JP2018199626A - Prove for evaluating activity of brown fat cell - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、褐色脂肪細胞の活性評価用プローブに関する。 The present invention relates to a probe for evaluating the activity of brown adipocytes.
褐色脂肪細胞は、脂肪を燃焼してエネルギーを産生する組織である。褐色脂肪細胞のエネルギー産生には脂肪の燃焼が不可欠であるため、近年増加しているメタボリックシンドロームの対策として、運動、食事及びサプリメント等により褐色脂肪細胞を活性化させる方法が注目されてきている。 Brown adipocytes are tissues that burn fat and produce energy. Since fat burning is indispensable for the energy production of brown adipocytes, a method for activating brown adipocytes by exercise, diet, supplements and the like has been attracting attention as a countermeasure against the increasing metabolic syndrome in recent years.
従来、褐色脂肪細胞の量は、ヒトの成長及び加齢に伴って減少していくと考えられていた。しかし、近年、陽電子（ポジトロン）放出型断層撮影（ＰＥＴ）用プローブとして、世界中で最も汎用されている１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）を用いたＰＥＴ検査において、特に痩身の若い女性において、首の周り、脇の下、肩甲骨の間等の部位に通常では見られない［１８Ｆ］ＦＤＧの集積が認められ、これが褐色脂肪細胞の活性を反映したものであることが判ってきた。 Traditionally, the amount of brown adipocytes was thought to decrease with human growth and aging. However, in recent years, in PET examination using 18 F-fluorodeoxyglucose ([ 18 F] FDG), which is the most widely used in the world as a positron emission tomography (PET) probe, In young women, accumulation of [ 18 F] FDG, which is not normally found around the neck, under the armpits, and between the scapulae, has been observed, and it has been found that this reflects the activity of brown adipocytes. It was.
褐色脂肪細胞の活性を評価する方法の一つとして、［１８Ｆ］ＦＤＧを用いたＰＥＴ検査が提案されている。しかし、ヒトの褐色脂肪細胞への［１８Ｆ］ＦＤＧの集積量は、非常に低く、また個体差も大きい（非特許文献１）。このため、［１８Ｆ］ＦＤＧを用いたＰＥＴ検査では、通常は、褐色脂肪細胞が全くイメージングされないため、仮に運動、食事、サプリメント等により褐色脂肪細胞が活性化されたとしても、その変化量を定量的に解析することは不可能である。 As one of the methods for evaluating the activity of brown adipocytes, a PET test using [ 18 F] FDG has been proposed. However, the amount of [ 18 F] FDG accumulated in human brown adipocytes is very low and individual differences are large (Non-patent Document 1). For this reason, in a PET examination using [ 18 F] FDG, brown adipocytes are usually not imaged at all, so even if brown adipocytes are activated by exercise, diet, supplements, etc., the amount of change is It is impossible to analyze quantitatively.
他方、ＰＥＴ用プローブとして、ミトコンドリア内膜の膜電位の変化を計測するＰＥＴ用プローブ（［１１Ｃ］ＴＰＭＰ及び［１８Ｆ］ＦＢｎＴＰ）が提案されており（非特許文献２及び非特許文献３）、［１８Ｆ］ＦＢｎＴＰを用いたＰＥＴ計測により、低温暴露したラットにおいて、褐色脂肪細胞の活性化を検出したと報告されている（非特許文献３）。
On the other hand, PET probes ([ 11 C] TPMP and [ 18 F] FBnTP) that measure changes in the membrane potential of the inner mitochondrial membrane have been proposed as PET probes (
本発明者らの検討によれば、β３アドレナリン受容体作動薬（脂肪燃焼を促進するためメタボリックシンドロームの対処化合物として期待されている）を投与したラットについて、ＰＥＴ計測により褐色脂肪細胞の活性化の評価を試みたときに、プローブとして［１８Ｆ］ＦＤＧを用いた場合は、用量依存性がなく（図３Ａ参照）、［１１Ｃ］ＴＰＭＰを用いた場合は、有意な変化を検出できない（図３Ｃ参照）ことが明らかとなった。 According to the study by the present inventors, activation of brown adipocytes was measured by PET measurement in rats administered with a β3-adrenergic receptor agonist (expected as a countermeasure compound for metabolic syndrome to promote fat burning). When an evaluation was attempted, there was no dose dependency when [ 18 F] FDG was used as a probe (see FIG. 3A), and no significant change could be detected when [ 11 C] TPMP was used (FIG. 3). (See 3C).
そこで、本発明は、褐色脂肪細胞の活性を定量的に評価することができる褐色脂肪細胞の活性評価用プローブを提供することを目的とする。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a probe for evaluating brown adipocyte activity that can quantitatively evaluate the activity of brown adipocytes.
本発明は、一般式（１）で表される化合物（以下、「化合物（１）」ともいう。）を有効成分として含有する、褐色脂肪細胞の活性評価用プローブを提供する。 The present invention provides a probe for evaluating the activity of brown adipocytes, which contains a compound represented by the general formula (1) (hereinafter also referred to as “compound (1)”) as an active ingredient.
一般式（１）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ１は、標識基を示す。
In the general formula (1), R, -O (CH 2) n - , - O (CH 2) n OC 2 H 4 -, - CH 2 O (CH 2) n - or -CH 2 O (
化合物（１）は、ミトコンドリアコンプレックス−１（以下、「ＭＣ−１」ともいう。）の検出に適していることが知られている（国際公開第２０１４／３０７０９号）。一方、本発明者らは、褐色脂肪細胞（褐色脂肪組織）に化合物（１）が集積することを新たに見出した。本発明者らは更に、褐色脂肪細胞（褐色脂肪組織）における化合物（１）の集積はＭＣ−１特異的であること、褐色脂肪細胞（褐色脂肪組織）における化合物（１）の集積量は用量依存的であり、化合物（１）の集積量に基づいて褐色脂肪細胞の活性を定量評価できることを見出している。本発明は、これらの知見に基づき、褐色脂肪細胞の活性評価という化合物（１）の新たな用途を提供するものである。 Compound (1) is known to be suitable for detection of mitochondrial complex-1 (hereinafter also referred to as “MC-1”) (International Publication No. 2014/30709). On the other hand, the present inventors have newly found that compound (1) accumulates in brown adipocytes (brown adipose tissue). The present inventors further indicate that the accumulation of compound (1) in brown adipocytes (brown adipose tissue) is specific to MC-1, and the accumulation amount of compound (1) in brown adipocytes (brown adipose tissue) is the dose. It has been found that the activity of brown adipocytes can be quantitatively evaluated based on the amount of compound (1) accumulated. Based on these findings, the present invention provides a new use of the compound (1) for evaluating the activity of brown adipocytes.
