタは、ガスケットタイプであってもよい。コネクタ１２２ａ〜ｄおよび１２６ａ〜ｃを、隣接するマニホールド１１０のそれぞれのコネクタ１２４ｅ〜ｈおよび１２６ｄ〜ｆに接続することもできる（そのような接続を説明する本発明の別のシステムが、図１２（図１２Ａおよび図１２Ｂ）〜図１４（図１４Ａおよび図１４Ｂ）に関して示され、検討される）。

マニホールド本体１１２は、各々が中央ダクト１１４の第１の部分１１４ａから第１の複数のコネクタ１２２ａ〜ｈの個々のコネクタへそれぞれ延びている第１の複数の分岐ダクト１３０ａ〜ｈを定めている。各々の分岐ダクト１３０ａ〜ｈは、それぞれのコネクタ１２２ａ〜ｈと中央ダクト１１４の第１の部分１１４ａとの間に選択的な連通をもたらす閉鎖可能な分岐弁１３２ａ〜ｈを備える。同様に、マニホールド本体は、各々が中央ダクト１１４の第２の部分１１４ｂから第２の複数のコネクタ１２６ａ〜ｄの個々のコネクタへそれぞれ延びている第２の複数の分岐ダクト１３４ａ〜ｄを定めている。各々の分岐ダクト１３４ａ〜ｈは、それぞれのコネクタ１２６ａ〜ｄと中央ダクト１１４の第２の部分１１４ｂとの間に選択的な連通をもたらす閉鎖可能な分岐弁１３６ａ〜ｄを備える。

マニホールド本体１１２は、中央ダクト１１４に連通した第１のポート１４０をさらに定める。第１のポート１４０は、ダクト弁１１６と第１の複数の分岐ダクト１３０ａ〜ｈとの間において第１の部分１１４ａに連通するように配置される。マニホールド本体１１２は、中央ダクト１１４に連通した第２のポート１４２を定め、第２のポート１４２は、第１のポート１４０が中央ダクト１１４に連通する位置からダクト弁１１６の反対側の位置において、中央ダクト１１４の部分１１４ｂに連通する。図４は、ダクト弁１１６と分岐ダクト１３０ａ〜ｈとの間に配置された第１のポート１４０を示している一方で、第２のポート１４２は、ダクト弁１１６と分岐ダクト１３４ａ〜ｄとの間に配置されている。本発明は、第１のポート１４０または第２のポート１４２のいずれかを、入口ポートまたは出口ポートとして使用できると考える。マニホールド１１０は、１つのマニホールドの出口ポートからの流体の流れを第２のマニホールドの入口ポートに接続できるように、接続可能なモジュール部品として形成される。さらに、本発明は、ポート１４０および１４２が、ユーザに容易なアクセスを提供するために、弁本体１１２の平坦な面に定められると考える。

あるいは、図５を参照すると、さらに本発明は、マニホールド１１０を、第１の入口１４０が中央弁１１６から分岐ダクト１３０ａ〜ｈの反対側の位置において中央ダクト１１４に連通するように定められる点を除き、各々の点においてマニホールド１１０と同一であるマニホールド２１０として形成できると考える。すなわち、マニホールド２１０は、マニホールド２１０が第１のポート１４０を備えず、むしろ弁１１６から分岐ダクト１３０ａ〜ｈよりも向こうの位置においてダクト１１４の部分１１４ａに連通する第１のポート２４０を備える点を除き、マニホールド１１０の構成要素をすべて備える。本発明は、第１のポート１４０または第２のポート１４２のいずれかを、中央弁１１６から見て一方の複数の分岐ダクトの向こう側に設けることができる一方で、他方のポートが、他方の複数の分岐ダクトと中央弁１１６との間に設けられると考える。第２のポートが、弁本体１１２の平坦な面に開口するように図示されている。

中央弁１１６ならびに閉鎖可能な分岐弁１３２ａ〜ｈおよび１３６ａ〜ｄのための望ましい弁の種類は、ダイアフラム弁である。この種類の弁は、単純な形状および最適に設計された濡れ面を有し、これが、この種類の弁を、衛生的な部品に対する要求がきわめて高いバイオ医薬品のためのクロマトグラフィープロセスにおける使用にとって望ましいものにする。この点において、「最適に設計された」という用語は、衛生の要件に照らすと厄介である各々の弁における死空間および複雑な形状が最小限であるという条件を指す。しかしながら、本発明は、そのような弁に限定されず、許容可能な衛生的特性を有する他の弁を備えることもできる。

本発明の一態様において、マニホールド本体１１２ならびに本発明の任意のマニホールド本体は、流路のネットワークからなるダクトを間に定める重ね基板から形成されてよく、流路の一部分を覆って位置し、流体の流れの通過を阻止し、あるいは可能にするために撓ませることができる膜と、駆動機構（機械式、液圧式、または空気圧式のいずれか）を膜に作用させることができるアクチュエータポートとをもたらすことができる。さらに、マニホールド本体１１２は、マニホールド１１０を通って流体を導くため、ならびに製品流体に原動力をもたらすために使用されるポンプ、製品流体とともに使用されるカラム、ならびにマニホールド１１０への流体の供給およびマニホールド１１０からの流体の取り出しのための任意のバイアルまたは容器などの設備にマニホールド１１０を接続するために必要なコネクタをもたらすためのポートを定める。

あるいは、ダイアフラムを、別個の構成部品によってもたらすことができると考えられる。ダイアフラムを、例えば第１および第２のポート１４０および１４２の間ならびに中央ダクト１１４と分岐ダクトとの間の接続部を閉鎖または開放することができる可撓膜から形成することができる。膜を押し付け、あるいは解放するアクチュエータは、任意の種類であってよい。一般的に使用されるアクチュエータは、電磁力または空気圧で動作する。第１および第２のポート１４０および１４２、ならびに本発明の各々の実施形態におけるそれらの同様の番号を付された対応物を、そのポートから分離カラムのそれぞれの入口ポートまたは出口ポートに接続がなされることを示すために、入口ポートまたは出口ポートと呼ぶこともできる。したがって、この説明の全体を通して、用語「入口ポート」、「出口ポート」、または「入口または出口ポート」は、そのマニホールドの第１および第２のポートを指す。本発明の入口ポートおよび出口ポートの各々が、望ましくはマニホールド本体の主表面によって定められる一方で、コネクタポートは、望ましくはマニホールド本体の反対向きの横表面またはエッジ面に開口するように形成される。横表面またはエッジ面は、望ましくは、マニホールド本体の平坦な主表面の周囲を境界付けるように形成され、マニホールド本体の反対向きの平坦な主表面の間を延びる。

図１０および図１１が、本発明による弁膜１５０の構造をより詳細に示している。図１０では、弁が開位置にて示され、図１１では、弁が閉位置にて示されている。ここで、マニホールド本体１１２は、分岐ダクト（図示せず）および中央ダクト（図示せず）に連通する貫通穴１５２を定めるように図示されている。貫通穴１５２は、可撓性の流体を通さない膜１５０によって覆われたポケット１５４内に形成されている。ポケット１５４において膜１５０を押すことにより、貫通穴を通る流れが停止され、弁が閉じられる。

