JP2018193406A - 生物学的治療薬およびグアニジンまたはグアニジン誘導体を含む水性医薬組成物、並びに該組成物を含む注射剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】注射剤、特に硝子体内注射剤として適した水性医薬組成物、特に水性眼用組成物を提供すること。【解決手段】組成物は、組成物の粘性を上げる傾向がある生物学的治療薬(たとえば、C5タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体)、並びに組成物の粘性を低下する傾向があるグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体(たとえば、L−アルギニン)を含む。組成物は、トレハロースなどの安定剤をさらに含むことができる。また、組成物は、表面活性物質を含むことができる。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2012年5月25日に出願された米国仮特許出願第61/651,588
号に基づく優先権を主張する。
本出願は、2012年5月25日に出願された米国仮特許出願第61/651,588
号に基づく優先権を主張する。
発明の技術分野
本発明は、注射、特に硝子体内注射に適した水性医薬組成物、特に水性眼用組成物に関
し、該組成物は、生物学的治療薬(たとえば、C5タンパク質に特異的に結合する単離さ
れたモノクローナル抗体)、並びにグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体(たとえ
ば、L−アルギニン)を含む。
本発明は、注射、特に硝子体内注射に適した水性医薬組成物、特に水性眼用組成物に関
し、該組成物は、生物学的治療薬(たとえば、C5タンパク質に特異的に結合する単離さ
れたモノクローナル抗体)、並びにグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体(たとえ
ば、L−アルギニン)を含む。
発明の背景
医薬品工業は、多様な病気の治療のために長年の間、生物学的治療薬(たとえば、モノ
クローナル抗体などの生物製剤)を含む組成物を開発してきた。そのような生物製剤は、
比較的大きな分子である傾向があり、経口送達および非経口送達のいくつかの形態に非常
に適している。しかし、生物製剤は、注射、特に硝子体内注射による送達にとって欠点を
提示し得る。それらのサイズのため、生物製剤は、水性組成物に含まれるときに、多くの
場合それらの組成物にかなりの粘性を与える。ついで、そのような組成物は、注射装置(
たとえば、注射器)を介して投与するのが困難となり得る。しかし、疾患または病気の部
位における生物製剤の注射は、非常に望ましい。
医薬品工業は、多様な病気の治療のために長年の間、生物学的治療薬(たとえば、モノ
クローナル抗体などの生物製剤)を含む組成物を開発してきた。そのような生物製剤は、
比較的大きな分子である傾向があり、経口送達および非経口送達のいくつかの形態に非常
に適している。しかし、生物製剤は、注射、特に硝子体内注射による送達にとって欠点を
提示し得る。それらのサイズのため、生物製剤は、水性組成物に含まれるときに、多くの
場合それらの組成物にかなりの粘性を与える。ついで、そのような組成物は、注射装置(
たとえば、注射器)を介して投与するのが困難となり得る。しかし、疾患または病気の部
位における生物製剤の注射は、非常に望ましい。
結果として、医薬品工業は、モノクローナル抗体などの生物製剤を含む水性組成物の粘
性を低下させるための技術を開発することに相当の資源を投入してきた。当該工業では、
生物製剤を含む多くの水性組成物の粘性を低下させるためのその努力が成功してきたが、
注射、特に硝子体内注射のために適した組成物を形成することは、特に困難であり得る。
硝子体内注射のためには、特に、典型的には、目に対する傷害を回避するために非常に小
さなゲージ針(すなわち、典型的には少なくとも28ゲージ、およびより典型的には少な
くとも30ゲージ)を使用することが望ましい。しかし、このような小さな針を介して粘
稠性組成物を押し出すことは、医師が望ましい速度で組成物を送達するために使用するた
めの力の適当な量を決定することが困難であり得るので、特に望ましくない。
性を低下させるための技術を開発することに相当の資源を投入してきた。当該工業では、
生物製剤を含む多くの水性組成物の粘性を低下させるためのその努力が成功してきたが、
注射、特に硝子体内注射のために適した組成物を形成することは、特に困難であり得る。
硝子体内注射のためには、特に、典型的には、目に対する傷害を回避するために非常に小
さなゲージ針(すなわち、典型的には少なくとも28ゲージ、およびより典型的には少な
くとも30ゲージ)を使用することが望ましい。しかし、このような小さな針を介して粘
稠性組成物を押し出すことは、医師が望ましい速度で組成物を送達するために使用するた
めの力の適当な量を決定することが困難であり得るので、特に望ましくない。
硝子体内注射は、注射装置(たとえば、針をもつ注射器)が典型的には目の後ろに位置
する網膜の近くの硝子体に注射剤が位置されるように使用されるので、特に加齢性黄斑変
性症(AMD)などの網膜疾患を治療するために望ましい。最近、IgG1/ラムダアイ
ソタイプモノクローナル抗体が、加齢性黄斑変性症(AMD)の進行を遅らせることがで
きることが発見された。米国特許出願第20100034809号を参照のこと。当該出
願は全ての目的のために参照により本明細書に援用される。残念なことに、IgG1/ラ
ムダアイソタイプモノクローナル抗体は、多数のこのような抗体のように、有意に水性組
成物の粘性を高める傾向があり、これを硝子体内注射として送達するのを困難にしている
。
する網膜の近くの硝子体に注射剤が位置されるように使用されるので、特に加齢性黄斑変
性症(AMD)などの網膜疾患を治療するために望ましい。最近、IgG1/ラムダアイ
ソタイプモノクローナル抗体が、加齢性黄斑変性症(AMD)の進行を遅らせることがで
きることが発見された。米国特許出願第20100034809号を参照のこと。当該出
願は全ての目的のために参照により本明細書に援用される。残念なことに、IgG1/ラ
ムダアイソタイプモノクローナル抗体は、多数のこのような抗体のように、有意に水性組
成物の粘性を高める傾向があり、これを硝子体内注射として送達するのを困難にしている
。
モノクローナル抗体を含む水性組成物の粘性を低下させるための1つの機構は、1つま
たは複数の粘性減少を生じさせることができる選択した化学化合物のいくらかの量を含め
ることである。アルギニン、特にL−アルギニンは、特に水性組成物の粘性を低下させる
のに有効であることが見いだされた。しかし、アルギニン、特にL−アルギニンは、目お
よびその他のヒト組織に有毒であり得ることが示唆されている。Retinal Tox
icity of Commercial Intravitreal Tissue
Pasminogen Activator Solution in Cat Eye
s, Charles J Hrach, MD; Mark W. Johnson,
MD; Adam S. Hassan, MD; Bo Lei, MD; Pau
l A. Sieving, MD, Phd; Victor M. Elner M
D, PhD, Arch Ophthalmol.2000;118:659−66
3;およびRetinal Toxicity of Recombinant Tis
sue Pasminogen Activator in the Rabbit,
Mark W. Johnson, MD; Karl R. Olsen, MD;
Eleut Hernandez; W. David Irvine, MD; Ro
bert N. Johnson, MD, Arch Ophthalmol.199
0;108(2):259−263を参照されたい。結果的に、医薬品団体、特に目の団
体は、粘性を低下させるための眼科用組成におけるアルギニン、特にL−アルギニンなど
の化合物の使用を回避してきた。
しかし、予想外に、本発明の組成物の発明者らは、化合物の群および特にアルギニンを
、モノクローナル抗体、特にIgG1/ラムダアイソタイプモノクローナル抗体などの特
定の生物製剤を含む水性組成物の粘性を低下させるために比較的低濃度で使用することが
できることを発見した。さらに、網膜またはその他の眼組織を害することなく注射および
さらに硝子体内注射のために適するほど十分に粘性を低下することができることが見いだ
された。
たは複数の粘性減少を生じさせることができる選択した化学化合物のいくらかの量を含め
ることである。アルギニン、特にL−アルギニンは、特に水性組成物の粘性を低下させる
のに有効であることが見いだされた。しかし、アルギニン、特にL−アルギニンは、目お
よびその他のヒト組織に有毒であり得ることが示唆されている。Retinal Tox
icity of Commercial Intravitreal Tissue
Pasminogen Activator Solution in Cat Eye
s, Charles J Hrach, MD; Mark W. Johnson,
MD; Adam S. Hassan, MD; Bo Lei, MD; Pau
l A. Sieving, MD, Phd; Victor M. Elner M
D, PhD, Arch Ophthalmol.2000;118:659−66
3;およびRetinal Toxicity of Recombinant Tis
sue Pasminogen Activator in the Rabbit,
Mark W. Johnson, MD; Karl R. Olsen, MD;
Eleut Hernandez; W. David Irvine, MD; Ro
bert N. Johnson, MD, Arch Ophthalmol.199
0;108(2):259−263を参照されたい。結果的に、医薬品団体、特に目の団
体は、粘性を低下させるための眼科用組成におけるアルギニン、特にL−アルギニンなど
の化合物の使用を回避してきた。
しかし、予想外に、本発明の組成物の発明者らは、化合物の群および特にアルギニンを
、モノクローナル抗体、特にIgG1/ラムダアイソタイプモノクローナル抗体などの特