有効成分である一般式（１）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物（以下、「化合物（２）」ともいう。）であってもよく、一般式（３）で表される化合物（以下、「化合物（３）」ともいう。）であってもよい。 The compound represented by the general formula (1) which is an active ingredient may be a compound represented by the general formula (2) (hereinafter also referred to as “compound (2)”), and may be represented by the general formula (3). (Hereinafter also referred to as “compound (3)”).
一般式（２）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ１は、標識基を示す。
In the general formula (2), R, -O (CH 2) n - , - O (CH 2) n OC 2 H 4 -, - CH 2 O (CH 2) n - or -CH 2 O (
一般式（３）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ１は、標識基を示す。
In the general formula (3), R is, -O (CH 2) n - , - O (CH 2) n OC 2 H 4 -, - CH 2 O (CH 2) n - or -CH 2 O (
化合物（１）、化合物（２）又は化合物（３）において、Ｑ１で示される標識基は、１８Ｆ又は−Ｏ１１ＣＨ３であってもよい。これにより、化合物（１）、化合物（２）又は化合物（３）は、ポジトロンを放出することが可能になる。放出されたポジトロンは、すぐに電子と結合してγ線（消滅放射線）を放出する。このγ線をＰＥＴ計測に用いられる装置で測定することにより、褐色脂肪細胞に集積する化合物（１）、化合物（２）又は化合物（３）を定量的かつ経時的に画像化することができる。すなわち、褐色脂肪細胞の活性評価用ＰＥＴプローブとしても利用可能になる。 In the compound (1), compound (2), or compound (3), the labeling group represented by Q 1 may be 18 F or —O 11 CH 3 . Thereby, the compound (1), the compound (2) or the compound (3) can release positron. The emitted positron immediately combines with electrons and emits γ rays (annihilation radiation). By measuring this γ-ray with an apparatus used for PET measurement, compound (1), compound (2) or compound (3) that accumulates in brown adipocytes can be imaged quantitatively and over time. That is, it can also be used as a PET probe for activity evaluation of brown adipocytes.
本発明に係る活性評価用プローブは、褐色脂肪細胞の活性を定量評価できるため、褐色脂肪細胞の活性の定量評価用であってもよい。 Since the activity evaluation probe according to the present invention can quantitatively evaluate the activity of brown adipocytes, it may be used for quantitative evaluation of the activity of brown adipocytes.
本発明はまた、本発明に係る活性評価用プローブを対象に投与する工程と、褐色脂肪細胞に集積した化合物（１）を検出する工程と、褐色脂肪細胞における化合物（１）の集積量を定量解析する工程と、を含む、褐色脂肪細胞の活性を評価する方法と捉えることもできる。 The present invention also includes a step of administering the activity evaluation probe according to the present invention to a subject, a step of detecting compound (1) accumulated in brown adipocytes, and a quantitative determination of the amount of compound (1) accumulated in brown adipocytes. It can also be regarded as a method for evaluating the activity of brown adipocytes, including the step of analyzing.
本発明はさらに、褐色脂肪細胞の活性評価に使用するための一般式（１）で表される化合物と捉えることもできる。本発明はさらにまた、褐色脂肪細胞の活性評価用プローブの製造における一般式（１）で表される化合物の使用と捉えることもできる。 The present invention can also be regarded as a compound represented by the general formula (1) for use in evaluating the activity of brown adipocytes. Furthermore, the present invention can also be regarded as the use of the compound represented by the general formula (1) in the production of a probe for evaluating the activity of brown adipocytes.
本発明によれば、褐色脂肪細胞の活性を定量的に評価することができる褐色脂肪細胞の活性評価用プローブの提供が可能となる。本発明の褐色脂肪細胞の活性評価用プローブは、褐色脂肪細胞への集積量が高く、また褐色脂肪細胞の活性を定量的に評価することができるため、例えば、メタボリックシンドロームの対策として、運動、食事及びサプリメント等の処置により褐色脂肪細胞の活性化を試みた際に、当該処置前後での褐色脂肪細胞の活性を定量的に比較することができることから、当該処置の有効性を判断することにも応用できる。 According to the present invention, it is possible to provide a brown adipocyte activity evaluation probe capable of quantitatively evaluating brown adipocyte activity. The brown adipocyte activity evaluation probe of the present invention has a high accumulation amount in brown adipocytes, and can quantitatively evaluate the activity of brown adipocytes. For example, as a measure against metabolic syndrome, exercise, When trying to activate brown adipocytes by treatment such as diet and supplements, it is possible to quantitatively compare the activity of brown adipocytes before and after the treatment, so to determine the effectiveness of the treatment Can also be applied.
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。 Hereinafter, embodiments for carrying out the present invention will be described in detail. However, the present invention is not limited to the following embodiments.
本実施形態に係る褐色脂肪細胞の活性評価用プローブは、一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有する。
化合物（１）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−である。Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−であることが好ましく、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−であることがより好ましい。 In the compound (1), R is, -O (CH 2) n - , - O (CH 2) n OC 2 H 4 -, - CH 2 O (CH 2) n - or -CH 2 O (CH 2) n OC 2 H 4 —. R is preferably —O (CH 2 ) n — or —O (CH 2 ) n OC 2 H 4 —, and more preferably —O (CH 2 ) n OC 2 H 4 —.
化合物（１）中、ｎは１〜５の整数であり、２〜４の整数であることが好ましく、２〜３の整数であることがより好ましく、２であることが更に好ましい。 In the compound (1), n is an integer of 1 to 5, preferably an integer of 2 to 4, more preferably an integer of 2 to 3, and still more preferably 2.