第１の部分が、マニホールド１のこの部分にシステムの入口または出口とカラムの入口または出口との間の接続を閉鎖または開放することができるダイアフラムをまだ含んでいない場合、マニホールド１１０は、ダイアフラム１５０を備え、あるいは担持する第３の部分を備えることができる。

ダイアフラム弁の各々は、それぞれ自身の固有のアクチュエータ１６０を有することができ、それぞれ個別に制御されてよいと考えられる。

本発明のさらに別の実施形態においては、図６に示されるように、マニホールド３１０が、上述したものと同じ全体的な設計であるが、マニホールド本体３１２を貫いて延びるように定められて中央ダクト３１４の下方（または、上方）を通過するスルーダクト３２５によって互いに直接連通させられたコネクタポート３２２および３２２’の関連ペアをいくつか備えている。そのような実施形態においては、単一の分岐ダクト３３０およびアクセス弁３５０が、両方のコネクタポート３２２および３２２’について中央ダクト３１４との選択可能な連通を提供する。これにより、別個の分配器を必要とせずにマニホールドを互いに接続することが可能になる。マニホールド３１０を、例えば、これに限られるわけではないが、マニホールド本体３１２を通る流体経路の種々の部分を定める複数の基板によって形成することができる。例えば、上部および下部基板は、それぞれの分岐ダクト３３０に位置が重なるように定められ、分岐弁３５０を形成すべく膜が設けられる弁開口部と、中央弁３１６を形成する膜に重なる位置の開口部と除き、中実であってよい。例えば、下部基板が、弁開口部を定めることができる一方で、上部基板は、第１および第２のポート３４０および３４２を定める。したがって、内部基板は、例えば、反対向きのコネクタポート３２２および３２２’、中央ダクト３１４、および分岐ダクト３３０など、アクセス弁３５０の間を延び、あるいは各々のアクセス弁３５０から延びる流体経路の種々の部分を定めることができる。

以下で説明されるように、本発明は、単一のマニホールドのコネクタポート３２２および３２２’を、同様に形成されたマニホールド３１０のそれぞれのコネクタポート３２２’および３２２に連通させることができると考える。したがって、アクセス弁３５０の各々が、コネクタポートのうちの１つを通って流れる流体を、そのマニホールドの中央ダクトにも流すことができるかどうかを決定する。

図７が、本発明の別のマニホールド４１０を示している。マニホールド４１０は、マニホールド３１０と同様に形成され、したがって同様の番号は同様の特徴を表すが、流体が１つのマニホールドから別のマニホールドへ整列した分岐ダクト３３０を通って流れることができるか否かを決定するために各々の分岐ダクト３２５の一部分に作用する分岐弁４６０をさらに備えている。したがって、各々の分岐ダクト３３０において、弁３５０および４６０が、一方のコネクタポート３２２、３２２’を通って分岐ダクト３３０に進入する流体の流れを他方のコネクタポート３２２、３２２’および中央ダクト３１４の一方または両方に導き、あるいはどちらにも導かないように、協働して開閉する。このようにして、互いに接続された複数のマニホールド４１０から形成されるアレイは、隣接するマニホールドによってもたらされる流体経路の不要な部分への流体の流入を防止することによって、アレイ内のデッドスペースの量を最小にすることができる。このようなアレイはまた、流体の流れのためのフィードバックループをもたらすことも示される。

図８が、本発明のさらに別のマニホールド５１０を示している。マニホールド５１０は、中央ダクト５１４が隣接する分岐ダクト３３０の間の位置において中央ダクト５１４に沿って配置された複数の中央ダクト分割弁５１７ａ〜ｇを備える一方で、ダクト分割弁５１７ｄおよび５１７ｅは隣接する分岐ダクト３３０とそれぞれのポート５４０および５４２との間に配置されている点を除き、マニホールド３１０と同様になるように形成されている。図８において、ポート５４０および５４２は、中央弁５１６の両側に位置するように示されているが、この実施形態は、マニホールド２１０に関して図５に示したように、ポート５４０および５４２のうちの一方をそれぞれの複数の分岐ダクトの遠方側に設けることも考えられる。

本発明は、各々のマニホールドを、中央ダクトに沿った中央弁を備えるものとして示しているが、さらに本発明は、各々のマニホールドが中央弁を備えなくてもよく、したがって各々が第１および第２のポートのうちの一方に連通するとともに、ただ１つの複数の分岐ダクトに選択的に連通する２つの中央ダクトセグメントを、備えなくてもよいと考える。そのような実施形態は、各々の中央弁が閉状態に保たれ、各々の中央ダクトのセグメント間の連通を阻止している状態の他のマニホールド、例えばマニホールド１１０、２１０、３１０、４１０、および５１０と同様に動作する。図９は、マニホールド３１０と同一であるように形成されているが、中央弁は設けられていない本発明のマニホールド６１０を示している。したがって、マニホールド６１０は、第１および第２の中央ダクト部分６１４ａおよび６１４ｂを流体に関して互いに分離して提供し、マニホールド３１０と同様の番号付けは、同様の構成要素を表している。中央ダクト部分６１４ａおよび６１４ｂの各々は、それぞれ流体ポート６４０および６４２を終端とする。流体ポート６４０を、例えば分離カラムの入口ポートに連通するように接続できる一方で、流体ポート６４２を、同じまたは異なる分離カラムの出口ポートに連通するように接続できると考えられる。マニホールド６１０は、流体を分岐ダクト６２５からそれぞれの中央ダクト部分６１４ａまたは６１４ｂへ流すことができるかどうかを決定するために、各々の分岐ダクト６３０の一部分に作用するアクセス弁６５０を備える。互いに接続された複数のマニホールド６１０から形成されるアレイは、マニホールドによってもたらされる流体経路の不要な部分への流体の流入を防止することによって、アレイ内のデッドスペースの量を最小にすることもできる。

システム入口および出口ポートの各々は、別のマニホールド弁上の対応する入口または出口ポート、分離カラム上の対応するポート、あるいは流体の供給源などの別の種類の装置に接続することができるように設計される。２つの連続するマニホールドの間の接続を、例えば三重クローバ接続による異なる入口および出口ポートの間の衛生的なカップリングによって行うことができる。その場合、各々のシステムの入口および出口は、２つの隣接するマニホールドの間に１つのクランプを必要とする。

本発明は、マニホールド１１０の各々のポートにガスケットを設けることができると考える。あるいは、各々のポートにおける接続を、技術的に公知のとおりに流体を漏らさないやり方でもたらすことができる。１つのマニホールドのコネクタポートを別のマニホールドの対応するコネクタポートに整列させることが望まれる場合、ガスケット用のポケットを、これらのガスケットによって隣接するマニホールドの間の漏れのない接続が保証されるようなやり方で、マニホールドの露出面に成形することができる。この場合、マニホールドは、プレスなどの何らかの手段によってしっかりと押し合わせられなければならない。さらに別の選択肢は、すべての接続のガスケットを、隣接する２つのマニホールドの間に配置されるべき１つの層に組み合わせることである。そのような場合、マニホールドは、ガスケットの適切な配置を保証するためのフィッティングを備えることができる。

