JP2018193406A - 生物学的治療薬およびグアニジンまたはグアニジン誘導体を含む水性医薬組成物、並びに該組成物を含む注射剤 - Google Patents

生物学的治療薬およびグアニジンまたはグアニジン誘導体を含む水性医薬組成物、並びに該組成物を含む注射剤 Download PDF

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Abstract

【課題】注射剤、特に硝子体内注射剤として適した水性医薬組成物、特に水性眼用組成物を提供すること。【解決手段】組成物は、組成物の粘性を上げる傾向がある生物学的治療薬（たとえば、Ｃ５タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体）、並びに組成物の粘性を低下する傾向があるグアニジンおよび／またはグアニジン誘導体（たとえば、Ｌ−アルギニン）を含む。組成物は、トレハロースなどの安定剤をさらに含むことができる。また、組成物は、表面活性物質を含むことができる。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年５月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／６５１，５８８
号に基づく優先権を主張する。
発明の技術分野
本発明は、注射、特に硝子体内注射に適した水性医薬組成物、特に水性眼用組成物に関
し、該組成物は、生物学的治療薬（たとえば、Ｃ５タンパク質に特異的に結合する単離さ
れたモノクローナル抗体）、並びにグアニジンおよび／またはグアニジン誘導体（たとえ
ば、Ｌ−アルギニン）を含む。
発明の背景
医薬品工業は、多様な病気の治療のために長年の間、生物学的治療薬（たとえば、モノ
クローナル抗体などの生物製剤）を含む組成物を開発してきた。そのような生物製剤は、
比較的大きな分子である傾向があり、経口送達および非経口送達のいくつかの形態に非常
に適している。しかし、生物製剤は、注射、特に硝子体内注射による送達にとって欠点を
提示し得る。それらのサイズのため、生物製剤は、水性組成物に含まれるときに、多くの
場合それらの組成物にかなりの粘性を与える。ついで、そのような組成物は、注射装置（
たとえば、注射器）を介して投与するのが困難となり得る。しかし、疾患または病気の部
位における生物製剤の注射は、非常に望ましい。
結果として、医薬品工業は、モノクローナル抗体などの生物製剤を含む水性組成物の粘
性を低下させるための技術を開発することに相当の資源を投入してきた。当該工業では、
生物製剤を含む多くの水性組成物の粘性を低下させるためのその努力が成功してきたが、
注射、特に硝子体内注射のために適した組成物を形成することは、特に困難であり得る。
硝子体内注射のためには、特に、典型的には、目に対する傷害を回避するために非常に小
さなゲージ針（すなわち、典型的には少なくとも２８ゲージ、およびより典型的には少な
くとも３０ゲージ）を使用することが望ましい。しかし、このような小さな針を介して粘
稠性組成物を押し出すことは、医師が望ましい速度で組成物を送達するために使用するた
めの力の適当な量を決定することが困難であり得るので、特に望ましくない。
硝子体内注射は、注射装置（たとえば、針をもつ注射器）が典型的には目の後ろに位置
する網膜の近くの硝子体に注射剤が位置されるように使用されるので、特に加齢性黄斑変
性症（ＡＭＤ）などの網膜疾患を治療するために望ましい。最近、ＩｇＧ１／ラムダアイ
ソタイプモノクローナル抗体が、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の進行を遅らせることがで
きることが発見された。米国特許出願第２０１０００３４８０９号を参照のこと。当該出
願は全ての目的のために参照により本明細書に援用される。残念なことに、ＩｇＧ１／ラ
ムダアイソタイプモノクローナル抗体は、多数のこのような抗体のように、有意に水性組
成物の粘性を高める傾向があり、これを硝子体内注射として送達するのを困難にしている
。
モノクローナル抗体を含む水性組成物の粘性を低下させるための１つの機構は、１つま
たは複数の粘性減少を生じさせることができる選択した化学化合物のいくらかの量を含め
ることである。アルギニン、特にＬ−アルギニンは、特に水性組成物の粘性を低下させる
のに有効であることが見いだされた。しかし、アルギニン、特にＬ−アルギニンは、目お
よびその他のヒト組織に有毒であり得ることが示唆されている。Ｒｅｔｉｎａｌ Ｔｏｘ
ｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ Ｔｉｓｓｕｅ
Ｐａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｃａｔ Ｅｙｅ
ｓ， Ｃｈａｒｌｅｓ Ｊ Ｈｒａｃｈ， ＭＤ； Ｍａｒｋ Ｗ． Ｊｏｈｎｓｏｎ，
ＭＤ； Ａｄａｍ Ｓ． Ｈａｓｓａｎ， ＭＤ； Ｂｏ Ｌｅｉ， ＭＤ； Ｐａｕ
ｌ Ａ． Ｓｉｅｖｉｎｇ， ＭＤ， Ｐｈｄ； Ｖｉｃｔｏｒ Ｍ． Ｅｌｎｅｒ Ｍ
Ｄ， ＰｈＤ， Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０００；１１８：６５９−６６
３；およびＲｅｔｉｎａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｔｉｓ
ｓｕｅ Ｐａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｂｂｉｔ，
Ｍａｒｋ Ｗ． Ｊｏｈｎｓｏｎ， ＭＤ； Ｋａｒｌ Ｒ． Ｏｌｓｅｎ， ＭＤ；
Ｅｌｅｕｔ Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ； Ｗ． Ｄａｖｉｄ Ｉｒｖｉｎｅ， ＭＤ； Ｒｏ