化合物（１）中、Ｑ１は、標識基である。標識基は、本実施形態に係る活性評価用プローブを検出するために用いることのできるシグナルを発し得る官能基である。標識基としては、例えば、蛍光性官能基、放射性核種を含む官能基を挙げることができる。 In the compound (1), Q 1 is a labeling group. The labeling group is a functional group that can emit a signal that can be used to detect the activity evaluation probe according to the present embodiment. Examples of the labeling group include a fluorescent functional group and a functional group containing a radionuclide.
蛍光性官能基は、蛍光を発し得る官能基であればよく、例えば、クマリン、ローダミン、フルオレセイン及びＢＯＤＩＰＹ等の蛍光性化合物、当該蛍光性化合物にリンカーが結合した化合物、並びにこれらの誘導体から水素原子１個を除いた１価の官能基が挙げられる。リンカーの構造としては、例えば、１，２，３−トリアゾール等が挙げられる。 The fluorescent functional group may be any functional group that can emit fluorescence. For example, a fluorescent compound such as coumarin, rhodamine, fluorescein and BODIPY, a compound in which a linker is bound to the fluorescent compound, and a hydrogen atom from these derivatives. A monovalent functional group excluding one is exemplified. Examples of the linker structure include 1,2,3-triazole and the like.
標識基として蛍光性官能基を用いた場合、例えば、蛍光検出装置（例えば、二光子レーザー走査型顕微鏡、選択的平面照明顕微鏡等）を使用して、本実施形態に係る活性評価用プローブを検出することができる。 When a fluorescent functional group is used as a labeling group, for example, the probe for activity evaluation according to the present embodiment is detected using a fluorescence detection device (for example, a two-photon laser scanning microscope, a selective plane illumination microscope, etc.) can do.
放射性核種を含む官能基は、放射性核種のみからなる官能基であってもよく、放射性核種と非放射性核種からなる官能基であってもよい。放射性核種としては、例えば、ポジトロン核種（例えば、１８Ｆ、１１Ｃ、１５Ｏ、１３Ｎ）、シングルフォトン核種（例えば、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ、１１１Ｉｎ）を挙げることができる。 The functional group containing a radionuclide may be a functional group consisting only of a radionuclide, or a functional group consisting of a radionuclide and a non-radionuclide. Examples of the radionuclide include positron nuclides (eg, 18 F, 11 C, 15 O, 13 N) and single photon nuclides (eg, 99m Tc, 123 I, 111 In).
標識基としてポジトロン核種を含む官能基を用いた場合、例えば、陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）装置を使用して、本実施形態に係る活性評価用プローブを検出することができる。標識基としてシングルフォトン核種を含む官能基を用いた場合、例えば、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）装置を使用して、本実施形態に係る活性評価用プローブを検出することができる。 When a functional group containing a positron nuclide is used as a labeling group, the activity evaluation probe according to this embodiment can be detected using, for example, a positron emission tomography (PET) apparatus. When a functional group containing a single photon nuclide is used as a labeling group, the activity evaluation probe according to this embodiment can be detected using, for example, a single photon emission tomography (SPECT) apparatus.
標識基としては、ＰＥＴ計測による検出が可能であることから、ポジトロン核種を含む官能基であることが好ましく、１８Ｆ及び−Ｏ１１ＣＨ３であることがより好ましい。また、標識基が−Ｏ１１ＣＨ３である場合、半減期が２０分と短いため、同一被験者に対して１日に複数回の計測を行うことも可能になる。標識基が１８Ｆである場合、半減期が１１０分と−Ｏ１１ＣＨ３よりも長いため、１回の計測時間を長くすることが可能になる。 Since the labeling group can be detected by PET measurement, it is preferably a functional group containing a positron nuclide, more preferably 18 F and —O 11 CH 3 . In addition, when the labeling group is —O 11 CH 3 , the half-life is as short as 20 minutes, so that the same subject can be measured multiple times a day. When the labeling group is 18 F, the half-life is 110 minutes, which is longer than -O 11 CH 3 , so that one measurement time can be extended.
ピリジン環における、ピリダジン環と結合している−ＯＣＨ２−の結合位置及びＲの結合位置は特に制限されないが、ピリダジン環と結合している−ＯＣＨ２−の結合位置がピリジン環の５位であり、Ｒの結合位置がピリジン環の２位であることが好ましい。以下に示す一般式（２）で表される化合物は、ピリダジン環と結合している−ＯＣＨ２−の結合位置がピリジン環の５位であり、Ｒの結合位置がピリジン環の２位であるときの構造式である。
In the pyridine ring, the bonding position of —OCH 2 — bonded to the pyridazine ring and the bonding position of R are not particularly limited, but the bonding position of —OCH 2 — bonded to the pyridazine ring is the 5-position of the pyridine ring. It is preferable that the bonding position of R is the 2-position of the pyridine ring. Compound represented by the general formula (2) shown below, -
一般式（２）中、Ｒ、ｎ及びＱ１は、一般式（１）中のＲ、ｎ及びＱ１と同義である。
In the general formula (2), R, n and Q 1 are Formula (1) of R, and n and Q 1 synonymous.
褐色脂肪細胞の活性評価用途により適したものになることから、化合物（１）は、一般式（３）で表される化合物であることが好ましい。 The compound (1) is preferably a compound represented by the general formula (3) because it is more suitable for brown fat cell activity evaluation use.
一般式（３）中、Ｑ１は、一般式（１）中のＱ１と同義である。
In the general formula (3), Q 1 has the same meaning as to Q 1 in formula (1).
化合物（１）は、例えば、対応する前駆体から合成することができる。化合物（２）及び化合物（３）についても同様である。 Compound (1) can be synthesized from, for example, a corresponding precursor. The same applies to compound (2) and compound (3).
