JP2019127447A

JP2019127447A - Cranial nerve function abnormality detection agent

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Publication number: JP2019127447A
Application number: JP2018008907A
Authority: JP
Inventors: 秀夫塚田; Hideo Tsukada; 二三生橋本; Fumio Hashimoto; 弘行大庭; Hiroyuki Oba
Original assignee: Hamamatsu Photonics KK
Current assignee: Hamamatsu Photonics KK
Priority date: 2018-01-23
Filing date: 2018-01-23
Publication date: 2019-08-01
Anticipated expiration: 2038-01-23
Also published as: JP7134630B2

Abstract

To provide a cranial nerve function abnormality detection agent which can detect cranial nerve function abnormality at an early stage.SOLUTION: Provided is a cranial nerve function abnormality detection agent containing a compound represented by a general formula (1) as an active ingredient and being based on the detection of olfactory nerve mitochondrial complex I (MC-I). [In the general formula (1), R represents -O(CH)-, -O(CH)OCH-, -CHO(CH)-, or -CHO(CH)OCH-; n represents an integer of 1-5; and Qrepresents a label group.]SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、嗅覚神経のミトコンドリアコンプレックス−Ｉ（ＭＣ−Ｉ）の検出に基づく、脳神経機能異常検出剤に関する。 The present invention relates to a cerebral nerve function abnormality detecting agent based on detection of olfactory nerve mitochondrial complex-I (MC-I).

認知症を始めとした各種脳神経変性疾患の診断には、^１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（［^１８Ｆ］ＦＤＧ）をプローブとしたＰＥＴ検査が用いられている。しかし、［^１８Ｆ］ＦＤＧは、疾患に関与する脳内部位のみならず、ミクログリア細胞が活性化されて炎症が惹起された障害部位に集積して取り込まれてしまうため、脳機能低下を実際よりも過小評価していることが示されている（非特許文献１〜２）。一方、［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦをプローブとしたＰＥＴ検査により、活性化ミクログリアの影響を受けることなく、脳機能低下を検出できたことが示されている（非特許文献３〜６）。 A PET test using ¹⁸ F-fluorodeoxyglucose ([ ¹⁸ F] FDG) as a probe is used for diagnosis of various neurodegenerative diseases such as dementia. However, [ ¹⁸ F] FDG is accumulated not only in the brain site involved in the disease but also in the lesion site where the microglia cells are activated and inflammation is induced. Also, it is shown that it underestimates (nonpatent literature 1-2). On the other hand, it has been shown by PET examination using [ ¹⁸ F] BCPP-EF as a probe that brain function decline was detected without being affected by activated microglia (Non-Patent Documents 3 to 6).

近年、アルツハイマー病（ＡＤ）の診断にはアミロイドβ（Ａβ）タンパク質集積を特異的に検出できるＰＥＴプローブ、パーキンソン病（ＰＤ）の診断にはドパミン神経機能異常を特異的に検出できるＰＥＴプローブが提案されている。しかし、いずれも疾患発症後の確定診断が目的であり、早期診断には適用されていない（非特許文献７〜８）。 In recent years, a PET probe that can specifically detect amyloid β (Aβ) protein accumulation has been proposed for the diagnosis of Alzheimer's disease (AD), and a PET probe that can specifically detect an abnormality of dopamine nerve function has been proposed for the diagnosis of Parkinson's disease (PD). Has been. However, all are intended for definitive diagnosis after the onset of the disease, and are not applied to early diagnosis (Non-Patent Documents 7 to 8).

また、近年、中枢性嗅覚障害とＡＤ及びＰＤ等の脳神経変性疾患との関連が報告されている。例えば、ＡＤでは嗅覚障害が、主症状発現以前又は早期に現れることが報告されており、ＰＤにおいては、嗅覚障害を伴う症例は、将来認知障害が発症する可能性が高いことが報告されている（非特許文献９〜１１）。そこで、嗅覚障害の検出が、脳神経変性疾患の鑑別診断、発症前診断、早期診断及び予後診断に寄与することが期待されているが、脳神経変性疾患の診断における嗅覚障害の位置付けはまだ充分に確立されていない。例えば、これらの報告に基づいて、嗅覚神経におけるＡβタンパク質集積をＰＥＴ計測した結果が報告されているが、結果は必ずしも一致していない（非特許文献１２）。 In recent years, a relationship between central olfactory dysfunction and brain neurodegenerative diseases such as AD and PD has been reported. For example, it has been reported that olfactory disorder appears before or early as the onset of main symptoms in AD, and in PD, cases with olfactory disorder are reported to have a high possibility of developing cognitive disorder in the future (Non-patent documents 9 to 11). Therefore, detection of olfactory disturbance is expected to contribute to differential diagnosis, pre-onset diagnosis, early diagnosis, and prognosis of cranial neurodegenerative diseases, but the positioning of olfactory disturbance in the diagnosis of cranial neurodegenerative diseases is still well established. It has not been. For example, based on these reports, the results of PET measurement of Aβ protein accumulation in the olfactory nerve have been reported, but the results are not necessarily consistent (Non-patent Document 12).

ＳｃｈｒｏｅｔｅｒＭ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．ＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂ．，２００９年，２９巻，ｐｐ．１２１６−１２２５Schroeter M, et. al. , J. Cereb Blood Flow Metab. , 2009, 29, pp. 1216-1225 ＢｒｅｎｄｅｌＭ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２０１６年，５７巻，ｐｐ．９５４−９６０Brendel M, et. al. , J. Nucl. Med. , 2016, 57, pp. 954-960 ＴｓｕｋａｄａＨ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．ＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂ．，２０１４年，３４巻，ｐｐ．７０８−７１４Tsukada H, et. al. , J. Cereb Blood Flow Metab. , 2014, 34, pp. 708-714 ＴｓｕｋａｄａＨ，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ．，２０１４年，４１巻，ｐｐ．２１２７−２１３６Tsukada H, et. al. , Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. , 2014, 41, pp. 2127-2136 ＴｓｕｋａｄａＨ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２０１６年，５７巻，ｐｐ．９５０−９５３Tsukada H, et. al. , J. Nucl. Med. , 2016, 57, pp. 950-953 ＫａｎａｚａｗａＭ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２０１７年，５８巻，ｐｐ．１１１１−１１１６Kanazawa M, et. al. , J. Nucl. Med. , 2017, 58, pp. 1111-1116 ＫａｄｉｒＡ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２０１０年，５１巻，ｐｐ．１４１８−１４３０Kadir A, et. al. , J. Nucl. Med. , 2010, 51, pp. 1418-1430 ＢｒｏｏｋｅＤＪ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２０１０年，５１巻，ｐｐ．５９６−６０９Brooke DJ. , J. Nucl. Med. , 2010, 51, pp. 596-609 ＤｏｔｙＲＬ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．，１９８４年，３２：４８９−５０２Doty RL, et. al. Physiol. Behav. 1984, 32: 489-502. ＶｅｌａｙｕｄｈａｎＬ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，２０１５年，２８巻，ｐｐ．１７３−１７９Velayudhan L. , Curr. Opin. Psychiatry. , 2015, 28, pp. 173-179 ＤｏｔｙＲＬ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１２年，８巻，ｐｐ．３２９−３３９Doty RL. , Nat. Rev. Neurol. 2012, Vol. 8, pp. 329-339 ＲｉｓａｃｈｅｒＳＬ，ｅｔ．ａｌ．，ＤＡＤＭ．，２０１７年，９巻，ｐｐ．２６３：５７−６６Risacher SL, et. al. , DADM. , 2017, volume 9, pp. 263: 57-66

本発明者らは、今般、［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦをプローブとしたＰＥＴ計測により、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性を特異的に計測可能であること、並びに嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と尾状核、被殻及び黒質のドパミン再吸収部位の活性とが正の相関を示すこと、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と海馬、扁桃体、視床下部及び視床におけるＡβタンパク質集積及び炎症とが負の相関を示すことを見出した。 The present inventors have recently been able to specifically measure the olfactory nerve MC-I activity by PET measurement using [ ¹⁸ F] BCPP-EF as a probe, as well as the olfactory nerve MC-I activity and the tail. Positive correlation with activity of dopamine resorption sites in the nucleus pulposus, putamen and substantia nigra, MC-I activity of olfactory nerve and Aβ protein accumulation and inflammation in hippocampus, amygdala, hypothalamus and thalamus are negative It was found to show a correlation.

本発明は、この新規な知見に基づくものであり、アルツハイマー病（ＡＤ）及びパーキンソン病（ＰＤ）等の原因となる脳神経機能異常を早期に検出することができる脳神経機能異常検出剤を提供することを目的とするものである。 The present invention is based on this novel finding, and provides a cerebral nerve dysfunction detection agent capable of early detection of cerebral nerve dysfunction that causes Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD) and the like. It is intended.