ｂｅｒｔ Ｎ． Ｊｏｈｎｓｏｎ， ＭＤ， Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９
０；１０８（２）：２５９−２６３を参照されたい。結果的に、医薬品団体、特に目の団
体は、粘性を低下させるための眼科用組成におけるアルギニン、特にＬ−アルギニンなど
の化合物の使用を回避してきた。
しかし、予想外に、本発明の組成物の発明者らは、化合物の群および特にアルギニンを
、モノクローナル抗体、特にＩｇＧ１／ラムダアイソタイプモノクローナル抗体などの特
定の生物製剤を含む水性組成物の粘性を低下させるために比較的低濃度で使用することが
できることを発見した。さらに、網膜またはその他の眼組織を害することなく注射および
さらに硝子体内注射のために適するほど十分に粘性を低下することができることが見いだ
された。
米国特許出願公開第２０１０／００３４８０９号明細書
Ｒｅｔｉｎａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｐａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｃａｔ Ｅｙｅｓ， Ｃｈａｒｌｅｓ Ｊ Ｈｒａｃｈ， ＭＤ； Ｍａｒｋ Ｗ． Ｊｏｈｎｓｏｎ， ＭＤ； Ａｄａｍ Ｓ． Ｈａｓｓａｎ， ＭＤ； Ｂｏ Ｌｅｉ， ＭＤ； Ｐａｕｌ Ａ． Ｓｉｅｖｉｎｇ， ＭＤ， Ｐｈｄ； Ｖｉｃｔｏｒ Ｍ． Ｅｌｎｅｒ ＭＤ， ＰｈＤ， Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０００；１１８：６５９−６６３ Ｒｅｔｉｎａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｔｉｓｓｕｅ Ｐａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｂｂｉｔ， Ｍａｒｋ Ｗ． Ｊｏｈｎｓｏｎ， ＭＤ； Ｋａｒｌ Ｒ． Ｏｌｓｅｎ， ＭＤ； Ｅｌｅｕｔ Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ； Ｗ． Ｄａｖｉｄ Ｉｒｖｉｎｅ， ＭＤ； Ｒｏｂｅｒｔ Ｎ． Ｊｏｈｎｓｏｎ， ＭＤ， Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９０；１０８（２）：２５９−２６３
したがって、本発明は、注射のために適した水性組成物に向けられる。
本組成物は、生物学的治療薬、グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体（たとえば
、グアニジンのみ、グアニジン誘導体のみまたはこれらの組み合わせ）および水を含む。
生物学的治療薬は、水中に１００ｍＭの生物学的治療薬の濃度を有する溶液を形成するた
めに使用されるときに、少なくとも１０ｃｐである粘性を有する溶液を生じる。グアニジ
ン誘導体は、以下の式を有し：

式中：
Ｒ１は、なし、ＣＨ３、ＣｎＨ２ｎ＋１、ＣｎＨ２ｎまたはＣｎＨ２ｎ−１（ｎ＝１−
１０）であり；および／または、
Ｒ２は、なし、またはグアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に減少
させない任意の化学基であり；および、
Ｒ１およびＲ２は、同時になしになることは決してない。
グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体は、少なくとも２５ｍＭであるが、１００
ｍＭを超えない濃度にて組成物において存在する。さらに、組成物は、１０センチポアズ
を超えない、およびより好ましくは７センチポアズを超えない粘性を有する。
組成物は、特に硝子体内注射のために適した水性眼用組成物として望ましい。組成物は
、トレハロースなどの安定剤をさらに含むことができる。また、組成物は、表面活性物質
を含むことができる。
生物学的治療薬は、好ましくは抗体である。非常に好ましい実施形態において、生物学
的治療薬は、Ｃ５タンパク質に特異的に結合するＩｇＧ１／ラムダアイソタイプ抗体また
は単離されたモノクローナル抗体である。
好ましい実施形態において：
Ｒ１は、なし、ＣＨ３、ＣｎＨ２ｎ＋１、ＣｎＨ２ｎまたはＣｎＨ２ｎ−１（ｎ＝１−
１０）であり；および
Ｒ２は、アミン基、アミノ基、アミド基、メトキシ基、アルコキシ基、エステル、エー
テル、カルボン酸またはこれらの組み合わせを含む。
さらに好ましい実施形態において：
Ｒ１は、なし、ＣＨ３、ＣｎＨ２ｎ＋１、ＣｎＨ２ｎまたはＣｎＨ２ｎ−１（ｎ＝１−
１０）であり；および、
Ｒ２は、アミン基およびカルボン酸基を含む。
なおさらなる好ましい実施形態において：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９アルキル基、より好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル基、およびさらに
より好ましくはＣ２−Ｃ４アルキル基であり；および、
Ｒ２は、ＮＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたはこれらの組み合わせであ
る。
なおさらなる好ましい実施形態において：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９アルキル基、より好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル基、およびさらに
より好ましくはＣ２−Ｃ４アルキル基であり；および、
Ｒ２は、ＮＨ２ＣＯＯＨである。
非常に好ましい実施形態において、グアニジン誘導体は、アルギニン、特にＬ−アルギ
ニンである。
組成物は、１００ｍｇ／ｍｌの濃度にて生物製剤を含むときに、生物製剤を含まない実
質的に同一の組成物の粘性よりも少なくとも３センチポアズ（ｃｐ）、より典型的には少