図１２（図１２Ａおよび図１２Ｂ）〜図１４（図１４Ａおよび図１４Ｂ）が、本発明の弁マニホールドを使用する種々のＳＭＢクロマトグラフィーシステムを示している。各システムにおいて、複数の弁マニホールドが、隣接する弁マニホールドのそれぞれのコネクタポートに連通した対応するコネクタポートを備えている。図１２（図１２Ａおよび図１２Ｂ）〜図１４（図１４Ａおよび図１４Ｂ）のシステムの各々について、システムを使用するためのプロセスの状態が、流体の流れの通過を許すように開かれた特定の弁（黒色に着色されている）と、流体の流れの通過を妨げるように閉じられた残りの弁（白色に着色されている）とを参照して説明される。例えば、図１２（図１２Ａおよび図１２Ｂ）においては、中央ダクト弁１０１６ａが、閉じられているものとして（すなわち、白色で）示されている一方で、中央ダクト弁１０１６ｄが、流体の流れの通過を許す開いた状態（すなわち、黒色）として示されている。

例えば、図１２（図１２Ａおよび図１２Ｂ）は、本発明の６つの弁マニホールド１０１０ａ〜ｆを備えるＳＭＢクロマトグラフィーシステム１０００を示している。この説明の目的において、各々の弁マニホールド１０１０は、各々のマニホールド１０１０ａ〜ｆが、対向するコネクタポート１０２２および１０２２’の間を連通させて延びる６つの分岐ダクト１０２５を提供する第１の複数の分岐ダクトを備え、各々の分岐ダクトは、中央弁１０１６から延びる中央ダクトセグメントにアクセス弁１０５０によって選択可能に連通する点を除き、弁マニホールド３１０と同様に形成されている。さらに、弁マニホールド１０１０ｆの第２のコネクタポート１０２２’は、すべてが、望ましくは流体がそれぞれのアクセス弁を介して第１のコネクタポート１０２２と中央ダクト１０１４ｆとの間だけを流れることができるように密閉されている。カラム１００１ａ〜ｇが、マニホールド１０１０ａ〜ｇに接続され、各々のカラムの入口ポートが、関連する弁マニホールドの第１のポート１０４０に接続される一方で、各々のカラムの出口ポートは、隣の弁マニホールドの第２のポート１０４２に接続され、カラム１００１ｇの出口ポートは、弁マニホールド１０１０ａの第２のポート１０４２ａに接続される。簡単にするために、各々のマニホールド１０１０ａ〜ｇについての各々のスルーダクト１０２５、分岐ダクト１０３０、アクセス弁１０５０、などは、所与のマニホールドについて同じ識別番号を有する。各々の構成要素の動作は、本明細書に記載の典型的な動作に鑑み、当業者にとって明らかであろう。

図１２（図１２Ａおよび図１２Ｂ）の「フィード」と記された点線に従い、フィード流体の供給源が、第１の複数の分岐ダクトの第１のコネクタポートに接続され、フィード流体が、弁マニホールド１０１０ａの中央ダクト１０１４ａを通って第１のポート１０４０ａへ流れることができ、次いでカラム１００１ａを通って流れる。カラム１００１ａから、流体は、弁マニホールド１０１０ｂの第２のポート１０４２ｂに流入し、弁マニホールド１０１０ｂの中央ダクト１０１４ｂへ流れ、両方の弁マニホールド１０１０ｂおよび１０１０ａの第２の複数の分岐ダクトのうちの１対の整列した分岐ダクトを通って流れる。弁マニホールド１０１０ａ上の第２の複数の分岐ダクトのコネクタポートから、接続導管（「再循環」によって示されている）が、流体を弁マニホールド１０１０ａ上の第１の複数の分岐ダクト内のコネクタポートへ導く。次に、流体は、弁マニホールド１０１０ａおよび１０１０ｂの整列した分岐ダクトを通って弁マニホールド１０１０ｃへ流れ、その後に流体は、分岐弁を通って中央ダクト１０１４ｃに導かれ、カラム１００１ｃへの第１のポート１０４０ｃに導かれる。カラム１００１ｃから、流体は、弁マニホールド１０１０ｄの第２のポート１０４２ｄに導かれ、中央弁１０１６ｄを通って第１のポート１０４０ｄに導かれ、次いでカラム１００１ｄに導かれる。カラム１００１ｄから、流体は、弁マニホールド１０１０ｅの第２のポート１０４２ｅに導かれ、第２の中央ダクトセグメント１０１４ｂを通って第２の複数の分岐ダクトの一連の整列した分岐ダクトに導かれ、第１の弁マニホールド１０１０ａのコネクタポートから廃棄物収集容器に導かれる。

同時に、上記がカラム１００１ａ、１００１ｃ、および１００１ｄを通過するフィード流体の流れについて生じているときに、システム１０００は、洗浄流体をカラム１００１ｂに導くことができ、カラム１００１ｂからの排出物は廃棄物に導かれ、清浄な流体をカラム１００１ｆを通って導くことができ、カラム１００１ｆの排出物は廃棄物に導かれ、溶出流体をカラム１００１ｅを通って導くことができ、カラム１００１ｅの排出物は製品として収集される。長い破線の線分によって示される洗浄流体は、弁マニホールド１０１０ｂの第１のポート１０４０ｂへと中央ダクト１０１４ｂに送られ、次いでカラム１００１ｂに導かれ、そこから流体は、弁マニホールド１０１０ｃの第２のポート１０４２ｃに導かれ、さらに弁マニホールド１０１０ｃの中央ダクト１０１４ｃの第２のセグメントに導かれ、弁マニホールド１０１０ｂおよび１０１０ａの整列した分岐セグメントを通って廃棄物に導かれる。短い破線の線分によって示される清浄な流体は、弁マニホールド１０１０ｆの中央ダクト１０１４ｆに導かれ、第１のポート１０４０ｆを通ってカラム１００１ｆに導かれ、そこから弁マニホールド１０１０ａの第２のポート１０４２ａに導かれ、中央ダクト１０１４ａの第２のセグメントを下り、第２の複数の分岐ダクトのうちの最も遠い分岐弁を通って廃棄物分岐ダクトに導かれる。太い実線によって示される溶出流体は、弁マニホールド１０１０ｅの中央ダクト１０１４ｅに導かれ、第１のポート１０４０ｅからカラム１００１ｅに導かれ、次いで弁マニホールド１０１０ｆの第２のポート１０４０ｆに導かれ、中央ダクト１０１４ｆの第２のセグメントを通り、分岐弁を経由して整列した分岐ダクトに導かれ、製品の流体として収集される。すべての流体が、カラムを通って流れると称されるが、各々の流体は、カラムにおける相互作用によって変化し、たとえ各カラムに流入および各カラムから流出する同じ流体として説明されているにせよ、製品、廃棄物、または再循環流体として分類されると考えられる。したがって、カラムの各々を、個別に、またはグループにして、供給用、洗浄用、清浄化用、または溶出用として選択することができる。システム１０００を通る所望の流路を流体に提供するために、どのように弁を再設定できるかは、当業者にとって明らかであろう。