本発明は、一般式（１）で表される化合物（以下、「化合物（１）」ともいう。）を有効成分として含有し、嗅覚神経のミトコンドリアコンプレックス−Ｉ（ＭＣ−Ｉ）の検出に基づく、脳神経機能異常検出剤を提供する。 The present invention comprises a compound represented by the general formula (1) (hereinafter, also referred to as “compound (1)”) as an active ingredient, and is based on the detection of mitochondrial complex-I (MC-I) of olfactory nerve , Provide a cranial nerve dysfunction detection agent.

一般式（１）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＣ_２Ｈ_４−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−又は−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＣ_２Ｈ_４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ^１は、標識基を示す。

In the general formula (1), _{_{_{_{R, -O (CH 2) n -}}}} , - O (CH 2) n OC 2 H 4 -, - CH 2 O (CH 2) n - or _-CH ₂ O (CH 2 _{N represents} OC ₂ H ₄ —, n represents an integer of 1 to 5, and Q ¹ represents a labeling group.

本発明の脳神経機能異常検出剤は、化合物（１）を有効成分として含むため、嗅覚神経のＭＣ−Ｉを特異的に検出することができる。また、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と脳神経機能異常との間には相関性があることから、本発明の脳神経機能異常検出剤によれば、嗅覚神経のＭＣ−Ｉの検出に基づき、脳神経機能異常を早期に検出することができる。 Since the agent for detecting cranial nerve function abnormality of the present invention contains compound (1) as an active ingredient, it can specifically detect MC-I of the olfactory nerve. Further, since there is a correlation between MC-I activity of olfactory nerve and cerebral nerve dysfunction, according to the agent for detecting cerebral nerve dysfunction according to the present invention, cranial nerve function based on detection of MC-I of olfactory nerve Abnormalities can be detected early.

有効成分である一般式（１）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物（以下、「化合物（２）」ともいう。）であってもよく、一般式（３）で表される化合物（以下、「化合物（３）」ともいう。）であってもよい。 The compound represented by the general formula (1) which is an active ingredient may be a compound represented by the general formula (2) (hereinafter also referred to as “compound (2)”), and may be represented by the general formula (3). (Hereinafter also referred to as “compound (3)”).

一般式（２）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＣ_２Ｈ_４−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−又は−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＣ_２Ｈ_４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ^１は、標識基を示す。

In the general formula (2), _{_{_{_{R, -O (CH 2) n -}}}} , - O (CH 2) n OC 2 H 4 -, - CH 2 O (CH 2) n - or _-CH ₂ O (CH 2 _{N represents} OC ₂ H ₄ —, n represents an integer of 1 to 5, and Q ¹ represents a labeling group.

一般式（３）中、Ｑ^１は標識基を示す。

In general formula (3), Q ¹ represents a labeling group.

化合物（１）、化合物（２）又は化合物（３）において、Ｑ^１で示される標識基は、^１８Ｆ又は−Ｏ^１１ＣＨ_３であってもよい。これにより、化合物（１）、化合物（２）又は化合物（３）は、ポジトロンを放出することが可能になる。放出されたポジトロンは、すぐに電子と結合してγ線（消滅放射線）を放出する。このγ線をＰＥＴ計測に用いられる装置で測定することにより、嗅覚神経のＭＣ−Ｉに集積する化合物（１）、化合物（２）又は化合物（３）を定量的かつ経時的に画像化することができる。すなわち、Ｑ^１で示される標識基が^１８Ｆ又は−Ｏ^１１ＣＨ_３である脳神経機能異常検出剤は、ＰＥＴプローブとして利用することができる。 In the compound (1), compound (2), or compound (3), the labeling group represented by Q ¹ may be ¹⁸ F or —O ¹¹ CH ₃ . Thereby, the compound (1), the compound (2) or the compound (3) can release positron. The emitted positron immediately combines with electrons and emits γ rays (annihilation radiation). Quantitative and temporal imaging of compound (1), compound (2), or compound (3) accumulated in MC-I of the olfactory nerve by measuring this γ-ray with an apparatus used for PET measurement Can do. That is, a cranial nerve function abnormality detecting agent in which the labeling group represented by Q ¹ is ¹⁸ F or —O ¹¹ CH ₃ can be used as a PET probe.

本発明の脳神経機能異常検出剤は、脳におけるアミロイドβ（Ａβ）タンパク質の集積、及び／又はドパミン神経機能の低下を検出するものであってもよい。 The agent for detecting cerebral nerve function abnormality of the present invention may detect amyloid β (Aβ) protein accumulation in the brain and / or a decrease in dopamine nerve function.

本発明はまた、本発明の脳神経機能異常検出剤をそれを必要とする対象に投与する工程と、嗅覚神経のＭＣ−Ｉに集積した化合物（１）を検出する工程と、嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量を定量解析する工程と、嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量に基づき、脳神経機能異常の有無を判定する工程と、を含む、脳神経機能異常を検出する方法と捉えることもできる。 The present invention also relates to a step of administering the agent for detecting a cerebral nerve dysfunction according to the present invention to a subject in need thereof, a step of detecting a compound (1) accumulated in MC-I of olfactory nerve, and MC- of olfactory nerve Cranial nerve dysfunction including a step of quantitatively analyzing the accumulation amount of compound (1) in I, and a step of determining the presence or absence of cerebral nerve dysfunction based on the accumulation amount of compound (1) in MC-I of the olfactory nerve It can also be understood as a method for detecting

本発明はさらに、嗅覚神経のＭＣ−Ｉの検出に基づく脳神経機能異常の検出に使用するための一般式（１）で表される化合物と捉えることもできる。本発明はさらにまた、嗅覚神経のＭＣ−Ｉの検出に基づく脳神経機能異常検出剤の製造における一般式（１）で表される化合物の使用と捉えることもできる。 The present invention can also be regarded as a compound represented by the general formula (1) for use in the detection of cranial nerve function abnormality based on the detection of MC-I of the olfactory nerve. Furthermore, the present invention can also be regarded as the use of the compound represented by the general formula (1) in the production of a cerebral nerve function abnormality detecting agent based on the detection of MC-I of the olfactory nerve.

本発明によれば、アルツハイマー病（ＡＤ）及びパーキンソン病（ＰＤ）等の原因となる脳神経機能異常を早期に検出することができる脳神経機能異常検出剤の提供が可能となる。本発明による脳神経機能異常の検出は、嗅覚神経のＭＣ−Ｉの検出に基づくものであるため、脳神経変性疾患の鑑別診断、発症前診断、早期診断及び予後診断にも応用することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a cranial nerve dysfunction detection agent capable of early detecting cranial nerve dysfunction causing causes such as Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD). The detection of the cranial nerve dysfunction according to the present invention is based on the detection of MC-I of the olfactory nerve, and therefore, it can be applied to differential diagnosis, presymptomatic diagnosis, early diagnosis and prognosis of a cranial neurodegenerative disease.

嗅覚神経、海馬、尾状核、被殻、頭頂葉、側頭葉、後頭葉及び前頭葉における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの分布容積（Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ^３）に対するＭＣ−Ｉの特異的阻害薬であるロテノンの前投与の影響を示すグラフである。Specificity of MC-I to distribution volume (Vt: unit mL / cm ³ ) of [ ¹⁸ F] BCPP-EF in olfactory nerve, hippocampus, caudate nucleus, putamen, parietal lobe, temporal lobe, occipital lobe and frontal lobe It is a graph which shows the influence of the pre-administration of rotenone which is an inhibitor. 嗅覚神経における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ^３）に対して、尾状核、被殻及び黒質における［^１１Ｃ］ＰＥ２Ｉの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ^３）をプロットしたグラフである。Uptake of [ ¹¹ C] PE2I in the caudate nucleus, putamen and substantia nigra (distribution volume Vt: unit, with respect to uptake of [ ¹⁸ F] BCPP-EF in the olfactory nerve (distribution volume Vt: unit mL / cm ³ ) It is the graph which plotted mL / cm < ³ >). 嗅覚神経、海馬、尾状核、被殻、頭頂葉、側頭葉、後頭葉及び前頭葉における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの分布容積（Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ^３）に対する老化の影響を示すグラフである。Graph showing the effect of aging on the volume of distribution of [ ¹⁸ F] BCPP-EF (Vt in mL / cm ³ ) in the olfactory nerve, hippocampus, caudate nucleus, putamen, parietal lobe, temporal lobe, occipital lobe and frontal lobe It is. 嗅覚神経における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ^３）に対して、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［^１１Ｃ］ＰｉＢの取り込み（小脳比ＳＵＶＲ）をプロットしたグラフである。Plot the uptake of [ ¹¹ C] PiB in the hippocampus, amygdala, hypothalamus and thalamus (cerebellar ratio SUVR) versus uptake of [ ¹⁸ F] BCPP-EF in the olfactory nerve (distribution volume Vt: unit mL / cm ³ ) It is a graph. 嗅覚神経における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ^３）に対して、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［^１１Ｃ］ＤＰＡ−７１３の取り込み（小脳比ＳＵＶＲ）をプロットしたグラフである。Uptake of [ ¹¹ C] DPA-713 in hippocampus, amygdala, hypothalamus and thalamus (cerebellar ratio SUVR) relative to uptake of [ ¹⁸ F] BCPP-EF in the olfactory nerve (distribution volume Vt: unit mL / cm ³ ) Is a graph plotting. 嗅覚神経における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ^３）に対して、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［^１８Ｆ］ＦＤＧの取り込み（小脳比ＳＵＶＲ）をプロットしたグラフである。Plot the uptake of [ ¹⁸ F] FDG in the hippocampus, amygdala, hypothalamus and thalamus (cerebellar ratio SUVR) versus uptake of [ ¹⁸ F] BCPP-EF in the olfactory nerve (distribution volume Vt: units mL / cm ³ ) It is a graph.