なくとも５ｃｐ、さらにより典型的には少なくとも７ｃｐ低い粘性を示す。
組成物は、５０ｍＭの濃度にてグアニジンおよび／またはグアニジン誘導体を含むとき
に、典型的にはグアニジンおよび／またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組
成物の粘性よりも少なくとも３センチポアズ（ｃｐ）、より典型的には少なくとも５ｃｐ
、さらにより典型的には少なくとも７ｃｐ少ない粘性を示すだろう。
生物学的治療薬は、少なくとも２５，０００ダルトン、より典型的には少なくとも５０
，０００ダルトン、およびさらにおそらく少なくとも７５，０００ダルトン、しかし５０
０，０００を超えない、より典型的には２００，０００ダルトンを超えない、およびさら
におそらく１２５，０００ダルトンを超えない分子量を有する。
また、この本発明は、本明細書において記載する実施形態のいずれかのような水性組成
物を含む注射剤に向けられる。注射装置は、封じ込めスペースを規定するチャンバーおよ
びトンネルを規定する針を含み、および該トンネルは、封じ込めスペースと液体連通して
おり、および該針は、少なくとも２５ゲージを有する、注射注射装置。本明細書に記載す
る実施形態のいずれかの水性組成物が、チャンバーの封じ込めスペースに配置される。封
じ込めスペースにおける組成物は、少なくとも１０ミリリットル（ｍｌ）、より典型的に
は少なくとも１６ｍｌおよびさらにより典型的には少なくとも１８ｍｌであるが、典型的
には３０ｍｌを超えない、より典型的には２４ｍｌを超えない、およびさらにより典型的
には２２ｍｌ超えない容積を好ましくは有する。
また、本発明は、本明細書に記載する実施形態のいずれかの水性医薬組成物を注射する
方法に向けられる。本方法は：
本明細書に記載する注射剤を提供するステップ；
生物学的標的の生物組織を針で穿刺するステップ；および、
生物学的標的に組成物を注射するステップ、
を含む。
好ましくは、生物組織は、角膜、強膜、結膜またはこれらの組み合わせであり、生物学
的標的は、目であり、および組成物を注射するステップは、目の硝子体に組成物を注射す
ることを含む。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
注射のために適した水性組成物であって：
生物学的治療薬であって、前記生物学的治療薬は、水中に１００ｍＭの生物学的治療薬
の濃度を有する溶液を形成するために使用したときに、少なくとも１０ｃｐである粘性を
有する溶液を生じる、生物学的治療薬と；
グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体であって、前記グアニジン誘導体は、以下
の式を有し：

式中：
Ｒ１は、なし、ＣＨ３、ＣｎＨ２ｎ＋１、ＣｎＨ２ｎまたはＣｎＨ２ｎ−１（ｎ＝１−
１０）であり；および／または、
Ｒ２は、なし、またはグアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に減少
させない任意の化学基であり；および、
Ｒ１およびＲ２は、同時になしであることは決してなく；および、
前記グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体は、少なくとも２５ｍＭであるが、１
００ｍＭを超えない濃度にて組成物において存在する、グアニジンおよび／またはグアニ
ジン誘導体；並びに、
水；
を含み、
前記組成物は、１０センチポアズを超えない粘性を有する、水性組成物。
（項目２）
前記組成物は、硝子体内注射のために適した水性眼用組成物である、項目１に記載の組
成物。
（項目３）
さらに安定剤を含む、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記安定剤は、トレハロースである、項目３に記載の組成物。
（項目５）
さらに表面活性物質を含む、項目１に記載の組成物。
（項目６）
前記組成物の粘性は、７センチポアズを超えない、項目１に記載の組成物。
（項目７）
前記生物学的治療薬は、抗体である、項目１に記載の組成物。
（項目８）
前記生物学的治療薬は、ＩｇＧ１／ラムダアイソタイプ抗体である、項目１に記載の組
成物。
（項目９）
前記生物学的治療薬は、Ｃ５タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル
抗体である、項目１に記載の組成物。
（項目１０）
前記グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体は、グアニジン誘導体のみを含み、式
中：
Ｒ１は、なし、ＣＨ３、ＣｎＨ２ｎ＋１、ＣｎＨ２ｎまたはＣｎＨ２ｎ−１（ｎ＝１−
１０）であり；および、
Ｒ２は、アミン基、アミノ基、アミド基、メトキシ基、アルコキシ基、エステル、エー
テル、カルボン酸またはこれらの組み合わせを含む、項目１に記載の組成物。
（項目１１）
前記グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体は、グアニジン誘導体のみを含み、式
中：
Ｒ１は、なし、ＣＨ３、ＣｎＨ２ｎ＋１、ＣｎＨ２ｎまたはＣｎＨ２ｎ−１（ｎ＝１−
１０）であり；および
Ｒ２は、アミン基およびカルボン酸基を含む、項目１に記載の組成物。
（項目１２）
前記グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体は、グアニジン誘導体のみを含み、式
中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９アルキル基、より好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル基およびさらによ
り好ましくはＣ２−Ｃ４アルキルであり；および、
Ｒ２は、ＮＨ２ＣＯＯＨである、項目１に記載の組成物。
（項目１３）