定の生物製剤を含む水性組成物の粘性を低下させるために比較的低濃度で使用することが
できることを発見した。さらに、網膜またはその他の眼組織を害することなく注射および
さらに硝子体内注射のために適するほど十分に粘性を低下することができることが見いだ
された。
Retinal Toxicity of Commercial Intravitreal Tissue Pasminogen Activator Solution in Cat Eyes, Charles J Hrach, MD; Mark W. Johnson, MD; Adam S. Hassan, MD; Bo Lei, MD; Paul A. Sieving, MD, Phd; Victor M. Elner MD, PhD, Arch Ophthalmol.2000;118:659−663
Retinal Toxicity of Recombinant Tissue Pasminogen Activator in the Rabbit, Mark W. Johnson, MD; Karl R. Olsen, MD; Eleut Hernandez; W. David Irvine, MD; Robert N. Johnson, MD, Arch Ophthalmol.1990;108(2):259−263
したがって、本発明は、注射のために適した水性組成物に向けられる。
本組成物は、生物学的治療薬、グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体(たとえば
、グアニジンのみ、グアニジン誘導体のみまたはこれらの組み合わせ)および水を含む。
生物学的治療薬は、水中に100mMの生物学的治療薬の濃度を有する溶液を形成するた
めに使用されるときに、少なくとも10cpである粘性を有する溶液を生じる。グアニジ
ン誘導体は、以下の式を有し:
、グアニジンのみ、グアニジン誘導体のみまたはこれらの組み合わせ)および水を含む。
生物学的治療薬は、水中に100mMの生物学的治療薬の濃度を有する溶液を形成するた
めに使用されるときに、少なくとも10cpである粘性を有する溶液を生じる。グアニジ
ン誘導体は、以下の式を有し:
式中:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および/または、
R2は、なし、またはグアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に減少
させない任意の化学基であり;および、
R1およびR2は、同時になしになることは決してない。
グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、少なくとも25mMであるが、100
mMを超えない濃度にて組成物において存在する。さらに、組成物は、10センチポアズ
を超えない、およびより好ましくは7センチポアズを超えない粘性を有する。
mMを超えない濃度にて組成物において存在する。さらに、組成物は、10センチポアズ
を超えない、およびより好ましくは7センチポアズを超えない粘性を有する。
組成物は、特に硝子体内注射のために適した水性眼用組成物として望ましい。組成物は
、トレハロースなどの安定剤をさらに含むことができる。また、組成物は、表面活性物質
を含むことができる。
、トレハロースなどの安定剤をさらに含むことができる。また、組成物は、表面活性物質
を含むことができる。
生物学的治療薬は、好ましくは抗体である。非常に好ましい実施形態において、生物学
的治療薬は、C5タンパク質に特異的に結合するIgG1/ラムダアイソタイプ抗体また
は単離されたモノクローナル抗体である。
的治療薬は、C5タンパク質に特異的に結合するIgG1/ラムダアイソタイプ抗体また
は単離されたモノクローナル抗体である。
好ましい実施形態において:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および
R2は、アミン基、アミノ基、アミド基、メトキシ基、アルコキシ基、エステル、エー
テル、カルボン酸またはこれらの組み合わせを含む。
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および
R2は、アミン基、アミノ基、アミド基、メトキシ基、アルコキシ基、エステル、エー
テル、カルボン酸またはこれらの組み合わせを含む。
さらに好ましい実施形態において:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および、
R2は、アミン基およびカルボン酸基を含む。
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および、
R2は、アミン基およびカルボン酸基を含む。
なおさらなる好ましい実施形態において:
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基、およびさらに
より好ましくはC2−C4アルキル基であり;および、
R2は、NH2COOH、NH2CH2CH2SO3Hまたはこれらの組み合わせであ
る。
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基、およびさらに
より好ましくはC2−C4アルキル基であり;および、
R2は、NH2COOH、NH2CH2CH2SO3Hまたはこれらの組み合わせであ
る。
なおさらなる好ましい実施形態において:
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基、およびさらに
より好ましくはC2−C4アルキル基であり;および、
R2は、NH2COOHである。
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基、およびさらに
より好ましくはC2−C4アルキル基であり;および、
R2は、NH2COOHである。
非常に好ましい実施形態において、グアニジン誘導体は、アルギニン、特にL−アルギ
ニンである。
ニンである。
組成物は、100mg/mlの濃度にて生物製剤を含むときに、生物製剤を含まない実
質的に同一の組成物の粘性よりも少なくとも3センチポアズ(cp)、より典型的には少
なくとも5cp、さらにより典型的には少なくとも7cp低い粘性を示す。
質的に同一の組成物の粘性よりも少なくとも3センチポアズ(cp)、より典型的には少
なくとも5cp、さらにより典型的には少なくとも7cp低い粘性を示す。
組成物は、50mMの濃度にてグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含むとき
に、典型的にはグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組
成物の粘性よりも少なくとも3センチポアズ(cp)、より典型的には少なくとも5cp
、さらにより典型的には少なくとも7cp少ない粘性を示すだろう。
に、典型的にはグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組
成物の粘性よりも少なくとも3センチポアズ(cp)、より典型的には少なくとも5cp
、さらにより典型的には少なくとも7cp少ない粘性を示すだろう。
生物学的治療薬は、少なくとも25,000ダルトン、より典型的には少なくとも50
,000ダルトン、およびさらにおそらく少なくとも75,000ダルトン、しかし50
0,000を超えない、より典型的には200,000ダルトンを超えない、およびさら
におそらく125,000ダルトンを超えない分子量を有する。
,000ダルトン、およびさらにおそらく少なくとも75,000ダルトン、しかし50
0,000を超えない、より典型的には200,000ダルトンを超えない、およびさら
におそらく125,000ダルトンを超えない分子量を有する。
また、この本発明は、本明細書において記載する実施形態のいずれかのような水性組成
物を含む注射剤に向けられる。注射装置は、封じ込めスペースを規定するチャンバーおよ
びトンネルを規定する針を含み、および該トンネルは、封じ込めスペースと液体連通して
おり、および該針は、少なくとも25ゲージを有する、注射注射装置。本明細書に記載す
る実施形態のいずれかの水性組成物が、チャンバーの封じ込めスペースに配置される。封
じ込めスペースにおける組成物は、少なくとも10ミリリットル(ml)、より典型的に
は少なくとも16mlおよびさらにより典型的には少なくとも18mlであるが、典型的
には30mlを超えない、より典型的には24mlを超えない、およびさらにより典型的
には22ml超えない容積を好ましくは有する。
物を含む注射剤に向けられる。注射装置は、封じ込めスペースを規定するチャンバーおよ
びトンネルを規定する針を含み、および該トンネルは、封じ込めスペースと液体連通して
おり、および該針は、少なくとも25ゲージを有する、注射注射装置。本明細書に記載す
る実施形態のいずれかの水性組成物が、チャンバーの封じ込めスペースに配置される。封
じ込めスペースにおける組成物は、少なくとも10ミリリットル(ml)、より典型的に
は少なくとも16mlおよびさらにより典型的には少なくとも18mlであるが、典型的
には30mlを超えない、より典型的には24mlを超えない、およびさらにより典型的
には22ml超えない容積を好ましくは有する。
また、本発明は、本明細書に記載する実施形態のいずれかの水性医薬組成物を注射する
方法に向けられる。本方法は:
本明細書に記載する注射剤を提供するステップ;
生物学的標的の生物組織を針で穿刺するステップ;および、
生物学的標的に組成物を注射するステップ、
を含む。
方法に向けられる。本方法は:
本明細書に記載する注射剤を提供するステップ;
生物学的標的の生物組織を針で穿刺するステップ;および、
生物学的標的に組成物を注射するステップ、
を含む。
好ましくは、生物組織は、角膜、強膜、結膜またはこれらの組み合わせであり、生物学
的標的は、目であり、および組成物を注射するステップは、目の硝子体に組成物を注射す
ることを含む。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
注射のために適した水性組成物であって:
生物学的治療薬であって、前記生物学的治療薬は、水中に100mMの生物学的治療薬