化合物（１）の対応する前駆体としては、例えば、下記一般式（１−２）で表される化合物（以下、「化合物（１−２）」ともいう。）が挙げられる。化合物（２）及び化合物（３）の対応する前駆体としては、例えば、化合物（１−２）において、Ｒ並びにピリジン環におけるピリダジン環と結合している−ＯＣＨ２−の結合位置及びＲの結合位置が、化合物（２）及び化合物（３）と同じになる化合物が挙げられる。
一般式（１−２）中、Ｒは一般式（１）中のＲと同義である。Ｑ２は、脱離可能な置換基（置換スルホニルオキシ基、ハロゲン原子又は水酸基等）を示す。
Examples of the corresponding precursor of the compound (1) include a compound represented by the following general formula (1-2) (hereinafter also referred to as “compound (1-2)”). As a corresponding precursor of the compound (2) and the compound (3), for example, in the compound (1-2), R and the bonding position of -OCH 2- bonded to the pyridazine ring in the pyridine ring and the bond of R The compound which a position becomes the same as a compound (2) and a compound (3) is mentioned.
In general formula (1-2), R is synonymous with R in general formula (1). Q 2 represents a detachable substituent (such as a substituted sulfonyloxy group, a halogen atom or a hydroxyl group).
置換スルホニルオキシ基としては、例えば、トシルオキシ基（−ＯＴｓ）、メタンスルホニルオキシ基（−ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（−ＯＴｆ）、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基（−ＯＮｓ）が挙げられるが、−ＯＴｓが好ましく用いられる。 Examples of the substituted sulfonyloxy group include a tosyloxy group (—OTs), a methanesulfonyloxy group (—OMs), a trifluoromethanesulfonyloxy group (—OTf), and a nitrobenzenesulfonyloxy group (—ONs). Is preferably used.
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。 Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
前駆体は、例えば、国際公開第２０１４／３０７０９号に記載された方法により合成することができる。 The precursor can be synthesized, for example, by the method described in International Publication No. 2014/30709.
化合物（１）は、ＭＣ−１特異的に褐色脂肪細胞（褐色脂肪組織）に集積する。また、化合物（１）は、褐色脂肪細胞の活性（例えば、脂肪を燃焼してエネルギーを産生する活性）と相関して集積量が変化する。すなわち、褐色脂肪細胞の活性が低下すると化合物（１）の集積量が減少し、褐色脂肪細胞の活性が亢進すると化合物（１）の集積量が増加する。したがって、本実施形態に係る活性評価用プローブは、化合物（１）の集積量の測定を介して、褐色脂肪細胞の活性評価に好適に用いられる。 Compound (1) accumulates in brown adipocytes (brown adipose tissue) specifically in MC-1. In addition, the amount of compound (1) accumulated changes in correlation with the activity of brown adipocytes (for example, the activity of burning fat to produce energy). That is, when the brown adipocyte activity decreases, the accumulation amount of the compound (1) decreases, and when the brown adipocyte activity increases, the accumulation amount of the compound (1) increases. Therefore, the probe for activity evaluation according to the present embodiment is suitably used for activity evaluation of brown adipocytes through measurement of the amount of compound (1) accumulated.
化合物（１）の集積量の測定は、化合物（１）の標識基（Ｑ１）の種類に応じた測定装置及び測定方法により、標識基が発するシグナルを検出することにより実施することができる。 Measurement of the accumulation amount of compound (1) can be carried out by detecting a signal emitted from the labeling group with a measuring device and a measuring method corresponding to the type of labeling group (Q 1 ) of compound (1).
本実施形態に係る活性評価用プローブは、例えば、化合物（１）を任意の緩衝液に溶解することによって製造することができる。この場合、本実施形態に係る活性評価用プローブは、溶液として提供され、緩衝成分の他、界面活性剤、防腐剤、安定化剤等のその他の成分を含有してもよい。 The activity evaluation probe according to the present embodiment can be produced, for example, by dissolving the compound (1) in an arbitrary buffer solution. In this case, the probe for activity evaluation according to the present embodiment is provided as a solution, and may contain other components such as a surfactant, a preservative, and a stabilizer in addition to the buffer component.
本実施形態に係る褐色脂肪細胞の活性を評価する方法は、本発明に係る活性評価用プローブを対象に投与する工程と、褐色脂肪細胞に集積した化合物（１）を検出する工程と、褐色脂肪細胞における化合物（１）の集積量を定量解析する工程と、を含む。 The method for evaluating the activity of brown adipocytes according to the present embodiment includes a step of administering the activity evaluation probe according to the present invention to a subject, a step of detecting compound (1) accumulated in brown adipocytes, and brown fat. And quantitative analysis of the amount of compound (1) accumulated in the cell.
対象としては、例えば、ヒト、サル、マウス及びラットが挙げられるがこれらに限定されるものではない。 Examples of the subject include, but are not limited to, humans, monkeys, mice, and rats.
活性評価用プローブを対象に投与する方法は、化合物（１）が褐色脂肪細胞に到達する限りにおいて特に制限されないが、通常、静脈内投与である。 The method of administering the activity evaluation probe to the subject is not particularly limited as long as compound (1) reaches the brown adipocytes, but is usually intravenous administration.