前記グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体は、アルギニン、特にＬ−アルギニン
である、項目１に記載の組成物。
（項目１４）
前記組成物は、１００ｍｇ／ｍｌの濃度にて生物学的治療薬を含むとき、生物学的治療
薬を含まない実質的に同一の組成物の粘性より少なくとも３センチポアズ大きい粘性を示
す、項目１に記載の組成物。
（項目１５）
前記組成物は、５０ｍＭの濃度にてグアニジンおよび／またはグアニジン誘導体を含む
とき、グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組成物の粘
性より少なくとも７ｃｐ低い粘性を示す、項目１に記載の組成物。
（項目１６）
前記生物学的治療薬は、少なくとも２５，０００ダルトンであるが、５００，０００を
超えない分子量を有する、項目１に記載の組成物。
（項目１７）
前記生物学的治療薬は、少なくとも７５，０００ダルトンであるが、１２５，０００を
超えない分子量を有する、項目１に記載の組成物。
（項目１８）
水性眼用組成物を含む注射剤であって、前記注射剤は：
注射装置であって、注射装置は、封じ込めスペースを規定するチャンバーおよびトンネ
ルを規定する針を含み、および前記トンネルは、前記封じ込めスペースと液体連通してお
り、および前記針は、少なくとも２５ゲージを有する、注射装置と；
前記チャンバーの前記封じ込めスペースに配置された水性眼用組成物であって、前記水
性眼用組成物は：
ｉ．生物学的治療薬であって、前記生物学的治療薬は、水中に１００ｍＭの生物学的治
療薬の濃度を有する溶液を形成するために使用したときに、少なくとも１０ｃｐである粘
性を有する溶液を生じ、および前記生物学的治療薬は、Ｃ５タンパク質に特異的に結合す
る単離されたモノクローナル抗体である、生物学的治療薬と；
ｉｉ．グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体であって、前記グアニジン誘導体は
、以下の式を有し：

式中：
Ｒ１は、なし、ＣＨ３、ＣｎＨ２ｎ＋１、ＣｎＨ２ｎまたはＣｎＨ２ｎ−１（ｎ＝１−
１０）であり；および／または、
Ｒ２は、なしまたはグアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に減少さ
せない任意の化学基であり；および、
Ｒ１およびＲ２は、同時になしであることは決してなく；および、
前記グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体は、少なくとも２５ｍＭであるが、１
００ｍＭを超えない濃度にて組成物において存在する、グアニジンおよび／またはグアニ
ジン誘導体；並びに、
ｉｉｉ．水；
を含む、組成物を含み、
前記組成物の粘性は、７センチポアズを超えることはなく、および前記組成物は、１０
０ｍｇ／ｍｌの濃度にて生物学的治療薬を含むときに、前記生物学的治療薬を含まない実
質的に同一の組成物の粘性よりも少なくとも７ｃｐ大きい粘性を示し、および前記組成物
は、５０ｍＭの濃度にてグアニジンおよび／またはグアニジン誘導体を含むときに、前記
グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組成物の粘性より
も少なくとも７ｃｐ低い粘性を示し、および前記生物学的治療薬は、少なくとも５０，０
００ダルトンであるが、２００，０００ダルトンを超えない分子量を有し、および前記封
じ込めスペースにおける前記組成物は、少なくとも少なくとも１６ｍｌであるが、２４ｍ
ｌを超えない容積を有する、注射剤。
（項目１９）
前記生物学的治療薬は、ＩｇＧ１／ラムダアイソタイプ抗体であり、および前記グアニ
ジンおよび／またはグアニジン誘導体は、Ｌ−アルギニンである、項目１８に記載の注射
剤。
（項目２０）
水性医薬組成物を注射する方法であって、前記方法は：
項目１９の注射剤を提供することと；
針で生物学的標的の生物組織を穿刺することであって、前記生物学的標的は、硝子体を
有する目であり、前記生物組織は、角膜、強膜、結膜またはこれらの組み合わせであり、
前記生物学的標的は、目である、穿刺すること；および
前記組成物を前記硝子体に注射すること、
を含む、方法。
種々の異なる組成物における生物製剤の凝集を示すチャートである。
本発明は、哺乳動物、特に人体への注射のために適した、および好ましくは哺乳動物の
目、特にヒトの目の硝子体内への硝子体内注射のために適した医薬組成物、好ましくは眼
用組成物の形成に基づく。狭義には、本発明は、低濃度のアルギニン、特にＬ−アルギニ
ンは、目に対して何らの有意な毒性をも示さないが、一方でＩｇＧ１／ラムダアイソタイ
プモノクローナル抗体を含む水性組成物の粘性を十分に低下する能力をなおも維持し、こ
れによりその水性組成物が硝子体内注射のために適するようになるという発見を含む。よ
り広義には、本出願の本発明は、一般に他のモノクローナル抗体またはその他の抗体もし
くは生物学的治療薬（すなわち、生物製剤）に適用され得ることが想定される。グアニジ
ンおよびアルギニン以外のグアニジン誘導体が、また低濃度にて、ＩｇＧ１／ラムダアイ
ソタイプモノクローナル抗体またはその他のこのような抗体もしくは生物製剤を含む水性
組成物の粘性を低下するために使用し得ることがさらに想定される。本発明の組成物は、
特に硝子体内注射にとって望ましいことが見いだされたが、組成物は、グアニジンおよび
／またはグアニジン誘導体、特にアルギニンの毒性がその生物学的標的に対して十分に低
いとわかる場合、これにより、体のその他の生物学的標的に対する適用（たとえば、筋肉
内注射または同様のもの）のために形成することができることがさらに想定される。好都
合には、本明細書において考察される発見は、本明細書において考察する抗体だけでなく
、潜在的にその他の生物製剤の送達の経路にも同様に広がる。
本出願の組成物の生物製剤は、好ましくは結合抗体または抗原結合断片である。生物製