以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。 Hereinafter, embodiments for carrying out the present invention will be described in detail. However, the present invention is not limited to the following embodiments.

本実施形態の脳神経機能異常検出剤は、一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有する。

The agent for detecting cranial nerve function abnormality of the present embodiment contains a compound represented by the general formula (1) as an active ingredient.

化合物（１）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＣ_２Ｈ_４−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−又は−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＣ_２Ｈ_４−である。Ｒは、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−又は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＣ_２Ｈ_４−であることが好ましく、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＣ_２Ｈ_４−であることがより好ましい。 In the compound (1), R _{_{_{_{is, -O (CH 2) n -}}}} , - O (CH 2) n OC 2 H 4 -, - CH 2 O (CH 2) n - or _-CH 2 O _(CH 2) _n OC ₂ H ₄ - is. R is preferably —O (CH ₂ ) _n — or —O (CH ₂ ) _n OC ₂ H ₄ —, and more preferably —O (CH ₂ ) _n OC ₂ H ₄ —.

化合物（１）中、ｎは１〜５の整数であり、２〜４の整数であることが好ましく、２〜３の整数であることがより好ましく、２であることが更に好ましい。 In the compound (1), n is an integer of 1 to 5, preferably an integer of 2 to 4, more preferably an integer of 2 to 3, and still more preferably 2.

化合物（１）中、Ｑ^１は、標識基である。標識基は、化合物（１）を検出するために用いることのできるシグナルを発し得る官能基である。標識基としては、例えば、蛍光性官能基、放射性核種を含む官能基を挙げることができる。 In compound (1), Q ¹ is a labeling group. The labeling group is a functional group that can emit a signal that can be used to detect the compound (1). Examples of the labeling group include a fluorescent functional group and a functional group containing a radionuclide.

蛍光性官能基は、蛍光を発し得る官能基であればよく、例えば、クマリン、ローダミン、フルオレセイン及びＢＯＤＩＰＹ等の蛍光性化合物、当該蛍光性化合物にリンカーが結合した化合物、並びにこれらの誘導体から水素原子１個を除いた１価の官能基が挙げられる。リンカーの構造としては、例えば、１，２，３−トリアゾール等が挙げられる。 The fluorescent functional group may be any functional group that can emit fluorescence. For example, a fluorescent compound such as coumarin, rhodamine, fluorescein and BODIPY, a compound in which a linker is bound to the fluorescent compound, and a hydrogen atom from these derivatives. A monovalent functional group except one is mentioned. Examples of the structure of the linker include 1,2,3-triazole and the like.

標識基として蛍光性官能基を用いた場合、例えば、蛍光検出装置（例えば、二光子レーザー走査型顕微鏡、選択的平面照明顕微鏡等）を使用して、化合物（１）を検出することができる。 When a fluorescent functional group is used as the labeling group, for example, the compound (1) can be detected using a fluorescence detection device (for example, a two-photon laser scanning microscope, a selective plane illumination microscope, etc.).

放射性核種を含む官能基は、放射性核種のみからなる官能基であってもよく、放射性核種と非放射性核種からなる官能基であってもよい。放射性核種としては、例えば、ポジトロン核種（例えば、^１８Ｆ、^１１Ｃ、^１５Ｏ、^１３Ｎ）、シングルフォトン核種（例えば、^９９ｍＴｃ、^１２３Ｉ、^１１１Ｉｎ）を挙げることができる。 The functional group containing a radionuclide may be a functional group consisting of only a radionuclide, or may be a functional group consisting of a radionuclide and a nonradioactive nuclide. Examples of the radionuclide include positron nuclides (eg, ¹⁸ F, ¹¹ C, ¹⁵ O, ¹³ N) and single photon nuclides (eg, ^99m Tc, ¹²³ I, ¹¹¹ In).

標識基としてポジトロン核種を含む官能基を用いた場合、例えば、陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）装置を使用して、化合物（１）を検出することができる。標識基としてシングルフォトン核種を含む官能基を用いた場合、例えば、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）装置を使用して、化合物（１）を検出することができる。 When a functional group containing a positron nuclide is used as a labeling group, for example, the compound (1) can be detected using a positron emission tomography (PET) apparatus. When a functional group containing a single photon nuclide is used as a labeling group, the compound (1) can be detected using, for example, a single photon emission tomography (SPECT) apparatus.

標識基としては、ＰＥＴ計測による検出が可能であることから、ポジトロン核種を含む官能基であることが好ましく、^１８Ｆ及び−Ｏ^１１ＣＨ_３であることがより好ましい。また、標識基が−Ｏ^１１ＣＨ_３である場合、半減期が２０分と短いため、同一被験者に対して１日に複数回の計測を行うことも可能になる。標識基が^１８Ｆである場合、半減期が１１０分と−Ｏ^１１ＣＨ_３よりも長いため、１回の計測時間を長くすることが可能になる。 Since the labeling group can be detected by PET measurement, it is preferably a functional group containing a positron nuclide, more preferably ¹⁸ F and —O ¹¹ CH ₃ . In addition, when the labeling group is —O ¹¹ CH ₃ , the half-life is as short as 20 minutes, so that the same subject can be measured multiple times a day. When the labeling group is ¹⁸ F, the half-life is 110 minutes, which is longer than -O ¹¹ CH ₃ , so that one measurement time can be extended.

ピリジン環における、ピリダジン環と結合している−ＯＣＨ_２−の結合位置及びＲの結合位置は特に制限されないが、ピリダジン環と結合している−ＯＣＨ_２−の結合位置がピリジン環の５位であり、Ｒの結合位置がピリジン環の２位であることが好ましい。以下に示す一般式（２）で表される化合物は、ピリダジン環と結合している−ＯＣＨ_２−の結合位置がピリジン環の５位であり、Ｒの結合位置がピリジン環の２位であるときの構造式である。 In the pyridine ring, the bonding position of —OCH ₂ — bonded to the pyridazine ring and the bonding position of R are not particularly limited, but the bonding position of —OCH ₂ — bonded to the pyridazine ring is the 5-position of the pyridine ring. It is preferable that the bonding position of R is at the 2-position of the pyridine ring. Compound represented by the general formula (2) shown below, -OCH 2 which is bound to pyridazine ring _- the coupling position is the 5 position of the pyridine ring, the bonding position of R is 2-position of the pyridine ring It is the structural formula of the day.

一般式（２）中、Ｒ、ｎ及びＱ^１は、一般式（１）中のＲ、ｎ及びＱ^１と同義である。

In the general formula (2), R, n and ^{Q 1} are Formula (1) of R, and n and ^{Q 1} synonymous.

脳神経機能異常検出用途により適したものになることから、化合物（１）は、一般式（３）で表される化合物であることが好ましい。 The compound (1) is preferably a compound represented by the general formula (3) because it becomes more suitable for the detection of cranial nerve function abnormality.

一般式（３）中、Ｑ^１は、一般式（１）中のＱ^１と同義である。

In the general formula (3), ^{Q 1} has the same meaning as to ^{Q 1} in formula (1).

化合物（１）は、例えば、対応する前駆体から合成することができる。化合物（２）及び化合物（３）についても同様である。 Compound (1) can be synthesized, for example, from the corresponding precursor. The same applies to compound (2) and compound (3).