活性評価用プローブの投与量としては、化合物（１）を褐色脂肪細胞で検出するのに充分な投与量であれば特に制限されず、投与する対象及び化合物（１）を検出する方法に応じて適宜設定すればよい。例えば、Ｑ１が１８Ｆ又は−Ｏ１１ＣＨ３である化合物（１）を含む活性評価用プローブを用いて、ＰＥＴ法に用いられる装置で化合物（１）を検出する場合、活性評価用プローブの投与量（以下、「投与放射能量」ともいう。）は、１ＭＢｑ／ｋｇ体重〜１０００ＭＢｑ／ｋｇ体重であってもよい。化合物（１）の比放射能は、１０〜１０，０００ＧＢｑ／μｍｏｌであってもよい。また、活性評価用プローブの投与放射能量は、使用するＰＥＴカメラの感度と対象個体の体積に依存するが、げっ歯類（マウス、ラット）ではおおよそ２００〜５００ＭＢｑ／ｋｇ体重を０．１〜０．５ｍＬの生理食塩水溶液として投与する。ヒト以外の霊長類（サル類）の場合、４０〜２００ＭＢｑ／ｋｇ体重を０．５〜２ｍＬの生理食塩水で投与し、ヒトの場合、２〜１０ＭＢｑ／ｋｇ体重を１〜５ｍＬの生理食塩水溶液として投与する。 The dose of the probe for activity evaluation is not particularly limited as long as it is a dose sufficient to detect compound (1) with brown adipocytes, and it depends on the subject to be administered and the method for detecting compound (1). What is necessary is just to set suitably. For example, when detecting a compound (1) with an apparatus used in the PET method using an activity evaluation probe containing the compound (1) in which Q 1 is 18 F or —O 11 CH 3 , The dose (hereinafter also referred to as “administered radioactivity”) may be 1 MBq / kg body weight to 1000 MBq / kg body weight. The specific radioactivity of compound (1) may be 10 to 10,000 GBq / μmol. The dose of radioactivity of the probe for activity evaluation depends on the sensitivity of the PET camera to be used and the volume of the subject individual, but in rodents (mouse, rat), about 200 to 500 MBq / kg body weight is 0.1 to 0. Administer as 5 mL saline solution. In the case of non-human primates (monkeys), 40 to 200 MBq / kg body weight is administered in 0.5 to 2 mL of physiological saline, and in the case of humans, 2 to 10 MBq / kg body weight of 1 to 5 mL of physiological saline solution. Administered as
褐色脂肪細胞に集積した化合物（１）を検出する方法としては、特に制限されず、化合物（１）の標識基（Ｑ１）の種類に応じて、公知の方法に準じて実施することができる。例えば、Ｑ１が１８Ｆ又は−Ｏ１１ＣＨ３である化合物（１）を含む活性評価用プローブを用いる場合、ＰＥＴ法によって、化合物（１）を検出することが可能である。ＰＥＴ法における測定方法は特に制限されず、公知の方法に準じて実施することができる。また例えば、ＰＥＴ法で計測する方法としては、活性評価用プローブの投与直後から６０分間のダイナミック計測をしてもよいし、活性評価用プローブを投与して３０〜４０分間待って褐色脂肪細胞に化合物（１）を充分集積させてから、１０〜２０分間のＰＥＴ計測をしてもよい。 The method for detecting the compound (1) accumulated in the brown adipocytes is not particularly limited, and can be performed according to a known method depending on the type of the labeling group (Q 1 ) of the compound (1). . For example, when using an activity evaluation probe containing the compound (1) in which Q 1 is 18 F or —O 11 CH 3 , the compound (1) can be detected by the PET method. The measurement method in the PET method is not particularly limited, and can be performed according to a known method. For example, as a method of measuring by the PET method, dynamic measurement may be performed for 60 minutes immediately after administration of the activity evaluation probe, or after waiting for 30 to 40 minutes after administration of the activity evaluation probe, After the compound (1) is sufficiently accumulated, PET measurement may be performed for 10 to 20 minutes.
褐色脂肪細胞における化合物（１）の集積量を定量解析する方法としては、特に制限されず、公知の方法に準じて実施することができる。例えば、以下の方法が挙げられる。まず、ＰＥＴ法によって得られた化合物（１）の集積画像と、ＣＴ計測等によって得られた褐色脂肪細胞の形態画像を重ねあわせ、褐色脂肪細胞のＰＥＴ画像を同定する。次に褐色脂肪細胞のＰＥＴ画像上に関心領域を設定して、対象となる個体の体重と投与放射能量とで正規化した値を、褐色脂肪細胞への化合物（１）の集積量とする。 The method for quantitatively analyzing the amount of compound (1) accumulated in brown adipocytes is not particularly limited, and can be performed according to a known method. For example, the following method is mentioned. First, the accumulated image of the compound (1) obtained by the PET method and the brown fat cell morphology image obtained by CT measurement or the like are overlapped to identify a brown fat cell PET image. Next, a region of interest is set on the brown adipocyte PET image, and a value normalized by the body weight of the subject individual and the administration radioactivity amount is defined as the accumulation amount of the compound (1) in the brown adipocyte.
本実施形態に係る褐色脂肪細胞の活性を評価する方法は、定量解析した化合物（１）の集積量を基準値と比較し、褐色脂肪細胞の活性を評価する工程を更に含んでいてもよい。 The method for evaluating the activity of brown adipocytes according to the present embodiment may further include a step of comparing the amount of the compound (1) quantitatively analyzed with a reference value and evaluating the activity of brown adipocytes.
基準値は、方法を実施する目的に応じて適宜設定してよい。例えば、メタボリックシンドロームの対策として、運動、食事及びサプリメント等の処置により褐色脂肪細胞がどの程度活性化されるのかを評価する場合、基準値は、当該処置を施す前の対象における化合物（１）の集積量であってよい。この場合、処置を施した後の対象における集積量の定量解析値が、基準値を超えるときに、当該処置がメタボリックシンドロームの対策として有効であると判断することができる。 The reference value may be set as appropriate according to the purpose of implementing the method. For example, as a measure against metabolic syndrome, when evaluating how much brown adipocytes are activated by treatments such as exercise, diet and supplements, the reference value is the value of compound (1) in the subject before the treatment. It may be an accumulation amount. In this case, when the quantitative analysis value of the accumulation amount in the subject after the treatment exceeds the reference value, it can be determined that the treatment is effective as a countermeasure for the metabolic syndrome.
以上の説明から明らかなとおり、本発明は、一般式（１）で表される化合物を有効成分とする、褐色脂肪細胞の活性評価剤として捉えることもできる。本発明はまた、褐色脂肪細胞の活性評価に使用するための一般式（１）で表される化合物と捉えることもできる。本発明はさらにまた、褐色脂肪細胞の活性評価用プローブの製造における一般式（１）で表される化合物の使用と捉えることもできる。 As is clear from the above description, the present invention can also be regarded as an activity evaluation agent for brown adipocytes, which comprises the compound represented by the general formula (1) as an active ingredient. The present invention can also be regarded as a compound represented by the general formula (1) for use in evaluating the activity of brown adipocytes. Furthermore, the present invention can also be regarded as the use of the compound represented by the general formula (1) in the production of a probe for evaluating the activity of brown adipocytes.
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on examples. However, the present invention is not limited to the following examples.