図１３（図１３Ａおよび図１３Ｂ）が、本発明の６つの弁マニホールド２０１０ａ〜ｆを備えるＳＭＢクロマトグラフィーシステム２０００を示している。この説明の目的において、各々の弁マニホールド２０１０は、第１の複数の分岐ダクトが対向するコネクタポートの間を連通させて延びる６つのスルーダクトを提供し、各々の分岐ダクトは中央弁から延びている第１の中央ダクトセグメントまたは部分に選択的に連通する点を除き、弁マニホールド６１０と同様に形成されている（中央ダクト弁を有しておらず、したがって６１４ａおよび６１４ｂと同様の２つの別個の中央ダクト部分（ここでは、マニホールド２０１０ａの２つの部分については、各々の部分が例えば２０１４’ａおよび２０１４”ａと示されている）をもたらしている）。さらに、弁マニホールド２０１０ｆの第２のコネクタポート２０２２’は、すべてが、望ましくは流体がそれぞれのアクセス弁６５０ｆを介して第１のコネクタポート２０２２と中央ダクト部分２０１４’ｆおよび２０１４”ｆとの間だけを流れることができるように密閉されている。カラム２００１ａ〜ｇが、各々のマニホールド２０１０ａ〜２０１０ｆにそれぞれ接続され、各々のカラムの入口ポートが、関連の弁マニホールドの第１のポート２０４０に接続されて連通する一方で、各々のカラムの出口ポートは、同じ弁マニホールドの第２のポート２０４２に接続されて連通する。

図１３（図１３Ａおよび図１３Ｂ）の「フィード」と記された点線に従い、フィード流体の供給源が、第１の複数の分岐ダクトの第１のコネクタポートに接続され、フィード流体が、弁マニホールド２０１０ａの中央ダクト部分２０１４’ａを通って第１のポート２０４０ａに流れることができ、次いでカラム２００１ａを通って流れる。カラム２００１ａから、流体は、弁マニホールド２０１０ａの第２のポート２０４２ｂに流れ込み、弁マニホールド２０１０ａの中央ダクト部分２０１４”ａに流れ、弁マニホールド２０１０ａの第２の複数の分岐ダクトのスルーダクトを通って流れる。弁マニホールド２０１０ａ上の第２の複数の分岐ダクトのコネクタポートから、接続導管（「再循環」によって示されている）が、弁マニホールド２０１０ａ上の第１の複数の分岐ダクト内のコネクタポートに流体を導く。次いで、流体は、弁マニホールド２０１０ａおよび２０１０ｂの整列した分岐ダクトを通って弁マニホールド２０１０ｃに流れ、そこでアクセス弁２０５０ｃを通って中央ダクト部分２０１４’ｃに導かれ、さらに第１のポート２０４０ｃおよびカラム２００１ｃに導かれる。カラム２００１ｃから、流体は、弁マニホールド２０１０ｃの第２のポート２０４２ｃに導かれ、第２のポート２０４２ｃに導かれ、次いで中央ダクト部分２０１４0”ｃを通って最後のスルーダクトに導かれ、マニホールド２０１０ｂおよび２０１０ａを通って廃棄物収集容器または導管へ流れる。

同時に、カラム２００１ａおよび２００１ｃを通るフィード流体の流れについて上記が生じているときに、システム２０００は、中央ダクト部分２０１４’ｂを通って第１のポート２０４０ｂからカラム２００１ｂに洗浄流体を導くことができ、カラム２００１ｂの排出物は、第２のポート２０４２ｂを通って中央ダクト部分２０１４”ｂを介して廃棄物に導かれる。清浄な流体が、カラム２００１ｆを通過し、カラム２００１ｆの排出物は、廃棄物に導かれ、溶出流体が、カラム２００１ｅを通って導かれ、カラム２００１ｅの出力が、製品として収集される。長い破線の線分によって示される洗浄流体は、弁マニホールド２０１０ｂの中央ダクト部分２０１４’ｂから第１のポート２０４０ｂに導かれ、次いでカラム２００１ｂに導かれ、カラム２００１ｂから流体は、弁マニホールド２０１０ｂの第２のポート２０４２ｂに向けられ、中央ダクト部分２０１４”ｂに導かれ、弁マニホールド２０１０ｂおよび２０１０ａの整列した分岐セグメントを通って廃棄物に導かれる。短い破線の線分によって示される清浄な流体は、弁マニホールド２０１０ｆの中央ダクト部分２０１４’ｆへ向けられ、第１のポート２０４０ｆを通ってカラム２００１ｆに導かれ、カラム２００１ｆから弁マニホールド２０１０ｆの第２のポート２０４２ｆに導かれ、中央ダクト部分２０１４”ｆを下って第２の複数の分岐ダクトの最も遠い分岐弁を通り、廃棄分岐ダクトに導かれる。太い実線によって示される溶出流体は、弁マニホールド２０１０ｅの中央ダクト２０１４ｅに導かれ、第１のポート２０４０ｅからカラム２００１ｅへ向けられ、弁マニホールド２０１０ｅの第２のポート２０４０ｅに導かれ、中央ダクト部分２０１４”ｅを通り、分岐弁を通って整列した分岐ダクトに導かれ、製品流体として集められる。さらに、平衡流体を、マニホールド２０１０ｄの中央ダクト部分２０１４’ｄに導き、第１のポート２０４０ｄを通ってカラム２００１ｄに導き、次いでポート２０４２ｄから中央ダクト部分２０１４”ｄを経て廃棄物に導くことができる。各々の流体は、カラムにおける相互作用によって変化することにより、製品、廃棄物、または再循環流体として分類されると考えられる。したがって、カラムの各々を、個別に、またはグループにして、供給用、洗浄用、清浄化用、または溶出用として選択することができる。システム２０００を通る所望の流路を流体に提供するために、どのように弁を再設定できるかは、当業者にとって明らかであろう。

図１４（図１４Ａおよび図１４Ｂ）が、本発明の６つの弁マニホールド３０１０ａ〜ｆを備えるＳＭＢクロマトグラフィーシステム３０００を示している。この説明の目的において、各々の弁マニホールド３０１０は、第１の複数の分岐ダクトが対向するコネクタポート間を連通させて延びる６つの分岐ダクトを提供し、各々の分岐ダクトは中央弁から延びる第１の中央ダクトセグメントまたは部分に選択可能に連通する点を除き、弁マニホールド５１０と同様に形成されている。さらに、弁マニホールド３０１０ｆの第２のコネクタポート３０２２’は、すべてが、望ましくは流体がそれぞれのアクセス弁３０５０ｆを介して第１のコネクタポート３０２２と中央ダクト３０１４ｆとの間だけを流れることができるように密閉される。カラム３００１ａ〜ｇが、マニホールド３０１０ａ〜ｇに接続され、各々のカラムの入口ポートが、関連の弁マニホールドの第１のポート３０４０に接続される一方で、各々のカラムの出口ポートは、隣の弁マニホールドの第２のポート３０４２に接続され、カラム３００１ｇの出口ポートは、弁マニホールド３０１０ａの第２のポート３０４２ａに接続される。