化合物（１）の対応する前駆体としては、例えば、下記一般式（１−２）で表される化合物（以下、「化合物（１−２）」ともいう。）が挙げられる。化合物（２）及び化合物（３）の対応する前駆体としては、例えば、化合物（１−２）において、Ｒ並びにピリジン環におけるピリダジン環と結合している−ＯＣＨ_２−の結合位置及びＲの結合位置が、化合物（２）及び化合物（３）と同じになる化合物が挙げられる。 Examples of the corresponding precursor of the compound (1) include a compound represented by the following general formula (1-2) (hereinafter also referred to as “compound (1-2)”). As a corresponding precursor of compound (2) and compound (3), for example, in compound (1-2), a bonding position of R and an OCH _2- bonded to a pyridazine ring in a pyridine ring and a bond of R The compound which a position becomes the same as a compound (2) and a compound (3) is mentioned.

一般式（１−２）中、Ｒは一般式（１）中のＲと同義である。Ｑ^２は、脱離可能な置換基（置換スルホニルオキシ基、ハロゲン原子又は水酸基等）を示す。

In general formula (1-2), R is synonymous with R in general formula (1). Q ² represents a detachable substituent (such as a substituted sulfonyloxy group, a halogen atom or a hydroxyl group).

置換スルホニルオキシ基としては、例えば、トシルオキシ基（−ＯＴｓ）、メタンスルホニルオキシ基（−ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（−ＯＴｆ）、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基（−ＯＮｓ）が挙げられるが、−ＯＴｓが好ましく用いられる。 Examples of the substituted sulfonyloxy group include a tosyloxy group (—OTs), a methanesulfonyloxy group (—OMs), a trifluoromethanesulfonyloxy group (—OTf), and a nitrobenzenesulfonyloxy group (—ONs). Is preferably used.

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。 Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.

前駆体は、例えば、国際公開第２０１４／３０７０９号に記載された方法により合成することができる。 The precursor can be synthesized, for example, by the method described in International Publication No. 2014/30709.

化合物（１）は、嗅覚神経のＭＣ−Ｉに特異的に集積する。また、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性（化合物（１）のＭＣ−Ｉへの集積量に相関する。）と、尾状核、被殻及び黒質のドパミン再吸収部位の活性とは正の相関を示す。さらに、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と、海馬、扁桃体、視床下部及び視床におけるＡβタンパク質集積及び炎症とは負の相関を示す。したがって、本実施形態の脳神経機能異常検出剤は、嗅覚神経においてＭＣ−Ｉ特異的に集積した化合物（１）を検出（例えば、集積量の測定）することにより、当該検出の結果に基づいて、脳神経機能の異常を検出することができる。また、本実施形態の脳神経機能異常検出剤は、嗅覚神経のＭＣ−Ｉを検出することに基づいているため、脳神経機能の異常を早期に検出することが可能となる。 Compound (1) specifically accumulates on MC-I of olfactory nerve. In addition, MC-I activity of olfactory nerve (correlating with the amount of compound (1) accumulated in MC-I) and the activity of caudate nucleus, putamen and substantia nigra dopamine reabsorption sites are positively correlated. Indicates Furthermore, MC-I activity of the olfactory nerve is negatively correlated with Aβ protein accumulation and inflammation in the hippocampus, amygdala, hypothalamus and thalamus. Therefore, the cerebral nerve function abnormality detection agent according to the present embodiment detects (for example, measures the accumulation amount) the compound (1) accumulated specifically in MC-I in the olfactory nerve, based on the result of the detection. Abnormalities in cranial nerve function can be detected. Moreover, since the cerebral nerve function abnormality detection agent of this embodiment is based on detecting MC-I of an olfactory nerve, it becomes possible to detect an abnormality of cerebral nerve function at an early stage.

化合物（１）の集積量の測定は、化合物（１）の標識基（Ｑ^１）の種類に応じた測定装置及び測定方法により、標識基が発するシグナルを検出することにより実施することができる。 The measurement of the accumulation amount of the compound (1) can be carried out by detecting the signal emitted from the labeling group by a measuring device and a measuring method according to the type of the labeling group (Q ¹ ) of the compound (1).

本実施形態の脳神経機能異常検出剤は、例えば、化合物（１）を任意の緩衝液に溶解することによって製造することができる。この場合、本実施形態の脳神経機能異常検出剤は、溶液として提供され、緩衝成分の他、界面活性剤、防腐剤、安定化剤等のその他の成分を含有してもよい。 The agent for detecting cranial nerve function abnormality of the present embodiment can be produced, for example, by dissolving the compound (1) in an arbitrary buffer solution. In this case, the cerebral nerve function abnormality detecting agent of the present embodiment is provided as a solution and may contain other components such as a surfactant, a preservative, and a stabilizer in addition to the buffer component.

脳神経機能異常としては、例えば、脳におけるアミロイドβ（Ａβ）タンパク質の集積、タウタンパク質の集積、脳循環代謝の低下、ドパミン神経機能の低下、セロトニン神経機能の低下、ノルアドレナリン神経機能の低下、アセチルコリン神経機能の低下、グルタミン神経機能の低下、γ−アミノ酪酸神経機能の低下を挙げることができる。本実施形態の脳神経機能異常検出剤によれば、嗅覚神経のＭＣ−Ｉの検出に基づき、これらの脳神経機能異常を検出することができる。 Examples of cranial nerve function abnormalities include, for example, accumulation of amyloid β (Aβ) protein in the brain, accumulation of tau protein, decrease in cerebral circulation metabolism, decrease in dopamine nerve function, decrease in serotonin nerve function, decrease in noradrenaline nerve function, acetylcholine nerve Examples thereof include a decrease in function, a decrease in glutamine nerve function, and a decrease in γ-aminobutyric acid nerve function. According to the cerebral nerve function abnormality detecting agent of the present embodiment, these cerebral nerve function abnormality can be detected based on the detection of MC-I of the olfactory nerve.

本実施形態の脳神経機能異常を検出する方法は、本発明の脳神経機能異常検出剤をそれを必要とする対象に投与する工程と、嗅覚神経のＭＣ−Ｉに集積した化合物（１）を検出する工程と、嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量を定量解析する工程と、嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量に基づき、脳神経機能異常の有無を判定する工程と、を含む。 The method for detecting cerebral nerve dysfunction according to the present embodiment comprises the steps of administering the agent for detecting cerebral nerve dysfunction according to the present invention to a subject in need thereof, and detecting the compound (1) accumulated in MC-I of olfactory nerve A step of quantitatively analyzing the accumulation amount of compound (1) in MC-I of the olfactory nerve, and a step of determining the presence or absence of cranial nerve dysfunction based on the accumulation amount of compound (1) in MC-I of olfactory nerve And including.

対象としては、例えば、ヒト、サル、マウス及びラットが挙げられるがこれらに限定されるものではない。 Examples of the subject include, but are not limited to, humans, monkeys, mice, and rats.

脳神経機能異常検出剤を対象に投与する方法は、化合物（１）が嗅覚神経に到達する限りにおいて特に制限されないが、通常、静脈内投与である。 The method for administering a cranial nerve function abnormality detecting agent to a subject is not particularly limited as long as compound (1) reaches the olfactory nerve, but is usually intravenous administration.

脳神経機能異常検出剤の投与量としては、化合物（１）を嗅覚神経で検出するのに充分な投与量であれば特に制限されず、投与する対象及び化合物（１）を検出する方法に応じて適宜設定すればよい。例えば、Ｑ^１が^１８Ｆ又は−Ｏ^１１ＣＨ_３である化合物（１）を含む脳神経機能異常検出剤を用いて、ＰＥＴ法に用いられる装置で化合物（１）を検出する場合、脳神経機能異常検出剤の投与量（以下、「投与放射能量」ともいう。）は、１ＭＢｑ／ｋｇ体重〜１０００ＭＢｑ／ｋｇ体重であってもよい。化合物（１）の比放射能は、１０〜１０，０００ＧＢｑ／μｍｏｌであってもよい。また、脳神経機能異常検出剤の投与放射能量は、使用するＰＥＴカメラの感度と対象個体の体積に依存するが、げっ歯類（マウス、ラット）ではおおよそ２００〜５００ＭＢｑ／ｋｇ体重を０．１〜０．５ｍＬの生理食塩水溶液として投与する。ヒト以外の霊長類（サル類）の場合、４０〜２００ＭＢｑ／ｋｇ体重を０．５〜２ｍＬの生理食塩水で投与し、ヒトの場合、２〜１０ＭＢｑ／ｋｇ体重を１〜５ｍＬの生理食塩水溶液として投与する。 The dosage of the cerebral nerve function abnormality detecting agent is not particularly limited as long as it is a dosage sufficient to detect the compound (1) by the olfactory nerve, depending on the subject to be administered and the method for detecting the compound (1). What is necessary is just to set suitably. For example, when a compound (1) is detected by an apparatus used in the PET method using a cranial nerve function abnormality detecting agent containing compound (1) in which Q ¹ is ¹⁸ F or —O ¹¹ CH ₃ , cranial nerve function abnormality detection The dose of the agent (hereinafter, also referred to as "dose radioactive dose") may be 1 MBq / kg body weight to 1000 MBq / kg body weight. The specific radioactivity of compound (1) may be 10 to 10,000 GBq / μmol. In addition, the amount of radioactivity administered to the agent for detecting cerebral nerve dysfunction depends on the sensitivity of the PET camera used and the volume of the subject individual, but rodents (mouse, rat) approximately 200 to 500 MBq / kg body weight Administer as 0.5 mL saline solution. In the case of non-human primates (monkeys), 40 to 200 MBq / kg of body weight is administered in 0.5 to 2 mL of physiological saline, and in the case of human, 2 to 10 MBq / kg of body weight in 1 to 5 mL of physiological saline solution Administered as