剤は、典型的には１ミリリットルにつき少なくとも１０ミリグラム（ｍｇ／ｍｌ）、より
典型的には少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、さらにより典型的には少なくとも７５ｍｇ／ｍｌ
およびさらにより典型的には少なくとも９０ｍｇ／ｍｌである濃度にて組成物に存在する
。また、生物製剤は、典型的には１ミリリットルにつき２００ミリグラム（ｍｇ／ｍｌ）
を超えない、より典型的には１５０ｍｇ／ｍｌを超えない、さらにより典型的には１２５
ｍｇ／ｍｌを超えない、およびさらにより典型的には１１０ｍｇ／ｍｌを超えない濃度に
て組成物に存在する。生物製剤を、これらの濃度にて、および特に１００ｍｇ／ｍｌの濃
度にて含む本発明の組成物は、生物製剤を含まない実質的に同一の組成物の粘性よりも、
典型的には少なくとも３センチポアズ（ｃｐ）、より典型的には少なくとも５ｃｐ、さら
により典型的には少なくとも７ｃｐ高い粘性を示すだろう。本明細書に使用される、生物
製剤を含まない実質的に同一の組成物は、生物製剤が存在しないことを除いて、正確に同
濃度の本発明の組成物の各々の賦形剤を有する組成物である。この実質的に同一の組成物
の定義について、水は、賦形剤とみなされず、賦形剤が適当な濃度であるような十分な量
で実質的に同一の組成物に存在する。下で提示する実施例の実施例２は、このような実質
的に同一の組成物を例示する。さらにまた、水中でこれらの濃度にて、および特に１００
ｍｇ／ｍＬの濃度にて生物製剤のみを含む組成物は、典型的には少なくとも１０ｃｐ、よ
り典型的には少なくとも１５ｃｐおよびさらにおそらく少なくとも２０またはさらに２２
ｃｐである粘性を有するだろう。
具体的に明示されない限り、本明細書において考察する任意の組成物の粘性は、２０℃
の温度および形状０．５°／４０ｍｍの円錐スピンドルで１０２９ｓ−１のずり速度にて
決定される。
本発明の生物製剤は、典型的には少なくとも２５，０００ダルトン、より典型的には少
なくとも５０，０００ダルトン、およびさらにおそらく少なくとも７５，０００ダルトン
である分子量を有する。また、本発明の生物製剤は、典型的には５００，０００ダルトン
を超えない、より典型的には２８０，０００ダルトンを超えない、およびさらにおそらく
１７５，０００ダルトンを超えない分子量を有する。
好ましい実施形態において、生物製剤は、単離された補体Ｃ５−結合分子（たとえば、
Ｃ５−結合抗体またはその抗原結合断片）である。生物製剤は、Ｃ５タンパク質に特異的
に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であることができ、前記抗体は、少な
くとも１×１０７Ｍ−１、１０８Ｍ−１、１０９Ｍ−１、１０１０Ｍ−１または１０１１
Ｍ−１の親和定数（ＫＡ）を有する。さらにまたは代わりに、生物製剤は、インビトロ溶
血アッセイで測定したときに約２０ｐＭから約２００ｐＭの範囲のＩＣ５０でＣ５タンパ
ク質に特異的に結合し、および代わりの完全な経路を阻害する単離された抗体またはその
抗原結合断片であることができる。
好ましい実施形態において、本発明の抗体は、Ｃ５タンパク質に特異的に結合する単離
されたモノクローナル抗体である。抗体は、Ｃ５タンパク質に特異的に結合する単離され
たヒトまたはヒト化モノクローナル抗体であることができる。抗体は、さらにまたは代わ
りにＣ５タンパク質に特異的に結合する単離されたキメラ抗体であることができる。さら
に、さらなる、または代わりの特徴として、抗体は、ヒト重鎖定常領域およびヒト軽鎖定
常領域を含むことができる。
抗体は、Ｃ５タンパク質に特異的に結合する単鎖抗体であることができる。抗体は、Ｆ
ａｂ断片であることができる。抗体は、さらにまたは代わりにｓｃＦｖであることができ
る。好ましくは、抗体は、ＩｇＧアイソタイプである。
また、単離された抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸がそれぞれのヒトＶＨまた
はＶＬ生殖細胞系配列からの抗体フレームワーク内で置換されたフレームワークを含むこ
とができることが企図される。
生物製剤は、核酸を含むベクターおよび宿主細胞を含むことができる。一つの実施形態
において、生物製剤は、（１）本発明の抗体の重鎖をコードする組換えＤＮＡセグメント
および（２）本発明の抗体の軽鎖をコードする第２の組換えＤＮＡセグメントを含むが、
限定されない１つまたは複数の単離された宿主細胞を含み；当該ＤＮＡセグメントは、第
１および第２のプロモーターにそれぞれ作動可能に連結され、および前記宿主細胞におい
て発現することができる。もう一つの実施形態において、生物製剤は、それぞれ抗体の重
鎖および軽鎖をコードする組換えＤＮＡセグメントを含む単離された宿主細胞を含むこと
ができ、当該ＤＮＡセグメントは、プロモーターに作動可能に連結され、および前記宿主
細胞において発現することができる。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、非ヒト
哺乳動物の株化細胞である。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片
は、ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
Ｃ５タンパク質に特異的に結合する望ましいモノクローナル抗体またはその抗原結合断
片の例は、米国特許出願第２０１０００３４８０９号に開示されており、これは全ての目
的のために参照により本明細書に援用される。
また、本発明の組成物は、グアニジンもしくはグアニジン誘導体（すなわち、グアニジ
ニウム基を含む任意の分子）またはこれらの組み合わせを含む。これは、組成物がグアニ
ジンのみ、グアニジン誘導体のみ、またはグアニジンおよびグアニジン誘導体の組み合わ
せのみを含むことができることを意味する。グアニジン誘導体は、好ましくは以下の式の