図１３（図１３Ａおよび図１３Ｂ）の「フィード」と記された点線に従い、フィード流体の供給源が、第１の複数の分岐ダクトの第１のコネクタポートに接続され、フィード流体が、弁マニホールド３０１０ａの中央ダクト３０１４ａを通って第１のポート３０４０ａへ流れることができ、次いでカラム３００１ａを通って流れる。カラム３００１ａから、流体は、弁マニホールド３０１０ｂの第２のポート３０４２ｂに流入し、弁マニホールド３０１０ｂの中央ダクト３０１４ｂへ流れ、両方の弁マニホールド３０１０ｂおよび３０１０ａの第２の複数の分岐ダクトのうちの１対の整列した分岐ダクトを通って流れる。弁マニホールド３０１０ａ上の第２の複数の分岐ダクトのコネクタポートから、接続導管（「再循環」によって示されている）が、弁マニホールド３０１０ａ上の第１の複数の分岐ダクト内のコネクタポートへ流体を導く。次に、流体は、弁マニホールド３０１０ａおよび３０１０ｂの整列した分岐ダクトを通って弁マニホールド３０１０ｃへ流れ、その後に流体は、分岐弁を通って中央ダクト３０１４ｃに導かれ、カラム３００１ｃへの第１のポート３０４０ｃに導かれる。カラム３００１ｃから、流体は、弁マニホールド３０１０ｄの第２のポート３０４２ｄに導かれ、中央弁３０１６ｄを通って第１のポート３０４０ｄに導かれ、次いでカラム３００１ｄに導かれる。カラム３００１ｄから、流体は、弁マニホールド３０１０ｅの第２のポート３０４２ｅに導かれ、第２の中央ダクトセグメント３０１４ｂを通って第２の複数の分岐ダクトの一連の整列した分岐ダクトに導かれ、第１の弁マニホールド３０１０ａのコネクタポートから廃棄物収集容器に導かれる。

同時に、上記がカラム３００１ａ、３００１ｃ、および３００１ｄを通過するフィード流体の流れについて生じているときに、システム３０００は、洗浄流体をカラム３００１ｂを通って導くことができ、カラム３００１ｂからの排出物は廃棄物に導かれ、清浄な流体をカラム３００１ｆを通って導くことができ、カラム３００１ｆの排出物は廃棄物に導かれ、溶出流体はカラム３００１ｅを通って導かれ、カラム３００１ｅの排出物が製品として収集される。長い破線の線分によって示される洗浄流体は、弁マニホールド３０１０ｂの中央ダクト３０１４ｂを第１のポート３０４０ｂに送られ、次いでカラム３００１ｂに導かれ、そこから流体は、弁マニホールド３０１０ｃの第２のポート３０４２ｃに導かれ、さらに弁マニホールド３０１０ｃの中央ダクト３０１４ｃの第２のセグメントに導かれ、弁マニホールド３０１０ｂおよび３０１０ａの整列した分岐セグメントを通って廃棄物に導かれる。短い破線の線分によって示される清浄な流体は、弁マニホールド３０１０ｆの中央ダクト３０１４ｆに導かれ、第１のポート３０４０ｆを通ってカラム３００１ｆに導かれ、そこから弁マニホールド３０１０ａの第２のポート３０４２ａに導かれ、中央ダクト３０１４ａの第２のセグメントを下り、第２の複数の分岐ダクトのうちの最も遠い分岐弁を通って廃棄物分岐ダクトに導かれる。太い実線によって示される溶出流体は、弁マニホールド３０１０ｅの中央ダクト３０１４ｅに導かれ、第１のポート３０４０ｅからカラム３００１ｅに導かれ、次いで弁マニホールド３０１０ｆの第２のポート３０４０ｆに導かれ、中央ダクト３０１４ｆの第２のセグメントを通り、分岐弁を経由して整列した分岐ダクトに導かれ、製品の流体として収集される。各々の流体は、カラムにおける相互作用によって変化することにより、製品、廃棄物、または再循環流体として分類されると考えられる。

したがって、システム３０００のカラムの各々を、個別に、またはグループにして、供給用、洗浄用、清浄化用、または溶出用として選択することができる。システム３０００を通る所望の流路を流体に提供するために、どのように弁を再設定できるかは、当業者にとって明らかであろう。また、例えば図１４（図１４Ａおよび図１４Ｂ）におけるフィード流体用のアクセス弁３０５０ａよりも先のマニホールド３０１０ｂ〜ｇのスルーダクトなど、システム３０００の流路の一部は、この例においてはフィード流体で満たされ、スルーダクトのこのような部分はシステム３０００にとってデッドスペースとなることに、注意すべきである。システム３０００において複数のマニホールド４１０を使用することにより、デッドスペースの量を、マニホールド３０１０ｂの位置において分岐ダクト弁（４６０）を閉じることによってフィード流体のマニホールド３０１０ｃ〜３０１０ｆへの流入を阻止することで、さらに減少させることができる。したがって、いくつかのマニホールド４１０を使用するシステムは、クロマトグラフィーシステムの全体におけるデッドスペースをさらに減少させることができる。

本発明の一態様において、システムは、本発明の弁マニホールドに接続され、あるいは本発明の弁マニホールドにまたがって接続された少なくとも３つのカラムからなる。これらのマニホールドの各々は、入口として機能する少なくとも３つのポート（例えば、入口ポート、出口ポート、またはコネクタポート）と、出口として機能する少なくとも２つのこのようなポートとを有する。この組み合わせにより、通常はメリーゴーラウンドシステムにて実行される連続的なプロセスが可能になる。これは、上述のとおりの再循環パターンでの少なくとも１つのカラム、一般的には直列の２つのカラムへの連続的な供給を含む。第３のカラムは、第１および第２のカラムの装てん中に、洗浄、溶出、および／または再生される。特定の時間の後に、ひとたび第１のカラムが飽和すると、マニホールド内の弁は、フィード溶液が第２のカラムに適用される一方で、前記第１のカラムがプロセスの他のすべてのステップを被るようなやり方で、切り換えられる。第３のカラムは、第２のカラムの出口に接続される。

本発明の別の態様において、システムは、４〜８つのカラムを備え、弁マニホールドがそれらに接続され、あるいはそれらにまたがって接続される。これらのマニホールドの各々は、少なくとも３つの入口および少なくとも３つの出口（やはり、入口ポート、出口ポート、またはコネクタポートを使用する）を備える。この組み合わせにより、伝統的なＳＭＢプロセスと同様の連続分画プロセスが可能になる。弁は個別に制御されるため、ＳＭＢプロセスにおける種々のゾーンの長さは、必ずしも動作の最中に一定である必要はなく、すべての流量がプロセスサイクルの全体にわたって必ずしも一定というわけではない。したがって、本発明のこの態様によるシステムは、インプルーブドＳＭＢ、シーケンシャルＳＭＢ、あるいはＶａｒｉｃｏｌまたはＪａｐａｎ Ｏｒｇａｎｏ動作モードなどといった伝統的なＳＭＢクロマトグラフィーよりもさらに高度な動作も可能にする。

本発明のさらに別の態様において、システムは、本発明の弁マニホールドに接続され、あるいは本発明の弁マニホールドにまたがって接続された８つ以上のカラムを備える。各々のマニホールドは、少なくとも５つ、望ましくは８つの入口と、少なくとも２つ、望ましくは４つの出口とを有する。この組み合わせにより、イオン交換またはアフィニティークロマトグラフィーを使用して、モノクローナル抗体などの複合タンパク質を連続的に向流にて精製することができる。関与する種々の流体の各々が、システムの１つの入口に接続される。マニホールド上の弁が、カラムが装てん、洗浄、溶出、およびプロセスサイクルに含まれる他のすべての工程に順に供されるようなやり方で制御される。複数のカラムを直列に接続することができるため、これらの工程のうちの１つ以上を、本質的に向流モードで実施することができる。これにより、より効率的なプロセスが可能になり、化学薬品、溶剤、および水の大幅な節約をもたらすことができる。