嗅覚神経のＭＣ−Ｉに集積した化合物（１）を検出する方法としては、特に制限されず、化合物（１）の標識基（Ｑ^１）の種類に応じて、公知の方法に準じて実施することができる。例えば、Ｑ^１が^１８Ｆ又は−Ｏ^１１ＣＨ_３である化合物（１）を含む脳神経機能異常検出剤を用いる場合、ＰＥＴ法によって、化合物（１）を検出することが可能である。ＰＥＴ法における測定方法は特に制限されず、公知の方法に準じて実施することができる。また例えば、ＰＥＴ法で計測する方法としては、脳神経機能異常検出剤の投与直後から６０分間のダイナミック計測をしてもよいし、エミッション計測をしてもよいし、脳神経機能異常検出剤を投与して３０〜４０分間待って嗅覚神経に化合物（１）を充分集積させてから、１０〜２０分間のＰＥＴ計測をしてもよい。 The method for detecting the compound (1) accumulated in MC-I of the olfactory nerve is not particularly limited, and is carried out according to a known method according to the type of the labeling group (Q ¹ ) of the compound (1). be able to. For example, when a cranial nerve function abnormality detecting agent containing compound (1) in which Q ¹ is ¹⁸ F or —O ¹¹ CH ₃ is used, compound (1) can be detected by the PET method. The measurement method in the PET method is not particularly limited, and can be performed according to a known method. Further, for example, as a method of measurement by PET method, dynamic measurement may be performed for 60 minutes immediately after administration of the agent for detecting the abnormality of cerebral nerve function, emission may be measured, or the agent for detecting abnormality of brain nerve function is administered. After 30 to 40 minutes, the compound (1) is sufficiently accumulated in the olfactory nerve, and then PET measurement may be performed for 10 to 20 minutes.

嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量を定量解析する方法としては、特に制限されず、公知の方法に準じて実施することができる。例えば、以下の方法が挙げられる。まず、ＰＥＴ法によって得られた化合物（１）の集積画像と、ＣＴ計測等によって得られた嗅覚神経の形態画像を重ねあわせ、嗅覚神経のＰＥＴ画像を同定する。次に嗅覚神経のＰＥＴ画像上に関心領域を設定して、対象となる個体の体重と投与放射能量とで正規化した値を、嗅覚神経のＭＣ−Ｉへの化合物（１）の集積量とする。 The method for quantitatively analyzing the amount of compound (1) accumulated in MC-I of the olfactory nerve is not particularly limited, and can be carried out according to a known method. For example, the following method is mentioned. First, the accumulated image of the compound (1) obtained by the PET method and the olfactory nerve morphological image obtained by CT measurement or the like are overlapped to identify the PET image of the olfactory nerve. Next, the region of interest is set on the PET image of the olfactory nerve, and the value normalized by the body weight of the subject individual and the dose of radioactivity is determined as the amount of compound (1) accumulated in MC-I of the olfactory nerve. To do.

嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量に基づき、脳神経機能異常の有無を判定する方法としては、例えば、定量解析した化合物（１）の集積量を基準値と比較する方法が挙げられる。基準値は、方法を実施する目的等に応じて適宜設定してよい。例えば、脳神経変性疾患の鑑別診断、発症前診断、早期診断及び予後診断を目的とする場合、対象個体に対して定期的に嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量を測定しておき、所定期間（例えば、判定時から１か月〜１年前）の平均値を基準値として設定してもよい。また、例えば、定期健康診断等において不特定多数の被験者から得た嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量データに基づき、年齢等でグループ化した被験者の平均値を基準値とすることもできる。さらに、例えば、健常者及び脳神経変性疾患の患者から得た嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量データから、両者を識別可能な集積量を基準値としてもよい。 As a method of determining the presence or absence of cranial nerve dysfunction based on the accumulated amount of compound (1) in MC-I of the olfactory nerve, for example, a method of comparing the accumulated amount of compound (1) quantitatively analyzed with a reference value is mentioned Be The reference value may be appropriately set according to the purpose of implementing the method. For example, for the purpose of differential diagnosis, presymptomatic diagnosis, early diagnosis and prognosis of brain neurodegenerative diseases, the accumulation amount of compound (1) in MC-I of the olfactory nerve is periodically measured in the subject individual. Alternatively, an average value for a predetermined period (for example, one month to one year before the determination) may be set as the reference value. Also, for example, based on the accumulated amount data of compound (1) in MC-I of the olfactory nerve obtained from a large number of unspecified subjects in regular health check etc., the average value of subjects grouped by age etc. It can also be done. Furthermore, for example, from the accumulation amount data of the compound (1) in MC-I of the olfactory nerve obtained from healthy subjects and patients with cranial neurodegenerative diseases, the accumulation amount that can distinguish both may be used as the reference value.

例えば、上述した基準値と比べて、嗅覚神経のＭＣ−Ｉにおける化合物（１）の集積量の値が小さい場合、対象が脳神経機能異常を有すると判定することができる。 For example, when the value of the amount of compound (1) accumulated in MC-I of the olfactory nerve is smaller than the reference value described above, it can be determined that the subject has a cranial nerve function abnormality.

以上の説明から明らかなとおり、本発明は、嗅覚神経のＭＣ−Ｉの検出に基づく脳神経機能異常の検出に使用するための一般式（１）で表される化合物と捉えることもできる。本発明はさらにまた、嗅覚神経のＭＣ−Ｉの検出に基づく脳神経機能異常検出剤の製造における一般式（１）で表される化合物の使用と捉えることもできる。 As is clear from the above description, the present invention can also be regarded as a compound represented by the general formula (1) for use in detecting cranial nerve function abnormality based on detection of MC-I of the olfactory nerve. Furthermore, the present invention can also be regarded as the use of the compound represented by the general formula (1) in the production of a cerebral nerve function abnormality detecting agent based on the detection of MC-I of the olfactory nerve.

以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be more specifically described based on examples. However, the present invention is not limited to the following examples.

〔（１）ＰＥＴプローブの合成〕
国際公開第２０１４／０３０７０９号の実施例に記載された方法に従い、ＰＥＴ計測に充分な比放射能と放射化学的純度を有する［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦ（式（４））（比放射能４６.４±１１.４ＧＢｑ／μｍｏｌと放射化学的純度９９．８±０．１％）を得た。

[(1) Synthesis of PET probe]
According to the method described in the example of WO 2014/030709, [ ¹⁸ F] BCPP-EF (formula (4)) (specific activity 46) having specific activity and radiochemical purity sufficient for PET measurement. .4 ± 11.4 GBq / μmol and radiochemical purity 99.8 ± 0.1%).

〔（２）ロテノンの前投与による結合特異性の評価〕
ロテノンの投与が、嗅覚神経を含む脳領域への［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの集積に与える影響を評価した。ロテノンは、ＭＣ−Ｉの阻害薬である。 [(2) Evaluation of binding specificity by prior administration of rotenone]
The effect of rotenone administration on the accumulation of [ ¹⁸ F] BCPP-EF in brain regions including the olfactory nerve was evaluated. Rotenone is an inhibitor of MC-I.

１０ｍＬの溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ポリエチレングリコール４００／生理食塩水＝１／１／２）にロテノンを溶解し、１０μｇ／ｋｇ又は５０μｇ／ｋｇのロテノン溶液を調製した。覚醒アカゲザルに溶媒のみ、又はロテノン溶液（投与量：０．１ｍｇ／ｋｇ体重）を静脈（橈側皮静脈脈又は伏在静脈）から１時間かけて投与した。 Rotenone was dissolved in 10 mL of a solvent (N, N-dimethylformamide / polyethylene glycol 400 / saline = 1/1/2) to prepare a 10 μg / kg or 50 μg / kg rotenone solution. A solvent alone or a rotenone solution (dose: 0.1 mg / kg body weight) was administered to awake rhesus monkeys over 1 hour from a vein (cephalic vein or saphenous vein).