〔（１）ＰＥＴプローブの合成〕
国際公開第２０１４／０３０７０９号の実施例に記載された方法に従い、ＰＥＴ計測に充分な比放射能と放射化学的純度を有する［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦ（式（４））（比放射能１１２．５±７４．０ＧＢｑ／μｍｏｌと放射化学的純度９９．６±０．８％）及び［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭ（式（５））（比放射能１５８．５±１１８．２ＧＢｑ／μｍｏｌと放射化学的純度９９．６±１．３％）を得た。
[ 18 F] BCPP-EF (formula (4)) (specific activity 112) having specific activity and radiochemical purity sufficient for PET measurement according to the method described in the examples of WO2014 / 030709. 5 ± 74.0 GBq / μmol and radiochemical purity 99.6 ± 0.8%) and [ 11 C] BCPP-EM (formula (5)) (specific activity 158.5 ± 118.2 GBq / μmol and Radiochemical purity 99.6 ± 1.3%) was obtained.
また、非特許文献２に記載された方法に従い、ＰＥＴ計測に充分な比放射能と放射化学的純度を有する［１１Ｃ］ＴＰＭＰ（比放射能５０．８±１２．７ＧＢｑ／μｍｏｌと放射化学的純度９７．３±２．４％）を得た。
Further, according to the method described in
〔（２）ロテノンの前投与による結合特異性の評価〕
ロテノンの投与が、ラットの褐色脂肪細胞（褐色脂肪組織）、脳及び心臓への［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭの集積に与える影響を評価した。ロテノンは、ミトコンドリアコンプレックス−１（ＭＣ−１）の阻害薬である。
[(2) Evaluation of binding specificity by pre-administration of rotenone]
The effect of rotenone administration on the accumulation of [ 11 C] BCPP-EM in rat brown adipocytes (brown adipose tissue), brain and heart was evaluated. Rotenone is an inhibitor of mitochondrial complex-1 (MC-1).
１０ｍＬの溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ポリエチレングリコール４００／生理食塩水＝１／１／２）にロテノンを溶解し、１０μｇ／ｋｇ又は５０μｇ／ｋｇのロテノン溶液を調製した。ラットを１．５−２．０％のイソフルラン（希釈ガス：酸素）で麻酔しながら、小動物用Ｘ−ＣＴ装置（ＣｌａｉｒｖｉｖｏＣＴ，株式会社島津製作所製）で形態画像を収集した。麻酔を施したまま、ラットを動物用ＰＥＴ装置（ＳＨＲ−３８０００，浜松ホトニクス株式会社製）のガントリー内に固定して、ロテノン溶液又は溶媒のみ（コントロール）を１時間かけてラットの尾静脈から持続的に投与した。吸収補正のために１５分間のトランスミッション計測を実施した後、ラットの尾静脈から２０ＭＢｑの［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭをボーラス投与して、６０分間のエミッション計測を実施した。ＰＥＴ計測終了後、［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭ投与２０−４０分後のＰＥＴ集積画像を、ＣＴ画像に重ね合わせた。Ｘ−ＣＴ画像から同定した褐色脂肪細胞（褐色脂肪組織）、脳及び心臓のＰＥＴ画像上に関心領域を設定して、各個体の体重と投与放射能量で正規化した値を、各部位への［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭの集積量（放射能集積量（ＳＵＶ））とした（各群、ラット８匹）。 Rotenone was dissolved in 10 mL of a solvent (N, N-dimethylformamide / polyethylene glycol 400 / saline = 1/1/2) to prepare a 10 μg / kg or 50 μg / kg rotenone solution. Morphological images were collected with a small animal X-CT apparatus (ClairvivoCT, manufactured by Shimadzu Corporation) while anesthetizing the rat with 1.5-2.0% isoflurane (dilution gas: oxygen). While anesthetized, the rat was fixed in the gantry of the animal PET device (SHR-38000, manufactured by Hamamatsu Photonics), and the rotenone solution or solvent alone (control) was maintained from the tail vein of the rat for 1 hour. Was administered. After performing a 15-minute transmission measurement for absorption correction, a 20 MBq [ 11 C] BCPP-EM was administered as a bolus from the tail vein of the rat, and an emission measurement for 60 minutes was performed. After the PET measurement was completed, the PET integrated image 20-40 minutes after [ 11 C] BCPP-EM administration was superimposed on the CT image. Regions of interest were set on the PET images of brown adipocytes (brown adipose tissue), brain and heart identified from the X-CT images, and the values normalized by the weight of each individual and the amount of radioactivity administered were assigned to each site. [ 11 C] BCPP-EM was accumulated (radioactivity accumulation (SUV)) (each group, 8 rats).
図１は、ロテノンの前投与による［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭの集積量への影響を評価した結果を示すグラフである。図１に示すとおり、ロテノンの前投与により、用量依存的に、［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭの褐色脂肪細胞（褐色脂肪組織）、脳及び心臓への集積量が低下した。したがって、［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭの集積は、褐色脂肪細胞（褐色脂肪組織）、脳及び心臓のミトコンドリアコンプレックス−１に特異的であると考えられる。 FIG. 1 is a graph showing the results of evaluating the influence of pre-administration of rotenone on the amount of [ 11 C] BCPP-EM accumulated. As shown in FIG. 1, the amount of [ 11 C] BCPP-EM accumulated in brown adipocytes (brown adipose tissue), brain, and heart decreased in a dose-dependent manner by rotenone pre-administration. Thus, [ 11 C] BCPP-EM accumulation appears to be specific for brown adipocytes (brown adipose tissue), brain and heart mitochondrial complex-1.