本発明の一態様において、システムは、各々が異なる吸着剤を担持する複数のカラムを備える。これにより、完全に自動化された多段階クロマトグラフィー精製が可能になる。これは、システムの出口に接続され、システムの入口にも接続された中間ストレージを含んでも、含まなくてもよい。

本発明の特定の実施形態を図示および説明したが、本発明の教示から離れることなく、変更および修正を行うことが可能であることは、当業者にとって明らかであろう。例えば、本発明から逸脱することなく、中央ダクトの各部分に組み合わせられる分岐ダクトおよびコネクタの数を、変更することができる。以上の説明および添付の図面において説明された主題は、あくまでも例示として提示されているにすぎず、本発明を限定するものとして提示されているのではない。本発明の実際の技術的範囲は、以下の特許請求の範囲に、先行技術に基づく適切な見方にて眺めるときに定められるように意図されている。

１１０ 弁マニホールド
１１２ マニホールド本体、弁本体
１１４ 中央ダクト
１１４ａ （中央ダクトの）第１の部分
１１４ｂ （中央ダクトの）第２の部分
１１６ ダクト弁、中央弁
１２２ａ〜ｈ （第１の複数の）コネクタ
１２４ａ〜ｈ コネクタポート
１２６ａ〜ｆ （第２の複数の）コネクタ
１２８ａ〜ｆ コネクタポート
１３０ａ〜ｈ （第１の複数の）分岐ダクト
１３２ａ〜ｈ 分岐弁
１３４ａ〜ｆ （第２の複数の）分岐ダクト
１３６ａ〜ｆ 分岐弁
１４０ 第１のポート、入口
１４２ 第２のポート
１５０ 弁膜、ダイアフラム
１５２ 貫通穴
１５４ ポケット
１６０ アクチュエータ
２４０ 第１のポート
３１０ 弁マニホールド
３１２ マニホールド本体
３１４ 中央ダクト
３１６ 中央弁
３２２ コネクタポート
３２２’ コネクタポート
３２５ スルーダクト、分岐ダクト
３３０ 分岐ダクト
３４０ 第１のポート
３４２ 第２のポート
３５０ アクセス弁、分岐弁
４１０ マニホールド
４６０ 分岐弁
５１０ 弁マニホールド
５１４ 中央ダクト
５１６ 中央弁
５１７ａ〜ｇ 中央ダクト分割弁
５４０ 第１のポート
５４２ 第２のポート
６１０ 弁マニホールド
６１４ａ （中央ダクトの）第１の部分、中央ダクト部分
６１４ｂ （中央ダクトの）第２の部分、中央ダクト部分
６２５ 分岐ダクト
６３０ 分岐ダクト
６４０ 第１のポート、流体ポート
６４２ 第２のポート、流体ポート
６５０ アクセス弁
１０００ ＳＭＢクロマトグラフィーシステム
１００１ａ〜ｆ カラム
１０１０、１０１０ａ〜ｆ 弁マニホールド
１０１４ａ〜ｆ 中央ダクト、中央ダクトセグメント
１０１６、１０１６ａ〜ｆ 中央弁、中央ダクト弁
１０２２ コネクタポート
１０２２’ コネクタポート
１０２５ スルーダクト、分岐ダクト
１０３０ 分岐ダクト
１０４０、１０４０ａ〜ｆ 第１のポート
１０４２、１０４２ａ〜ｆ 第２のポート
１０５０ アクセス弁
２０００ ＳＭＢクロマトグラフィーシステム
２００１ａ〜ｆ カラム
２０１０、２０１０ａ〜ｆ 弁マニホールド
２０１４’ａ〜ｆ 中央ダクト部分
２０１４”ａ〜ｆ 中央ダクト部分
２０２２ コネクタポート
２０２２’ コネクタポート
２０４０ａ〜ｆ 第１のポート
２０４２ａ〜ｆ 第２のポート
２０５０ａ〜ｆ アクセス弁
３０００ ＳＭＢクロマトグラフィーシステム
３００１ａ〜ｇ カラム
３０１０、３０１０ａ〜ｆ 弁マニホールド
３０２２ コネクタポート
３０２２’ コネクタポート
３０４０、３０４０ａ〜ｆ ポート
３０４２、３０４２ａ〜ｆ ポート
３０５０ａ、ｆ アクセス弁

Claims (32)