とおりであり：

式中：
Ｒ１は、なし、ＣＨ３、ＣｎＨ２ｎ＋１、ＣｎＨ２ｎまたはＣｎＨ２ｎ−１（ｎ＝１−
１０）であり；および／または、
Ｒ２は、なし、またはグアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に減少
させない任意の化学基であり；および、
Ｒ１およびＲ２は、同時になしとなることは決してない。
本明細書に使用される、「グアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に
減少させない」という表現は、グアニジンの予め選択された量と比較して等モル量のグア
ニジン誘導体がグアニジンの少なくとも７０％程度、組成物の粘性を低下させることを意
味する。言い換えると、２モルのグアニジンが組成物において提供され、グアニジンのな
い組成物と比較して１０ｃｐｓ組成物の粘性を低下した場合、２モルのグアニジンを２モ
ルのグアニジン誘導体と置換すると、同じ組成物の粘性をグアニジンまたはグアニジン誘
導体のない組成物と比較して少なくとも７ｃｐｓ低下するであろう。
好ましい実施形態において：
Ｒ１は、なし、ＣＨ３、ＣｎＨ２ｎ＋１、ＣｎＨ２ｎまたはＣｎＨ２ｎ−１（ｎ＝１−
１０）であり；および、
Ｒ２は、アミン基、アミノ基、アミド基、メトキシ基、アルコキシ基、エステル、エー
テル、カルボン酸またはこれらの組み合わせを含む。
さらに好ましい実施形態において：
Ｒ１は、なし、ＣＨ３、ＣｎＨ２ｎ＋１、ＣｎＨ２ｎまたはＣｎＨ２ｎ−１（ｎ＝１−
１０）であり；および、
Ｒ２は、アミン基およびカルボン酸基を含む。
なおさらなる好ましい実施形態において：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９アルキル基、より好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル基、およびさらに
より好ましくはＣ２−Ｃ４アルキル基であり；および、
Ｒ２は、ＮＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたはこれらの組み合わせであ
る。
なおさらなる好ましい実施形態において：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９アルキル基、より好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル基、およびさらに
より好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アルキル基であり；および、
Ｒ２は、ＮＨ２ＣＯＯＨである。
また、Ｒ１は、直鎖アルキル基であることが好ましい。アルギニン、特にＬ−アルギニ
ンは、組成物のための非常に好ましいグアニジン誘導体であり、およびまた、グアニジン
誘導体およびアミノ酸である。
アルギニンおよびアルギニンに類似する化合物は、毒性があり得ることが示唆されてい
る。しかし、より低いレベルのアルギニンでは、大幅に低毒性およびさらに実質的に非毒
性を示すことが都合よく見いだされた。低濃度のアルギニンは、ウサギの目の光受容体細
胞に損傷を生じさせないが、一方でより高濃度（たとえば、約１５０ｍＭ）では、光受容
体細胞に対する損傷を示したことが具体的に見いだされた。従って、グアニジンおよび／
またはグアニジン誘導体、特にアルギニンおよびより詳細にはＬ−アルギニンは、少なく
とも２５ｍＭ、より典型的には少なくとも３５ｍＭ、およびさらにより典型的には少なく
とも４５ｍＭである濃度にて組成物に存在する。また、グアニジンおよび／またはグアニ
ジン誘導体、特にアルギニンおよびより詳細にはＬ−アルギニンは、典型的には１００ｍ
Ｍを超えない、より典型的には６５ｍＭを超えない、およびさらにより典型的には少なく
とも５５ｍＭ以下の濃度にて組成物に存在する。
好都合には、グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体（たとえば、Ｌ−アルギニン
）は、上で詳述した低濃度においてさえ、組成物内に生物製剤を包含することによって生
じる組成物の粘性を実質的に減少させることができる。グアニジンおよび／またはグアニ
ジン誘導体を含む本発明の組成物は、上記の濃度にて、および特に５０ｍＭの濃度にて、
典型的にはグアニジンおよび／またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組成物
の粘性よりも少なくとも３センチポアズ（ｃｐ）、より典型的には少なくとも５ｃｐおよ
びさらにより典型的には少なくとも７ｃｐ低い粘性を示すだろう。本明細書に使用される
、グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組成物は、生物
製剤が存在しないことを除いて、正確に同濃度の本発明の組成物の賦形剤および生物製剤
のそれぞれを有する組成物である。この実質的に同一の組成物の定義については、水は、
賦形剤とみなされず、賦形剤が適当な濃度となる十分な量で実質的に同一の組成物に存在
する。下で提示する実施例の実施例３は、このような実質的に同一の組成物を例示する。
また、本発明の組成物は、典型的にはタンパク質安定化薬を含むだろうが、具体的に明
示されない限り、必ずしも必要とされるものではない。可能なタンパク質安定化薬の例は
、限定されないが、マンニトール、塩化ナトリウム、グリシンおよびトレハロース含む。
好ましい実施形態において、タンパク質安定化薬は、トレハロースであるか、本質的にト
レハロースからなる。含まれるときに、タンパク質安定化薬は、典型的には少なくとも５
０ｍＭ、より典型的には少なくとも８０ｍＭおよびさらにより典型的には少なくとも１１
０ｍＭである濃度にて組成物に存在する。含まれるときに、タンパク質安定化薬は、また