の濃度を有する溶液を形成するために使用したときに、少なくとも10cpである粘性を
有する溶液を生じる、生物学的治療薬と;
グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体であって、前記グアニジン誘導体は、以下
の式を有し:
式中:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および/または、
R2は、なし、またはグアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に減少
させない任意の化学基であり;および、
R1およびR2は、同時になしであることは決してなく;および、
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、少なくとも25mMであるが、1
00mMを超えない濃度にて組成物において存在する、グアニジンおよび/またはグアニ
ジン誘導体;並びに、
水;
を含み、
前記組成物は、10センチポアズを超えない粘性を有する、水性組成物。
(項目2)
前記組成物は、硝子体内注射のために適した水性眼用組成物である、項目1に記載の組
成物。
(項目3)
さらに安定剤を含む、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記安定剤は、トレハロースである、項目3に記載の組成物。
(項目5)
さらに表面活性物質を含む、項目1に記載の組成物。
(項目6)
前記組成物の粘性は、7センチポアズを超えない、項目1に記載の組成物。
(項目7)
前記生物学的治療薬は、抗体である、項目1に記載の組成物。
(項目8)
前記生物学的治療薬は、IgG1/ラムダアイソタイプ抗体である、項目1に記載の組
成物。
(項目9)
前記生物学的治療薬は、C5タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル
抗体である、項目1に記載の組成物。
(項目10)
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、グアニジン誘導体のみを含み、式
中:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および、
R2は、アミン基、アミノ基、アミド基、メトキシ基、アルコキシ基、エステル、エー
テル、カルボン酸またはこれらの組み合わせを含む、項目1に記載の組成物。
(項目11)
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、グアニジン誘導体のみを含み、式
中:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および
R2は、アミン基およびカルボン酸基を含む、項目1に記載の組成物。
(項目12)
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、グアニジン誘導体のみを含み、式
中:
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基およびさらによ
り好ましくはC2−C4アルキルであり;および、
R2は、NH2COOHである、項目1に記載の組成物。
(項目13)
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、アルギニン、特にL−アルギニン
である、項目1に記載の組成物。
(項目14)
前記組成物は、100mg/mlの濃度にて生物学的治療薬を含むとき、生物学的治療
薬を含まない実質的に同一の組成物の粘性より少なくとも3センチポアズ大きい粘性を示
す、項目1に記載の組成物。
(項目15)
前記組成物は、50mMの濃度にてグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含む
とき、グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組成物の粘
性より少なくとも7cp低い粘性を示す、項目1に記載の組成物。
(項目16)
前記生物学的治療薬は、少なくとも25,000ダルトンであるが、500,000を
超えない分子量を有する、項目1に記載の組成物。
(項目17)
前記生物学的治療薬は、少なくとも75,000ダルトンであるが、125,000を
超えない分子量を有する、項目1に記載の組成物。
(項目18)
水性眼用組成物を含む注射剤であって、前記注射剤は:
注射装置であって、注射装置は、封じ込めスペースを規定するチャンバーおよびトンネ
ルを規定する針を含み、および前記トンネルは、前記封じ込めスペースと液体連通してお
り、および前記針は、少なくとも25ゲージを有する、注射装置と;
前記チャンバーの前記封じ込めスペースに配置された水性眼用組成物であって、前記水
性眼用組成物は:
i.生物学的治療薬であって、前記生物学的治療薬は、水中に100mMの生物学的治
療薬の濃度を有する溶液を形成するために使用したときに、少なくとも10cpである粘
性を有する溶液を生じ、および前記生物学的治療薬は、C5タンパク質に特異的に結合す
る単離されたモノクローナル抗体である、生物学的治療薬と;
ii.グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体であって、前記グアニジン誘導体は
、以下の式を有し:
式中:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および/または、
R2は、なしまたはグアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に減少さ
せない任意の化学基であり;および、
R1およびR2は、同時になしであることは決してなく;および、
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、少なくとも25mMであるが、1
00mMを超えない濃度にて組成物において存在する、グアニジンおよび/またはグアニ
ジン誘導体;並びに、
iii.水;
を含む、組成物を含み、
前記組成物の粘性は、7センチポアズを超えることはなく、および前記組成物は、10
0mg/mlの濃度にて生物学的治療薬を含むときに、前記生物学的治療薬を含まない実
質的に同一の組成物の粘性よりも少なくとも7cp大きい粘性を示し、および前記組成物
は、50mMの濃度にてグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含むときに、前記
グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組成物の粘性より
も少なくとも7cp低い粘性を示し、および前記生物学的治療薬は、少なくとも50,0
00ダルトンであるが、200,000ダルトンを超えない分子量を有し、および前記封
じ込めスペースにおける前記組成物は、少なくとも少なくとも16mlであるが、24m
lを超えない容積を有する、注射剤。
(項目19)
前記生物学的治療薬は、IgG1/ラムダアイソタイプ抗体であり、および前記グアニ
ジンおよび/またはグアニジン誘導体は、L−アルギニンである、項目18に記載の注射
剤。
(項目20)
水性医薬組成物を注射する方法であって、前記方法は:
項目19の注射剤を提供することと;
針で生物学的標的の生物組織を穿刺することであって、前記生物学的標的は、硝子体を
有する目であり、前記生物組織は、角膜、強膜、結膜またはこれらの組み合わせであり、
前記生物学的標的は、目である、穿刺すること;および
前記組成物を前記硝子体に注射すること、
を含む、方法。
的標的は、目であり、および組成物を注射するステップは、目の硝子体に組成物を注射す
ることを含む。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
注射のために適した水性組成物であって:
生物学的治療薬であって、前記生物学的治療薬は、水中に100mMの生物学的治療薬
の濃度を有する溶液を形成するために使用したときに、少なくとも10cpである粘性を
有する溶液を生じる、生物学的治療薬と;
グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体であって、前記グアニジン誘導体は、以下
の式を有し:
式中:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および/または、
R2は、なし、またはグアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に減少
させない任意の化学基であり;および、
R1およびR2は、同時になしであることは決してなく;および、
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、少なくとも25mMであるが、1
00mMを超えない濃度にて組成物において存在する、グアニジンおよび/またはグアニ
ジン誘導体;並びに、
水;
を含み、
前記組成物は、10センチポアズを超えない粘性を有する、水性組成物。
(項目2)
前記組成物は、硝子体内注射のために適した水性眼用組成物である、項目1に記載の組
成物。
(項目3)
さらに安定剤を含む、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記安定剤は、トレハロースである、項目3に記載の組成物。
(項目5)
さらに表面活性物質を含む、項目1に記載の組成物。
(項目6)
前記組成物の粘性は、7センチポアズを超えない、項目1に記載の組成物。
(項目7)
前記生物学的治療薬は、抗体である、項目1に記載の組成物。
(項目8)
前記生物学的治療薬は、IgG1/ラムダアイソタイプ抗体である、項目1に記載の組
成物。
(項目9)
前記生物学的治療薬は、C5タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル
抗体である、項目1に記載の組成物。
(項目10)
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、グアニジン誘導体のみを含み、式
中:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および、