1. マニホールド（１１０、２１０）を備えるクロマトグラフィー分離のための装置であって、
   前記マニホールド（１１０、２１０）は、
   細長い中央ダクト（１１４）を定めており、前記中央ダクト（１１４）は中央に位置する閉鎖可能なダクト弁（１１６）を備え、前記ダクト弁（１１６）は前記中央ダクトの第１の部分（１１４ａ）と前記中央ダクト（１１４）の反対側の第２の部分（１１４ｂ）との間の選択的な連通をもたらすマニホールド本体（１１２）と、
   各々が別個のクロマトグラフィー分離カラムならびに／あるいはフィードまたは抽出管に接続され、もしくは隣接するマニホールドのコネクタに接続される第１の複数のコネクタ（１２２ａ〜ｈ）と、
   各々が別個のクロマトグラフィー分離カラムならびに／あるいはフィードまたは抽出管に接続され、もしくは隣接するマニホールドのコネクタに接続される第２の複数のコネクタ（１２６ａ〜ｆ）と
   を備え、
   前記マニホールド本体（１１２）は、
   各々が前記中央ダクト（１１４）の前記第１の部分（１１４ａ）から前記第１の複数のコネクタ（１２２ａ〜ｈ）の個々のコネクタへ延びており、各々がそれぞれのコネクタと前記中央ダクト（１１４）の前記第１の部分（１１４ａ）との間の選択的な連通をもたらす閉鎖可能な分岐弁（１３２ａ〜ｈ）を備えている第１の複数の分岐ダクト（１３０ａ〜ｈ）と、
   各々が前記中央ダクト（１１４）の前記第２の部分（１１４ｂ）から前記第２の複数のコネクタ（１２６ａ〜ｆ）の個々のコネクタへ延びており、各々がそれぞれのコネクタと前記中央ダクト（１１４）の前記第２の部分（１１４ｂ）との間の選択的な連通をもたらす閉鎖可能な分岐弁（１３６ａ〜ｆ）を備えている第２の複数の分岐ダクト（１３４ａ〜ｆ）と、
   前記中央に位置する閉鎖可能なダクト弁（１１６）に連通した第１および第２のポート（１４０、１４２、２４０）と
   をさらに備え、
   前記第１のポート（１４０、２４０）は、前記中央ダクト（１１４）の前記第１の部分（１１４ａ）に連絡し、前記第２のポート（１４２）は、前記中央ダクト（１１４）の前記第２の部分（１１４ｂ）に連絡しており、前記第１および第２のポート（１４０、１４２、２４０）の一方は、前記中央に位置する閉鎖可能なダクト弁（１１６）と前記第１および第２のそれぞれの複数の分岐ダクト（１３０ａ〜ｈ、１３４ａ〜ｆ）との間の位置において前記中央ダクト（１１４）に連絡するようにさらに配置されている、装置。
2. 前記第１および第２のポート（１４０、１４２、２４０）の他方は、前記第１および第２のそれぞれの複数の分岐ダクト（１３０ａ〜ｈ、１３４ａ〜ｆ）のうちの他方に対向する位置において前記中央ダクト（１１４）に連絡する、請求項１に記載の装置。
3. 前記コネクタ（１２２ａ〜ｈ、１２６ａ〜ｆ）および弁（１１６、１３２ａ〜ｈ、１３６ａ〜ｆ）をコンパクトなマニホールド（１１０、２１０）にまとめるように形成されている、請求項１または２に記載の装置。
4. 前記コンパクトなマニホールド（１１０、２１０）は、使い捨ての品物として形成されている、請求項３に記載の装置。
5. 前記中央に位置する閉鎖可能なダクト弁（１１６）および前記分岐弁（１３２ａ〜ｈ、１３６ａ〜ｆ）のうちの少なくとも１つは、別個のアクチュエータ（１６０）によって駆動される膜弁を備える、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の装置。
6. 接続可能なモジュール式部品として形成されており、前記モジュール式部品の対応するコネクタ（１２２ａ〜ｈ、１２６ａ〜ｆ）を第２の接続可能なモジュール式部品の対応するコネクタ（１２２ａ〜ｈ、１２６ａ〜ｆ）に接続することで、少なくとも１つの結合した分岐ダクト（１３０ａ〜ｈ、１３４ａ〜ｆ）を前記モジュール式部品内の選択された数の分岐弁（１３２ａ〜ｈ、１３６ａ〜ｆ）を介して選択可能な複数の中央ダクト（１１４）に連通可能に接続できるように、複数の並列に結合した中央ダクト（１１４）が形成される、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の装置。
7. 前記コネクタ（１２２ａ〜ｈ、１２６ａ〜ｆ）は、プレスによって押し合わせられるように前記モジュール式部品の側壁に設けられ、それぞれの分岐ダクト（１３０ａ〜ｈ、１３４ａ〜ｆ）および／または中央ダクト（１１４）の間の連通をもたらす対応するガスケットによって形成される、請求項６に記載の装置。
8. 前記マニホールド（１１０、２１０）は、前記マニホールド本体（１１２）を通る流路のネットワークと、前記マニホールド本体（１１２）を通って前記複数の分岐ダクト（１３０ａ〜ｈ、１３４ａ〜ｆ）へ延びる複数の貫通穴（１５２）とを定める複数の重ね基板から形成され、前記基板は、前記貫通穴（１５２）に位置合わせされて重なる膜（１５０）を囲んでおり、前記膜（１５０）を、それぞれの分岐ダクト（１３０ａ〜ｈ、１３４ａ〜ｆ）を通る流れを阻止する位置と、それぞれの分岐ダクトを通る流れを可能にする位置との間で撓ませることができる、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の装置。
9. 前記貫通穴（１５２）の各々のための対応する数のアクチュエータ（１６０）を取り付けるためのマウントをさらに備える、請求項８に記載の装置。
10. 前記アクチュエータ（１６０）は、前記膜弁に対応するように形成される、請求項９に記載の装置。
11. 前記コネクタ（１２２ａ〜ｈ、１２６ａ〜ｆ）は、衛生的なカップリングで形成される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の装置。
12. 前記第１および第２の複数の分岐ダクト（１３０ａ〜ｈ、１３４ａ〜ｆ）の各々は、３〜６つの抽出ブランチを備える、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の装置。
13. 少なくとも前記第１の複数のコネクタ（１２２ａ〜ｈ）は、コネクタの関連ペアをさらに備え、前記コネクタペアの各々のコネクタは、互いに前記中央ダクト（１１４）をまたいで両側に位置し、各々の関連ペアのコネクタは、前記コネクタペアと前記中央ダクト（１１４）との間の流れが単一の分岐弁（１３２ａ〜ｈ）によって制御されるように互いに連通している、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の装置。
14. クロマトグラフィー分離を提供するためのシステム（１０００）であって、
    請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の装置を複数備えるとともに、
    前記複数の装置に接続され、あるいは前記複数の装置にまたがって接続された１つ以上のクロマトグラフィー分離カラム（１００１ａ〜１００１ｆ）と、
    少なくともいくつかが分岐ダクト（１３０ａ〜ｈ、１３４ａ〜ｆ）に接続された供給管および／または抽出管と、
    前記カラム（１００１ａ〜１００１ｆ）および／または管のいずれかに流れをもたらすための複数のポンプと
    を備えるシステム（１０００）。
15. 前記装置の前記弁（１１６、１３２ａ〜ｈ、１３６ａ〜ｆ）は、前記第１の複数の分岐ダクト（１３０ａ〜ｈ）のうちの第１の分岐ダクトを通って前記中央ダクト（１１４）の一部分へ流れ、カラム（１００１ａ）の前記入力ポートへ流れ、前記カラム（１００１ａ）を通過し、前記第２の複数の分岐ダクト（１３４ａ〜ｆ）のうちの分岐ダクトへ流入し、前記第１の複数の分岐ダクト（１３０ａ〜ｈ）のうちの第２の分岐ダクトを通って第２のカラム（１００１ｃ）の入力ポートへ流れる流体の流れをもたらすように設定される、請求項１４に記載のシステム（１０００）。
16. クロマトグラフィー分離プロセスを含んでいるバイオ医薬品を提供するための方法であって、
    請求項１４または１５に記載のシステム（１０００）によってバイオ医薬品を分離すること、を含む方法。