典型的には２５０ｍＭを超えない、より典型的には１７５ｍＭ超えない、およびさらによ
り典型的には１３０ｍＭを超えない濃度にて組成物に存在する。
また、本発明の組成物は、典型的には表面活性物質を含むだろうが、具体的に明示され
ない限り、必ずしも必要とされるものではない。表面活性物質は、非イオン性、アニオン
性、カチオン性または両性もしくは双性イオン性界面活性剤またはこのような表面活性物
質の組み合わせを含むことができる。可能な適切な表面活性物質の例は、脂肪族アルコー
ルのエーテルおよび／またはポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえばセトマクロ
ゴール１０００などのマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、たとえば市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）、ポ
リオキシエチレンステアラート、ポリソルベート、ポロキサマー、シクロデキストリン、
これらの組み合わせまたは同様のものを含むが、限定されない。ポリソルベート２０は、
特に好ましい表面活性物質である。含まれるときに、表面活性物質は、典型的には少なく
とも ０．００１ｗ／ｖ％、より典型的には少なくとも０．００５ｗ／ｖ％、およびさら
により典型的には少なくとも０．００９ｗ／ｖ％である濃度にて組成物に存在する。含ま
れるときに、タンパク質安定化薬は、また典型的には０．１ｗ／ｖ％を超えない、より典
型的には０．０５ｗ／ｖ％を超えない、およびさらにより典型的には０．０１５ｗ／ｖ％
を超えない濃度にて組成物に存在する。
また、本発明の組成物は、典型的には緩衝剤を含むだろうが、具体的に明示されない限
り、必ずしも必要とされるものではない。可能な適切な緩衝剤の例は、リン酸ナトリウム
、シトラートおよびヒスチジンを含むが、限定されない。ヒスチジンは、特に好ましい緩
衝剤である。含まれるときに、緩衝剤は、典型的には少なくとも２ｍＭ、より典型的には
少なくとも７ｍＭ、およびさらにより典型的には少なくとも９ｍＭである濃度にて組成物
に存在する。含まれるときに、緩衝剤は、また典型的には３０ｍＭを超えない、より典型
的には１５ｍＭを超えない、およびさらにより典型的には１１ｍＭを超えない濃度にて組
成物において存在する。
さらなる成分
種々のさらなる成分を本発明の組成物に含めることができる。本発明の組成物は、典型
的には水性であり、および典型的には相当量（たとえば、少なくとも６０または９０ｗ／
ｖ％）の水を含む。
本発明の１つの特定の利点として、グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体、特に
アルギニンは、生物製剤の凝集、特にＣ５タンパク質に特異的に結合する単離されたモノ
クローナル抗体の凝集を減少させることができることが見いだされた。また、グアニジン
および／またはグアニジン誘導体（たとえば、Ｌ−アルギニン）および生物製剤（たとえ
ば、Ｃ５タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体）は、本発明の組
成物において組み合わせて、特に低ｐＨにて、組成物の粘性をかなり低下させることがで
きることが都合よく見いだされた。組成物の粘性は、典型的には少なくとも２ｃｐ、より
典型的には少なくとも３ｃｐ、およびさらにより典型的には少なくとも４ｃｐである。ま
た組成物の粘性は、典型的には１０ｃｐを超えない、より典型的には７．５ｃｐを超えな
い、およびまたさらにより典型的には６ｃｐまたはさらに５．５ｃｐを超えない。組成物
のｐＨは、典型的には少なくとも３、より典型的には少なくとも４、およびさらにより典
型的には少なくとも５．２である。また組成物の粘性は、典型的には８を超えない、より
典型的には６．５を超えない、およびさらにより典型的には５．９またはさらに５．７を
超えない。
このような低下した粘性を提供することによって、組成物は、より容易に注射装置を介
して、および特に比較的小さなゲージ針を介して投与することができる。本明細書に使用
される、「小さなゲージ針」という用語は、皮膚または眼組織（たとえば、角膜、強膜お
よび／または結膜組織）などの生物組織を通して貫通され、および挿入されるように設計
された任意の細長い管状の部材をいう。さらに、本明細書に使用される、「ゲージ」とい
う用語は、注射器針のために使用される共通の数値ゲージ系の内径および外径に対する参
照を提供することを意味する。好都合には、本発明の組成物は、少なくとも２７、より典
型的には少なくとも２８、さらにより典型的には少なくとも２９または３０、およびさら
におそらく少なくとも３１であるゲージを有する小さなゲージ針を介して注射することが
できる。さらなる利点として、このような小さなゲージ針を使用する能力により、加齢性
黄斑変性症などの網膜疾患の治療のために、本発明の組成物のより望ましい硝子体内注射
が可能になる。
したがって、本発明は、さらに疾患を治療する方法に向けられる。したがって、小さな
ゲージ針のトンネルで液体連通している封じ込めスペースを規定するチャンバーを有する
注射装置（たとえば、注射器）が、典型的には提供される。封じ込めスペースは、本発明
の組成物が充填され、またはそうでなければこれで満たされる。次いで、注射装置は、生
物学的標的に組成物を送達するために使用することができる。好ましくは、小さなゲージ
針は、生物学的標的の組織を穿刺し、続いて標的への組成物の注射のために使用される。
示唆したように、組成物により、特に目に対する適切な注射が可能になる。したがって、
好ましい実施形態において、生物学的標的は目であり、針によって穿刺される組織は角膜
、結膜、強膜、またはこれらの組み合わせであり、および組成物は、目の硝子体への注射
である。
注射の量は、典型的であり、典型的には少なくとも１０マイクロリットル（μｌ）、よ