〔（３）低温暴露したラットの褐色脂肪細胞の活性評価〕
ラットを４群に分け、低温暴露による褐色脂肪細胞の活性を評価する試験を実施した。第１群及び第２群のラットは、小動物用温度調節機能付チャンバー（ＨＣ−１００，株式会社シンファクトリー製）を使用して、低温（４℃）にそれぞれ４時間及び１日間暴露した。第３群のラットは、同チャンバーを使用して、低温（１５℃）に７日間暴露した。第４群のラットは、コントロールとして、室温（２４℃）で飼育した。低温に上記の所定期間暴露した後、ＰＥＴ計測を実施した。
[(3) Evaluation of brown adipocyte activity in rats exposed to low temperature]
Rats were divided into 4 groups and a test was conducted to evaluate the activity of brown adipocytes by low temperature exposure. The rats in Group 1 and
上記の処理を施したラットを１．５−２．０％のイソフルラン（希釈ガス：酸素）で麻酔しながら、小動物用Ｘ−ＣＴ装置（ＣｌａｉｒｖｉｖｏＣＴ，株式会社島津製作所製）で形態画像を収集した。麻酔を施したまま、ラットを動物用ＰＥＴ装置（ＳＨＲ−３８０００，浜松ホトニクス株式会社製）のガントリー内に固定した。吸収補正のために１５分間のトランスミッション計測を実施した後、ラットの尾静脈から２０ＭＢｑの［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭ又は８ＭＢｑの［１８Ｆ］ＦＤＧをボーラス投与して、６０分間のエミッション計測を実施した。ＰＥＴ計測終了後、［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭ投与２０−４０分後のＰＥＴ集積画像、又は［１８Ｆ］ＦＤＧ投与４０−６０分後のＰＥＴ集積画像を、ＣＴ画像に重ね合わせた。Ｘ−ＣＴ画像から同定した褐色脂肪細胞（褐色脂肪組織）、脳及び心臓のＰＥＴ画像上に関心領域を設定して、各個体の体重と投与放射能量で正規化した値を、各部位への［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭ又は［１８Ｆ］ＦＤＧの集積量（放射能集積量（ＳＵＶ））とした（各群、ラット８匹）。 Morphological images were collected with a small animal X-CT apparatus (ClairvivoCT, manufactured by Shimadzu Corporation) while anesthetizing the rats subjected to the above treatment with 1.5-2.0% isoflurane (diluent gas: oxygen). . With anesthesia, the rat was fixed in a gantry of an animal PET apparatus (SHR-38000, manufactured by Hamamatsu Photonics Co., Ltd.). After 15-minute transmission measurement for absorption correction, 20 MBq [ 11 C] BCPP-EM or 8 MBq [ 18 F] FDG was administered as a bolus from the tail vein of the rat, and 60-minute emission measurement was performed. did. After the PET measurement was completed, the PET integrated image 20-40 minutes after [ 11 C] BCPP-EM administration or the PET integrated image 40-60 minutes after [ 18 F] FDG administration was superimposed on the CT image. Regions of interest were set on the PET images of brown adipocytes (brown adipose tissue), brain and heart identified from the X-CT images, and the values normalized by the weight of each individual and the amount of radioactivity administered were assigned to each site. [ 11 C] BCPP-EM or [ 18 F] FDG accumulation amount (radioactivity accumulation amount (SUV)) was used (each group, 8 rats).
図２は、低温暴露したラットの褐色脂肪細胞の活性評価の結果を示すグラフである。褐色脂肪細胞（褐色脂肪組織）における、［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭのミトコンドリアコンプレックス−１（ＭＣ−１）への結合と、［１８Ｆ］ＦＤＧによるグルコース代謝計測とを比較すると、［１８Ｆ］ＦＤＧは、褐色脂肪細胞において、いずれの条件においても低温暴露後に集積量（ＳＵＶ）が増加したが（図２Ａ）、［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭの集積量（ＳＵＶ）は、４℃で４時間低温暴露した後に対照と比較して有意に低下し、低温暴露時間の増加に伴い増加した（図２Ｂ）。他方、［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭ及び［１８Ｆ］ＦＤＧのいずれも、脳及び心臓への集積量に有意な変化は認められなかった。これらの結果は、［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭをプローブとして使用することで、褐色脂肪細胞の活性の評価が可能であることを示している。また、図２Ｂの結果は、低温への暴露時間に応じて、ミトコンドリアにおける代謝が、嫌気的糖代謝（グルコース→ピルビン酸→乳酸）から酸化的リン酸化（グルコース→ピルビン酸→アセチルＣｏＡ→クエン酸回路）に変化していることを示唆している。 FIG. 2 is a graph showing the results of activity evaluation of brown adipocytes of rats exposed to low temperature. When the binding of [ 11 C] BCPP-EM to mitochondrial complex-1 (MC-1) and measurement of glucose metabolism by [ 18 F] FDG in brown adipocytes (brown adipose tissue) are compared, [ 18 F] FDG increased the accumulation amount (SUV) after low temperature exposure in brown adipocytes in any condition (FIG. 2A), but the accumulation amount of [ 11 C] BCPP-EM (SUV) was 4 hours at 4 ° C. After low temperature exposure, it decreased significantly compared to the control and increased with increasing low temperature exposure time (FIG. 2B). On the other hand, neither [ 11 C] BCPP-EM nor [ 18 F] FDG showed a significant change in the amount of accumulation in the brain and heart. These results indicate that the activity of brown adipocytes can be evaluated by using [ 11 C] BCPP-EM as a probe. 2B shows that the metabolism in mitochondria changes from anaerobic sugar metabolism (glucose → pyruvic acid → lactic acid) to oxidative phosphorylation (glucose → pyruvic acid → acetyl CoA → citrate) according to the exposure time to low temperature. Circuit).
〔（４）β３アドレナリン受容体作動薬を投与したラットの褐色脂肪細胞の活性評価〕
β３アドレナリン受容体作動薬（ＣＬ３４６，２４８）の投与によるラットの褐色脂肪細胞の活性を評価する試験を実施した。β３アドレナリン作動薬は、メタボリックシンドロームの対処化合物として期待されている。
[(4) Evaluation of activity of brown adipocytes of rats administered with β3-adrenergic receptor agonist]
A study was conducted to evaluate the activity of rat brown adipocytes by administration of a β3 adrenergic receptor agonist (CL346, 248). β3 adrenergic agonists are expected as compounds to cope with metabolic syndrome.