17. マニホールド（３１０、４１０、５１０）を備えるクロマトグラフィー分離のための装置であって、
    前記マニホールド（３１０、４１０、５１０）は、
    細長い中央ダクト（３１４、５１４）を定めており、前記中央ダクト（３１４、５１４）は中央に位置する閉鎖可能なダクト弁（３１６、５１６）を備え、前記ダクト弁（３１６、５１６）は前記中央ダクト（３１４、５１４）の第１の部分と前記中央ダクト（３１４、５１４）の反対側の第２の部分との間の選択的な連通をもたらすマニホールド本体（３１２）と、
    各々が別個のクロマトグラフィー分離カラムならびに／あるいはフィードまたは抽出管に接続され、もしくは隣接するマニホールドのコネクタに接続される第１の複数のコネクタ（３２２、３２２’）と、
    各々が別個のクロマトグラフィー分離カラムならびに／あるいはフィードまたは抽出管に接続され、もしくは隣接するマニホールドのコネクタに接続される第２の複数のコネクタ（３２２、３２２’）と
    を備え、
    前記マニホールド本体（３１２）は、
    第１の複数の分岐ダクト（３３０）およびスルーダクト（３２５）であって、個々の分岐ダクト（３３０）は、前記中央ダクト（３１４、５１４）の前記第１の部分から前記スルーダクト（３２５）の個々のスルーダクトへ延びており、前記第１の複数の分岐ダクト（３３０）の各々の分岐ダクトは、それぞれのコネクタ（３２２、３２２’）と前記中央ダクト（３１４、５１４）の前記第１の部分との間の選択的な連通をもたらす閉鎖可能なアクセス弁（３５０）を備えている第１の複数の分岐ダクト（３３０）およびスルーダクト（３２５）と、
    第２の複数の分岐ダクト（３３０）およびスルーダクト（３２５）であって、個々の分岐ダクト（３３０）は、前記中央ダクト（３１４、５１４）の前記第２の部分から前記第２の複数のコネクタ（３２２、３２２’）の前記スルーダクト（３２５）の個々のスルーダクトへ延びており、前記第２の複数の分岐ダクト（３３０）の各々の分岐ダクトは、それぞれのコネクタ（３２２、３２２’）と前記中央ダクト（３１４、５１４）の前記第２の部分との間の選択的な連通をもたらす閉鎖可能な分岐弁（１３６ａ〜ｆ）を備えている第２の複数の分岐ダクト（３３０）およびスルーダクト（３２５）と、
    前記中央に位置する閉鎖可能なダクト弁（３１６、５１６）に連通した第１および第２のポート（３４０、３４２、５４０、５４２）と
    をさらに備え、
    前記第１のポート（３４０、５４０）は、前記中央ダクト（３１４、５１４）の前記第１の部分に連絡し、前記第２のポート（３４２、５４２）は、前記中央ダクト（３１４、５１４）の前記第２の部分に連絡しており、前記第１および第２のポート（３４０、３４２、５４０、５４２）の一方は、前記中央に位置する閉鎖可能なダクト弁（３１６、５１６）と前記第１および第２のそれぞれの複数の分岐ダクト（３３０）との間の位置において前記中央ダクト（３１４、５１４）に連絡するようにさらに配置されている、装置。
18. 前記第１および第２の複数のスルーダクト（３２５）の各々のスルーダクトに沿って配置された分岐弁（４６０）をさらに備える、請求項１７に記載の装置。
19. 複数の中央ダクト弁（５１７ａ〜ｇ）をさらに備え、前記中央ダクト弁（５１７ａ〜ｇ）の第１の部分（５１７ａ〜ｄ）は、前記第１の複数の分岐ダクト（３３０）の連続する分岐ダクトの間において、前記中央ダクト（５１４）の前記第１の部分に沿って配置され、前記中央ダクト弁（５１７ａ〜ｇ）の第２の部分（５１７ｅ〜ｇ）は、前記第２の複数の分岐ダクト（３３０）の連続する分岐ダクトの間において、前記中央ダクト（５１４）の前記第２の部分に沿って配置されている、請求項１７または１８に記載の装置。
20. 前記第１および第２のポート（３４０、３４２、５４０、５４２）の他方は、前記第１および第２のそれぞれの複数の分岐ダクト（３３０）のうちの他方に対向する位置において前記中央ダクト（３１４、５１４）に連絡する、請求項１７乃至１９のいずれか１項に記載の装置。
21. 前記コンパクトなマニホールド（３１０、４１０、５１０）は、使い捨ての品物として形成されている、請求項１７乃至２０のいずれか１項に記載の装置。
22. 前記中央に位置する閉鎖可能なダクト弁（３１６、５１６）および前記分岐弁（３５０）のうちの少なくとも１つは、別個のアクチュエータ（１６０）によって駆動される膜弁を備える、請求項１７乃至２１のいずれか１項に記載の装置。
23. 接続可能なモジュール式部品として形成されており、前記モジュール式部品の対応するコネクタ（３２２、３２２’）を第２の接続可能なモジュール式部品の対応するコネクタ（３２２、３２２’）に接続することで、少なくとも１つの結合した分岐ダクト（３３０）を前記モジュール式部品内の選択された数の分岐弁（３５０）を介して選択可能な複数の中央ダクト（３１４、５１４）に連通可能に接続できるように、複数の並列に結合した中央ダクト（３１４、５１４）が形成される、請求項１７乃至２２のいずれか１項に記載の装置。
24. 前記コネクタ（３２２、３２２’）は、プレスによって押し合わせられるように前記モジュール式部品の側壁に設けられ、それぞれの分岐ダクト（３３０）および／または中央ダクト（３１４、５１４）の間の連通をもたらす対応するガスケットによって形成される、請求項２３に記載の装置。
25. 前記マニホールド（３１０、４１０、５１０）は、前記マニホールド本体（３１２）を通る流路のネットワークと、前記マニホールド本体（３１２）を通って前記複数の分岐ダクト（３３０）へ延びる複数の貫通穴（１５２）とを定める複数の重ね基板から形成され、前記基板は、前記貫通穴（１５２）に位置合わせされて重なる膜（１５０）を囲んでおり、前記膜（１５０）を、それぞれの分岐ダクト（３３０）を通る流れを阻止する位置と、それぞれの分岐ダクト（３３０）を通る流れを可能にする位置との間で撓ませることができる、請求項１７乃至２４のいずれか１項に記載の装置。
26. 前記貫通穴（１５２）の各々のための対応する数のアクチュエータ（１６０）を取り付けるためのマウントをさらに備える、請求項１７乃至２５のいずれか１項に記載の装置。
27. 前記アクチュエータ（１６０）は、前記膜弁に対応するように形成される、請求項２６に記載の装置。
28. 前記コネクタ（３２２、３２２’）は、衛生的なカップリングで形成される、請求項１７乃至２７のいずれか１項に記載の装置。
29. 前記第１および第２の複数の分岐ダクト（３３０）の各々は、３〜６つの抽出ブランチを備える、請求項１７乃至２８のいずれか１項に記載の装置。
30. クロマトグラフィー分離を提供するためのシステム（３０００）であって、
    請求項１７乃至２９のいずれか１項に記載の装置を複数備えるとともに、
    前記複数の装置に接続され、あるいは前記複数の装置にまたがって接続された１つ以上のクロマトグラフィー分離カラム（３００１ａ〜３００１ｆ）と、
    少なくともいくつかが分岐ダクト（３３０）に接続された供給および／または抽出管と、
    前記カラム（３００１ａ〜３００１ｆ）および／または管のいずれかに流れをもたらすための複数のポンプと
    を備えるシステム（３０００）。
31. 前記装置の前記弁（３１６、３５０、４６０、５１６、５１７ａ〜ｇ）は、前記第１の複数の分岐ダクト（３３０）のうちの第１の分岐ダクトを通って前記中央ダクト（３１４、５１４）の一部分へ流れ、カラム（３００１ａ）の前記入力ポートへ流れ、前記カラム（３００１ａ）を通過し、前記第２の複数の分岐ダクト（３３０）のうちの分岐ダクトへ流入し、前記第１の複数の分岐ダクト（３３０）のうちの第２の分岐ダクトを通って第２のカラム（３００１ｃ）の入力ポートへ流れる流体の流れをもたらすように設定される、請求項３０に記載のシステム（３０００）。
32. クロマトグラフィー分離プロセスを含んでいるバイオ医薬品を提供するための方法であって、
    請求項３０または３１に記載のシステム（３０００）によってバイオ医薬品を分離すること、を含む方法。