り典型的には少なくとも３５μｌ、およびさらにより典型的には少なくとも４５μｌであ
る。また、注射の量は、典型的には１００μｌを超えない、より典型的には７５μｌを超
えない、およびさらにより典型的には６０μｌを超えない。
出願人は、この開示における全ての引用文献の全ての内容を特定的に援用する。さらに
、量、濃度またはその他の値またはパラメーターが範囲、好ましい範囲、上限の好ましい
値および下限の好ましい値の一覧のいずれかとして与えられるときに、これは、範囲が別
々に開示されるかどうかにかかわらず、任意の上限範囲または好ましい値および任意の下
限範囲または好ましい値の任意の対から形成される全ての範囲を特定的に開示するものと
して理解される。数値の範囲が本明細書に詳述される場合、特に明記しない限り、範囲は
、その端点、並びに範囲内の全ての整数および分数を含むことが意図される。本発明の範
囲は、範囲を定義するときに、詳述した具体的値に限定されることは意図されない。
本発明の他の実施形態は、本明細書の明細書の考察および本明細書に開示した本発明の
実施により当業者には明らかだろう。本明細書および実施例は、例示のみとみなされ、本
発明の真の範囲および精神が以下の特許請求の範囲およびその均等物によって示されるこ
とが意図される。
（実施例１）
上の表１は、本発明に従った１つの例示的なエマルジョンのための製剤である。
表Ｉにおける濃度は、それらの濃度の±１０％、±２０％、±３０％、±９０％または
それ以上まで変動し得ること、およびこれらの変動を本発明の組成物の成分のための範囲
を作製するために具体的に使用することができることが理解される。±２０％の変動であ
る１０ｍＭの濃度における成分は、たとえば成分が８〜１２ｍＭの濃度範囲を有すること
ができることを意味する。
（実施例２）
上で考察したように、特定の濃度で生物製剤を含む本発明の組成物は、生物製剤を含ま
ない実質的に同一の組成物の粘性を上回る粘性を示すだろう。例示的な目的のために、下
の表２は、本発明に従った組成物および生物製剤を含まない実質的に同一の組成物を示す
。

（実施例３）
上で考察したように、特定の濃度にてグアニジンおよび／またはグアニジン誘導体を含
む本発明の組成物は、グアニジンおよび／またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同
一の組成物の粘性より低い粘性を示すだろう。例示の目的のために、下の表３は、本発明
に従った組成物およびグアニジンおよび／またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同
一の組成物を示す。

（実施例４）
下の表４は、生物学的な本発明にしたがった生物製剤を含む製剤に対する、比較的低濃
度のグアニジンおよび／またはグアニジン誘導体（Ｌ−アルギニン）の効果を図示するた
めに提供されれる。表４の製剤１〜１３における特定の生物製剤は、Ｃ５タンパク質に特
異的に結合する単離されたモノクローナル抗体である。
分かるように、比較的低濃度のアルギニンでさえ、生物製剤を含む組成物の粘性を有意
に低下させることができる。示唆されるように、グアニジンおよび／またはグアニジン誘
導体および特にアルギニンは、生物製剤の凝集を低下させることができる。図１に関して
、アルギニンを伴う製剤（すなわち、製剤２、３、５、６、９、１０、１２および１３）
は、有意に減少した凝集を示すことが分かる。図１について、ｔ＝０は、ゼロに等しい時
間であり、振盪は、振盪後の測定であり、Ｆ／Ｔは、凍結／解凍サイクル後の測定であり
、および４０℃６ ｗは、４０℃における６週の貯蔵後の測定である。
比較データ
下の表５は、粘性を減少させるための従来技術において使用されてきた他の化学的実体
の能力と比較した、グアニジンおよびグアニジン誘導体が生物製剤の粘性を減少させる能
力を示す比較データを示す。
分かるように、アルギニンおよびグアニジンは、トレハロース、尿素およびタウリンと
比較して生物製剤（すなわち、ＩｇＧ１／ラムダアイソタイプモノクローナル抗体）の粘
性を減少させるにはずっと優れていた。
毒性データ
４週間のニュージランドホワイト種ウサギへの硝子体内投与の後のアルギニン含有製剤
緩衝液の毒性を決定するために試験を行った。５０μｌ容積で、およびアルギニンの濃度
を変更して、３つの緩衝液を、週単位の基準で３週間（すなわち、３用量）硝子体内に注
射して、毒性について評価した。３つの緩衝液は、以下の通りだった：（１）１０ｍＭ
ヒスチジン、１７０ｍＭ、トレハロース、０．０１％ ポリソルベート２０、ｐＨ ５．
５；（２）５０ｍＭ アルギニン、１０ｍＭ、ヒスチジン、１２０ｍＭ トレハロース、
０．０１％ ポリソルベート２０、ｐＨ ５．５；および（３）１５０ｍＭ アルギニン
、１０ｍＭ ヒスチジン、０．０１％ ポリソルベート）。１５０ｍＭ アルギニンを含
む緩衝液は、６匹の動物のうち４匹において両側または一方のいずれかの網膜の変性／萎
縮を示した。最小限の変化が、限局的から多発性の光受容体層の喪失によって特徴づけら
れたが、さらに深刻な場合には、その他の層も影響を受け、網膜の萎縮を生じた。５０ｍ
Ｍアルギニンを含む緩衝液の硝子体内投与は、非常によく寛容され、眼毒性の徴候を示さ
なかった。
試験を行い、以下の製剤：抗体、５０ｍＭ アルギニン；１０ｍＭ ヒスチジン；１２
０ｍＭ トレハロース、０．０１％ ポリソルベート２０、ｐＨ ５．５をカニクイザル
に少なくとも２６週間、硝子体内投与した。製剤を２週毎に１回２６週間（１４用量）、
両眼（５０μＬ／目）に投与した。この研究の結果に基づくと、カニクイザルに対する５
ｍｇ／目までの繰り返し投薬での製剤の硝子体内投与は、非常によく寛容され、試験項目
毒性の徴候を示さなかった。

Claims (1)

  1. 図面に記載の発明。
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