その後、アカゲザルを無麻酔下でＰＥＴ装置（浜松ホトニクス社製、商品名、ＳＨＲ７７００）に固定し、吸収補正のためのトランスミッション計測後、［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦを静脈（橈側皮静脈脈又は伏在静脈）から投与した。投与開始と同時にエミッション計測（１０秒６フレーム、３０秒６フレーム、１分１２フレーム、３分２５フレーム、計９１分間、４９フレーム）を開始してモニターした。実際に投与した［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの放射能量は、投与前の放射能と投与後に注射器に残った放射能とを計測することによって算出した。この際、投与した時刻に基づいて、放射能量の半減期補正を行った。 Thereafter, the rhesus monkey is fixed on a PET apparatus (manufactured by Hamamatsu Photonics Co., Ltd., trade name, SHR 7700) under no anesthesia, and after measurement of transmission for absorption correction, [ ¹⁸ F] BCPP-EF is used as a vein (caudal vein or vein Administration from the local vein). The emission measurement (10 seconds 6 frames, 30 seconds 6 frames, 1 minute 12 frames, 3 minutes 25 frames, total 91 minutes, 49 frames) was started and monitored simultaneously with the start of administration. The amount of radioactivity of [ ¹⁸ F] BCPP-EF actually administered was calculated by measuring the radioactivity before administration and the radioactivity remaining in the syringe after administration. At this time, half-life correction of the amount of radioactivity was performed based on the time of administration.

なお、各測定は、それぞれ同一の被検体についてあらかじめ核磁気共鳴断層画像装置（ＭＲＩ）による測定を行い、得られた断層画像に基づいて、嗅覚神経、海馬、尾状核、被殻、頭頂葉、側頭葉、後頭葉及び前頭葉の位置を決定し、各領域における放射能を経時的に測定した。 Each measurement is performed in advance on the same subject using a nuclear magnetic resonance tomography (MRI), and based on the obtained tomographic images, the olfactory nerve, hippocampus, caudate nucleus, putamen, parietal lobe The positions of temporal lobe, occipital lobe and frontal lobe were determined, and the radioactivity in each region was measured over time.

図１は、嗅覚神経、海馬、尾状核、被殻、頭頂葉、側頭葉、後頭葉及び前頭葉における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの分布容積（Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ^３）を示すグラフである。図１に示すとおり、溶媒のみ投与した群（図１中、「コントロール」）に比較して、ロテノンを投与した群（図１中、「ロテノン」）で、嗅覚神経を含めた脳領域で［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの集積は有意に低下しており、嗅覚神経への結合もＭＣ−Ｉへの特異的な結合であることを確認した。 FIG. 1 is a graph showing the distribution volume (Vt: unit mL / cm ³ ) of [ ¹⁸ F] BCPP-EF in olfactory nerve, hippocampus, caudate nucleus, putamen, parietal lobe, temporal lobe, occipital lobe and frontal lobe It is. As shown in FIG. 1, compared with the group administered with only the solvent (“control” in FIG. 1), the group administered with rotenone (“rotenone” in FIG. 1) in the brain region including the olfactory nerve [ The accumulation of [ ¹⁸ F] BCPP-EF was significantly reduced, and it was confirmed that the binding to the olfactory nerve is also a specific binding to MC-I.

〔（３）［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの嗅覚神経への取り込みとドパミン再吸収部位の活性との関係〕
ドパミン神経を特異的に障害する１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）をアカゲザルに慢性投与して、パーキンソン病（ＰＤ）モデル動物を作製した。 [(3) Relationship between [ ¹⁸ F] BCPP-EF uptake into olfactory nerve and activity of dopamine reabsorption site]
Chronic administration of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), which specifically impairs dopamine neurons, to rhesus monkeys was performed to produce a Parkinson's disease (PD) model animal.

ＰＤモデル動物を無麻酔下でＰＥＴ装置（浜松ホトニクス社製、商品名、ＳＨＲ７７００）に固定し、吸収補正のためのトランスミッション計測後、［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦを静脈（橈側皮静脈脈又は伏在静脈）から投与した。投与開始と同時にエミッション計測（１０秒６フレーム、３０秒６フレーム、１分１２フレーム、３分２５フレーム、計９１分間、４９フレーム）を開始してモニターした。実際に投与した［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの放射能量は、投与前の放射能と投与後に注射器に残った放射能とを計測することによって算出した。この際、投与した時刻に基づいて、放射能量の半減期補正を行った。 The PD model animal is fixed to a PET apparatus (manufactured by Hamamatsu Photonics Co., Ltd., trade name, SHR 7700) under anesthesia, and after measurement of transmission for absorption correction, [ ¹⁸ F] BCPP-EF is used as a vein (caudal vein or vein Administration from the local vein). The emission measurement (10 seconds 6 frames, 30 seconds 6 frames, 1 minute 12 frames, 3 minutes 25 frames, total 91 minutes, 49 frames) was started and monitored simultaneously with the start of administration. The amount of radioactivity of [ ¹⁸ F] BCPP-EF actually administered was calculated by measuring the radioactivity before administration and the radioactivity remaining in the syringe after administration. At this time, half-life correction of the amount of radioactivity was performed based on the time of administration.

同一のＰＤモデル動物に対して、［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦに代えて、Ｄｏｌｌeらの方法（Ｊ．ＬａｂｅｌｌｅｄＣｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２０００年，４３巻，ｐｐ．９９７−１００４）により調製した［^１１Ｃ］ＰＥ２Ｉを投与し、上記と同様にして測定を行った。［^１１Ｃ］ＰＥ２Ｉは、ドパミントランスポーター（ＤＡＴ）に対する選択性の高いＰＥＴプローブとして用いられているものである。 For the same PD model animal, instead of [ ¹⁸ F] BCPP-EF, it was prepared by the method of Dolle et al. (J. Labeled Cpd. Radiopharm., 2000, 43, pp. 997-1004) [ ¹¹ C] PE2I was administered, and measurement was performed in the same manner as described above. [ ¹¹ C] PE2I is used as a highly selective PET probe for dopamine transporter (DAT).

なお、各測定は、それぞれ同一の被検体についてあらかじめ核磁気共鳴断層画像装置（ＭＲＩ）による測定を行い、得られた断層画像に基づいて、嗅覚神経、尾状核、被殻及び黒質の位置を決定し、各領域における放射能を経時的に測定した。 In each measurement, the same subject is measured in advance by nuclear magnetic resonance imaging (MRI), and the positions of the olfactory nerve, caudate nucleus, putamen and substantia nigra on the basis of the obtained tomographic image Were determined, and the radioactivity in each area was measured over time.

図２は、嗅覚神経における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ^３）に対して、尾状核、被殻及び黒質における［^１１Ｃ］ＰＥ２Ｉの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ^３）をプロットしたグラフである。嗅覚神経における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込みは、嗅覚神経におけるＭＣ−Ｉ活性を反映しており、尾状核、被殻及び黒質における［^１１Ｃ］ＰＥ２Ｉの取り込みは、これら運動機能に関係している脳領域におけるドパミン再吸収部位の活性を反映している。図２に示すとおり、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と、尾状核、被殻及び黒質のドパミン再吸収部位の活性は、正の相関を示した。したがって、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性を計測することで、ＰＤの主症状である運動機能障害の原因となるドパミン神経系活性の低下を予測可能である。 FIG. 2 shows uptake of [ ¹¹ C] PE 2 I in the caudate nucleus, putamen and substantia nigra, with respect to uptake of [ ¹⁸ F] BCPP-EF in the olfactory nerve (distribution volume Vt: unit mL / cm ³ ) It is the graph which plotted volume Vt: unit mL / cm < ³ >. Uptake of [ ¹⁸ F] BCPP-EF in the olfactory nerve reflects MC-I activity in the olfactory nerve, and uptake of [ ¹¹ C] PE2I in the caudate nucleus, putamen and substantia nigra into these motor functions It reflects the activity of the dopamine reabsorption site in the relevant brain region. As shown in FIG. 2, the olfactory nerve MC-I activity and the activity of caudate nucleus, putamen and substantia nigra dopamine reabsorption sites showed a positive correlation. Therefore, by measuring the MC-I activity of the olfactory nerve, it is possible to predict a decrease in dopamine nervous system activity which causes motor dysfunction which is a main symptom of PD.