１０ｍＬの溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ポリエチレングリコール４００／生理食塩水＝１／１／２）にＣＬ３４６，２４８を溶解し、１０μｇ／ｋｇ又は１００μｇ／ｋｇのＣＬ３４６，２４８溶液を調製した。ラットを１．５−２．０％のイソフルラン（希釈ガス：酸素）で麻酔しながら、小動物用Ｘ−ＣＴ装置（ＣｌａｉｒｖｉｖｏＣＴ，株式会社島津製作所製）で形態画像を収集した。麻酔を施したまま、ラットを動物用ＰＥＴ装置（ＳＨＲ−３８０００，浜松ホトニクス株式会社製）のガントリー内に固定して、ＣＬ３４６，２４８溶液又は溶媒のみ（コントロール）を１時間かけてラットの尾静脈から持続的に投与した。吸収補正のために１５分間のトランスミッション計測を実施した後、ラットの尾静脈から２０ＭＢｑの［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭ、２０ＭＢｑの［１１Ｃ］ＴＰＭＰ、又は８ＭＢｑの［１８Ｆ］ＦＤＧをボーラス投与して、６０分間のエミッション計測を実施した。ＰＥＴ計測終了後、［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭ投与２０−４０分後のＰＥＴ集積画像、［１１Ｃ］ＴＰＭＰ投与２０−４０分後のＰＥＴ集積画像、又は［１８Ｆ］ＦＤＧ投与４０−６０分後のＰＥＴ集積画像を、ＣＴ画像に重ね合わせた。Ｘ−ＣＴ画像から同定した褐色脂肪細胞（褐色脂肪組織）、脳及び心臓のＰＥＴ画像上に関心領域を設定して、各個体の体重と投与放射能量で正規化した値を、各部位への［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭ、［１１Ｃ］ＴＰＭＰ又は［１８Ｆ］ＦＤＧの集積量（放射能集積量（ＳＵＶ））とした（各群、ラット８匹）。 CL346,248 was dissolved in 10 mL of a solvent (N, N-dimethylformamide / polyethylene glycol 400 / saline = 1/1/2) to prepare a CL346,248 solution of 10 µg / kg or 100 µg / kg. Morphological images were collected with a small animal X-CT apparatus (ClairvivoCT, manufactured by Shimadzu Corporation) while anesthetizing the rat with 1.5-2.0% isoflurane (dilution gas: oxygen). While anesthetized, the rat was fixed in the gantry of an animal PET apparatus (SHR-38000, manufactured by Hamamatsu Photonics Co., Ltd.), and the CL 346,248 solution or solvent alone (control) was added to the rat's tail vein for 1 hour. Administered continuously. After performing a 15-minute transmission measurement for absorption correction, a 20 MBq [ 11 C] BCPP-EM, 20 MBq [ 11 C] TPMP, or 8 MBq [ 18 F] FDG is administered as a bolus from the tail vein of the rat. The emission measurement for 60 minutes was carried out. After completion of PET measurement, PET integrated image 20-40 minutes after [ 11 C] BCPP-EM administration, PET integrated image 20-40 minutes after [ 11 C] TPMP administration, or 40-60 minutes of [ 18 F] FDG administration The later PET integrated image was superimposed on the CT image. Regions of interest were set on the PET images of brown adipocytes (brown adipose tissue), brain and heart identified from the X-CT images, and the values normalized by the weight of each individual and the amount of radioactivity administered were assigned to each site. [ 11 C] BCPP-EM, [ 11 C] TPMP or [ 18 F] FDG was accumulated (radioactivity accumulation (SUV)) (each group, 8 rats).
図３は、β３アドレナリン受容体作動薬を投与したラットの褐色脂肪細胞の活性評価の結果を示すグラフである。褐色脂肪細胞（褐色脂肪組織）において、［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭは、用量依存的に集積量が増加した（図３Ｂ）のに対して、［１８Ｆ］ＦＤＧは、集積量の増加が検出されたものの用量依存性はなく（図３Ａ）、［１１Ｃ］ＴＰＭＰは、有意な変化は検出されなかった（図３Ｃ）。他方、［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭ、［１１Ｃ］ＴＰＭＰ及び［１８Ｆ］ＦＤＧのいずれも、脳及び心臓への集積量に有意な変化は認められなかった。これらの結果から、［１１Ｃ］ＢＣＰＰ−ＥＭのみが、定量的に褐色脂肪細胞の活性を評価できることを示している。 FIG. 3 is a graph showing the results of evaluation of the activity of brown adipocytes in rats administered with a β3 adrenergic receptor agonist. In brown adipocytes (brown adipose tissue), [ 11 C] BCPP-EM increased the accumulation amount in a dose-dependent manner (FIG. 3B), whereas [ 18 F] FDG detected an increase in the accumulation amount. There was no dose-dependence of what was done (FIG. 3A) and [ 11 C] TPMP did not detect significant changes (FIG. 3C). On the other hand, any of [ 11 C] BCPP-EM, [ 11 C] TPMP, and [ 18 F] FDG showed no significant change in the accumulation amount in the brain and heart. These results indicate that only [ 11 C] BCPP-EM can quantitatively evaluate the activity of brown adipocytes.
Claims (5)
［一般式（１）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ１は、標識基を示す。］ A probe for evaluating the activity of brown adipocytes, which contains a compound represented by the general formula (1) as an active ingredient.
[In General Formula (1), R represents —O (CH 2 ) n —, —O (CH 2 ) n OC 2 H 4 —, —CH 2 O (CH 2 ) n —, or —CH 2 O (CH 2 ) n OC 2 H 4 — is shown, n is an integer of 1 to 5, and Q 1 is a labeling group. ]
［一般式（２）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ１は、標識基を示す。］ The probe for activity evaluation according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the general formula (2).
[In the general formula (2), R, -O (CH 2) n - , - O (CH 2) n OC 2 H 4 -, - CH 2 O (CH 2) n - or -CH 2 O (CH 2 ) n OC 2 H 4 — is shown, n is an integer of 1 to 5, and Q 1 is a labeling group. ]
［一般式（３）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ１は、標識基を示す。］ The probe for activity evaluation of Claim 1 whose compound represented by the said General formula (1) is a compound represented by General formula (3).
[In General Formula (3), R represents —O (CH 2 ) n —, —O (CH 2 ) n OC 2 H 4 —, —CH 2 O (CH 2 ) n — or —CH 2 O (CH 2 ) n OC 2 H 4 — is shown, n is an integer of 1 to 5, and Q 1 is a labeling group. ]
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022092215A1 (en) * | 2020-10-29 | 2022-05-05 | 浜松ホトニクス株式会社 | Agent for detecting interaction between tissues and organs |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7007111B2 (en) | 2022-01-24 |
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