R2は、アミン基、アミノ基、アミド基、メトキシ基、アルコキシ基、エステル、エー
テル、カルボン酸またはこれらの組み合わせを含む、項目1に記載の組成物。
(項目11)
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、グアニジン誘導体のみを含み、式
中:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および
R2は、アミン基およびカルボン酸基を含む、項目1に記載の組成物。
(項目12)
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、グアニジン誘導体のみを含み、式
中:
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基およびさらによ
り好ましくはC2−C4アルキルであり;および、
R2は、NH2COOHである、項目1に記載の組成物。
(項目13)
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、アルギニン、特にL−アルギニン
である、項目1に記載の組成物。
(項目14)
前記組成物は、100mg/mlの濃度にて生物学的治療薬を含むとき、生物学的治療
薬を含まない実質的に同一の組成物の粘性より少なくとも3センチポアズ大きい粘性を示
す、項目1に記載の組成物。
(項目15)
前記組成物は、50mMの濃度にてグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含む
とき、グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組成物の粘
性より少なくとも7cp低い粘性を示す、項目1に記載の組成物。
(項目16)
前記生物学的治療薬は、少なくとも25,000ダルトンであるが、500,000を
超えない分子量を有する、項目1に記載の組成物。
(項目17)
前記生物学的治療薬は、少なくとも75,000ダルトンであるが、125,000を
超えない分子量を有する、項目1に記載の組成物。
(項目18)
水性眼用組成物を含む注射剤であって、前記注射剤は:
注射装置であって、注射装置は、封じ込めスペースを規定するチャンバーおよびトンネ
ルを規定する針を含み、および前記トンネルは、前記封じ込めスペースと液体連通してお
り、および前記針は、少なくとも25ゲージを有する、注射装置と;
前記チャンバーの前記封じ込めスペースに配置された水性眼用組成物であって、前記水
性眼用組成物は:
i.生物学的治療薬であって、前記生物学的治療薬は、水中に100mMの生物学的治
療薬の濃度を有する溶液を形成するために使用したときに、少なくとも10cpである粘
性を有する溶液を生じ、および前記生物学的治療薬は、C5タンパク質に特異的に結合す
る単離されたモノクローナル抗体である、生物学的治療薬と;
ii.グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体であって、前記グアニジン誘導体は
、以下の式を有し:
式中:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および/または、
R2は、なしまたはグアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に減少さ
せない任意の化学基であり;および、
R1およびR2は、同時になしであることは決してなく;および、
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、少なくとも25mMであるが、1
00mMを超えない濃度にて組成物において存在する、グアニジンおよび/またはグアニ
ジン誘導体;並びに、
iii.水;
を含む、組成物を含み、
前記組成物の粘性は、7センチポアズを超えることはなく、および前記組成物は、10
0mg/mlの濃度にて生物学的治療薬を含むときに、前記生物学的治療薬を含まない実
質的に同一の組成物の粘性よりも少なくとも7cp大きい粘性を示し、および前記組成物
は、50mMの濃度にてグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含むときに、前記
グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組成物の粘性より
も少なくとも7cp低い粘性を示し、および前記生物学的治療薬は、少なくとも50,0
00ダルトンであるが、200,000ダルトンを超えない分子量を有し、および前記封
じ込めスペースにおける前記組成物は、少なくとも少なくとも16mlであるが、24m
lを超えない容積を有する、注射剤。
(項目19)
前記生物学的治療薬は、IgG1/ラムダアイソタイプ抗体であり、および前記グアニ
ジンおよび/またはグアニジン誘導体は、L−アルギニンである、項目18に記載の注射
剤。
(項目20)
水性医薬組成物を注射する方法であって、前記方法は:
項目19の注射剤を提供することと;
針で生物学的標的の生物組織を穿刺することであって、前記生物学的標的は、硝子体を
有する目であり、前記生物組織は、角膜、強膜、結膜またはこれらの組み合わせであり、
前記生物学的標的は、目である、穿刺すること;および
前記組成物を前記硝子体に注射すること、
を含む、方法。
本発明は、哺乳動物、特に人体への注射のために適した、および好ましくは哺乳動物の
目、特にヒトの目の硝子体内への硝子体内注射のために適した医薬組成物、好ましくは眼
用組成物の形成に基づく。狭義には、本発明は、低濃度のアルギニン、特にL−アルギニ
ンは、目に対して何らの有意な毒性をも示さないが、一方でIgG1/ラムダアイソタイ
プモノクローナル抗体を含む水性組成物の粘性を十分に低下する能力をなおも維持し、こ
れによりその水性組成物が硝子体内注射のために適するようになるという発見を含む。よ
り広義には、本出願の本発明は、一般に他のモノクローナル抗体またはその他の抗体もし
くは生物学的治療薬(すなわち、生物製剤)に適用され得ることが想定される。グアニジ
ンおよびアルギニン以外のグアニジン誘導体が、また低濃度にて、IgG1/ラムダアイ
ソタイプモノクローナル抗体またはその他のこのような抗体もしくは生物製剤を含む水性
組成物の粘性を低下するために使用し得ることがさらに想定される。本発明の組成物は、
特に硝子体内注射にとって望ましいことが見いだされたが、組成物は、グアニジンおよび
/またはグアニジン誘導体、特にアルギニンの毒性がその生物学的標的に対して十分に低
いとわかる場合、これにより、体のその他の生物学的標的に対する適用(たとえば、筋肉
内注射または同様のもの)のために形成することができることがさらに想定される。好都
合には、本明細書において考察される発見は、本明細書において考察する抗体だけでなく
、潜在的にその他の生物製剤の送達の経路にも同様に広がる。
目、特にヒトの目の硝子体内への硝子体内注射のために適した医薬組成物、好ましくは眼
用組成物の形成に基づく。狭義には、本発明は、低濃度のアルギニン、特にL−アルギニ
ンは、目に対して何らの有意な毒性をも示さないが、一方でIgG1/ラムダアイソタイ
プモノクローナル抗体を含む水性組成物の粘性を十分に低下する能力をなおも維持し、こ
れによりその水性組成物が硝子体内注射のために適するようになるという発見を含む。よ
り広義には、本出願の本発明は、一般に他のモノクローナル抗体またはその他の抗体もし
くは生物学的治療薬(すなわち、生物製剤)に適用され得ることが想定される。グアニジ
ンおよびアルギニン以外のグアニジン誘導体が、また低濃度にて、IgG1/ラムダアイ
ソタイプモノクローナル抗体またはその他のこのような抗体もしくは生物製剤を含む水性
組成物の粘性を低下するために使用し得ることがさらに想定される。本発明の組成物は、
特に硝子体内注射にとって望ましいことが見いだされたが、組成物は、グアニジンおよび
/またはグアニジン誘導体、特にアルギニンの毒性がその生物学的標的に対して十分に低
いとわかる場合、これにより、体のその他の生物学的標的に対する適用(たとえば、筋肉
内注射または同様のもの)のために形成することができることがさらに想定される。好都
合には、本明細書において考察される発見は、本明細書において考察する抗体だけでなく
、潜在的にその他の生物製剤の送達の経路にも同様に広がる。
本出願の組成物の生物製剤は、好ましくは結合抗体または抗原結合断片である。生物製
剤は、典型的には1ミリリットルにつき少なくとも10ミリグラム(mg/ml)、より
典型的には少なくとも50mg/ml、さらにより典型的には少なくとも75mg/ml
およびさらにより典型的には少なくとも90mg/mlである濃度にて組成物に存在する
。また、生物製剤は、典型的には1ミリリットルにつき200ミリグラム(mg/ml)
を超えない、より典型的には150mg/mlを超えない、さらにより典型的には125
mg/mlを超えない、およびさらにより典型的には110mg/mlを超えない濃度に
て組成物に存在する。生物製剤を、これらの濃度にて、および特に100mg/mlの濃
度にて含む本発明の組成物は、生物製剤を含まない実質的に同一の組成物の粘性よりも、
典型的には少なくとも3センチポアズ(cp)、より典型的には少なくとも5cp、さら
により典型的には少なくとも7cp高い粘性を示すだろう。本明細書に使用される、生物
製剤を含まない実質的に同一の組成物は、生物製剤が存在しないことを除いて、正確に同
濃度の本発明の組成物の各々の賦形剤を有する組成物である。この実質的に同一の組成物
の定義について、水は、賦形剤とみなされず、賦形剤が適当な濃度であるような十分な量
で実質的に同一の組成物に存在する。下で提示する実施例の実施例2は、このような実質
的に同一の組成物を例示する。さらにまた、水中でこれらの濃度にて、および特に100
mg/mLの濃度にて生物製剤のみを含む組成物は、典型的には少なくとも10cp、よ
り典型的には少なくとも15cpおよびさらにおそらく少なくとも20またはさらに22
cpである粘性を有するだろう。
剤は、典型的には1ミリリットルにつき少なくとも10ミリグラム(mg/ml)、より
典型的には少なくとも50mg/ml、さらにより典型的には少なくとも75mg/ml
およびさらにより典型的には少なくとも90mg/mlである濃度にて組成物に存在する