〔（４）［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの脳領域への取り込みに及ぼす老化の影響〕
若齢アカゲザル（平均年齢７.３６±１.５０歳）及び老齢アカゲザル（平均年齢２１.０６±１.７５歳）を無麻酔下でＰＥＴ装置（浜松ホトニクス社製、商品名、ＳＨＲ７７００）に固定し、吸収補正のためのトランスミッション計測後、［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦを静脈（橈側皮静脈脈又は伏在静脈）から投与した。投与開始と同時にエミッション計測（１０秒６フレーム、３０秒６フレーム、１分１２フレーム、３分２５フレーム、計９１分間、４９フレーム）を開始してモニターした。実際に投与した［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの放射能量は、投与前の放射能と投与後に注射器に残った放射能とを計測することによって算出した。この際、投与した時刻に基づいて、放射能量の半減期補正を行った。 [(4) Effect of aging on uptake of [ ¹⁸ F] BCPP-EF into brain region]
Fix young Rhesus monkeys (mean age 7.36 ± 1.50 years) and old rhesus monkeys (mean age 21.06 ± 1.75 years) on a PET device (Hamamatsu Photonics, trade name, SHR 7700) without anesthesia Then, after transmission measurement for absorption correction, [ ¹⁸ F] BCPP-EF was administered from a vein (cephalic vein or saphenous vein). The emission measurement (10 seconds 6 frames, 30 seconds 6 frames, 1 minute 12 frames, 3 minutes 25 frames, total 91 minutes, 49 frames) was started and monitored simultaneously with the start of administration. The amount of radioactivity of [ ¹⁸ F] BCPP-EF actually administered was calculated by measuring the radioactivity before administration and the radioactivity remaining in the syringe after administration. At this time, half-life correction of the amount of radioactivity was performed based on the time of administration.

図３は、嗅覚神経、海馬、尾状核、被殻、頭頂葉、側頭葉、後頭葉及び前頭葉における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの分布容積（Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ^３）を示すグラフである。図３に示すとおり、老齢群は、若齢群と比較して嗅覚神経を含めた脳領域で［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの集積は有意に低下しており、嗅覚神経において老化によるＭＣ−Ｉ活性の低下が起こることを確認した。 FIG. 3 is a graph showing the distribution volume (Vt: unit mL / cm ³ ) of [ ¹⁸ F] BCPP-EF in olfactory nerve, hippocampus, caudate nucleus, putamen, parietal lobe, temporal lobe, occipital lobe and frontal lobe It is. As shown in FIG. 3, in the aged group, accumulation of [ ¹⁸ F] BCPP-EF is significantly reduced in the brain region including the olfactory nerve as compared with the young group, and MC-I due to aging in the olfactory nerve It was confirmed that a decrease in activity occurred.

〔（４）［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの嗅覚神経への取り込みと、Ａβタンパク質集積との関係〕
アカゲザルを無麻酔下でＰＥＴ装置（浜松ホトニクス社製、商品名、ＳＨＲ７７００）に固定し、吸収補正のためのトランスミッション計測後、［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦを静脈（橈側皮静脈脈又は伏在静脈）から投与した。投与開始と同時にエミッション計測（１０秒６フレーム、３０秒６フレーム、１分１２フレーム、３分２５フレーム、計９１分間、４９フレーム）を開始してモニターした。実際に投与した［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの放射能量は、投与前の放射能と投与後に注射器に残った放射能とを計測することによって算出した。この際、投与した時刻に基づいて、放射能量の半減期補正を行った。 [(4) Relationship between [ ¹⁸ F] BCPP-EF incorporation into olfactory nerve and Aβ protein accumulation]
Rhesus monkeys were fixed to a PET device (trade name, SHR7700, manufactured by Hamamatsu Photonics Co., Ltd.) without anesthesia, and after measuring the transmission for correction of absorption, [ ¹⁸ F] BCPP-EF was applied to veins (cephalic vein vein or saphenous vein). ). The emission measurement (10 seconds 6 frames, 30 seconds 6 frames, 1 minute 12 frames, 3 minutes 25 frames, total 91 minutes, 49 frames) was started and monitored simultaneously with the start of administration. The amount of radioactivity of [ ¹⁸ F] BCPP-EF actually administered was calculated by measuring the radioactivity before administration and the radioactivity remaining in the syringe after administration. At this time, the half-life of the radioactivity was corrected based on the administration time.

同一の被検体に対して、［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦに代えて、Ｋｌｕｎｋらの方法（ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ．，２００４年，５５巻，ｐｐ．３０６−３１９）により調製した［^１１Ｃ］ＰｉＢを投与し、上記と同様にして測定を行った。［^１１Ｃ］ＰｉＢは、アミロイドイメージング用ＰＥＴプローブとして用いられているものである。 [ ¹¹ C] PiB prepared by the method of Klunk et al. (Ann Neurol., 2004, 55, pp. 306-319) was administered to the same subject instead of [ ¹⁸ F] BCPP-EF. The measurement was performed in the same manner as described above. [ ¹¹ C] PiB is used as a PET probe for amyloid imaging.

なお、各測定は、それぞれ同一の被検体についてあらかじめ核磁気共鳴断層画像装置（ＭＲＩ）による測定を行い、得られた断層画像に基づいて、嗅覚神経、並びに認知機能に関係している海馬、扁桃体、視床下部及び視床の位置を決定し、各領域における放射能を経時的に測定した。 Each measurement is performed in advance on the same subject using a nuclear magnetic resonance tomography (MRI), and based on the obtained tomographic image, the hippocampus and amygdala related to the olfactory nerve and cognitive function. The hypothalamus and thalamus positions were determined, and the radioactivity in each region was measured over time.

図４は、嗅覚神経における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ^３）に対して、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［^１１Ｃ］ＰｉＢの取り込み（小脳比ＳＵＶＲ）をプロットしたグラフである。嗅覚神経における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込みは、嗅覚神経におけるＭＣ−Ｉ活性を反映しており、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［^１１Ｃ］ＰｉＢの取り込みは、これら認知機能に関係している脳領域におけるＡβタンパク質の集積量を反映している。図４に示すとおり、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と、海馬、扁桃体、視床下部及び視床におけるＡβタンパク質の集積量は、負の相関を示した。したがって、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性を計測することで、ＡＤの主症状である認知機能低下の原因となる辺縁系におけるＡβタンパク質集積を予測可能である。 FIG. 4 shows [ ¹⁸ F] BCPP-EF uptake (distribution volume Vt: unit mL / cm ³ ) in the olfactory nerve, and [ ¹¹ C] PiB uptake (cerebellar ratio) in the hippocampus, amygdala, hypothalamus and thalamus. It is the graph which plotted SUVR). [ ¹⁸ F] BCPP-EF uptake in the olfactory nerve reflects MC-I activity in the olfactory nerve, and uptake of [ ¹¹ C] PiB in the hippocampus, amygdala, hypothalamus and thalamus is related to these cognitive functions. This reflects the amount of Aβ protein accumulated in the brain region. As shown in FIG. 4, the MC-I activity of the olfactory nerve and the accumulation amount of Aβ protein in the hippocampus, amygdala, hypothalamus and thalamus showed a negative correlation. Therefore, by measuring the MC-I activity of the olfactory nerve, it is possible to predict Aβ protein accumulation in the limbic system that causes the cognitive decline that is the main symptom of AD.

〔（５）［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの嗅覚神経への取り込みと、炎症との関係〕
アカゲザルを無麻酔下でＰＥＴ装置（浜松ホトニクス社製、商品名、ＳＨＲ７７００）に固定し、吸収補正のためのトランスミッション計測後、［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦを静脈（橈側皮静脈脈又は伏在静脈）から投与した。投与開始と同時にエミッション計測（１０秒６フレーム、３０秒６フレーム、１分１２フレーム、３分２５フレーム、計９１分間、４９フレーム）を開始してモニターした。実際に投与した［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの放射能量は、投与前の放射能と投与後に注射器に残った放射能とを計測することによって算出した。この際、投与した時刻に基づいて、放射能量の半減期補正を行った。 [(5) Relationship between [ ¹⁸ F] BCPP-EF incorporation into olfactory nerve and inflammation]
Rhesus monkeys were fixed to a PET device (trade name, SHR7700, manufactured by Hamamatsu Photonics Co., Ltd.) without anesthesia, and after transmission measurement for absorption correction, [ ¹⁸ F] BCPP-EF was injected into a vein (a cephalic vein or saphenous vein) ). The emission measurement (10 seconds 6 frames, 30 seconds 6 frames, 1 minute 12 frames, 3 minutes 25 frames, total 91 minutes, 49 frames) was started and monitored simultaneously with the start of administration. The amount of radioactivity of [ ¹⁸ F] BCPP-EF actually administered was calculated by measuring the radioactivity before administration and the radioactivity remaining in the syringe after administration. At this time, the half-life of the radioactivity was corrected based on the administration time.