。また、生物製剤は、典型的には1ミリリットルにつき200ミリグラム(mg/ml)
を超えない、より典型的には150mg/mlを超えない、さらにより典型的には125
mg/mlを超えない、およびさらにより典型的には110mg/mlを超えない濃度に
て組成物に存在する。生物製剤を、これらの濃度にて、および特に100mg/mlの濃
度にて含む本発明の組成物は、生物製剤を含まない実質的に同一の組成物の粘性よりも、
典型的には少なくとも3センチポアズ(cp)、より典型的には少なくとも5cp、さら
により典型的には少なくとも7cp高い粘性を示すだろう。本明細書に使用される、生物
製剤を含まない実質的に同一の組成物は、生物製剤が存在しないことを除いて、正確に同
濃度の本発明の組成物の各々の賦形剤を有する組成物である。この実質的に同一の組成物
の定義について、水は、賦形剤とみなされず、賦形剤が適当な濃度であるような十分な量
で実質的に同一の組成物に存在する。下で提示する実施例の実施例2は、このような実質
的に同一の組成物を例示する。さらにまた、水中でこれらの濃度にて、および特に100
mg/mLの濃度にて生物製剤のみを含む組成物は、典型的には少なくとも10cp、よ
り典型的には少なくとも15cpおよびさらにおそらく少なくとも20またはさらに22
cpである粘性を有するだろう。
具体的に明示されない限り、本明細書において考察する任意の組成物の粘性は、20℃
の温度および形状0.5°/40mmの円錐スピンドルで1029s−1のずり速度にて
決定される。
の温度および形状0.5°/40mmの円錐スピンドルで1029s−1のずり速度にて
決定される。
本発明の生物製剤は、典型的には少なくとも25,000ダルトン、より典型的には少
なくとも50,000ダルトン、およびさらにおそらく少なくとも75,000ダルトン
である分子量を有する。また、本発明の生物製剤は、典型的には500,000ダルトン
を超えない、より典型的には280,000ダルトンを超えない、およびさらにおそらく
175,000ダルトンを超えない分子量を有する。
なくとも50,000ダルトン、およびさらにおそらく少なくとも75,000ダルトン
である分子量を有する。また、本発明の生物製剤は、典型的には500,000ダルトン
を超えない、より典型的には280,000ダルトンを超えない、およびさらにおそらく
175,000ダルトンを超えない分子量を有する。
好ましい実施形態において、生物製剤は、単離された補体C5−結合分子(たとえば、
C5−結合抗体またはその抗原結合断片)である。生物製剤は、C5タンパク質に特異的
に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であることができ、前記抗体は、少な
くとも1×107M−1、108M−1、109M−1、1010M−1または1011
M−1の親和定数(KA)を有する。さらにまたは代わりに、生物製剤は、インビトロ溶
血アッセイで測定したときに約20pMから約200pMの範囲のIC50でC5タンパ
ク質に特異的に結合し、および代わりの完全な経路を阻害する単離された抗体またはその
抗原結合断片であることができる。
C5−結合抗体またはその抗原結合断片)である。生物製剤は、C5タンパク質に特異的
に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であることができ、前記抗体は、少な
くとも1×107M−1、108M−1、109M−1、1010M−1または1011
M−1の親和定数(KA)を有する。さらにまたは代わりに、生物製剤は、インビトロ溶
血アッセイで測定したときに約20pMから約200pMの範囲のIC50でC5タンパ
ク質に特異的に結合し、および代わりの完全な経路を阻害する単離された抗体またはその
抗原結合断片であることができる。
好ましい実施形態において、本発明の抗体は、C5タンパク質に特異的に結合する単離
されたモノクローナル抗体である。抗体は、C5タンパク質に特異的に結合する単離され
たヒトまたはヒト化モノクローナル抗体であることができる。抗体は、さらにまたは代わ
りにC5タンパク質に特異的に結合する単離されたキメラ抗体であることができる。さら
に、さらなる、または代わりの特徴として、抗体は、ヒト重鎖定常領域およびヒト軽鎖定
常領域を含むことができる。
されたモノクローナル抗体である。抗体は、C5タンパク質に特異的に結合する単離され
たヒトまたはヒト化モノクローナル抗体であることができる。抗体は、さらにまたは代わ
りにC5タンパク質に特異的に結合する単離されたキメラ抗体であることができる。さら
に、さらなる、または代わりの特徴として、抗体は、ヒト重鎖定常領域およびヒト軽鎖定
常領域を含むことができる。
抗体は、C5タンパク質に特異的に結合する単鎖抗体であることができる。抗体は、F
ab断片であることができる。抗体は、さらにまたは代わりにscFvであることができ
る。好ましくは、抗体は、IgGアイソタイプである。
ab断片であることができる。抗体は、さらにまたは代わりにscFvであることができ
る。好ましくは、抗体は、IgGアイソタイプである。
また、単離された抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸がそれぞれのヒトVHまた
はVL生殖細胞系配列からの抗体フレームワーク内で置換されたフレームワークを含むこ
とができることが企図される。
はVL生殖細胞系配列からの抗体フレームワーク内で置換されたフレームワークを含むこ
とができることが企図される。
生物製剤は、核酸を含むベクターおよび宿主細胞を含むことができる。一つの実施形態
において、生物製剤は、(1)本発明の抗体の重鎖をコードする組換えDNAセグメント
および(2)本発明の抗体の軽鎖をコードする第2の組換えDNAセグメントを含むが、
限定されない1つまたは複数の単離された宿主細胞を含み;当該DNAセグメントは、第
1および第2のプロモーターにそれぞれ作動可能に連結され、および前記宿主細胞におい
て発現することができる。もう一つの実施形態において、生物製剤は、それぞれ抗体の重
鎖および軽鎖をコードする組換えDNAセグメントを含む単離された宿主細胞を含むこと
ができ、当該DNAセグメントは、プロモーターに作動可能に連結され、および前記宿主
細胞において発現することができる。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、非ヒト
哺乳動物の株化細胞である。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片
は、ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
において、生物製剤は、(1)本発明の抗体の重鎖をコードする組換えDNAセグメント
および(2)本発明の抗体の軽鎖をコードする第2の組換えDNAセグメントを含むが、
限定されない1つまたは複数の単離された宿主細胞を含み;当該DNAセグメントは、第
1および第2のプロモーターにそれぞれ作動可能に連結され、および前記宿主細胞におい
て発現することができる。もう一つの実施形態において、生物製剤は、それぞれ抗体の重
鎖および軽鎖をコードする組換えDNAセグメントを含む単離された宿主細胞を含むこと
ができ、当該DNAセグメントは、プロモーターに作動可能に連結され、および前記宿主
細胞において発現することができる。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、非ヒト
哺乳動物の株化細胞である。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片
は、ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
C5タンパク質に特異的に結合する望ましいモノクローナル抗体またはその抗原結合断
片の例は、米国特許出願第20100034809号に開示されており、これは全ての目
的のために参照により本明細書に援用される。
片の例は、米国特許出願第20100034809号に開示されており、これは全ての目
的のために参照により本明細書に援用される。
また、本発明の組成物は、グアニジンもしくはグアニジン誘導体(すなわち、グアニジ
ニウム基を含む任意の分子)またはこれらの組み合わせを含む。これは、組成物がグアニ
ジンのみ、グアニジン誘導体のみ、またはグアニジンおよびグアニジン誘導体の組み合わ
せのみを含むことができることを意味する。グアニジン誘導体は、好ましくは以下の式の
とおりであり:
ニウム基を含む任意の分子)またはこれらの組み合わせを含む。これは、組成物がグアニ
ジンのみ、グアニジン誘導体のみ、またはグアニジンおよびグアニジン誘導体の組み合わ
せのみを含むことができることを意味する。グアニジン誘導体は、好ましくは以下の式の
とおりであり:
式中:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および/または、
R2は、なし、またはグアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に減少
させない任意の化学基であり;および、
R1およびR2は、同時になしとなることは決してない。
本明細書に使用される、「グアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に
減少させない」という表現は、グアニジンの予め選択された量と比較して等モル量のグア
ニジン誘導体がグアニジンの少なくとも70%程度、組成物の粘性を低下させることを意
味する。言い換えると、2モルのグアニジンが組成物において提供され、グアニジンのな
い組成物と比較して10cps組成物の粘性を低下した場合、2モルのグアニジンを2モ
ルのグアニジン誘導体と置換すると、同じ組成物の粘性をグアニジンまたはグアニジン誘
導体のない組成物と比較して少なくとも7cps低下するであろう。
減少させない」という表現は、グアニジンの予め選択された量と比較して等モル量のグア
ニジン誘導体がグアニジンの少なくとも70%程度、組成物の粘性を低下させることを意
味する。言い換えると、2モルのグアニジンが組成物において提供され、グアニジンのな
い組成物と比較して10cps組成物の粘性を低下した場合、2モルのグアニジンを2モ
ルのグアニジン誘導体と置換すると、同じ組成物の粘性をグアニジンまたはグアニジン誘
導体のない組成物と比較して少なくとも7cps低下するであろう。
好ましい実施形態において:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および、
R2は、アミン基、アミノ基、アミド基、メトキシ基、アルコキシ基、エステル、エー
テル、カルボン酸またはこれらの組み合わせを含む。
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および、
R2は、アミン基、アミノ基、アミド基、メトキシ基、アルコキシ基、エステル、エー
テル、カルボン酸またはこれらの組み合わせを含む。
さらに好ましい実施形態において:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および、
R2は、アミン基およびカルボン酸基を含む。
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−
10)であり;および、
R2は、アミン基およびカルボン酸基を含む。
なおさらなる好ましい実施形態において:
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基、およびさらに
より好ましくはC2−C4アルキル基であり;および、
R2は、NH2COOH、NH2CH2CH2SO3Hまたはこれらの組み合わせであ
る。
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基、およびさらに
より好ましくはC2−C4アルキル基であり;および、
R2は、NH2COOH、NH2CH2CH2SO3Hまたはこれらの組み合わせであ
る。
なおさらなる好ましい実施形態において:
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基、およびさらに
より好ましくは、C2−C4アルキル基であり;および、
R2は、NH2COOHである。
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基、およびさらに
より好ましくは、C2−C4アルキル基であり;および、
R2は、NH2COOHである。
また、R1は、直鎖アルキル基であることが好ましい。アルギニン、特にL−アルギニ
ンは、組成物のための非常に好ましいグアニジン誘導体であり、およびまた、グアニジン
誘導体およびアミノ酸である。
ンは、組成物のための非常に好ましいグアニジン誘導体であり、およびまた、グアニジン
誘導体およびアミノ酸である。
アルギニンおよびアルギニンに類似する化合物は、毒性があり得ることが示唆されてい
る。しかし、より低いレベルのアルギニンでは、大幅に低毒性およびさらに実質的に非毒
性を示すことが都合よく見いだされた。低濃度のアルギニンは、ウサギの目の光受容体細
胞に損傷を生じさせないが、一方でより高濃度(たとえば、約150mM)では、光受容
体細胞に対する損傷を示したことが具体的に見いだされた。従って、グアニジンおよび/
またはグアニジン誘導体、特にアルギニンおよびより詳細にはL−アルギニンは、少なく
とも25mM、より典型的には少なくとも35mM、およびさらにより典型的には少なく
とも45mMである濃度にて組成物に存在する。また、グアニジンおよび/またはグアニ
ジン誘導体、特にアルギニンおよびより詳細にはL−アルギニンは、典型的には100m
Mを超えない、より典型的には65mMを超えない、およびさらにより典型的には少なく
とも55mM以下の濃度にて組成物に存在する。
る。しかし、より低いレベルのアルギニンでは、大幅に低毒性およびさらに実質的に非毒
性を示すことが都合よく見いだされた。低濃度のアルギニンは、ウサギの目の光受容体細
胞に損傷を生じさせないが、一方でより高濃度(たとえば、約150mM)では、光受容
体細胞に対する損傷を示したことが具体的に見いだされた。従って、グアニジンおよび/
またはグアニジン誘導体、特にアルギニンおよびより詳細にはL−アルギニンは、少なく
とも25mM、より典型的には少なくとも35mM、およびさらにより典型的には少なく
とも45mMである濃度にて組成物に存在する。また、グアニジンおよび/またはグアニ
ジン誘導体、特にアルギニンおよびより詳細にはL−アルギニンは、典型的には100m
Mを超えない、より典型的には65mMを超えない、およびさらにより典型的には少なく
とも55mM以下の濃度にて組成物に存在する。
好都合には、グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体(たとえば、L−アルギニン
)は、上で詳述した低濃度においてさえ、組成物内に生物製剤を包含することによって生
じる組成物の粘性を実質的に減少させることができる。グアニジンおよび/またはグアニ
ジン誘導体を含む本発明の組成物は、上記の濃度にて、および特に50mMの濃度にて、
典型的にはグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組成物
の粘性よりも少なくとも3センチポアズ(cp)、より典型的には少なくとも5cpおよ
びさらにより典型的には少なくとも7cp低い粘性を示すだろう。本明細書に使用される
、グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組成物は、生物
製剤が存在しないことを除いて、正確に同濃度の本発明の組成物の賦形剤および生物製剤
のそれぞれを有する組成物である。この実質的に同一の組成物の定義については、水は、
賦形剤とみなされず、賦形剤が適当な濃度となる十分な量で実質的に同一の組成物に存在
する。下で提示する実施例の実施例3は、このような実質的に同一の組成物を例示する。
)は、上で詳述した低濃度においてさえ、組成物内に生物製剤を包含することによって生
じる組成物の粘性を実質的に減少させることができる。グアニジンおよび/またはグアニ
ジン誘導体を含む本発明の組成物は、上記の濃度にて、および特に50mMの濃度にて、
典型的にはグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組成物
の粘性よりも少なくとも3センチポアズ(cp)、より典型的には少なくとも5cpおよ
びさらにより典型的には少なくとも7cp低い粘性を示すだろう。本明細書に使用される
、グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組成物は、生物
製剤が存在しないことを除いて、正確に同濃度の本発明の組成物の賦形剤および生物製剤
のそれぞれを有する組成物である。この実質的に同一の組成物の定義については、水は、
賦形剤とみなされず、賦形剤が適当な濃度となる十分な量で実質的に同一の組成物に存在
する。下で提示する実施例の実施例3は、このような実質的に同一の組成物を例示する。
また、本発明の組成物は、典型的にはタンパク質安定化薬を含むだろうが、具体的に明
示されない限り、必ずしも必要とされるものではない。可能なタンパク質安定化薬の例は
、限定されないが、マンニトール、塩化ナトリウム、グリシンおよびトレハロース含む。
好ましい実施形態において、タンパク質安定化薬は、トレハロースであるか、本質的にト
レハロースからなる。含まれるときに、タンパク質安定化薬は、典型的には少なくとも5
0mM、より典型的には少なくとも80mMおよびさらにより典型的には少なくとも11
0mMである濃度にて組成物に存在する。含まれるときに、タンパク質安定化薬は、また
典型的には250mMを超えない、より典型的には175mM超えない、およびさらによ
り典型的には130mMを超えない濃度にて組成物に存在する。
示されない限り、必ずしも必要とされるものではない。可能なタンパク質安定化薬の例は
、限定されないが、マンニトール、塩化ナトリウム、グリシンおよびトレハロース含む。
好ましい実施形態において、タンパク質安定化薬は、トレハロースであるか、本質的にト
レハロースからなる。含まれるときに、タンパク質安定化薬は、典型的には少なくとも5
0mM、より典型的には少なくとも80mMおよびさらにより典型的には少なくとも11
0mMである濃度にて組成物に存在する。含まれるときに、タンパク質安定化薬は、また
典型的には250mMを超えない、より典型的には175mM超えない、およびさらによ
り典型的には130mMを超えない濃度にて組成物に存在する。
また、本発明の組成物は、典型的には表面活性物質を含むだろうが、具体的に明示され
ない限り、必ずしも必要とされるものではない。表面活性物質は、非イオン性、アニオン
性、カチオン性または両性もしくは双性イオン性界面活性剤またはこのような表面活性物
質の組み合わせを含むことができる。可能な適切な表面活性物質の例は、脂肪族アルコー
ルのエーテルおよび/またはポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえばセトマクロ
ゴール1000などのマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、たとえば市販のTween(登録商標)、ポ
リオキシエチレンステアラート、ポリソルベート、ポロキサマー、シクロデキストリン、
これらの組み合わせまたは同様のものを含むが、限定されない。ポリソルベート20は、
特に好ましい表面活性物質である。含まれるときに、表面活性物質は、典型的には少なく
とも 0.001w/v%、より典型的には少なくとも0.005w/v%、およびさら
により典型的には少なくとも0.009w/v%である濃度にて組成物に存在する。含ま
れるときに、タンパク質安定化薬は、また典型的には0.1w/v%を超えない、より典
型的には0.05w/v%を超えない、およびさらにより典型的には0.015w/v%
を超えない濃度にて組成物に存在する。
ない限り、必ずしも必要とされるものではない。表面活性物質は、非イオン性、アニオン
性、カチオン性または両性もしくは双性イオン性界面活性剤またはこのような表面活性物
質の組み合わせを含むことができる。可能な適切な表面活性物質の例は、脂肪族アルコー
ルのエーテルおよび/またはポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえばセトマクロ
ゴール1000などのマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、たとえば市販のTween(登録商標)、ポ
リオキシエチレンステアラート、ポリソルベート、ポロキサマー、シクロデキストリン、
これらの組み合わせまたは同様のものを含むが、限定されない。ポリソルベート20は、
特に好ましい表面活性物質である。含まれるときに、表面活性物質は、典型的には少なく
とも 0.001w/v%、より典型的には少なくとも0.005w/v%、およびさら
により典型的には少なくとも0.009w/v%である濃度にて組成物に存在する。含ま
れるときに、タンパク質安定化薬は、また典型的には0.1w/v%を超えない、より典
型的には0.05w/v%を超えない、およびさらにより典型的には0.015w/v%
を超えない濃度にて組成物に存在する。
また、本発明の組成物は、典型的には緩衝剤を含むだろうが、具体的に明示されない限
り、必ずしも必要とされるものではない。可能な適切な緩衝剤の例は、リン酸ナトリウム
、シトラートおよびヒスチジンを含むが、限定されない。ヒスチジンは、特に好ましい緩
衝剤である。含まれるときに、緩衝剤は、典型的には少なくとも2mM、より典型的には
少なくとも7mM、およびさらにより典型的には少なくとも9mMである濃度にて組成物
に存在する。含まれるときに、緩衝剤は、また典型的には30mMを超えない、より典型
的には15mMを超えない、およびさらにより典型的には11mMを超えない濃度にて組
成物において存在する。
り、必ずしも必要とされるものではない。可能な適切な緩衝剤の例は、リン酸ナトリウム
、シトラートおよびヒスチジンを含むが、限定されない。ヒスチジンは、特に好ましい緩
衝剤である。含まれるときに、緩衝剤は、典型的には少なくとも2mM、より典型的には
少なくとも7mM、およびさらにより典型的には少なくとも9mMである濃度にて組成物
に存在する。含まれるときに、緩衝剤は、また典型的には30mMを超えない、より典型
的には15mMを超えない、およびさらにより典型的には11mMを超えない濃度にて組
成物において存在する。
さらなる成分
種々のさらなる成分を本発明の組成物に含めることができる。本発明の組成物は、典型
的には水性であり、および典型的には相当量(たとえば、少なくとも60または90w/
v%)の水を含む。
種々のさらなる成分を本発明の組成物に含めることができる。本発明の組成物は、典型
的には水性であり、および典型的には相当量(たとえば、少なくとも60または90w/
v%)の水を含む。
本発明の1つの特定の利点として、グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体、特に
アルギニンは、生物製剤の凝集、特にC5タンパク質に特異的に結合する単離されたモノ
クローナル抗体の凝集を減少させることができることが見いだされた。また、グアニジン
および/またはグアニジン誘導体(たとえば、L−アルギニン)および生物製剤(たとえ
ば、C5タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体)は、本発明の組
成物において組み合わせて、特に低pHにて、組成物の粘性をかなり低下させることがで
きることが都合よく見いだされた。組成物の粘性は、典型的には少なくとも2cp、より
典型的には少なくとも3cp、およびさらにより典型的には少なくとも4cpである。ま
た組成物の粘性は、典型的には10cpを超えない、より典型的には7.5cpを超えな
い、およびまたさらにより典型的には6cpまたはさらに5.5cpを超えない。組成物
のpHは、典型的には少なくとも3、より典型的には少なくとも4、およびさらにより典
型的には少なくとも5.2である。また組成物の粘性は、典型的には8を超えない、より
典型的には6.5を超えない、およびさらにより典型的には5.9またはさらに5.7を
超えない。
アルギニンは、生物製剤の凝集、特にC5タンパク質に特異的に結合する単離されたモノ
クローナル抗体の凝集を減少させることができることが見いだされた。また、グアニジン
および/またはグアニジン誘導体(たとえば、L−アルギニン)および生物製剤(たとえ
ば、C5タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体)は、本発明の組
成物において組み合わせて、特に低pHにて、組成物の粘性をかなり低下させることがで
きることが都合よく見いだされた。組成物の粘性は、典型的には少なくとも2cp、より
典型的には少なくとも3cp、およびさらにより典型的には少なくとも4cpである。ま
た組成物の粘性は、典型的には10cpを超えない、より典型的には7.5cpを超えな
い、およびまたさらにより典型的には6cpまたはさらに5.5cpを超えない。組成物
のpHは、典型的には少なくとも3、より典型的には少なくとも4、およびさらにより典
型的には少なくとも5.2である。また組成物の粘性は、典型的には8を超えない、より
典型的には6.5を超えない、およびさらにより典型的には5.9またはさらに5.7を
超えない。
このような低下した粘性を提供することによって、組成物は、より容易に注射装置を介
して、および特に比較的小さなゲージ針を介して投与することができる。本明細書に使用
される、「小さなゲージ針」という用語は、皮膚または眼組織(たとえば、角膜、強膜お
よび/または結膜組織)などの生物組織を通して貫通され、および挿入されるように設計
された任意の細長い管状の部材をいう。さらに、本明細書に使用される、「ゲージ」とい
う用語は、注射器針のために使用される共通の数値ゲージ系の内径および外径に対する参
照を提供することを意味する。好都合には、本発明の組成物は、少なくとも27、より典
型的には少なくとも28、さらにより典型的には少なくとも29または30、およびさら
におそらく少なくとも31であるゲージを有する小さなゲージ針を介して注射することが
できる。さらなる利点として、このような小さなゲージ針を使用する能力により、加齢性
黄斑変性症などの網膜疾患の治療のために、本発明の組成物のより望ましい硝子体内注射
が可能になる。
して、および特に比較的小さなゲージ針を介して投与することができる。本明細書に使用
される、「小さなゲージ針」という用語は、皮膚または眼組織(たとえば、角膜、強膜お
よび/または結膜組織)などの生物組織を通して貫通され、および挿入されるように設計
された任意の細長い管状の部材をいう。さらに、本明細書に使用される、「ゲージ」とい
う用語は、注射器針のために使用される共通の数値ゲージ系の内径および外径に対する参
照を提供することを意味する。好都合には、本発明の組成物は、少なくとも27、より典
型的には少なくとも28、さらにより典型的には少なくとも29または30、およびさら
におそらく少なくとも31であるゲージを有する小さなゲージ針を介して注射することが
できる。さらなる利点として、このような小さなゲージ針を使用する能力により、加齢性
黄斑変性症などの網膜疾患の治療のために、本発明の組成物のより望ましい硝子体内注射
が可能になる。
したがって、本発明は、さらに疾患を治療する方法に向けられる。したがって、小さな
ゲージ針のトンネルで液体連通している封じ込めスペースを規定するチャンバーを有する
注射装置(たとえば、注射器)が、典型的には提供される。封じ込めスペースは、本発明
の組成物が充填され、またはそうでなければこれで満たされる。次いで、注射装置は、生
物学的標的に組成物を送達するために使用することができる。好ましくは、小さなゲージ
針は、生物学的標的の組織を穿刺し、続いて標的への組成物の注射のために使用される。
示唆したように、組成物により、特に目に対する適切な注射が可能になる。したがって、
好ましい実施形態において、生物学的標的は目であり、針によって穿刺される組織は角膜
、結膜、強膜、またはこれらの組み合わせであり、および組成物は、目の硝子体への注射
である。
ゲージ針のトンネルで液体連通している封じ込めスペースを規定するチャンバーを有する
注射装置(たとえば、注射器)が、典型的には提供される。封じ込めスペースは、本発明
の組成物が充填され、またはそうでなければこれで満たされる。次いで、注射装置は、生
物学的標的に組成物を送達するために使用することができる。好ましくは、小さなゲージ
針は、生物学的標的の組織を穿刺し、続いて標的への組成物の注射のために使用される。
示唆したように、組成物により、特に目に対する適切な注射が可能になる。したがって、
好ましい実施形態において、生物学的標的は目であり、針によって穿刺される組織は角膜
、結膜、強膜、またはこれらの組み合わせであり、および組成物は、目の硝子体への注射
である。
注射の量は、典型的であり、典型的には少なくとも10マイクロリットル(μl)、よ
り典型的には少なくとも35μl、およびさらにより典型的には少なくとも45μlであ
る。また、注射の量は、典型的には100μlを超えない、より典型的には75μlを超
えない、およびさらにより典型的には60μlを超えない。
り典型的には少なくとも35μl、およびさらにより典型的には少なくとも45μlであ
る。また、注射の量は、典型的には100μlを超えない、より典型的には75μlを超
えない、およびさらにより典型的には60μlを超えない。
出願人は、この開示における全ての引用文献の全ての内容を特定的に援用する。さらに
、量、濃度またはその他の値またはパラメーターが範囲、好ましい範囲、上限の好ましい
値および下限の好ましい値の一覧のいずれかとして与えられるときに、これは、範囲が別
々に開示されるかどうかにかかわらず、任意の上限範囲または好ましい値および任意の下
限範囲または好ましい値の任意の対から形成される全ての範囲を特定的に開示するものと
して理解される。数値の範囲が本明細書に詳述される場合、特に明記しない限り、範囲は
、その端点、並びに範囲内の全ての整数および分数を含むことが意図される。本発明の範
囲は、範囲を定義するときに、詳述した具体的値に限定されることは意図されない。
、量、濃度またはその他の値またはパラメーターが範囲、好ましい範囲、上限の好ましい
値および下限の好ましい値の一覧のいずれかとして与えられるときに、これは、範囲が別
々に開示されるかどうかにかかわらず、任意の上限範囲または好ましい値および任意の下