同一の被検体に対して、［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦに代えて、Ｂｏｕｔｉｎらの方法（Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００７年，４８巻，ｐｐ．５７３−５８１）により調製した［^１１Ｃ］ＤＰＡ−７１３を投与し、上記と同様にして測定を行った。［^１１Ｃ］ＤＰＡ−７１３は、ミクログリア活性測定用ＰＥＴプローブとして用いられているものである。 [ ¹¹ C] prepared by the method of Boutin et al. (J. Nucl. Med., 2007, vol. 48, pp. 573-581) instead of [ ¹⁸ F] BCPP-EF for the same subject. DPA-713 was administered, and measurements were performed as described above. [ ¹¹ C] DPA-713 is used as a PET probe for measuring microglia activity.

図５は、嗅覚神経における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ^３）に対して、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［^１１Ｃ］ＤＰＡ−７１３の取り込み（小脳比ＳＵＶＲ）をプロットしたグラフである。嗅覚神経における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込みは、嗅覚神経におけるＭＣ−Ｉ活性を反映しており、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［^１１Ｃ］ＤＰＡ−７１３の取り込みは、これら認知機能に関係している脳領域における炎症の度合いを反映している。図５に示すとおり、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における炎症の度合いは、負の相関を示した。したがって、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性を計測することで、ＡＤの主症状である認知機能低下の原因となる辺縁系における炎症を予測可能である。 FIG. 5 shows uptake of [ ¹¹ C] DPA-713 in the hippocampus, amygdala, hypothalamus and thalamus with respect to uptake of [ ¹⁸ F] BCPP-EF in the olfactory nerve (distribution volume Vt: unit mL / cm ³ ) It is the graph which plotted cerebellar ratio SUVR). The uptake of [ ¹⁸ F] BCPP-EF in the olfactory nerve reflects MC-I activity in the olfactory nerve, and the uptake of [ ¹¹ C] DPA-713 in the hippocampus, amygdala, hypothalamus and thalamus show these cognitive functions Reflect the degree of inflammation in the brain area involved. As shown in FIG. 5, the MC-I activity of the olfactory nerve and the degree of inflammation in the hippocampus, amygdala, hypothalamus and thalamus showed a negative correlation. Therefore, by measuring the MC-I activity of the olfactory nerve, it is possible to predict inflammation in the limbic system which is the main symptom of AD and causes cognitive decline.

〔（６）［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの嗅覚神経への取り込みと、グルコース代謝との関係〕
アカゲザルを無麻酔下でＰＥＴ装置（浜松ホトニクス社製、商品名、ＳＨＲ７７００）に固定し、吸収補正のためのトランスミッション計測後、［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦを静脈（橈側皮静脈脈又は伏在静脈）から投与した。投与開始と同時にエミッション計測（１０秒６フレーム、３０秒６フレーム、１分１２フレーム、３分２５フレーム、計９１分間、４９フレーム）を開始してモニターした。実際に投与した［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの放射能量は、投与前の放射能と投与後に注射器に残った放射能とを計測することによって算出した。この際、投与した時刻に基づいて、放射能量の半減期補正を行った。 [(6) Relationship between [ ¹⁸ F] BCPP-EF incorporation into olfactory nerve and glucose metabolism]
Rhesus monkeys were fixed to a PET device (trade name, SHR7700, manufactured by Hamamatsu Photonics Co., Ltd.) without anesthesia, and after transmission measurement for absorption correction, [ ¹⁸ F] BCPP-EF was injected into a vein (a cephalic vein or saphenous vein) ). The emission measurement (10 seconds 6 frames, 30 seconds 6 frames, 1 minute 12 frames, 3 minutes 25 frames, total 91 minutes, 49 frames) was started and monitored simultaneously with the start of administration. The amount of radioactivity of [ ¹⁸ F] BCPP-EF actually administered was calculated by measuring the radioactivity before administration and the radioactivity remaining in the syringe after administration. At this time, the half-life of the radioactivity was corrected based on the administration time.

同一の被検体に対して、［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦに代えて、Ｏｂｅｒｄｏｒｆｅｒらの方法（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄ．Ａｐｐｌ．Ｉｎｓｔｒｕｍ［Ａ］．，１９８６年，３７巻，ｐｐ．６９５−７０１）により調製した［^１８Ｆ］ＦＤＧを投与し、上記と同様にして測定を行った。 For the same subject, instead of [ ¹⁸ F] BCPP-EF, the method of Oberdorfer et al. (Int. J. Rad. Appl. Instrum [A]., 1986, vol. 37, pp. 695-701) [ ¹⁸ F] FDG prepared by the above was administered, and measurement was performed in the same manner as described above.

図６は、嗅覚神経における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込み（分布容積Ｖｔ：単位ｍＬ／ｃｍ^３）に対して、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［^１８Ｆ］ＦＤＧの取り込み（小脳比ＳＵＶＲ）をプロットしたグラフである。嗅覚神経における［^１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＥＦの取り込みは、嗅覚神経におけるＭＣ−Ｉ活性を反映しており、海馬、扁桃体、視床下部及び視床における［^１８Ｆ］ＦＤＧの取り込みは、これら認知機能に関係している脳領域におけるグルコース代謝の度合いを反映している。図６に示すとおり、嗅覚神経のＭＣ−Ｉ活性と、海馬、扁桃体、視床下部及び視床におけるグルコース代謝の度合いとの間に関連性は見いだせなかった。 FIG. 6 shows uptake of [ ¹⁸ F] FDG in the hippocampus, amygdala, hypothalamus and thalamus (cerebellar ratio) relative to uptake of [ ¹⁸ F] BCPP-EF in the olfactory nerve (distribution volume Vt: unit mL / cm ³ ) It is the graph which plotted SUVR). [ ¹⁸ F] BCPP-EF uptake in the olfactory nerve reflects MC-I activity in the olfactory nerve, and uptake of [ ¹⁸ F] FDG in the hippocampus, amygdala, hypothalamus and thalamus is related to these cognitive functions. Reflect the degree of glucose metabolism in the area of the brain. As shown in FIG. 6, no relationship was found between the MC-I activity of the olfactory nerve and the degree of glucose metabolism in the hippocampus, amygdala, hypothalamus and thalamus.

Claims

一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有し、
嗅覚神経のミトコンドリアコンプレックス−Ｉ（ＭＣ−Ｉ）の検出に基づく、脳神経機能異常検出剤。

［一般式（１）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＣ_２Ｈ_４−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−又は−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＣ_２Ｈ_４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ^１は、標識基を示す。］ The compound represented by the general formula (1) is contained as an active ingredient,
A cranial nerve dysfunction detector based on the detection of mitochondrial complex-I (MC-I) of olfactory nerve.

[In General Formula (1), R represents —O (CH ₂ ) _n —, —O (CH ₂ ) _n OC ₂ H ₄ —, —CH ₂ O (CH ₂ ) _n —, or —CH ₂ O (CH ₂ ) _n OC ₂ H ₄ — is shown, n is an integer of 1 to 5, and Q ¹ is a labeling group. ]

前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（２）で表される化合物である、請求項１に記載の脳神経機能異常検出剤。

［一般式（２）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＣ_２Ｈ_４−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−又は−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＣ_２Ｈ_４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ^１は、標識基を示す。］ The agent for detecting cranial nerve function abnormality according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the general formula (2).

[In the general formula (2), _{_{_{_{R, -O (CH 2) n -}}}} , - O (CH 2) n OC 2 H 4 -, - CH 2 O (CH 2) n - or _-CH 2 O (CH ₂ ) _n OC ₂ H ₄ — is shown, n is an integer of 1 to 5, and Q ¹ is a labeling group. ]

前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（３）で表される化合物である、請求項１に記載の脳神経機能異常検出剤。

［一般式（３）中、Ｑ^１は標識基を示す。］ The agent for detecting cranial nerve function abnormality according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the general formula (3).

[In general formula (3), Q ¹ represents a labeling group. ]

Ｑ^１が、^１８Ｆ又は−Ｏ^１１ＣＨ_３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の脳神経機能異常検出剤。 Q ¹ is ¹⁸ F or ^-O 11 CH _3, cranial nerve dysfunction detection agent according to any one of claims 1 to 3.

脳神経機能異常が、脳におけるアミロイドβ（Ａβ）タンパク質の集積、及び／又はドパミン神経機能の低下である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の脳神経機能異常検出剤。 The cranial nerve function abnormality detection agent according to any one of claims 1 to 4, wherein the cranial nerve function abnormality is accumulation of amyloid β (Aβ) protein in the brain and / or a decrease in dopamine nerve function.