限範囲または好ましい値の任意の対から形成される全ての範囲を特定的に開示するものと
して理解される。数値の範囲が本明細書に詳述される場合、特に明記しない限り、範囲は
、その端点、並びに範囲内の全ての整数および分数を含むことが意図される。本発明の範
囲は、範囲を定義するときに、詳述した具体的値に限定されることは意図されない。
本発明の他の実施形態は、本明細書の明細書の考察および本明細書に開示した本発明の
実施により当業者には明らかだろう。本明細書および実施例は、例示のみとみなされ、本
発明の真の範囲および精神が以下の特許請求の範囲およびその均等物によって示されるこ
とが意図される。
実施により当業者には明らかだろう。本明細書および実施例は、例示のみとみなされ、本
発明の真の範囲および精神が以下の特許請求の範囲およびその均等物によって示されるこ
とが意図される。
(実施例1)
上の表1は、本発明に従った1つの例示的なエマルジョンのための製剤である。
上の表1は、本発明に従った1つの例示的なエマルジョンのための製剤である。
表Iにおける濃度は、それらの濃度の±10%、±20%、±30%、±90%または
それ以上まで変動し得ること、およびこれらの変動を本発明の組成物の成分のための範囲
を作製するために具体的に使用することができることが理解される。±20%の変動であ
る10mMの濃度における成分は、たとえば成分が8〜12mMの濃度範囲を有すること
ができることを意味する。
(実施例2)
それ以上まで変動し得ること、およびこれらの変動を本発明の組成物の成分のための範囲
を作製するために具体的に使用することができることが理解される。±20%の変動であ
る10mMの濃度における成分は、たとえば成分が8〜12mMの濃度範囲を有すること
ができることを意味する。
(実施例2)
上で考察したように、特定の濃度で生物製剤を含む本発明の組成物は、生物製剤を含ま
ない実質的に同一の組成物の粘性を上回る粘性を示すだろう。例示的な目的のために、下
の表2は、本発明に従った組成物および生物製剤を含まない実質的に同一の組成物を示す
。
ない実質的に同一の組成物の粘性を上回る粘性を示すだろう。例示的な目的のために、下
の表2は、本発明に従った組成物および生物製剤を含まない実質的に同一の組成物を示す
。
(実施例3)
上で考察したように、特定の濃度にてグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含
む本発明の組成物は、グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同
一の組成物の粘性より低い粘性を示すだろう。例示の目的のために、下の表3は、本発明
に従った組成物およびグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同
一の組成物を示す。
む本発明の組成物は、グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同
一の組成物の粘性より低い粘性を示すだろう。例示の目的のために、下の表3は、本発明
に従った組成物およびグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同
一の組成物を示す。
(実施例4)
下の表4は、生物学的な本発明にしたがった生物製剤を含む製剤に対する、比較的低濃
度のグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体(L−アルギニン)の効果を図示するた
めに提供されれる。表4の製剤1〜13における特定の生物製剤は、C5タンパク質に特
異的に結合する単離されたモノクローナル抗体である。
度のグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体(L−アルギニン)の効果を図示するた
めに提供されれる。表4の製剤1〜13における特定の生物製剤は、C5タンパク質に特
異的に結合する単離されたモノクローナル抗体である。
分かるように、比較的低濃度のアルギニンでさえ、生物製剤を含む組成物の粘性を有意
に低下させることができる。示唆されるように、グアニジンおよび/またはグアニジン誘
導体および特にアルギニンは、生物製剤の凝集を低下させることができる。図1に関して
、アルギニンを伴う製剤(すなわち、製剤2、3、5、6、9、10、12および13)
は、有意に減少した凝集を示すことが分かる。図1について、t=0は、ゼロに等しい時
間であり、振盪は、振盪後の測定であり、F/Tは、凍結/解凍サイクル後の測定であり
、および40℃6 wは、40℃における6週の貯蔵後の測定である。
に低下させることができる。示唆されるように、グアニジンおよび/またはグアニジン誘
導体および特にアルギニンは、生物製剤の凝集を低下させることができる。図1に関して
、アルギニンを伴う製剤(すなわち、製剤2、3、5、6、9、10、12および13)
は、有意に減少した凝集を示すことが分かる。図1について、t=0は、ゼロに等しい時
間であり、振盪は、振盪後の測定であり、F/Tは、凍結/解凍サイクル後の測定であり
、および40℃6 wは、40℃における6週の貯蔵後の測定である。
比較データ
下の表5は、粘性を減少させるための従来技術において使用されてきた他の化学的実体
の能力と比較した、グアニジンおよびグアニジン誘導体が生物製剤の粘性を減少させる能
力を示す比較データを示す。
下の表5は、粘性を減少させるための従来技術において使用されてきた他の化学的実体
の能力と比較した、グアニジンおよびグアニジン誘導体が生物製剤の粘性を減少させる能
力を示す比較データを示す。
分かるように、アルギニンおよびグアニジンは、トレハロース、尿素およびタウリンと
比較して生物製剤(すなわち、IgG1/ラムダアイソタイプモノクローナル抗体)の粘
性を減少させるにはずっと優れていた。
比較して生物製剤(すなわち、IgG1/ラムダアイソタイプモノクローナル抗体)の粘
性を減少させるにはずっと優れていた。
毒性データ
4週間のニュージランドホワイト種ウサギへの硝子体内投与の後のアルギニン含有製剤
緩衝液の毒性を決定するために試験を行った。50μl容積で、およびアルギニンの濃度
を変更して、3つの緩衝液を、週単位の基準で3週間(すなわち、3用量)硝子体内に注
射して、毒性について評価した。3つの緩衝液は、以下の通りだった:(1)10mM
ヒスチジン、170mM、トレハロース、0.01% ポリソルベート20、pH 5.
5;(2)50mM アルギニン、10mM、ヒスチジン、120mM トレハロース、
0.01% ポリソルベート20、pH 5.5;および(3)150mM アルギニン
、10mM ヒスチジン、0.01% ポリソルベート)。150mM アルギニンを含
む緩衝液は、6匹の動物のうち4匹において両側または一方のいずれかの網膜の変性/萎
縮を示した。最小限の変化が、限局的から多発性の光受容体層の喪失によって特徴づけら
れたが、さらに深刻な場合には、その他の層も影響を受け、網膜の萎縮を生じた。50m
Mアルギニンを含む緩衝液の硝子体内投与は、非常によく寛容され、眼毒性の徴候を示さ
なかった。
4週間のニュージランドホワイト種ウサギへの硝子体内投与の後のアルギニン含有製剤
緩衝液の毒性を決定するために試験を行った。50μl容積で、およびアルギニンの濃度
を変更して、3つの緩衝液を、週単位の基準で3週間(すなわち、3用量)硝子体内に注
射して、毒性について評価した。3つの緩衝液は、以下の通りだった:(1)10mM
ヒスチジン、170mM、トレハロース、0.01% ポリソルベート20、pH 5.
5;(2)50mM アルギニン、10mM、ヒスチジン、120mM トレハロース、
0.01% ポリソルベート20、pH 5.5;および(3)150mM アルギニン
、10mM ヒスチジン、0.01% ポリソルベート)。150mM アルギニンを含
む緩衝液は、6匹の動物のうち4匹において両側または一方のいずれかの網膜の変性/萎
縮を示した。最小限の変化が、限局的から多発性の光受容体層の喪失によって特徴づけら
れたが、さらに深刻な場合には、その他の層も影響を受け、網膜の萎縮を生じた。50m
Mアルギニンを含む緩衝液の硝子体内投与は、非常によく寛容され、眼毒性の徴候を示さ
なかった。
試験を行い、以下の製剤:抗体、50mM アルギニン;10mM ヒスチジン;12
0mM トレハロース、0.01% ポリソルベート20、pH 5.5をカニクイザル
に少なくとも26週間、硝子体内投与した。製剤を2週毎に1回26週間(14用量)、
両眼(50μL/目)に投与した。この研究の結果に基づくと、カニクイザルに対する5
mg/目までの繰り返し投薬での製剤の硝子体内投与は、非常によく寛容され、試験項目
毒性の徴候を示さなかった。
0mM トレハロース、0.01% ポリソルベート20、pH 5.5をカニクイザル
に少なくとも26週間、硝子体内投与した。製剤を2週毎に1回26週間(14用量)、
両眼(50μL/目)に投与した。この研究の結果に基づくと、カニクイザルに対する5
mg/目までの繰り返し投薬での製剤の硝子体内投与は、非常によく寛容され、試験項目
毒性の徴候を示さなかった。
Claims (1)
- 図面に記載の発明。
Applications Claiming Priority (2)
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US201261651588P | 2012-05-25 | 2012-05-25 | |
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JP2018172328A Pending JP2018193406A (ja) | 2012-05-25 | 2018-09-14 | 生物学的治療薬およびグアニジンまたはグアニジン誘導体を含む水性医薬組成物、並びに該組成物を含む注射剤 |
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JP2015513185A Active JP6250646B2 (ja) | 2012-05-25 | 2013-05-23 | 生物学的治療薬およびグアニジンまたはグアニジン誘導体を含む水性医薬組成物、並びに該組成物を含む注射剤 |
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